CES 2016 02 - Lymphoid neoplasms

CES 2016.02: Lymphoid malignanciesMauricio Lema Medina MD

Lymphoid malignancies

Malignancies of the lymphoid cells range from the most indolent to most aggressive human malignancies.

These cancers arise from cells of the immune system at differnt stages of differentiation, resulting in a wide-range of conditions.

Some malignancies of the lymphoid cells almost always present as leukemia (ie, primary involvement of BM and blood). While others presenta as lymphomas (ie, solid tumors of the immune system). However, other malignancies may present as either leukemia or lymphoma.

The presentation may vary over time: leukemia to lymphoma, lymphoma to leukemia.

Harrisons’s, 19th Ed.

Evolution of lymphoid cancer classification: leukemias

Leukemia vs Lymphoma

Acute vs chronic leukemias (based on OS)

CML vs CLL: Based on Morphology

CLL-like spectrum

AML vs ALL:IHC stains

ALL subdivisions:Morphology

FAB: L1, L2, L3B or T

Cytogenetics

CLLB-Prolymphcytic L

Lymphoplasmocytic LSMZL, NMZL

HCLMCLFL

Sézary’s SSmoldering adult TCL/L

Evolution of lymphoid cancer classification: lymphomas

Leukemia vs Lymphoma

Hodgkin vs NHL:Sternberg-Reed cells

NHL morpholoy

NHLImmunologic

Hodgkin’s L

WHOClinicalClinical

ImmunologicGenetic

Thomas Hodgkin

AdenopatíasProgresiónMuerte

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Célula de Reed-SternbergCélula de Reed-Sternberg1898-19021898-1902


Desarrollo de los linfocitos B

Progenitores B Célula B naive

CD5 – Célula B

Centro germinal

Manto

Plasmocitos

Células B memoria

Neoplasias de linfocitos B


CD5 – Célula B

Centro germinal

Manto

Plasmocitos

Células B memoria

Leucemia Linfoide Aguda

Linfoma Linfoblástico

Leucemia Linfoide Crónica

Linfoma del manto

Mieloma



Centro germinal

Manto

Células de memoria B

BurkittsLeucemia Linfoide Crónica

Linfoma tipo MALTCélulas Peludas

Leucemia prolinfocíticaLinfoma Difuso de Células B

Células B memoria




Centro germinal

Manto

Células B memoria

Centro Germinal

Linfoma de HodgkinLinfoma Folicular

Linfoma de Hodgkin(Predominio linfocitario)


Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)Estadío Descripción

I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomeradoII Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del

diafragmaIII Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del

diafragmaIV Compromiso extranodalA No síntomas BB Presencia de alguno de los siguientes:

1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.2.Sudoración nocturna profusa.3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta


YOUR LOGO

Relative frequency of lymphoid malignancies

YOUR LOGO

Translocaciones citogenéticas en malignidades linfoides

Entidad Translocación Oncogen

CLL / Linfoma de linfocitos pequeños t(14;15) -Linfoma del Manto t(11;18) API2/MALT, bcl10

Precursor B – ALLt(9;22)

t(4;11)

BCR/ABL

AF4, ALL1

Precursor – ALL

t(9;22)

t(1;19)

t(17;19)

t(5;14)

BCR/ABL

E2A, PBX

HLF, E2A

HOX1IL12, CTIP2Linfoma del Manto t(11;14) BCL-1/IgHLinfoma folicular t(14;18) BCL-2/IgH

Linfoma difuso de células grandest(3;-)

t(17;-)

BCL-6

p53Burkitt t(8;-) C-MYCLinfoma de células grandes anaplásico CD30+ t(2;5) ALKLinfoma linfoplasmocitoide t(9;14) PAX, IgH

Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell ALL/Lymphoblastic lymphoma

Most common cancer in children

Precursor B-Cell lymphoblastic lymphoma is rare.

Pre-B cell origin

Small cells, scant blue cytoplasm, relatively uniform in size and appearance (FAB L1)


BM failure- Pallor, fatigue, bleeding, fever, infection

Extramedullary sites- Lymphadenopathy- Hepato- spleno- megalies- CNS disease- Testicular involvement- Cutaneous infiltration

Diagnosis: BM biopsy with cytogenetics

Prognostic factors- Age- Extreme Leukocytosis- Symptomatic CNS disease- Unfavorable cytogenetics (ie, t(9;22))

Cytogenetic abnormality

Oncogene

t(9;22) BCR-ABL1

t(4;11) AF4, MLL1

t(12;21) TEL, AML1


Treatment- Remision induction- Consolidation therapy- CNS prophylaxis- Maintenance chemotherapy

Lymphoblastic lymphoma should be treated as an ALL.

HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C

5-6 monthsPOMP: Prednisone, Vincristine, Mercaptopurine and Methotrexate x2-3 years

Tratamiento de Pre B ALL

Inducción & Consolidación

∼ 6 meses de quimioterapia intensiva (Doxorrubicina / Vincristina / Esteroides / Metotrexate / Citarabina) + Rituximab (si CD20+, Burkitt)

Profilaxis CNS Quimioterapia intratecal (metotrexate / citarabina) +/- Radioterapia profiláctica

Mantenimiento > 2 años de quimioterapia de mantenimiento (Vincristina / Esteroides /

Mercaptopurina / Metotrexate).

Pronóstico

Niños: 90% curados Adultos: 50% supervivientes a largo plazo

> Anormalidades citogenéticas Menos disciplina en el tratamiento

Diferentes fases

Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma

The most common lymphoid leukemia

Accounts for 7% of NHL

Increased circulating B-lymphocytes expressing CD5

CLL / Linfoma linfocítico de células pequeñas

Hallazgo incidental Linfocitosis ≥ 4k/mm3

Monoclonal CD5+ Trisomía 12 (25-30%

pacientes) Anormalidades en

cromosoma 13 Confirmación en

médula ósea (más importante si el diagnóstico inicial es linfoma)

Clínica

L. Folicular L. Zona Marginal L. Manto Tricoleucemia L. Prolinfocítica L. Linfoplasmocítico Sindrome de Sézary L. Linfoma de células T

del adulto

Hematopatología

Diagnóstico diferencial

Fatiga / infecciones Linfadenopatía Anemia autoinmune Trombocitopenia inmune Aplasia pura roja Esplenomegalia

Pronóstico adverso Inmunoglobulina no

mutada CD38+ ZAP-70

Otras presentaciones

CLL es la leucemia linfoide más común

Pronóstico

Inmunofenotipos de las neoplasias que afectan los linfocitos B madurosTipo CD10 smIg CD5 CD43 CD22 CD23 CD25 FMC7 CD103 CD11c

LLC - + + + -Inmunocitoma - ++ + - + -

L.Prolinfocítica ++ + + - + - -

L.C. Vellosas - ++ - + + - + + + +

LELV ++ + + +

L. Marginal - ++ - - + -

L. del Manto ++ + + - - - -

L. Folicular ++ - - + - -Todos expresan marcadores Pan-B como CD19 y CD20, HLD DR Clase II, smIg: Inmunoglobulina en membrana. LLC: Leucemia linfoide crónica, LELV:

Linfoma esplénico con linfocitos vellosos. Los campos vacíos significa que la expresión es variable


CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN

Tipo de linfoma Edad % ♂

% Estadío Ann-Arbor % B

%MO

% Puntajede IPI OS5

%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5

Linfocítico pequeño 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51

Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59

Marginal Extranodal MALT 60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74

Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57

Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72

Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27

%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL, Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004



Staging evaluation for Non-Hodgkin’s lymphomaPhysical examination

Documentation of B symptoms

Laboratory evaluation: CBC, LFTs, Uric acid, Calcium, SPEP, Serum B2 microglobulin

CXR

CT of the chest, abdomen and pelvis

BM biopsy

LP in BL, Lymphoblastic L, DLBCL with BM involvement

PET in DLBCL

Estadificación de Leucemia Linfoide Crónica - RaiEstadío Descripción Sobrevida

mediana0 Linfocitosis sóla 14 añosI Linfocitosis y linfadenopatíaII Linfocitosis con esplenomegalia o

hepatomegalia (o ambas)7.5 años

III Linfocitosis y anemia (Hemoglobina < 11 gr/dL 2.5 añosIV Linfocitosis y trombocitopenia (Plaquetas <

100.000/mm3


CLL: Treatment

Treat independently with steroids, gammaglobulin

infusions, as needed

Observation

Allo HST (younger patients)

Rituximab + Fludarabine + Cyclophosfamide (<65)

Chlorambucil + Obinotuzumab (>65)

Bendamustine

Allo HSCT (young)

Rituximab + Fludarabina + Cyclophosfamide (less than 65)

Chlorambucilo + Obinotuzumab (>65)

Allo HSCT (younger patients)

Save for allogeneic HSCT most patients are not cured

http://cgap.nci.nih.gov/Pathways/BioCarta/h_bcrPathway

BTK in BCR pathway

ID: 695Xp21.33-q22

BTK: Bruton Tyrosine Kinase

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3217176/

Ibtutinib

Phase Ib/II Trial Design

Eligibility (n = 116)*TN CLL/SLL (≥65 years)RR CLL/SLL (≥2 prior therapies, including a purine analog)High-risk CLL/SLL: Relapse ≤2 y after CIT or del 17p

• Primary endpoint: Safety• Secondary endpoints: Efficacy, pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD)

analysis and long-term safety

420 mg/d ibrutinib(n = 77)

Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.

840 mg/d ibrutinib (n = 39)

* Patients were divided into 5 cohorts between the 2 dosing regimens.

Best Response by Cohort (Abstract Only)

Response rateCohorts 2 & 5

(n = 31)Cohorts 1 & 3

(n = 61)Cohort 4(n = 24)

ORR CR PR

71%10%61%

67%3%64%

50%0%50%

PR with lymphocytosis 10% 20% 29%Stable disease 13% 5% 8%Progressive disease 0% 2% 4%Not evaluable 6% 7% 8%

Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.

ORR = overall response rate; CR = complete response; PR = partial response

Assessment by Computed Tomography (CT) at 3-6 Months (n = 31)

With permission from Burger JA et al. Proc ASH 2012;Abstract 187.

Lymph Node Sites Spleen

Aver

age

Dec

reas

e in

LN

Siz

e (%

)

Aver

age

Dec

reas

e in

Spl

een

Size

(%

) Del17pOthers0

25

50

75

100

-20-10

010203040506070

Burkitt’s Lymphoma

Burkitt’s lymphoma (BL)

Make up less than 1% of NHL in the US

Can account for up to 30% of NHL in the pediatric population

Burkitt’s leukemia or ALL L3 is also an unusual disease

Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(8;14)- IgH gene and Myc- Variants involving the light-chains genes are also found in some BL patients- sIg expression is virtually universal- CD20+- Proliferative fraction approach 100% (very high Ki67)

BL variants- Endemic- Sporadic- Epidemic (HIV-associate)




%MO

% Puntajede IPI OS5

%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5

Difuso de célula B grande 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46

Mediastinal de células B grande 37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50

Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26

Anaplásico Células grandes T 34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77

Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25



Burkitt’s lymphoma (BL)

Clinical presentation- Peripheral lymphadenopathy or an intraabdominal mass.- Explosive growth.- Early CNS involvement.- Most rapidly progressing human tumor.

Treatment- Like other ALL- Rituximab + HyperCVAD or R-EPOCH achieve cure rates in the 70-80% range- Tumor lysis syndrome is exceedingly frequent and can be fatal.- CNS prophylaxis must be applied.

Follicular lymphoma (FL)

Follicular lymphoma (FL) Make up 22% of NHL and 30% of NHL in the US.

Can be accurately be diagnosed with morphology-only criteria.

Small cleaved and large cells in varying proportions organized in a follicular pattern of growth.- Confirmed with B-cell immunophenotype- t(14;18) – BCL-2 protein

Presenting symptom- Painless lymphadenopathy- Atypical LN involvement can occur- Any organ can be infiltrated- IPI 0-1 in 50%- B-symptoms are rare

Histologic transformation to Diffuse Large B-Cell lymphoma- Occur 7%/year- B-symptoms and LN growth- Poor prognosis- Less frequent in the R-CHOP / R-Bendamustine, Rituximab maintenance era


Tipo de linfoma Edad

% ♂


%MO

% Puntajede IPI OS5

%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5

Linfocítico pequeño 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51

Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59

Marginal Extranodal MALT 60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74

Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57

Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27



Follicular Lymphoma (FL)

Highly responsive to chemo or radiation therapy Transient spontaneous regression in up to 25%. Watchful/waitinig may be an option First-line therapy

- Chlorambucil or Cyclophosphamide- CVP or CHOP- Very high RR (75%)- 20% have long-lasting remissions- IF RT may be an option for localized (stage I) FL- R-CHOP (ORR: 85) with 6-7 yr DOR- R-Bendamustin appear to be at least as effective as R-CHOP- Maintenance intermittent Rituximab increases EFS (no clear impact on OS).

Second-line therapy- Rituximab (ORR: 35-50%)- Radiolabeled antibodies (ORR greater than 50%)- Autologous HSCT and Allogeneic HSCT have shown good results in relapsed FL.

FL with Larg-Cell component- Should be treated with R-CHOP, followed by maintenance Rituximab with good ORR, OS.

Follicular Lymphoma• Front-line therapy

• Rituximab + Bendamustine• Rituximab• Rituximab + maintenance Rituximab• Lenalidomide + Rituximab (R4-M)

• ORR: 96%, • 2-yr progression-free survival (PFS) close to 90%

• Relapsed FL• Idelalisib• Venetoclax

Diffuse large B-Cell lymphomas

Linfoma difuso de células grandes fenotipo B (DLBCL)

GeneralidadesDLBCL es el linfoma no Hodgkin más frecuente en la población occidental Aproximadamente 30% de los linfomasEs agresivo (sin tratamiento tiene una expectativa de vida de un año, aprox.)Es CD20+

Debe recibir tratamiento anti CD20 como el Rituximab




%MO

% Puntajede IPI OS5

%1 2 3 4 0/1 2/3 4/5

Difuso de célula B grande 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46

Mediastinal de células B grande 37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50

Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44

Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26

Anaplásico Células grandes T 34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77

Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25



DLBCLSubtipos

Por GEP:GCB (germinal center B-cell)ABC (activated b-cell)Por FISH:Double hit (c-Myc+ más bcl2+ o bcl6+)

10% de los DLBCLPésimo pronóstico con R-CHOPImplicaciones terapéuticas y pronósticas

DLBCLSubtipos GCB vs ABC

EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS NO HODGKINFactor 0 1Edad < 60 años > 60 años

Estadío (Ann Arbor) Estadíos I y II, Estadíos III y IV

Desempeño (ECOG) Desempeño bueno (0 y 1) Desempeño pobre (2-4)

Niveles de LDH Valores normales Valores mayores que el normal

Compromiso extranodal

< o igual a 1 sitio 2 o más sitios


ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA SEGÚN IPI DE LINFOMAS NO HODGKIN AGRESIVOS

Puntaje total de IPI Grupo de Riesgo Sobrevida a largo plazo0-1 Bajo 73%

2 Bajo-Intermedio 51%

3 Alto-Intermedio 43%

4-5 Alto 26%

DLBCLR-IPI1. Estadío III/IV2. LDH alta3. >60 años4. >1 sitio extranodal5. PS >1 R-IPI score

0: >90% PFS @4a1-2: 80% PFS @4ª>2: 50% PFS @4a

Hemograma / Toxicidad

Riesgo de mielosupresión - neutropenia

Ciclofosfamida 750 mg/m2 + Doxorubicina 50 mg/m2 + Vincristina 2 mg + Prednisolona 100 mg QD x5

CHOP


Terapia Biológica en Linfomas No HodgkinRituximab en Linfoma Difuso

de Células B Grandes


Rituximab

Anticuerpo monoclonal humanizado contra el CD 20


DLBCLTratamientoQuimioterapia + anti CD20 por 6-8 ciclos (4-5 meses)ie, R-CHOP21 (cada 21)

Considerar radioterapia a campo comprometido si X (Voluminoso)

GCB mejor pronóstico que ABC, pero tratamiento igual

Double-hit deben recibir esquemas de mayor intensidadIe, R-EPOCH o R-HiperCVAD

DLBCLQuimioterapia con Rituximab x4 ciclos

Evaluación de respuesta con TAC o RM

Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión

2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales

Rescate

CR por TAC/RM

2 ciclos de QT adicionales

No CR por TAC/RM

PET-CT 6-8 semanas post Rx(Incluyendo RT, si aplica)

CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+)

DLBCLQuimioterapia con Rituximab x4 ciclos




Rescate

CR por TAC/RM


No CR por TAC/RM

PET-CT 6-8 semanas post Rx(Incluyendo RT, si aplica)

CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+) Refractario

s primario

s

Rescate (salvage) en DLBCLRefractarios primarios Recaídas

Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclosie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc


Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión

PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo

Rescate (salvage) en DLBCLRefractarios primarios Recaídas

Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclosie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc


Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión

PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo

Recaídas quimiosensibles

ASCT en DLBCL• ASCT es Autologous Stem Cell Transplantation (Trasplante

de células madres autólogo)• El ASCT es una estrategia para rescatar al paciente de la

mielotoxicidad severa que surge al administrar quimioterapia de ALTAS DOSIS (High-Dose Chemotherapy, HDCT)– La quimioterapia de altas dosis busca curar al paciente

con DLBCL

HDCT-ASCT en DLBCL

Recaídas quimiosensibles

Pacientes en buenas condiciones generales (FIT) con DLBCL con:

R-IPI al diagnóstico de alto riesgo

Consolidación, luego de R-quimioterapia

Con DLBCL “double-hit”

Posiblemente…

HDCT-ASCT: procesoQuimioterapia de movilización

Para estimular circulación de células madres hematopoyéticasUsualmente Ciclofosfamida + G-CSF

Aferesis

Para la recolección de las células madres hematopoyéticasUsualmente 1 o 2 sesionesSe almacenan las células madres (con criopreservación)

Quimioterapia de altas dosis (o de acondicionamiento, “conditioning regime”)

La quimioterapia mieloablativa con actividad anti-DLBLCUsualmente BEAMAdministrada en Unidad de Trasplante de Médula Ósea

Quimioterapia de movilización

Para la recolección de las células madres hematopoyéticasUsualmente Ciclofosfamida + G-CSF

HDCT-ASCT: procesoInfusión de células madres

Trasplante propiamente dichoEs AUTOTRASPLANTE

Soporte

Aislamiento estrictoG-CSFSoporte trasfusional (productos irradiados / leucodepletados)Manejo de mucositis, infecciones, etc.

Reconstitución hematológica (“pega del injerto”)

Se vuelve independiente de transfusiónNúmero mínimo aceptable de granulocitos/mm3

Alta de la unidad de trasplante

Control de las complicacionesControl de las infeccionesReconstitución hematológica

Sin HDCT-ASCT en DLBCL en números burdos…

100 DLBCL

70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios

35 se curan35 recaída

6 se curan con CT de rescate

41% se curan

HDCT-ASCT en DLBCL en números burdos…

100 DLBCL

70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios

35 se curan35 recaída

17 son quimiosensibles

Aprox. 47 HDCT-ASCT (Refractarios / Recaídas quimiosensibles R-IPI alto, Double-Hit)

19 se curan 54% se curan

Linfoma de Hodgkin


Diferencias Clínicas entre Linfoma No Hodgkin y Linfoma de HodgkinLinfoma de Hodgkin Linfoma No Hodgkin

Diseminación ordenada, contigua No contiguo, compromiso diseminado frecuente

Compromiso de ganglios linfáticos centrales y axiales.

Compromiso de ganglios linfáticos centrales y periféricos

Compromiso mesentérico raro (o tardío)

Compromiso mesentérico frecuente

Compromiso del círculo de Waldeyer raro (o tardío)

Compromiso del círculo de Waldeyer frecuente

Presentación extranodal rara Compromiso extranodal frecuente



HL

Linfoma de Hodgkin

Expansión ordenada – contigua Compromiso central y axial Raro compromiso del círculo de Waldeyer o

mesentérico Enfermedad extranodal rara


Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised European American Lymphoid Neoplasms) – 1994

Predominio linfocitarioCelularidad mixtaEsclerosis nodularDepleción linfocitariaRico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un linfoma no Hodgkin)


Linfoma de Hodgkin - ClásicoTipo Histológico % Clínica

Esclerosis nodular 40-80%

Mujeres< 45 añosEstadío IIMediastinoCurso indolente

Celularidad mixta 20-40% Estadíos más avanzadosCurso agresivo

Predominio linfocitario nodular 2-10%

Curso largo e indolente10% evolucionan a linfoma no Hodgkin agresivoSobrevida larga

Depleción linfocitaria Raro Curso AGRESIVO

Distinguir de otras neoplasiasCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised European American Lymphoid Neoplasms) – 1994

Predominio linfocitarioCelularidad mixtaEsclerosis nodularDepleción linfocitariaRico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un linfoma no Hodgkin)

CD 15 + (80%) (Leu M1)CD 30 + (Ki-1)CD 45 – (LCA)

CD 20 – (Célula B)

CD 15 – (Leu M1)CD 30 – (Ki-1)CD 45 + (LCA)

CD 20 + (Célula B)Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)Estadío Descripción

I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomeradoII Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del

diafragmaIII Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del

diafragmaIV Compromiso extranodalA No síntomas BB Presencia de alguno de los siguientes:

1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.2.Sudoración nocturna profusa.3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta


Linfoma de HodgkinFactores Pronósticos

Edad >= 45 añosSexo masculinoCompromiso de medula ósea, hígado, pleura o múltiples sitios extranodales

Síntomas BMasa mediastinal voluminosaAlbúmina < 4 g/dlLeucocitosis > 15kmm3Linfopenia < 600/mm3Incremento en la VSG


EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS DE HODGKIN

Factor 0 1Edad < 45 años > 45 añosSexo Femenino Masculino

Estadío Estadíos I, II y III Estadío IVNiveles de albúmina > 4 gr/dL < 4 gr/dL

Leucocitosis < 15.000/mm3 > 15.000/mm3Linfocitopenia >600/mm3 (>8%

leucocitos)<600/mm3 (<8%

leucocitos)Categorización del pronóstico

Se suman todos los factores pronósticos: Los pacientes con un puntaje de 0 tiene una sobrevida a largo plazo del 80%, los pacientes con 5 puntos tienen una sobrevida a largo plazo de aproximadamente 45%. Por cada punto se disminuye la sobrevida en 8%-9%. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Linfoma de Hodgkin

Tratamiento del Linfoma de Hodgkin

Tratamiento Linfoma de HodgkinEstadío IA

No Voluminoso(< 1/3 mediastino, < 10 cm)

Quimioterapia(ABVD) x 3-4 ciclos

Radioterapiacampo

Comprometido

Estadío III y IVNo Voluminoso

(< 1/3 mediastino, < 10 cm)

Quimioterapia(ABVD) x 6-8 ciclos Radioterapia


Estadío IB-IIA-IIB No Voluminoso

(< 1/3 mediastino, < 10 cm)

+ / -


Estadío IB-IIA-IIB Voluminoso

(> 1/3 mediastino, > 10 cm)

+ / -

Estadío III y IVVoluminoso

(> 1/3 mediastino, > 10 cm)


Alto RiesgoQuimioterapia

BEACOPP Escaladoo Stanford V

Radioterapia+ / -

Quimioterapia – Linfoma de Hodgkin

ABVD- Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina

MOPP- Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona

BEACOPP- Bleomicina, Etopósido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida,

Vincristina, Procarbazina, Prednisona


Toxicidades a largo plazo del Tratamiento del Linfoma de Hodgkin Quimioterapia

- Leucemias secundarias- Infertilidad- Lesión cardíaca

Radioterapia- Enfermedad coronaria acelerada- Tumores sólidos (cáncer de mama) y otros- Hipotiroidismo- Infertilidad


Radioterapia para Linfoma de Hodgkin

Manto- Enfermedad arriba del diafragma- Cubre

- Mediastino- Ganglios supraclaviculares y cervicales

Y invertida- Enfermedad debajo del diafragma- Cubre

- Ganglios periaórticos, inguinales- Área esplénicos


Manto

IrradiaciónNodal

subtotal

IrradiaciónNodalTotal

ParaaórticoBazo

Pélvico

Campos utilizados en el tratamiento del linfoma de HodgkinCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Recaida

QuimioterapiaDe Salvamento

(ICE)

QuimiosensibleNo Quimiosensible

Trasplante decélulas madres

Hematopoyéticas(Autólogo)

AlotrasplanteCélulas madres

Hematopoyéticas


Tratamiento de linfoma de Hodgkin en recaída / refractario

Qué esperar en HL?

Curación con Quimioterapia + Radioterapia convencionales80%Recaída o Refractario a terapia inicial 20%

Curación post HDCT-ASCT 50% de las recaídasEspecialmente, quimiosensibles

Mantle Cell lymphoma

Mantle Cell Lymphoma (MCL)

Make up 6% of NHL

Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(11;14)- IgH gene and bcl1 (or Cyclin D1)- CD5+ (like CLL)

Clinical features- Palpable lymphadenopathy with systemic symptoms- 70% present with stage IV at the time of diagnosis.- GI involvement is almost universal (along with Waldeyer ring)

5yr OS- High IPI score: 25%- Low IPI score: 50%

MCL

Inmunofenotipo:CD20+, CD5+, CD23-, sIg+, cIg-, Bcl6-Inmunoglobulina tipo M o DCiclina D1+

Predominio linfocitario nodular:t(11;14)(q13;q32)

Yuxtapone los genes de Ciclina D1 y IgH

MIPIÍndice pronóstico internacional del MCL1.Edad2.Desempeño3.Deshidrogenasa láctica4.Recuento de leucocitos5.Ki67 (adicionado luego, bMIPI)

Riesgo bajo, intermedio y alto con mOS de 6, 4 y 2 años,

respectivamente

Grupos de MCLMCL - indolentes

Pacientes FITCandidatos potenciales a trasplante

Pacientes no FITNo candidatos a trasplante

No nodales, esplenomegalia + linfocitosis (curso similar a CLL indolente)

MCL BlastoideParecido a una leucemia aguda

Mantle Cell Lymphoma• Indolent-MCL

• Splenomegaly and lymphocytosis• Can be treated as CLL• May be observed• Consider Lenalidomide + Bortezomib

• Fit (transplant-elegible)• R-CHOP alternating with DHAP, followed by autologous-HSCT

• RR: 90%• Standard of care• AutoBMT consolidation may not be required in low MIPI, low

Ki67, CR by PET-CT and MRD negative, p53wt.• R-HyperCVAD/R-HD Mtx-Ara-C

• High TRM: 5%• Unfit (transplant-inelegible)

• R-CHOP, followed by maintenance Rituximab

Peter Martin, MD – Personal communication

Mantle Cell Lymphoma• Second-line

• Bortezomib• Lenalidomide + Rituximab• Temsirolimus• Ibrutinib

• Standard second-line therapy• Lymphocytosis caused by compartmental shift from the lymph nodes. • Intracranial bleed and can be treated with dexamethasone. • Diarrhea, early, mild, short-lived. May be avoided if ibrutinib taken at

night (after last meal). • Rash, can be treated with steroids. • Severe bleeding is rare. • Atrial fibrillation occurs in up to 5%, risk increases with exposure. • TLS is not an issue with ibutinib. • Secondary malignancies are not more frequent than expected.

Peter Martin, MD – Personal communication

MCLPrincipios de tratamiento

MCL indolentes pueden observarseEn ocasiones, no se requiere tratamiento

MCL Blastoide posiblemente requiera tratamiento más agresivo Considerar Alotrasplante de médula luego de obtener la

primera remisión completaMCL en pacientes No-FIT (no candidatos a trasplante), se benefician de Quimioterapia + Rituximab

R-CHOP de inducción, seguido de Rituximab de mantenimientoMCL en pacientes FIT (candidatos a trasplante):

Deben recibir Rituximab y Citarabina, entre otrosQuimioterapias tipo Leucemia Linfoide Aguda oQuimioterapias de menor intensidad con consolidación con

trasplante autólogo (BEAM)

MCL en paciente FITR-CHOP alternando con R-HD Cytarabine x4 ciclos




Rescate

CR por TAC/RM


No CR por TAC/RM

Autotrasplante de médula ósea

Trasplante autólogo• Objetivo

• Administrar quimioterapia de altas dosis• Por su efecto anti neoplásico

• Rescatar al individuo con sus células madres hematopoyéticas

• Previamente recolectadas• Para evitar muerte por mielotoxicidad profunda de la

quimioterapia de altas dosis.

Qué esperar en MCL?

Con terapia convencional (no trasplante) la supervivencia mediana de MCL es 3.5 años– 60% de respuesta a QT de primera línea– Duración de control de la enfermedad, 1-2 años– Muerte post recaída, la regla

Las series que incorporan quimioterapias de altísima intensidad, Rituximab, Citarabina y autotrasplante muestran mejores resultados– Supervivencias libres de evento y OS a 3 años de 70-100%

El Alotrasplante en MCL tiene elevada mortalidad relacionada al tratamiento– Se reserva sólo a casos de excepcional MAL pronóstico

Qué esperar en MCL (2)?

Nuevos medicamentos han demostrado actividad anti MCL– Ibrutinib– Idelalisib– Bortezomib– Lenalidomida– Temsirolimus

No sabemos si en el futuro sea mejor tratar a los pacientes con alguno de estos medicamentos (o en combinación…) en vez de trasplante…– Por ejemplo R-(X)-CHOP / R-(X)-DHAP, seguido por R-(X) de mantenimiento

• Donde X sería Ibrutinib, por ejemplo.• Pero estoy especulando

@onconerd

CES 2016 02 - Lymphoid neoplasms

Health & Medicine

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