Chimie Pharmaceutique 3 -...

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Chimie Pharmaceutique 3

M Bulliard – Chimie Pharmaceutique 3 2010 3

Merbromine : Mercurochrome

O

OH

Br

O

Br

OH

O

O

NaO

Br

O

Br

ONa

O

HgOH

HgO, AcONa

Dibromofluoresceine

O

O

O

OH OH

Br

+


Chlorhexidine (merfene, hibitane,..)

NH

NH

NH

NH

NH

Cl

NH

NH

NH

NH

NH

ClNH2

Cl

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH2

NH2

+

H2N(CH2)6NH2N N

HNH

NH2+


RANITIDINE

OMe2N S

NH

NHMe

NO2

OMe2N S

NH2

X NHMe

NO2

+

OMe2N X

X X

NO2SH

NH2+

OOH CH3NO2

CH2OMe2NH ++

Réaction de Mannich


OMEPRAZOLE (MOPRAL)

NH

NOMeSO

N

Me

Me

OMeOmeprazole

NH

NOMeSH

N

Me

Me

OMe

X+

NH2

NH2OMe

N

Me

Me

OMe


Sulfonylurées : glibenclamide (Daonil)

Stimule les cellules des îlots de Langerhans et favorisent leur néogenèse

ClO

NH

S NH

OMe

O

NHO

O

ClO

NH

S NH2

OMe

O

O

NO+

ClO

NH

OMe

NH2

ClO

OMe

X

+


Biguanides : Metformine (Glucophage)

Favorise la glycolyse anaérobie et une meilleure utilisation périphérique du glucose

NH2 N NH

NH

NH2

N

Me2NH.HCl

NH

NH

NH

NH2Me2N2 .HCl


Inhibiteurs d’ glucosidases : Acarbose (Glucor)

Inhibe les enzymes produisant le glucose à partir du saccharose et amidons.

Empêche le pic hyperglycémiqueOH

OH

OH

NH

Me

OH OHO

OH

OHOH

O

OH OH OH

OH

OH

Acarviosine

Maltose

Par fermentation de Actinoplanes utahensis


FENOFIBRATE : synthèse

ClO

OMe

ClO

ClOMe

AlCl3

AlCl3

ClO

OH

Br CO2iPr

K2CO3

+0°C

30°C

Fenofibrate


STATINES

N

OH

OH

CO2H

O

NH

F

Atorvastatine(Tahor/Pfizer)

O

H

OOH

O

O

Simvastatine(Zocor/MSD)

OH

OH

H

OH

O

O

CO2H

Pravastatine(Elisor / BMS)

O

H

OOH

O

O

Lovastatine = produit naturel par fermentation deAspergillus terreus(Mevacor/MSD)


Médicaments de l’hémostase : antiagrégants

ATP AMPc stabilisant de la membrane plaquettaire

ADP : entraîne l’adhésion et l’agrégation plaquettaire

Excrétion plaquettaire

Adényl cyclase

Inhibition : clopidogrel

AMPPhosphodiesterase

Inhibiteurs: théophylline, dipyridamole, papavérine

Inhibiteurs: collagène, TXA2, adrénaline, thrombine

Stimulants :

prostaglandines


CLOPIDOGREL (PLAVIX/SANOFI)

N

S

CO2Me

Cl

.H2SO4

N

S

CO2Me

Cl

H

SL Cl

NH2

CO2Me

+

Cl

O

H


Anti-coagulants

O

O

Me

*n

Rôle des vitamines K :

Biosynthèses dépendant de la vitamine K

Facteur V

Facteur VII (Proconvertine) Facteur XI

Facteur VIII Facteur XII

Facteur IX (antihémophilique B) Facteur des plaquettes

Facteur X Ion calcium

Thromboplastine Plasmatique et Tissulaire activée

(Prothrombinase)

Facteur II

Prothrombine Thrombine

Fibrinogène Fibrine (insoluble)


Anti-vitamine K : Warfarine (Coumadine/BMS)

O

OH

O

O

O

O

OH

O

+

H

OO

O O

OO R

+OH

CO2Me

Ac2O+


Antithrombotiques : héparines

L’héparine la plus utilisée est une héparine de bas poids moléculaire: Enoxaparine (Lovenox/Aventis)

Activité anti XA élevée

Extraction de mucus de l’intestin de porc et modifications

O

O

O

O

OHSO3

OH

CO2H

O O

OH

NH

SO3H

OH

O OH

CO2H

OHO3S

OOH

NHSO3H

OSO3H

* n


Médicaments du système cholinergique

HOCH2CH2NMe3 OH- CH3COO CH2CH2NMe3 HO-

Choline

+

Acetyl choline : médiateur du système nerveux parasympathique

+

Acétylcholinomimétiques directs : stimulants du récepteur

Acétylcholinomimétiques indirects : inhibiteurs de la choline estérase

N+

H

OCOCH3

Cl

POOEt

OEtS

NMe3 IAcéclidine (Glaucostat)Analogie acétylcholineMyotique oculaire

+

Iodure d'ecthiopate (Phospholine)


Médicaments du système cholinergique

Anticholinergiques : antagonistes des récepteurs

N

OO OH

Atropine

OH O

O N

Oxybutynine

Antispasmodique utilisé dans l’incontinence urinaire


Médicaments du système adrénergique

Sympathomimétiques : catécholamines

OH

OH

OHNHR

OH

OH

NH2

OH

OH

NOH

OHOH

NHt-Bu

OH

OHOH

NHt-Bu

OH

R=H NoradrénalineR=Me Adrénaline

Dopamine

.HCl

Dobutamine (Dobutrex)

Terbutaline (Bricanyl/Astra) Salbutamol (Ventoline/GSK)


Inhibiteurs des récepteurs adrénergiques

ACEBUTOLOL (Sectral) O

NH

OO

OHNH

ACEBUTOLOL

O

NH

OO

O

O

NH

OOH

NH

OO

O

Réaction deFries

NH

OOH

NH2

OH


Inhibiteurs des récepteurs adrénergiques

Prazosine (Minipress/Pfizer)O

NN

MeO

MeON

N

NH2

O

Prazosine

O

NHN

OMeO

MeON

N

NH2

Cl

+

MeO

MeON

N

Cl

ClMeO

MeON

N

OH

OHMeO

MeO

NH2

OH

O

NaOCN


Inhibiteurs des canaux calciques

Dihydropyridines

NH

R1 R2

R5 O

OR3

O

R4O


Inhibiteurs calciques : dihydropyridines

O

O

MeO

OH

NH3

NO2

NH

Me Me

O

OMe

O

MeO

+

Nifedipine (Adalate/Bayer)


NH

Me

OO

MeO

Cl

OEtO

N3

ClO O

OEt N3 OHNaH N3 O

O O

OEt

O H

Cl NH2

Me

O

MeO

Zn/HClNH

Me

OO

MeO

Cl

OEtO

NH2

+I

I + +

Amlodipine (Amlor/Pfizer)

Inhibiteurs calciques : dihydropyridines


Inhibiteurs calciques : benzothiazépines

Diltiazem (Tildiem/Sanofi-Synthelabo)

S

NO

O

O

CH3

OMe

Me2N

S

NH O

O

O

CH3

OMe

S

NH O

OH

OMe

S

NH2

OH

OMe

CO2H

S

OH

OMe

CO2MeNO2

OMe

CO2MeO

SH

NO2

+


Réaction de Darzens

H

O

ClO

OMe MeONa O

O

OMeAr

O

Cl

CO2Me

+


Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Système Rénine-Angiotensine Vasoconstricteur

Système Kinines Vasodilatateur

Angiotensinogène

Rénine

Kininogène

Kallilkréine

Angiotensine I BradykinineEnzyme de conversion (ECA)

Vasodilatation

Angiotensine IIVasoconstriction

Sécrétion aldostérone Hypotension

HypertensionPeptides inactifsPeptides inactifs

(ACE inhibitors)


Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

N

OCH3

SHHO2C

N CO2H

OCH3

NH

OEtO

N

N

CO2HONH

OEtO

Captopril(LOPRIL/BMS) Enalapril

(Renitec/MSD)

CilazaprilHoffmann-La--Roche


ENALAPRIL

N CO2H

OCH3

NH

OEtO

Enalapril

OEtO

ON CO2H

OCH3

NH2

+

NH

CO2HOCH3

NH

OO

+

proline

OCH3

NH2

OH

COCl2

Alanine

+

MgBr O

EtOO

OEt+


Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

LOSARTAN (Cozaar/MSD)

NN N

NHN

N

Bu

Cl

OH

NN

N

Bu

Cl

OH

NaN3

CN Br

N

N

Bu

Cl

OH

H

+

N

N

BuOH

H

O

OH OH

NH2

NHBu+


Anti-arythmisants : antibradycardisants

Sympathomimétiques anticholinergiques

OH

Me

NHMe

L (-) - Ephedrine

NMe

OO OH

ATROPINE


Anti-arythmisants : médicaments de l’hyper excitabilité

Médicaments à effet stabilisants de membrane

N

N

MeO

OHH

NN

Me

OHH

OH

H

Produits naturels :

QuinidineIsomère de la quinine(écorce du quinquina)

Ajmaline

(racines de Rauwolfia serpentina)

N

O NH2

N(iPr)2

Produits de synthèse : Exemple : Disopyramide (Rythmodan/Aventis)

Inhibiteur des canaux sodiques


Anti-arythmisants classe III

AMIODARONE (Cordarone/Sanofi)O

Bu

O

I

I

O

N(ET)2

OBu

O

I

I

OH

O

I

I

ClOMe

OBu

+

OBu

OO

OO

Cl+


ANTI-HISTAMINIQUES H1

N

NO CO2H

Cl

CETIRIZINE (Zyrtec/UCB)

(Non-sédatif)

N

OH

OH

TERFENADINE (TELDANE/Merell)

N

Cl

N

O OLORATADINE (Clarityne/Schering-Plough)

(non-sédatif)


CETIRIZINE / RETROSYNTHESE

N

NO CO2H

Cl

N

NH

Cl

O CO2RCl+

NH

N

O OEt

Cl

Cl

+


Médicaments du système broncho-pulmonaire

N

NN

NH

OMe

OMe

Theophilline

OH

OH OH

NHtBu

SALBUTAMOL (Ventoline)

Sympathomimétique 2

O

Me

H

OHH O

OMe

HH

O OH

Budenoside (PULMICORT/ASTRA)Glucocorticoïde

O

O OOH

O

O

O

CO2NaNaO2C

Cromoglicate de sodium(Lomudal/Aventis) Prévention de la crise d'asthme allergique et d'effortEmpêche la dégranulation des mastocytes et la libération des médiateurs déclencheurs de la crise (histamine, bradykinine,..)


SNC : hypnotiques (somnifères)

BARBITURIQUES

DCI Marque X R1 R2

Barbital Veronal O Ethyl Ethyl

Pentobarbital Nembutal O Ethyl isopentyl

Phenobarbital Gardenal O Ethyl Phenyl

Thiopental Penthotal S allyl 1-methyl-2-pentynyl

NH

NH

X

O

O

R1

R2


Synthèse des barbituriques

NH

NH

O O

O

Pentobarbital

CO2EtEtO2CO

NH2 NH2+

CO2EtEtO2CH

Br

+

CO2EtEtO2CHH

EtBr+


SNC : somnifères récents

Zopiclone (Imovane/Aventis) Zolpidem (Stilnox/Sanofi-Synthelabo)

N

N

ONMe2

N

NN

ON

Cl

O

ONN


Synthèse du Zolpidem

N

NH2

Br

O N

N+

N

N

Me2N

HCHO

Me2NH

N

N

N

CH3I1)

2) NaCN

1) HCl

2) SOCl2

3) Me2NH

Zolpidem


SNC : Tranquilisants - anxiolytiques

BENZODIAZEPINES

N

N

NHMe

ClO

Chlordiazepoxide(Librium)

N

N

OR1

R2

X

Diazepam (Valium)Bromazepam (Lexomil)Tetrazepam (Myolastan)Nitrazepam (Mogadon)Flunitrazepam (Rohypnol)

N

N

OR1

Cl

X

OH

Lorazepam (Temesta)Oxazepam (Seresta)

N

N

OH

Cl

X

CO2R

Chlorazepate (Tranxene)

NCl

NN

NR

X

Estazolam (Nuctalon)Triazolam (Halcion)


Neuroleptiques Ex : Haloperidol (Haldol/Janssen)

N

ClOH

O

FHaloperidol

Cl

O

ClF

AlCl3Cl

O

F

+

ClO

CH3MgCl ClOH

H+

ClCH2

+

HCHO

NH4Cl NH

OCl

Cl NH

NH

Cl

OH

HCl 1) HBr/AcOH

2) NaOH


SNC : antidépresseurs

IMAO

N

OOH

O

Me

Toloxatone (HUMORYL/Sanofi)

Inhibiteurs recapture :

Tricycliques

NH (CH2)6CO2H

Amineptine (Survector)

Inhibiteurs sélectif recapture de la sérotonine

O

CF3

NHMe

Fluoxetine (Prozac/Lilly)


SNC : médicaments de la migraine

SUMATRIPTAN (Imigrane/Glaxo)

NO2

MeNHSO2

NHNH2

MeNHSO2

MeO

MeONMe2

MeNHSO2

NH

NNMe2

1) H2, Pd-C

2) NaNO23)SnCl2

Polyphosphoric acid

MeNHSO2

NH

NMe2


Médicaments antalgiques

O

OH

OH

NMe

Morphine

NMeO

O N

CO2Et

Pethidine

O

O MeNMe2

Dextropopoxyphene

OH

NHCOCH3

Paracetamol


AINS

CO2HNH

CF3

Acide niflumique(NIFLURIL)

O

O

OH

OH

NH

NCF3

Floctafénine(Idarac)

NH

CO2H

Cl

Cl

Diclofénac(Voltarene)

BuMe

CO2H

IbuprofèneN

N

O

O

Bu

Phenylbutazone(Butazoliodine)N

SO

Me

OH O

NH

N

O

Piroxicam(Feldene)


Antibactériens

SO2NHR1

NHR2

Sulfamides

N

N

OMeMeO

MeONH2

NH2

Triméthoprime (Bactrim)= diaminopyrimidines

OO2N NNH

OOH

Nifuroxazide (Ercefuryl)= nitrofurane

N

NO2N

OH

Me

Metronidazole (Flagyl)= nitro-imidazole

N

OCO2HF

NNH

Ciprofloxacine (Ciflox)= quinolone

N

S

CO2HO

HNHO

R

Pénicillines

O

HNHO

RN

S

CO2HR

Céphalosporines

N

OCH2OH

O CO2H

H

Acide clavulanique


Antibactériens

Cl

Cl

O

NH

OH

OH

NO2

Chloramphenicol

ONH2

OH

OHOH O

O

NH2

NH2

OH

OOH

OH

OH

NH2

Kanamycine A= aminoside

R1

OH O OHOH

OCONH2

OHR2 R3

HNMe2OH

Tétracyclines

O

OMeO

CHO

MeOH

MEOCOMe

O Aminosucres

Josacine= macrolide

OMe

H

POOH

OH

H

Fosfomycine (fosfocine)


Anti-tuberculeux

NH

NH

OHOH

Ethambutol

NO

MeOH OH

OHO

NH

N

Me

O

MeO Me

AcO Me

OHMe

OH

Me

O

Rifampicine(hémisynthèse à partir de rifamycine B)


Rétrosynthèse de l’ethambutol

NH

NH

OHOH

Ethambutol

NH2

OH

O

NH3+

OH NO2 NO2

HCHO+

ClCl


Anti-fongiques

N

NR

Cl

ClDérivés imidazoles

N NN

N N

NNN O O

Cl Cl

O

O

Itraconazole(Famille des triazoles)

N

Terbinafine (famille des allyl amines)

N

Me

O

OH

Ciclopirox(Mycoster)


Antiviraux : nucléosides de synthèse

O

N

NH

O

OMe

OH

OH

Thymidine

O

N

NH

O

O

I

OH

OHIdoxuridine(Idovuran)

O

N

NH

O

O

Me

OH

N3

Zidovudine(Retrovir = AZT)

NH

N N

N

O

NH2O

OHAciclovir (Zovirax)Dérivé de la guanosine


Antipaludiques

N

NH

OH

MeO

QUININE

NCl

NHNEt2

Chloroquine = NIVAQUINE

NH

NCF3

CF3

OH

Mefloquine = LARIAM


Médicaments anticancéreuxNH

PO

O

N

Cl

Cl

Cyclophosphamide(Agent alkylant)

NH

PO

O

N

Cl

Cl

OH

Monooxygénase (foie)

NH

PO

O

N

Cl

Cl

O

O

HO

PNH2

O

N

Cl

Cl

O

OHO

PNH2

O

N

Cl

Cl O

PONH2

O

N

ClCl

Cétophosphamide inactifCarboxyphosphamideinactif

Aldophosphamide actif

Acroleine

Phosphoramidealkylant

Détoxification

Formation de liaisons covalentesavec protéines et acides nucléiques(processus cytotoxique)


Médicaments anticéreux

NN

NPS

Thiotepa

ONH

NNO

Cl

Lomustine (nitrosourée)

NCl

N O

O

NH

R

NCl N OH O N R

ClCH2+ N2 OH-

+

+ +alkylant des acides nucléiques

isocyanate : addition sur les groupesbucléophiles des protéines

Mécanisme d'action

Pt

Cl

ClH3N

H3N

Cis-platine


Anticancéreux : agents intercalants

OH

OH

O

O

NHNH

OH

NHNH

OH

Mitoxantrone

O

O

OOMe

OH

OH

R

OH

H O

Me

R1

R2NH2Famille des anthracyclines

Ex : Daunorubicine, zorubicine

NH

N

Me

MeEllipticine


Anticancéreux : antimétabolites

N

N

N

N

NR O

NH

CO2H

CO2H

NH2

OH

R : H = Acide folique coenzyme de la synthèse des purines, pyrimidinesR : Me Methotrexate antifolique

NH

NH

OF

O

FluorouracileO

N

N

N

N

SH

OHOH

OPOH

OHO

N

NH

N

N

SH

MercaptopurineMercapto-inosine monophosphate

Inhibiteur d'un enzyme de la biosynthèse des bases puriques et pyrimidiques.


Nucléosides antitumoraux

N

NO

NH2

OHOH

OH

N

NO

NH2

OH

OHOH

N

NN

O

NH2

OHOH

OH

Cytidine(riboside)

Cytarabine(arabinoside)Azacytosine

N

N

OOH

OH

N

N

NH2

N

N

OOH

OH

N

NH

OH

N

N

OOH

OH

N

N

NH2

Cl

2-desoxyadénosine(métabolite)

Pentostatine(antimétabolite)

Cladribine(antimétabolite)


Antimitotiques : poisons du fuseau

RO

MeOOMe

NHCOCH3

O

XMe

Colchicine (R = Me, X=O)Thiocolchicoside (R=glucose, X=S)(Coltramyl myorelaxant)

NOMe

N

H EtOAc

HOH CO2Me

O H

N

NH

OHEt

OMeO

Vincristine(Extraction de la petite pervenche : Vinca roseus)

OOAc

Me

OH

O

H

OAcH

OH O

O

O

O

OHNH

O

R

R = Phenyl : paclitaxel (TAXOL)R = O-tBu : Docetaxel (Taxotère)

Chimie Pharmaceutique 3 -...

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