Catedra Extraordinary a de Pedwtria.Hospital L. Calvo Mackenna,

SOBRE "ERITROBLASTOSIS FETAL" Y SU PATOGENIA

Observaciones clinicas cfe Seis famiHas coa eritroblastosis.

Por, el Prof. Dr. A. ARIZTIA.

Los sindromes de "Eritroblastosis fetal" constituidospor la trlada clinica de Hidrops fetal, ictericia grave familiaro anemia eritroblastica del recien nacido, ban sido o siguensiendo, a mi .parecer, un enigma para el medico en lo que serefiere a su patogenia. Muchas ban sido las hipotesis yteorias que ban brotado para explicar su mecanismo y causade produccion; pero no pasan de ser tales y no satisfacen pie-namen-te para explicar las diversas condiciones patologirasque rcdean y acompanan a dicbo sindroma. Hasta bace1 ape-nas poco mas de veinte anos, solo existia en la literaturapediatrica la relacion de uno que otro caso del smdrome deictericia grave familiar, descrito primeramente por Pfanens-tiel, y a menudo confundido 'con otras ictericias de evolucionfatal y de causas diversas; tocologos y anatomo patologosconocian el cuadro clinico del hydrcps fetal, y la anemiaeritroblastica era englobada entre las anemias del periodo derecien nacido. Se avanzo un paso adelante cuando v. Gierkeprim.ero relaciono estos tres sindromas, al encontrar unabase anatomo patologica y hematologica comun; la eritro-blastosis y eritroblastemia. Este lazo comun de union nofue universalmente reconocido y transcurrieron varies anosantes de que los clinicos dirigieran su atencion y estudios enel sentido indicado por Gierke en 1921 y 1930. No obstan-te >el mejor conocimiento y relacion entre esos diferentes sin-

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dromas, no se habia avanzado mayormente en la explicacionpatogenica de esos cuadros, hasta que hace poco mas de dosanos se em'pieza a relacionar la anomalia de la eritroblasto-sis con la coexistencia de fenomenos de incompatibilidad degrupos sanguineos entre La madre y el feto.

He creido de utilidad e interes traer al seno de esta So-ciedad, que se propone en esta sesion estudiar y discutir eltem'a de las "Eritroblastosis fetales", una relacion de seis fa-milias o parejas cuyos hijos han presentado uno o mas de lossindrorrm que la forman y que he podido seguir personal-mente. Esta S3rie se inicia con el primer caso estudiado ypublicado en Chile en el ano 1927 cuya relacion aparece enlos Archives Chilenos de Pediatria de ese ano (3-4). (*).

Los demas casos he tenido oportunidad de observarlosen los anos sucesivos hasta esta fecha, Todos ellos son declientela privada, lo que no es de .extranar, dado que estaclase de pacientes no llegan a los servicios hospitalarios denifios, sino por excepcion, y son mas bien observables en losservicios de maternidad.

De las 6 parejas mencion'adas, cinco han tenido hijosque han sufrido del sindroma de ictericia grave, mortal paraunos c- con secuelas cerebrales de Kernicterus para otros, obien ien unos aparece la anemia eritroblastica, mientras otrohermano ha fallecido a consecuencias de la ictericia grave conbemorragiasv etc. Solo en una pareja se trata ded primer hijoque padece de una grave anemia eritroblastica de recien na-cido que cura tctalmente.

De la exposicion de esta serie clinica, que forma todoel material que he podido observar -en mi practka privadadesde 1927, en que me cupo encontrar el primer caso, hastaahora, no obstante el interes que he tenido y atencion que hepuesto en descubrirlo, se desprende desde luego un hecho: cles la rareza del sindroma. Otra experiencia personal que headquirido, es el frecuente desconocimiento de el por parte depediatras y toco'iogos en nuestro medic, hasta hace muypocos arios, quienes muchas veces formulaban el diagnosticode sifilis, sin que ella existiera, frente a los sindromas de ic-tericia grave o sus secuelas de Kernicterus, o de edsma con-genito; o bien, simplemente se limitaban a negar el diagnosti-co de eritroblastcsis sin poderlo resmplazar por oiro, a pe-

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sar de contar con toda la sintomatologia clinica y herrmo-logica, . • , , ,

Esto ultimo no es de extranar, aparte de la razon de larareza del sindroma, si tenemos en cuenta que aun en lostratados clasicos hasta unos dkz anos a esta parte; apenas sise destinan unas cuantas lineas para el estudio del sindromade ictericia grave familiar, que a menudo, se confundia conictericia de otra indok de etiologia diversa (sepsis, por ejem-plo;, Knopffelmacher), cuya unica caracteristica comiin erala evolucion grave o fatal. Asi, por ejemplo, ocurre en lostratados de Pfaundkr y Schlossmann (1931) (5) , de No-becourt y colaboradores (1934) (7), Finkelstein (6), entreotros, donde se analiza brevemente la ictericia grave del re-cien mcido desde el punto de vista clinico sin estab1ecer surelacion con el fenomeno de la eritroblastosis.

Esto llama la atencion por cuanto la relacion entreeritroblastosis y edema congenito ya Ic habia hecho nofarRautmann en el ano 1913 y la confirmo v. Gierke en 1921.Este mismo autor en 1930 relaciona el anasarca del feto conla ictericia grave familiar y la eritroblastosis fetal, como yalo habia sospecbado en 1926 Plaut, de Nueva York. Pero,es en los anos 1932 a 1934 cuando ya se establece un con-scnso universal para afirmar definitivarnents que los sindrc-mas de hydrops universal del recien nacido, la ictericia gravefamiliar y la anemia grave del recien nacido, tienen comobase anatcmo patologica y hsmatclogica comunr una eritro-blastcsis o eritroblastemia, con existencia de focos hemato-poieticos multiples, de caracter fetal, distribuidos en todo elorganismo aun despues del nacimiento. Puede decirse que elestudio clinico, anatomo patologico y bematologico del triplesindroma qu? forma la Eritroblastosis fetal, queda casi com-pleto y agotado a raiz de numerosas publicacicnes de esaepoca, entre las cuales sobresalen las de Pehu (1-2) y cola-boradores en Lyon, en 1934; Cornelia de Lenge 12! mismoano (8); Diamond, Blackfan y Baty en 1931; Lebndorf( 1 1 ) , etc. Asi queda definitivamente trazado el cuadro cli-nico tan especial de caracter familiar, en que los hijos de unamisma pareja pueden nacer algunos sanos y otros afectadosen sus diversos grades desde el sindroma de hydrops, siem-pre fatal, o de ictericia grav;? familiar, de la que machosmueren en sus primeros dias, otros escapan y quedan con se-cticlas graves cerebrales (kernicterus de Schmorl) por la im-pregnacion de los nuckos centraks con las sales biliares opor otros procesos no esclarecidos, o bien sanan definitive y

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totalmente, o por ultimo, algunos solo sufren de una anemiagrave hemolitica con eritroblastosis que casi siempre sana sinconsecuencias posteriores,

Otro hecho en que aparecen de acuerdo quienes ban ob-servado este sindrome clinico, ies el efecto favorable en su tra-tamiento de las inyecciones intramusculares de sangre y pos-teriormente el buen efecto de las transfusiones sanguineas.Respecto a este ultimo procedimiento terapeutico, no se m^n-cionan en los casos ref.eridos acddentes graves o especialesmotivados por transfusiones, descartados, por cierto, los acci-dentes por error de tecnica. Sin embargo, como se vera enalgunas observaciones expuestas a continacion, tales acciden-tes ocurren a veces o las transfusiones no detienen en otrasoportunidades el curso grave y aun fatal de la enfermedad.Esta ultima circunstanci'a desfavorable vendria hasta ciertopunto en apoyo de la teoria patogenica sustentada ultima-mente y que relaciona la produccion del sindroma con unaincompatibilidad de grupos sanguineos entre el feto y la ma-dre por el mecanismo de isoinmunizacion.

Hasta el momento de aparicion de los trabajos arribamencionados, la patogenia del sindroma se trataba de expli-car por accion de anomalias congenitas en la conformacionde globules rojos, o por dano hepatico, intoxicaciones delfeto y sus organos hematopoietico al traves de su madre, etc.Los descubrimientos de Landsteiner y Wiener, citados porBoorman, ;etc. (12), sobre la existencia de un antigeno espe-cial, antes desconccido, en el globulo rojo de ciertos indivi.-duos, el factor Rh, que favorecerfa la formacion del anti-cuerpo correspondiente en la madre cuyo globulo rojo nocontiene .aquel factor, con ,el paso del anticuerpo al feto y lahemolisis consiguiente, ban venido a poner de actualidadnuevamente el estudio patogenico del sindroma que nos ocu-pa, para revisarlo y estudiarlo desde ieste punto de vista.

El relator Dr. Vaccaro ha expuesto ya los fundamen-tos y hechos que apoyan esta nueva teoria de la Eritroblas-tosis fetal. Abora, quiero yo solamente limitarme a exponeten orden cronologico la serie de observaciones clinioas quecorresponden a las seis parejas de que he hecho mencion alcomienzo, y analizar al traves de ellos, la evolucion de nue.s-tros conocimientos sobre la patogenia de este extrano y gra-ve cuadro clinico, para v>er si estamos ya en posesion de Jacolucion del enigma que el enclerra o si aun nos queda masque observar y estudiar antes de dar por terminado este inte-resante capitulo de la patologia del rscien nacido.

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PAREJA N.9 1. — El paciente, motivo de la primera publication en1927, es el 5.- hijo. DOS antetiores de sexo masculino hafoian muerto a ",ospocos dia.s de nacer por hemorragia umbilical a la caida del cordon y con lo-islntomas de la ictericia grave. Otros dos de sexo femenino habian sufrido dektericia benigna del recien nacido. El paciente hizo una ictericia intensa yprecoz, que duro mas de 40 dias con reacclon de Gmelin positiva en la orina.;€ acompano de fiebr-e la primera semana, de sopor y, ademati, fenomenos irri-tativos del sistema nervioso ((gritos, pequefias convulsiones). Desaparecida laicrericia .el nino hizo un desarrollo lento desde el punto de vista nutritive yparade el primer ano de <vida pudo 'aprodarse la existenda de un sindroma detetraplegia espastka, atetosis y sordera central que persiiste hasta la fecha: elpaciente tiene abora 16 anos de edad. En este caso tenemos el tipo dc ictcri-cia grave familiar con sus secuelas d-e la ktericia.

No se practice en el nino examen hematologico; pero las secuelas de suictericia, ks .caracteres clinkos de ella, el anteccdente de sus cuatro hermanci,-inleriores afectai de ictericia, dos de ellos de caracter grave fatal y luego, baparicion de nuevos cases con semejantes caracteres en las hermanos que naccnpcsteriormenK, como se vera, no- dejan lugar ta dudas respecto a la naturalczade la afeccion familiar. Investigada la sifilts en los padres, repetidas veccs, !o?~resultados son negatives.

El tratamiento de este caso se baso en la concepcion patogenica que en ts?tiempo sustentaba Ilpce: se trataria de un dano hepatico. de un estado fetal delhigado del recien nacido que mantendria una cokmia exagerada y que, debido.1 -a e .estado fetal , presentaria los numerosos focos hematopiettcos que lanzariaur- la circulacion globules rojos nuckados en cantidade-5 ancrmales. A la mad rete k £omstio en el ultimo tiempo del embarazo a inyec^iones de doniro decalcio y -A recien nacido se le suministro suero glucosado, inyecciones de cx-tracto hepatizo, ad-emas del tratamiento sintomatico y dietetko adecuados. Elr:sultado ya se menciono: sobrevivio un nino con la'j graves &ecuelas cerebraksde la impregnacion nuclear. Sobre este aspecto de la afeocion volvere para co-mentarlo junto con un caso de la segunda pareja.

Pcsteriormente al paciente referido, naciercn otros ocbo hijos mas, todoslos cuales ban pr-esentado ictericia en grado ma,> o menos avanzado, muriendodos de ellos en las circunstancias que van a referine. En todos los embarazo1 .la madre ha rccibido tratamiento a base de extracto hepatico (Campolon, etc.) ,vi tamina K en los ultimos anas, los T-ecien nacidcs inyeccion-2S de sangre algu-nc:i y los dos ultimos, fallecidos, transfusiones de sangre. La evolucion de lossotrevivientes, pa.sado el periodo de ictericia, ha sido normal y sin incidences,habiendo recibido como tratamiento base de su ictericia las inyecciones in tra-in use ula res de sangre. En ninguno de ellos se procedio al examen hernatoI6g;.:odado el antecedente claro familiar de ictericia grave. Toca la rara coincidenciaque los dos ultimos nacido? fueron tratados -con transfusiones sanguineas envez de bemoterapia intramuscular. El primer caso file tratado por indicacioiide un colaga, -estando yo ausente y el segunda caso .por indication mi.a. Enambos casos la muerte se produjo a las pocas boras de practicada la transfusion

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con agravacion de todos los sintomas: sopor, icteTicia, fiebre, etc. Parecia tan•estre:ha la relation entre las transfusicnes y la muerte de estos niiios, que lospadres declaran que si tuvieran otro hijo coo. los mismos sintomas, prefiririandejarlo morir por su enferm-edad antes de someterlo a una transfusion que paratiles seria la causante directs del desenlace en 'esos dcis foijos. El dadot fue enun caso, el padre de grupo O (IV) Rh positive y en el otro. la madrc degrnpo A (II) 'Rh negative.

. Los eirtudioc practkados a posteriori por el Dr. Vaccaro en esta fami-lia .rev-elan que e! padre es Rh ( + ) y la madre .(—), siendo todos los hi-jo*s, excepto dos, Rh (+) . 'El ccmentario que merece este accidents mortal<]<e la t ransfusion se hata junto con un caso que presents cierta semejanzaen la pareja N.9 3.

PAREJA N.9 2. — El paciente es el i-egundo hijo de padres sanos.El primero nacio y evoluciono normalmente. El paciente nacio en parto normal,de tiempo y con un peso normal el aiio 1932. Desde el segundo dia ^^arcciointensa' ktericia, acompaiTada de fiomnolencia accntuada, dificultad para la succiouy d^glucion. En seguida se agregan fenomenos hsmorragicos: mdena y onfalo-rragia A la caida del cordon. Durante este periodo fue tratado con jnyeccion^sintramusculares de sangre y coagulantes sanguineos.

El tratamicnto se guio en este caso como en el anterior, foasandose en el*mlsmo concepto patogenico dominante en esa epoca de la ictericia grave fami-liar, esto es, un dano iiepatico int-enso qus conduce a la ictericia 7 sscundaria-mente 'al sindrome hemorragico.

El paciente se deisarroHa mas o menos normalmente desdc el punto devi f ta fisico y nutri t ive; pero ya a los po:cs meies empezo a dar demostracio-nei; de an profnndo dano cerebral que sc [manifesto en una dipkgia espascicacon autosis doble y rctardo mental, nintomatologia que conserva hasta el diac!i£ hoy a la edad dc 1 1 anos. Todo ello concu:rda coa la^ manifetaicioTiesdeicritas en el primer ^aso, o sea, del cuadro del Kernicterus de Scbmorl, de-rivado del dafio de los nucleos cent rales y probaibkmente tambien de las viar.piramidales. Bastaria esta sintomatolcgia p^xa dejar claraniente encuadrado estecaso dentro de las ictericias graves familiare.s, con dano cerebral, aunque en el no:.?. practice examen hematologlco. Pero hay mais anttcedentes que lo con-firman. ' • T ! r-tl'^^IC

. - ' • '*;»Un tercer embarazo de su madre llego a termino. nacicndo un nino vivo,

de peso normal y que fallecio pocos mementos despues del parto. La autop-:ia solicitada revelo: en la cavidad craneana hemorragias subaracnoideas. que^parecen en forma liquida hasta en los espacio,> subaracnoidaks raquideos. He-morragia difusa ventricular. Cavidad toraxica: hemorragias petequiales difusassub pleurales. Cavidad abdominal: edema difuso de aspecto icterico. Lineas deosificacloc. normales. Exa;m,en histologico: se investigan espiroquetas en todasUs visceras con resultado negative. (Las reac-ciones serologlcas de sifilis en lospadres fueron tambien negativas), Entrc los hallazgos histologico mas intere-

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santes figuran focos d« metaplasia hematopoietka en el tejido sincizial del mio-cardio y multiples focos de mielopoiesis en el higado. Estos hallazgos anato-mo patologkos corre'ponden a los de las eritroblastosis fetales graves.

En nn cuarto embarazo la madre fee sometida a tratamiento preventive*con preparados inyectables de extracto hepatico y vitamina <K en el ultimo pe-riodo sin ningiin resultado, terrninando el embarazo con ua feto muerto du-rante el ultimo periodo.

El padre de estos ninos murio poco despues del ultimo de una hyperten-sion maligna.

Tanto en ese caso donde se pudo practkar el estudio anatomo patologicocomo en el primero irelatado, tenemos una de las posi-bles evoluciones de la eri-troblastosis con ktericia 'grave, esto es, la llamada ictericia nuclear, asi denom:na-da por 'Schmorl por U intcnsa impregnacion con pigmentou biliares de los nu-cleos centrales del cerebro que se encucntra a la autopsia de estos casos. Estaimpregnaci6n seria para la mayoria de los autores la causa de la degcncracionde las celulas nerviosas de esos centres y sus secuclas, la atetcsis, diplegiai), re-tardo mental, etc. Pero cabe preguntarse frcnte a los hallazgos anatomo pato-l»5gicos del caso autopsiado arriba referido, -en que, ademas de la impregnacionicterica se encu^ntran multipks hemorragias en los centros nerviosos. ^i estasno contribuyen en gran parte a las casos qne escapan con vida a producir lasintomatologia tan semejante al sindroma de Little. Scstiene Pehu (1) queen todo ca:o de duda respecto a la existencia de lesiones traumatkas del parto,debe descartarse el diagndstico de ictericia nuclear para las secuelas nerviosas;pero debemos r^conccer qiie es casi imposible en los casos que i:obreviven eldecidir que parte le corresponde a la impregnacion icterica y cual a las posiblesbemorragias de los centros nerviosas que tantas veces se producen sin necesi-dad de trauma tismo obstctrico prcpiamente tal, sob re todo cuando existe unestado 'hcmorragico, como se comprueba generalmente en las ictericias gravespor eritroblastosic. Segun Ligthwood y Hawskley, citados po-r Sobel (13),creen que gran parte de la fiintomatologia residual de la ktericia grave fami-liar s-e debe a la bemorragia de los centros nerviosos y apoyan su opinion enla comprobacion de ella en los centros nerviosos de 6 casorr entre 18 estudiadoscon ictericia grave familiar, semejante a la demcstr-ada en la autopsia del casoque aqui comento.

No deja de Ilamat la atencion que estas secuslas nerviosaii se observana raiz de este tipo de ictericia del rec^en nacido y no en otros, y ello no sicrn-pre en relacion con la duracion de la ictericia. Por otra parte, se ha que-rldo establecer ci-erta relacion entre el .sindroma neurologico .de la ictericia nu-clear y la enfermedad de Wilson, con degeneracion bepato lenticular. En am-bas enfermedades que sou de caracter familiar o hereditario, ,;« produce urualteracion hepatka conjuntamente con lesiones de los niicleos centtiales; peromientras en la enfermedad de Wilson las lesiones nucleares se acompanan d£lesiones rtepaticas progresivas, cirrosis, iCornproba'Wes facilmenK a la autopshmacroscopica, en las ictericia^ nucleares que ban sobrevipido y posteriornrentemu-ercn por otra afec:i6n, se comprueban lesiones estables, «siduales, de los

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nucleos ccntrales e integridad y normalidad macro y microccopica del hi-gado(Casos de C. de Lange (8-9), de Sob el y Zucher - (14) . En fates muertos ymacerados, afectos de eritroblastosis o recien nacidos 'que sobrevlven cortatiempo, se suelen cncontrar tambien leciones degenerativas y cirroticas del hi-gado (Henderson (21).

Esta asociacion de lesiones del higado y centres nerviosos en ambas en-fermedades, hacen suponer o bien que exista cierta relacion entrs el funciona-lismo hepatico y la nutricion de loi nucleos cent rales, o bien que exi-ste cierraafinidad comtin de esos tejidos para ser afsctados por una misma noxa que, en-el caso de la enfermedad de Wilscn, llcva a lesions s progresivas del higaduacompanadas de procesa? degenerativos de los nucleos -centrales y que en eecaso de la ictericia nuclear tambien se producen esas lesiones degenerativas de losnucleos centralcs de caracter definitive e irreparable, mientras que el bigadoKcupera su integridad -anatomica y funcional. En ambos cai^os la alteracionauatomo patologica de los nucleos cent rales 'consiste en procc^os degenerati-vos con desaparicioE dc las celulas nerviosas en el put amen, nucleo lenticular,cucrpo e:rriado, etc., desmielinizacion de las prclongaciones nerviolas y pro-liferacion de la neuroglia. Si bien algunos nan interprctado alteraciones de I*ictericia nuclear como un resultado de la impr-tgnacion biliar d-s aquellos cen-tres (Kernictcrus) y la degeneracion consecutiva seria solo efecto de la in tu-xicacion por los derivados biliares, se tiende hoy dia mas bien a considerar laimpregnacion biliar de IOG centres nerviosos en forma electiva, con exclusionde la corteza y demas partes del sistema nervioso, como un efecto de un pto-ceso previo de dcgeneracion o necroblosos del tejido n-ervioso de los nucleos•centrales que produce en las celulas y terminaciones nervioias una afinidad pa-ra los derivados biliares tal como para las substancias colorantes. Esla hipo-tcsis ya la habia planteado cl mrmo Scbmorl en sus primeroa estudics '3nato-mo-patologicos con que describio el sindroma (*).

En tal caso, la lesion de los centres nerviosos en la ictericia nuclear serianconccmitantes a la lesion hepatica y revelarian una anomalia de estructura ode evolucion de eros centres que en forma tan selective y exclu^iva se com-prometc-n en relacion con la etiologia hasta ahera oscura de la ictericia gravefamiliar.

Es de hacer notar que junto a esta posible anomalia de los centros nervio-sos ?e conocen en la ictericia nuclear otras alteraciones organicas concomitantes,siendo de especial interes las alteraciones oseas consis^'entes en aumento de densi-dac! de los huesos largos, otras vece.i zcna, de rarcfaecion osea en las metafLsis(Pollis, Jackson, Games) (15) o formacionas quisticas en huesos pianos (Hoff- -mann y Hanssman cit. por Pehu) (1). Algunas de estas alteraciones ose-as, co-mo los espesamicntos a nivel de los huescs largo', son inversas a las observ.i-das en otras eritrobh^tosis, como en la enfermedad de Cooley, donde la pro-liferacion medutar lleva a la rarefaccion de esos huesos.

(*) Sobre di'-cusion de esfce aspecto del problems vease C. de Lange (91.

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To das estas profundas alteraciones del organismo en la ictericia •grave,sabre todo en su forma de ictericia nuclear, 'dan base para interprctar este sin-cTroma como resultado de una profunda anomalia constituclonal derivada de unaalteration del plasma germinal, como han pensado algunos. Estos hechos ha-bra qne tenerlos presenter al considerar algunas teorias que interpretan la pa-togenia de las eiitrablastosis, como resultado de da>nbs accident ales .sobre elfeto.

iPracticados pcw.teriormente estudios a las ninos de csta pareja. N.? 2 y enla madre respecto a sus grupos sanguineos (Dr. Vaccaro), se encnentra que larnadre pertenece al grupo A (II) Rh negative y los 2 nines sobrevivkntsstienen. grupo A (II) Rh positive. Sin embargo, como se dijo, el primer bijo notuvo ningun incidente de recien nacido que hickra sospechar ana eritroblastosis.fetal.

PAREJA N.p 3. — Los dos primeros embarazos terminan en esra parejaccn part on normales, nacicndo nines sanos que viven actualmente y tienen 12y 10 afios respectivamente. En el tercer parto nace un nifio de termino nor-msl , Al regundo dia prcsento ictericia que se hizo cada vez mas IntcrLr-a, acom-panada de fiebre, embotamiento del sensorio, al mismo tiempo tuvo una in-feccion de la herida umbilical a la caida del cordon. Tanto la ictericia comoFUS sintomas generate de fiebre y estado toxko se acentuaron progresivamcn-t: hasta >que d ninb falkcio al 10.'-' dia. No se practicaron hemogramnsni .--E hizo autopsia y se intsrpreto este caso como una sepsii pattida d? lainfeccion umbilical.

En el 4." parto, €n III-1939, nacio un nifio de sexo fem-enino, de 4.290grs. de peso, ccn edema g^nteralizado, higado y bazo aumenta-dos de volu-men y sintomas de sufrimiento intracraneano por e l , parto: embotamicnL':',.que j idC ' - , f.alta de reflejo de succion, etc. Practicado un hemograma rcvc'.o:j:lobules rojoi', 5.180,000; globules blancos, 18,400 y gran caniidad de cri-trobla&tos (el bematologo no e^pecifico proporcion).

En este cz$o el colega tocologo diagnostico sifilis cong^nita basandoi'c en.la existencia de edema generalizado, con infiltracion ed-ematosa de la placentay el ant-ecedente del otro nino muerto con ictericia, cuya causa no fuc bier,pr-ccisa-da. Sin embargo, frente al hemograma que revelaba una gran eritro-blastosi--, se decidio por este -ultimo diagnostko para el paciente y, probable-mente, esa fue tambien la causa de la ictericia grave que llevo al anterior ,a lamuerte. Los ant-ecedentes de los padres y sus reacciones serologicaij respe.ctode .sifilis eran negativas, como tambien en el patient*.

Con el diagnostico anterior se practice una primera transfusion de 40 c.;.que fuc bien toleracla y el nino presento nna franca reaccion favorable en elsentido de disminuir sus edemas y mejorar el estado de conckncia. El dadoren este caso fue el padre pertenecknte al grupo sanguineo A B (I), siendo clrecien. nacido del grupo A (II). No obctantx este error de determinadon delgrnpo que se 'COtnprobo posterioraiente, no hubo accidente transfusional.

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Una segunda transfusion practkada 48 boras despues, sirviendo de da-dor la mad re, del grupo sanguineo A (II) , igual al de su hi jo, y no obstanreuna cuidadoi'a determinacion del grupo, provoco ana vioienta crisis hemolitica,que se t radujo en hernaturia intensa. y anemia, como se aprecia en el seguniyhemograma: globuloj rojos, 2.120,000; globulos blancos, 12,400; 10 eri-iroblastos por cada 100 leucodtcs. Posteriormente se continue con inyectio-nes intramuscular'es d-s sangre de la madre, ademas del tratamiento contra suan-emia con preparados de fierro y cxtractos hepattros anti-anemkos. La 'ane-mia y el cstado general fueron progra:ivamente mejoran-do, como se apr.eciaen los siguientes hemogramas: 3.9, a los 10 dias despueu del segundo (3OIII):globulos rojc-5, 2.860,000; globulos blancos, 10,440; 48 eritroblastcs por100 leucocitos. 4.' (10-IV): globulos roja;, 3.620,000; globulos bancos,13,600; 1 normdblasto. 5.* (26 IV) : globulos rojos, ?.900,000; globulosblancos, 11,200, Hoy dia el paciente es una'nina normal de 4 afios ds edad.

, Estudiados a posterior! los otrcs tres hi jew vivos respecto a sus grupossanguineos y factor Rh (E>r. Vac-caro), se revelan perteneci-entes al grupo B(III) 'Rh (-1-), dos de ellos y al grupo A (II) Rh ( + ) el otro. Sin embar-go, ninguno de los tres tuvo accident* alguno al naccr que hkiera pcnsar eneritrobla'Uosis fetal. i

El paciente aqui analizado mcrece un comentario con los dos ninos de lapareja N-* 1 que fallecieron con ictericia grave a raiz de una transfusion.

Desde luego llama la atendon en el paciente de la tercera pareja, qut setrata de un nin'o .con eritrofolastosis y qu« presenta un edema generalizado ^inalcanzar el grado extreme del anasarca del feto piacer.tanc. No presento ictericiacomo su hermxno rmterior fallecido. Tiene especial intcres el que en una eritroblas-tosls con sindrcrna edematoso de mediana intensidad, se obtenga la curacjun.lo que v^ndr ia a demostrar la posibilidad de existencia de diferent-cs gradesde gravedsd en el sindroma edematoso de la eritrobla]tosis fetal, y no seriasiempre fa ta l como ccurre habitualmente en csta forma clinica de la eritrobhs-tosis,

Hasta la fecha en que se presentaron estos cases, en que ya se aceptaba sindi^cusion v]uc la eritroblastosis o eritroblastemia. era el subitracto patologicode escs cuadros de ictericia grave, a* reconocla tambicn que el unico ttata-miento que daba mas expectativas era la hemoterapia o mejor aun la transfu-sion ;]anguinea. No he encontrado en la l i teratura hasta e?a epoca relacion deaccidentes transfusionaks, como los ocurridcs en estos 3 casos que relato(vease pareja N.9 1) , en pacientes recien nacidos con eritroblastosis fetal.

Pero posteriormente, frente a los hallazgos en ci-erta proporcion de loanines con eritroblastosis de la existencia de isoinmuniza-cion a antigenos para-dos a trave.s de la placenta, cabe preguntarse si estos laccidentes transfuiiionalesno son el resultado de tal fenomeno. Esto parece tanto mis posible o seg'uroal comprobar la existencia del factor Rh positive en el pad,re (del grupo AB(I) y en el recien nacido del grupo A (II), siendo n-egativa la investigacion d;es« anti'geno en la madre del grupo A (II). Si bien no. se comprueba estle fe-nomeno er. todos los casos de eritroblastosis, como ya lo han hecho notar Le-

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vin (16) , P. W. Gallagher (17) y otros. en todo caso habra qute tener pre-sente esta posibilidad al prescribir la transfusion tcrapeutica y tomar Iras me-didas aconsejadas para reconocer la cxistencia de incompatibilidad sanguines dt-rivada de la presencia del antigen o Rh,

PAREJA M.7 4. — El primer hijo nacio en parro no:.Tnal en 1940-31-IIIy peso 3.300 kg. La madre habia iufrido durante -el 5.° mes del -emlbaijazode una fiebre tifoidea. 'El recien nacido se desarrollo normalmente durante laprimera semana; pcro en el cnrso de la tercera sernana empezo a acentuarssuna palidez extrema. Practicado un hemograma revelo una anemia con eritro-b!asto^;5, como se puede ver: 30-IV: globulos rojos, 1.320,000; .globulosblancos, 6,450; Hb, 5,7 grs. % ; Eritroblastosis de 3 %.

Fue tratado con transfusicnei sanguineas en nu.mero de 6 y la evolucic'mde &u antmia fue de una mejoria paulatina, como pu-ede. apr^ciar&e «ti la serlede hemogramas a continuacion: 8-V; globnlos rojos, 2.75 0.000; globul-.wblancos, 15,400; Hb., 10 grs. %. Eritroblastosis dt 4 %. I6 -V: globulosrojos, 3.630,000; .globnla> blancos, 7,200; Hb.. 14,8 grs. %. No hay er-troblastos.

Hoy dia es un. nino normal de 3 anas. En e;te caso tenemos una eri-trablastosis qoe presenta la forma de una ansmb grave d-el recien nacido, mo-dalidad la mas . benigna del sindroma estudiado de eritroblastoGis fetal, comolo comprueba el caso expuesto. Cabe dis:urrir, ademas, -sobr£ la p-articipacionque pued-s haber tenido la grave fiebre tifoidea quc afzcto a la madre duranteel emtarazo, como factor toxi infeccicso cansante de la eritroblasrosis y ane-mia de este recien nacido.

Los examenes r^spe-cto al factor Rh en los padres y el paciente no se h^npracticado.

PAREJA N." 5. •—• El primer bljo de esta pareja nacio en 1941 y p«-scnto, segiin refercncias de los padres, icterkia d«de Ics primeros momenta^,la cual fue ac^ntuandose hasta el fallecimiento en 4.* di,i de edad. Se hizo tldlagnostico de hemorragia intracraneana.

El 2" hijo nacio en novicmbre de 1942 de .tiempo. con peso normal eicterico. La ictericia era ya muy intensa a lai> 24 horas, accimpan:2cla de JOpor1

y decnimiento general. En un primer bcmograma practkado el primer dia ^eencoiHraron 6 millones de globulos rojos, sin observai'se eritroblastosls. Unsegundo hemograma practicado a las 48 horas, en circunitancias quc la kterirlaera muy inten:;a, dlo 2.400,000 globulos rojos y critroblastosis dz 1 %. Sepracticaron transfusiones desde un principio, .'-irviendo dc dador el padre, degrupo ^anguineo O (IV), que fueron bien toleradas. 'La kterkia retrccediapaulatinamente para desaparecer totalmente al 15.9 dia. La anemia desapare-cio y se obtuvo un hemograma normal al 45." dia.

Hoy es un lactante normal de 11 meses de edad. La investigation pos-terior de los grupos sanguineos revela: padre grupo O (IV) Rh ( - { - } . Madregrupo A (II) Rh (—). Hija grupo O (I) Rh

ERITROBLASTOSIS FETAL Y ,SU PATOGEN'IA -745

Llama la atencion en este caso el que no se apreciara la eritrobUstosis tlprimer dia, no obstante la existencia de ictericia con las caractsres. de la formagrave, eritrablastcsis que se vino .a revelar d^sde. el 2.? he'mograma. acompa-nando a la acentuada anemia e ictericia. For lo demaii. la iausencia de critro-blastos circulantes en casos de. ictericia grave ha sido compro-bada en numero-so.5 casoi referidos en la li teratura (C. de Lange y ctros) (9) .

PAiREJA NV-1 6 (Este caso esta re1, at ado con mayor d-nalle de to»dos .inscxamenes en la expos'cion del otro relalor, Dr. Stager).

Un primer hijo nacio normal y padecio solo de una ioterkia fasiologicade rccien nacido. Tiene actualmente 3 aiios de ednd. El padre de 27 afibs csgrupo ;anguinco A .(II) Rh positive. La madre de 22 es grupo sanguineo A(II) Rh negative. E'.la recibio en •?! prime'r em.barazo dosi trani'fusiones Jegrupo A (II) Rh positive.

El pacicnte , 2" hijo de scxo masculine, n^cio en parto de termino nor-mal en marzo dc 1943 -con un peso d; 2.720 kgrs., grupo sanguilnco A (II)Rh ( + ). El liquido amniotico era amarillo. Dcsde un ccmienzo se hizoprcsenve la i c t e r i c i a quz ya al 6.9 dia era muy intertsa y ^e mantuvo durantetodo el curso d? la enfermcdad hasta el 28." dfa , en que f-aJlecio el nine. Sedcmostraron abundantes pigmcntO:i biliares en la orina durante el curso de laictsricia. Dcsde el 6.5 dia ^delante, se hicieron manifiestas la espkno y hipa-*tomegalia.

Un primer hemograma practicado el 8," dia (20-111), .rcvelo anemia de2.460.000 g!6bu!os rojos con 6,6 gr^. Hb., 59.200 glohulos blancos, con4 % juv., 32 % b^c., 51 % :eg. r 12 % l inf . , 17 mon. No se comprue'taneritrobhstos. En el ?egundo h^mograma (24-111) d^mucstran pre'encia de eri-trobl2s:os y 2.040,000 globules rojos. 6,4 grs. Hb,. 46,400 globulos bhncos.En los h-Jmcgramas succsivos '.a anemia s; in terui f ic^ histi ba jar los globulesrojcs a 842,500 con leucccitosis alta de 32,600 globulos blancos y con apa-ricion posterior d; forma.s embrionarias hasta 9 % mielocito^i.

'Desde: el 6.9 di^ se practicaron trancfusiones d-e 30-60 cc. c/u., de dadorRh negative en un total de 10, sin obt-cner resultados favorabl-us, falleciendoel pad:nte a los 38 dias. La reaccion de Kahn fue negativa.

En esta exposicion de 6 parejas con descendencia que hapressntado el sindroma de entroblastosis fetal en sus diversasformas, se aprecia que ban sido afectados 14 recien nacidcs,de los cuales 8 fallecieron y 6 sobrevrven, quedando dos deestos casos con el sindrome de la ictericia nuclear. Estos dosschr.evivientes tienen actualmente la edad de 16 y 11 anosrespectivamente y presentan el sindrome neurologico clasicods retardo mental, atetosis y espasticidad, agrsgandose en elprimero de estos una sordera de jorigen central.

En esta serie de casos, a medida que ellos iban presen-tandose, desde el ano 1927, se les daba la interpretacion pa-

746 REVISTA CHILENA DE PEDIA

togenica y se les aplicaba el tratamiento correspondiente en*;onformidad a las doctrinas imperantes. Asif en los primeroscasos de las dos primeras parejas se aceptaba la existrencia deun dano hepatico, ya fuera por persistencia del estado fetal(Ilpoe) o por daiio de toxinas de la gravidez (de Lange), etc.

En los casos sucesivos se considero la existencia de laeritroblastosis como dano fundamental, eritroblastosis cuyoorigen no encontraba una explicacion satisfactoria; dano ger-minal del globulo rojo, o del aparato hematopoietico, o delhigado. En relacion con esta eritroblastosis se preconizaba £se aplico :el tratamiento a ,base de inyecciones de sangre in-tramuscular o transfusiones sanguineas. Con este ultimo pro-cedimiento se produjeron accidentes graves en 3 cases, dos delos cuales fallecieron en el momento de la transfusion y otrotuvo grave crisis hemolitica, de la que se <repuso y sobrevivio.

Al considerar la eritroblastosis como fundamento dela afeccion que analizamos, es precise tener presents que lareaccion eritroblastica en el recien nacido puede obedeoer amultiples causas, diferentes a las productoras del sindromaaqui estudiado, tales como sifilis congenita u otro dano queafecte al sistema hematopoietico (Ilpoe, cit. por Fanconi)( 1 9 ) , o provoque intensa anemia en el recien nacido. Enlos casos aqui presentados jio se encuentran est'as causas y lasalteraciones encuadran dentro del sindroma de los eritro-blastosis fetales.

Por otra parte, es convenience recordar que en muchoscasos de ictericia grave familiar no siempre s? encueritra unarelacion estrecha entre la gravedad de la afeccion y sus secue-las, ictericia nuclear, y la intensidad de la eritroblastosis, lacual aun puede faltar (C. de Lange) (9 ) .

En todos estos casos, skndo la eritroblastcsis el hallaz-go constante en los casos de hidro.ps fetal, ictericia grave fa-miliar o anemia congenita, no se habia dado una explicacionpatcgenica satisfactoria del fenomeno. Para unosr la eritro-blastosis seria resnltado de la h^molisis, una reaccion re^e-nerativa frente a ella con sobre produccion de elementos in-maduros (autores ingleses) y esa hemolisis derivaria de to-xicos del .embarazo o anomalia de estructura de globulo rojo.

Esta hipotesis no se aviene en el hecho frecuentemcnteobservado, segun numerosas observaciones referidas en la li-teratura, de la existencia de eritrobbsrosis sin anemia conco-mitante en los primeros dias (vease Obs. de pareja N.9 5 > .Para otros, la eritroblastosis seria primitiva por defecto delaparato hematopoietico (autores americanos como Blackfan,

ERITROBLASTOSIS FETAL 747

Diamond y otros) y los globulos inmaduros son destruidosppr su menor resistencia. En este estado de las cosas, Darrowen 1938 (cit. por Strong y Marks) (20), propone la hipo-tesis cle la existencia de una reaccion antigeno-aTiticuerpoentre los globulos -rojos fetales y la sangre materna.

Esta hipotesis encuentra posteriormente apoyo en eldescubrimiento de los fenomenos de isoinmunizacion descritospor Levine y Stetson en 1939 y el descubrimiento del anti-geno o factor Rh en los globulos rojos del feto de madrescon sangre Rh negativa. De esta incompatibilidad resultariala formacion de aglutininas o anticuerpos en la madre quepasarian por .la placenta al feto, causando la lhemolisis de susglobulos rojos y la reaccion eritroblastica consiguiente.

Esta 'hipotesis, que es tal vez la mas satisfactoria de lashasta ahora ideadas, sin embargo, necesita todavia su com-probacion. Al lade de los estudios de Levine, Katzin, Bur-nham, que comprueban que de 153 madres cuyos hijos eranafectados de eritroblastosis fetal, 143 (92 %) eran Rh ne-gative y los hijos Rh positives, los de Boorman, Dodd yMollison (12) , que de 48 madres con hijos con eritroblas-tosis, 46 son Rh negatives; se encuentran Ics de otros comoGallegher, Danis y Jones) ( 1 7 ) , en que de 20 madres con hi-jos afectados de eritroblastosis, 9 eran Rh positivas como elfeto, con lo que no puede ex.plicars? esa anomalia por el me-canismo reaccional de antigeno anticuerpo, y en las que eranRh negativas, no se observa relacion entre la concentraciono titulo de anticuerpo en la madre y la gravedad del cuadrodel hijo. En los mismos estudios de Levine, Katzin y Bur-nham (16) se encuentra un grupo de casos donde no existela incompatibilidad del factor Rh entre madre e hijo y de-claran, como otros autores que sostienen la tecria de la iso-inmunizacion, que probablemente existen en estos casos otrasincompatibilidades sanguineas aun no demostradas.

En nuestras observaciones se comprueba que en la pa-reja N.9 1, dondi? el padre es Rh positive y la madre Rh ne-gativa, de 14 hijos, solo dos son Rh negatives. Sin embar-go, de estos dos, uno hace una ictericia fisiologica y el otropresenta ictericia intensa y prolongada. Los demas que nohicieron ictericia grave, eran todos Rh positives.

En la pareja N.9 2 &2 ccm.prueba que de los 2 sobrs-vivientes, son ambos Rh positives y la madre Rh negativa.Sin embargo, el I.9 no tuvo ictericia ni incidente alguno des-pues del parto, frente a sus hermanos que hacen el uno, unagrave ictericia nuclear con sindrome hemorragicc, y los otros

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fallecen con todos los smtomas de la eritroblastosis (hallaz-go anatomo-patologico positivo en uno),

En Ja pareja N.9' 3, los cuatro sobrevivientes son Rh( + ) y, sin embargo, solo uno presenta sintomatologia de laeritroblastosis fetal.

Si bien podria aceptarse que en un gran numerp de ca-sos la incompatibilidad sanguinea de madre y feto podriandar lugar a la'eritroblastosis, quedan todavia, sin ^embargo,alguncs puntos por aclarar, entre otros los ya indicados porGallegher y colabo'radores, asi como el hecho mencionado deexistencia de eritroblastosis sin anemia inicial a veces; el porque de la asociacion de sindrome hemorragicc y altencionesdel funcionalismo hepatico en una afeccion cuya productionderivaria ante todo de la hemoHsis; el por que de las sscue-las de la ictericia neclcar, cuadro ran especial y caracteristicoque no se cbserva en otras ictericia:: acen.uadas de la vida pos-terior al recien nacido. Todos estos son puntos oscuros quenecesitan ser aclarados con acumulo de mayor numero de ob-servaciones estudiadas desde el nuevo punto de vista que nosplantea la hipotcsis patogenica de la iso-inmunizacion percl factor Rh.

Resumen. — Se refieren las observadones clinicas de 6parejas que tienen un total de 29 hijcs, de los cuales 14 su-fren el sindrome de eritroblastosis fetal en sus diversas for-mas, De estos mueren 8 y 6 sobrcviven. De los sobrevivien-tes 2 quedan con secuelas de ictericia nuclear hasta l.a edadactual de 16 y 11 anos, respectivamente. Uno sufrio deedema generalizado al nacer, con eritrcblastosis, lo que fuessguido de intensa anemia, a raiz de crisis hemolitica posttransfusional. Uno tuvo anemia eritroblastica de recien na-cido y otros dos sufrieron de Ictericia grave, (de la cual s"e res-tablecieron.

Para los 2 casos con ictericia nuclear, se .plantea l>a hi-potesis de interpnetacion del sindrome neurologico sobre labase de posible hemorragia intracraneana, fundandose en elhallazgo de autopsia de un hermano de uno de los afectados,donde se comprueban multiples hemorragias intracraneanasjunto con el hallazgo de focos hematopoieticos embrionariosen numerosas visceras. Apoyaria esta hipotesis el sindromehemorragiparo que suele acompanar a estos casos.

En el curso de las observaciones se presentan casos derecien nacidos que sufren accidenres graves transfusionales,de los cualcs dos fa]1ccen a raiz de la intetvcncion y uno so-brevive despues de intensa bsmolitica. En los 2 fallecidos,

ERITROBLASTOSIS FETAL Y SL1 PATGGEX-IA 749

que presentaban el antigeno Rh, siendo la madre Rh negati-va. el dador fue en un caso el padre Rh positivo y en otrola madre Rh negativa. En iel sobreviviente, que es Rh posi-tive, el acci'dentc se provoco at inycctar sangr'e de la madredel grupo A (II) Rh (—), siendo el hijo del grupo A (II)Rh ( + ). No hubo, sin embargo, accidente al transfundirsangre del padre de grupo AB (I) Rh ( + ).

En 5 parejas e hijos sobr^vivientfes se ha investigadoactualmente la presencia del factor Rh y se comprueba en 4dc ellas qiu el padre es Rh positivo (uno de ellos fall-ecidono investigado) y en tcdas las madres Rh (—) . Sin embar-go, en los 16 scbrevivientes estudiados a posteriori respectoa, factor Rh, se comprueba que hay 14 Rh positives y solo 6

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(') De -estos seii> ninos, unc 'fallecio en la -edad zscclar de fiebrc ti'foiide.iy no se investigo en el el grupo ssnguineo ni factor Rh.

750 REVISTA CHILENA DE PEDIATRIA

han presentado el sindroma ck eritrohlastosis, De 2 queeran Rh negatives (de la pareja N,° 1), ambos sufrieron. icte-ricia, siendo uno muy acentuada y prolongada.

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(*) En esta monografia se encuentra la biblicgr.afia completa sobre eltema hasta 1937.

(**) En este articulo y los de Levin-e y otros insertos mas aba jo, seericuentran las bib-liografias mas completas so'bte el factor Rh y rol en las err

troblastosis fetales.

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