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18 Acta Peditrica de Mxico Volumen 26, Nm. 1, enero-febrero, 2005

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Criptococosis. Historia natural y estado actual del tratamiento

Dr. Oscar Vzquez Tsuji,1,2 Dr. Ignacio Martnez Barbabosa,3 Dra. Teresita Campos Rivera4

RESUMEN

La criptococosis es una enfermedad mictica oportunista grave causada por Cryptococcus neoformans un hongo levaduriforme yencapsulado. Sus dos variedades; Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotipos A y D) y Cryptococcus neoformans var.gattii (serotipos B y C) son responsables de enfermedad en el hombre. La infeccin ocurre por inhalacin del microorganismo presenteen el excremento principalmente de las palomas. Produce una infeccin pulmonar inicial desde donde se disemina a otros rganos sobretodo meninges y sistema nervioso central causando una meningoencefalitis; puede diseminarse a piel y vsceras.1 La criptococosisafecta con mayor frecuencia a personas inmunosuprimidas, en especial pacientes con SIDA. En este trabajo se revisa el estado actual dela enfermedad, con atencin especial a los cuadros clnicos, el abordaje diagnstico y el tratamiento.Palabras clave. Criptococosis, Cryptococcus neoformans, meningoencefalitis, micosis oportunista, palomas.

ABSTRACT

Cryptococosis is a severe opportunistic mycotic disease caused by Cryotococcus neoformans, an encapsulated, yeast-like fungus. Thetwo varieties Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotypes A and D) and Cryptococcus neoformans var. gatti (serotypes Band C) are responsible for human disease. It occurs by inhalation of the microorganism present mainly in pigeons stools. It causes apulmonary infection and disseminates to other organs, meninges and central nervous system causing meningoencephalitis; it can alsoaffect skin and other viscera 1. Cryptococosis affects immunosupressed patients, especially patients with AIDS. This paper reviews thepresent state of the disease with special attention to the clinical features, diagnostic approach and treatment.Key words: Cryptococosis, meningoencephalitis, mycosis, Cryptococcus neoformans, pigeons.

Artculo de revisin

Acta Pediatr Mex 2005;26(1):18-28

1 Profesor-Investigador adscrito al Laboratorio de BiologaMolecular y Microscopia Electrnica. Facultad Mexicana deMedicina Universidad La Salle. Mxico.

2 Jefe del Servicio Clnico de Parasitologa y Micologa. InstitutoNacional de Pediatra.

3 Jefe del Laboratorio de Parasitologa y Micologa. Departa-mento de Atencin a la Salud. Universidad Autnoma Metro-politana. Xochimilco.

4 Mdico adscrito al Servicio Clnico de Parasitologa y Micologa.Instituto Nacional de Pediatra.

Correspondencia: Dr. Oscar Vzquez Tsuji. Departamento deParasitologa y Micologa. Instituto Nacional de Pediatra. Insur-gentes Sur 3700-C. Col. Insurgentes Cuicuilco. DelegacinCoyoacn, Mxico, D F C.P. 04530. Tel: 10 84 09 00 Ext. 1336. E-mail [email protected]: octubre, 2004. Aceptado: diciembre, 2004.

L os primeros informes de infeccin enhumanos causada por Cryptococcusneoformans datan de 1894, Buschke 1 yBusee (citados por Rippon 1) notificaron porseparado el aislamiento del hongo en la tibia(osteomielitis) de una paciente de 31 aos. La

designacin neoformans se refiere a que puede sercausante de cncer o de tumor. Casi simult-neamente Sanfelice aisl una levadura encapsuladadel jugo de un durazno, con la que provoc lesionesen animales. Vuillemin en 1901, lo denomin comoCryptococcus hominis y seal que no formabaascosporas. En 1970 Lodder y Kreger-Van Rji fueronquienes primero usaron el nombre Cryptococcusneoformans. Benham describi cuatro serotipos deCryptococcus neoformans: A, B, C y D. Existen dosvariedades: Cryptococcus neoformans var. neofor-mans (serotipos A y D) y Cryptococcus neoformansvar. gattii (serotipos B y C). Emmons en 1955, aislel hongo en las heces de palomas y gallinas, que sonla fuente principal de infeccin. Desde su des-cripcin inicial la criptococosis fue consideradacomo una infeccin mortal. La mayora de losinformes se refera a pacientes con cncer, conenfermedades sistmicas o con infeccin menngea.Antes del descubrimiento de la anfotericina B, lamortalidad era de 80 a 90%.1,2

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EPIDEMIOLOGIA

La criptococosis es infrecuente en el hombre; afectapreferentemente a criadores de palomas, aficionadosa las aves y a trabajadores de laboratorio. La aparicindel VIH ha incrementado considerablemente sufrecuencia. En adultos el SIDA es el principal factorpredisponente en ms del 80 % de los casos.1 El CDC(Center for Disease Control ) de Atlanta indica queslo el 1 % de la poblacin infantil menor de 13 aosinfectada por el VIH contrae la enfermedad. 3,4

El Cryptococcus neoformans se ha aislado de frutasctricas, verduras, leche, excremento de palomas yotras aves. Las excretas de las palomas contienen losserotipos A o D (C. neoformans var. neoformans),mientras que el C. neoformans var. gatti se ha aisladode los desperdicios que rodean a los eucaliptos de lasespecies Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus tereti-cornis; las cepas aisladas son del serotipo B.

Las palomas y otras aves son reservorios del hongoy fuentes de infeccin, ya que albergan en suorganismo al C. neoformans sin desarrollar laenfermedad debido a que su elevada temperaturacorporal es de aproximadamente 42 C. En estascondiciones el microorganismo sobrevive pero no sedesarrolla. 1,5,6 La viabilidad de las levadurasencapsuladas en las excretas de las aves se debe afactores como la humedad, la alcalinidad y presenciade productos nitrogenados, lo que les permitepermanecer viables hasta ms de dos aos. Por esemotivo se ha aislado el C. neoformans var. neoformansde sitios donde se acumula el excremento de laspalomas, como cornisas, cpulas y ticos de edificiosviejos, en pajares de establos y segadoras de heno.1,5,6

A pesar de que el criptococo se ha aislado de la lechey sus productos, y de algunas frutas ctricas, suingestin no representa un problema clnico; en el casode la leche es destruido por el proceso de pasteu-rizacin.1,7

En Mxico, el hongo se ha aislado en el 20.7% delas muestras de excrementos de palomas colectadosen reas urbanas; en menor proporcin de verduras,frutas y excremento de otras aves.1

El Cryptococcus neoformans es responsable de lamayora de las infecciones, principalmente enpacientes inmunocomprometidos. En cambio el

Cryptococcus neoformans var. gattii se ha relacionadoms con infecciones en individuos inmunocom-petentes, y existe en zonas tropicales y subtropicales.6,8

Entre los criadores de palomas, trabajadores deestablos y gallineros no es ms frecuente la enfer-medad; slo tienen ttulos elevados de anticuerposespecficos. 1

Los individuos inmunocomprometidos que puedendesarrollar la infeccin padecen desnutricin,sarcoidosis, enfermedades de la colgena como lupuseritematoso sistmico, leucemia, linfoma, diabetes ohan recibido trasplante. Sin embargo, tambin haycasos sin compromiso inmunolgico. De nueve casosde criptococosis no asociada a SIDA, tratados en elHospital de Infectologa del C.M. La Raza (Mxico)de 1992 a 1997, cuatro procedan del Valle de Mxico,y los restantes de los Estados de Mxico, Quertaro,Puebla, Hidalgo y Tamaulipas. En siete pacientes nohaba patologa de fondo que condicionara opredispusiera el desarrollo de la criptococosis; en dospacientes existan patologas crnicas causantes deinmunosupresin; uno de ellos sufra lupus eritema-toso generalizado tratado con prednisona; otro casohaba recibido trasplante renal 14 aos antes y recibaterapia inmunosupresora: azatioprima y prednisona.4

Actualmente, debido al VIH, el grupo ms afectadoes el de pacientes con SIDA: se infectan 5 a 10% de losadultos y el 90% de stos desarrolla meningitis.

La infeccin ocurri en 6.2% de 274,150 casos conSIDA informados al CDC hasta septiembre de 1993.Es ms frecuente en hombres y en pacientes con SIDA,con relacin de 4:1, tal vez debido a la mayorexposicin de los hombres a este microorganismo.6,9,10

En nios el CDC seala que slo el 1 % de lapoblacin menor de 13 aos infectada por el VIHcontrae la enfermedad.11,12

MECANISMO DE INFECCION

La infeccin se adquiere por inhalacin de laslevaduras desecadas que existen en la naturaleza yllegan fcilmente a los espacios alveolares. Latransmisin de persona a persona no existe, pero socurre a travs de rganos trasplantados. No seconocen casos de transmisin directa de los animalesal hombre1

Criptococosis



AGENTE CAUSAL

El gnero Cryptococcus incluye varias especies de lasque slo C. neoformans es patgeno para el humano.El Cryptococcus laurentii y el Cryptococcus albidusproducen enfermedad nicamente en pacientesinmunodeprimidos.

Los criptococos son levaduras esfricas, redondasu ovales, de 3 a 8 m de dimetro; con la cpsula,llegan a medir hasta 20 m. Se reproducen porgemacin nica; se caracterizan por tener un cuelloestrecho entre la clula madre y la hija. Excepcional-mente se observa gemacin mltiple, con formasalargadas y seudohifas. La cpsula, de naturalezapolisacrida, es responsable de la virulencia del hongoya que lo protege contra la fagocitosis. El tamao dela levadura vara dependiendo de la cepa y del mediode cultivo que se utilice para su aislamiento. 1,12

En la composicin de la cpsula del C. neoformans,existen cuatro serotipos: A, B, C y D. Los serotipos A y Dse identifican como C. neoformans var. neoformans y los By C como C. neoformans var. gattii. Hay marcadasdiferencias entre las dos variedades, tanto desde el puntode vista patognico como de distribucin geogrfica, detal manera que C. neoformans var. neoformans se harelacionado con la infeccin en pacientes inmuno-deprimidos y su distribucin es mundial. El C. neoformansvar. gattii se ha descrito en infecciones de pacientesinmunocompetentes y su distribucin se limita a pasestropicales y subtropicales. La fase sexual de C. neoformanscorresponde a Filobasidiella neoformans.8,13

Tambin hay diferencias bioqumicas entre losserotipos: los B y C, asimilan los cidos mlico,fumrico y succnico; producen un pigmento verdecuando se cultivan en agar Nger y en agar con L-cavanina-glicina-azul de bromotimol; utilizan laglicina como fuente de carbono. Los serotipos A y D,no presentan estas reacciones. Tambin existendiferencias genticas demostradas mediante hibrida-cin de DNA. Por ltimo, la distribucin en lanaturaleza es diferente: los serotipos A y D seencuentran en las deyecciones de palomas y otrospjaros, mientras que los otros dos serotipos se hanencontrado en distintas especies de eucaliptos(Eucaliptus calmadulensis, Eucaliptus rudis) y en loskoalas de Australia.13

PATOGENIA

El curso de la criptococosis en un paciente dependede la cantidad del inculo, de su estado inmunolgicoy de la virulencia de la cepa infectante.

La patogenicidad est determinada por la cpsulaque impide la fagocitosis por la activacin del sistemadel complemento y por la enzima fenil-oxidasa quecontribuye al neurotropismo del hongo. La presenciadel criptococo en los alvolos pulmonares desenca-dena una respuesta de la inmunidad celular y humoraldel husped, que en condiciones normales es suficientepara controlar la infeccin. La resistencia a la infeccindepende principalmente de la activacin de losmacrfagos y los neutrfilos por los linfocitossensibilizados; adems es necesaria una buenarespuesta humoral con participacin de anticuerposopsonizantes de la clase IgG e IgM. La infeccin seresuelve por s sola en el 90% de los casos.

Los pacientes ms susceptibles a la infeccin porcriptococo tienen alteraciones de la inmunidad celularo humoral, razn por la que el microorganismo no eseliminado por los mecanismos de defensa apropiadoscuando penetra en las vas respiratorias; de tal manera,la infeccin progresa, invade el pulmn, se diseminapor va hematgena y llega al sistema nervioso central(SNC). No se conoce bien el tropismo. Para explicareste fenmeno se han planteado las siguienteshiptesis: a) El LCR facilita el crecimiento del hongo,ya que carece de los efectos inhibidores que tiene lasangre. b) El alto nivel de dopamina en el SNC puedepromover la virulencia del hongo pues sirve comosustrato para la produccin de melanina por elmicroorganismo. c) La produccin local de manitol porel hongo puede contribuir al edema cerebral e inhibirla fagocitosis.14-16

La respuesta inflamatoria cerebral es de magnitudvariable pero de menor intensidad a la que ocurre enla meningitis bacteriana. En el infiltrado inflamatoriopredominan los mononucleares, mientras que lospolimorfonucleares son escasos. Las alteracionespatolgicas son las de una meningitis granulomatosa.Pueden formarse granulomas pequeos y quistes enla corteza cerebral; ocasionalmente los granulomas ylos ndulos qusticos son de gran tamao. Los quistesestn constituidos por un material gelatinoso con gran

Vzquez Tsuji O y cols.



nmero de levaduras encapsuladas en su interior.Tambin pueden aparecer ndulos slidos formadospor fibroblastos, clulas gigantes, agregados delevaduras y zonas de necrosis.17

MANIFESTACIONES CLINICAS

El cuadro clnico de la criptococosis es diferente enpacientes con SIDA y en los no infectados con el VIH.En individuos inmunocompetentes la infeccin esautolimitada y poco sintomtica. La enfermedaddiseminada ocurre en huspedes con alteracionesinmunolgicas o con enfermedades debilitantes comolinfomas, leucemias, lupus eritematoso sistmico,diabetes mellitus descompensada y especialmente enpacientes son SIDA. Se presenta en forma aguda enpacientes con VIH, en pacientes bajo tratamiento concorticoides o en pacientes con neoplasias hemato-lgicas. En otro tipo de enfermos la infeccin puedetener una evolucin crnica. La mayora de lospacientes tiene sntomas inespecficos como cefalea,fiebre y malestar general. Los hallazgos fsicos sonescasos y no orientan el diagnstico; los signosmenngeos, los signos neurolgicos focales o lasconvulsiones son infrecuentes. Es importante que elmdico mantenga una alta sospecha de esta enfer-medad para llegar al diagnstico. De acuerdo al rganoafectado la enfermedad puede ser pulmonar, cerebral,cutnea, sea o diseminada

Criptococosis pulmonarEn pacientes inmunocompetentes la infeccinpulmonar puede progresar, remitir espontneamenteo permanecer estable y asintomtica por perodosprolongados. En pacientes inmunodeprimidos, laenfermedad puede variar desde asintomtica a grave.Las infecciones asintomticas slo se descubren porrayos X. En estos casos las lesiones son pequeas ypueden pasar inadvertidas; adems, algunas lesionescuran sin formar granulomas.

Slo 5 a 25% de los pacientes con SIDA padecen tosy disnea. Algunos tienen dolor pleural y alteracionesradiolgicas. En estos pacientes la mortalidad puedellegar hasta 42%. Solamente el 5% de los pacientes sonasintomticos, y slo sufren molestias que semejan uncuadro gripal con febrcula o fiebre, tos, dolor pleural,

malestar general y prdida de peso. Ms tarde la fiebrese vuelve continua, hay ataque al estado general,astenia, adinamia, prdida de peso, y tos productivacon expectoracin mucoide, rara vez hemoptoica.

En la criptococosis pulmonar fulminante hay fiebrecontinua elevada, consolidacin pulmonar y dificultadrespiratoria que evoluciona hacia la insuficienciarespiratoria. Las lesiones pulmonares pueden afectarun solo lbulo o ser bilaterales.

Al examen fsico se detecta hipoventilacin,disminucin de los movimientos de amplexin yamplexacin, disminucin del ruido respiratorioalveolar, submatidez o matidez a la percusin y enalgunos casos, roce pleural. La sintomatologa essimilar a la de una neumona lobar. En la criptococosismiliar se pueden detectar estertores crepitantes en elpice y en la base del pulmn.1,6,9

Radiografa de trax. Se observan infiltradosintersticiales con tendencia a la organizacin; tambinpuede observarse linfadenopata hiliar. Si curan, estaslesiones desaparecen o forman un pequeo granulomaque a veces se calcifica.1

Al progresar la enfermedad, aparece un infiltradoms amplio y difuso que afecta las reas apicales ybasales pulmonares. Se observan claramente los vasosy sombras nodulares. En enfermos con SIDA oinmunocomprometidos, la infeccin se exacerba; seextiende a todo el pulmn y puede causar unaneumona intersticial bilateral. Otros pacientes tiendenhacia la consolidacin segmentaria o cavitaria, o biena la produccin de derrame pleural. Los infiltradosperibronquiales son extensos; la produccin de fibrosises mnima; la necrosis por caseificacin y lascalcificaciones son excepcionales. En los enfermos conlinfomas y leucemia la criptococosis miliar se asemejaa la tuberculosis. Las lesiones estn formadas porpequeos grnulos gelatinosos en todo el campopulmonar. Posteriormente pueden formar granu-lomas.1,6,9

En los enfermos de SIDA la criptococosis puedecursar concomitantemente con neumona producidapor Pneumocystis carinii. 17

Criptococosis del Sistema Nervioso Central (SNC)La infeccin del SNC es la complicacin ms grave dela criptococosis. Se presenta usualmente como

Criptococosis



meningitis o meningoencefalitis subaguda o crnica;en ocasiones con lesiones granulomatosas ( criptoco-coma) o seudoquistes intraparenquimatosos. Lameningitis se presenta en el 97% de los casos; lameningoencefalitis en el 2% y los criptococomas enel 1%. 17-20

Las manifestaciones clnicas de la criptococosis delSNC difieren entre los pacientes con VIH y los que nolo tienen. Los pacientes sin SIDA generalmente tienensintomatologa crnica, incluso varios meses antes deque se realice el diagnstico. En el 70 a 90% de lospacientes, la criptococosis se presenta como unameningitis subaguda o una meningoencefalitis. ELpaciente puede sufrir cefalea de predominio frontal,temporal o retroocular; puede ser pulstil y acompa-arse de visin borrosa; fiebre intermitente de 38Cacompaada de escalofro y sudacin que dura elmismo tiempo que la cefalea; sndrome de hipertensinintracraneana con cefalea, papiledema, diplopa, nuseay vmito. Tambin puede haber alteraciones de laconciencia como alucinaciones, desorientacin,irritabilidad, prdida de la memoria y convulsiones.Datos neurolgicos al evolucionar la enfermedad:rigidez de nuca, hipersensibilidad del cuello; signos deBrudzinski, Babinski y Kernig positivos.

Los cambios de personalidad, prdida de lamemoria, letargia y coma se desarrollan en promedioen cuatro a seis semanas.17,21 Hay casos sin cefalea,nusea, vmito, ni datos de irritacin menngea; raravez ocurre parlisis de los nervios craneales. Ocasio-nalmente la lesin meningovascular se manifiesta enforma de pequeos eventos vasculares cerebrales muysemejantes a los de la sfilis meningovascular.

La afectacin ocular se expresa por neurorretinitis:fotofobia, diplopa, nistagmus y estrabismo. Enalgunos pacientes la sintomatologa de hipertensinintracraneana se acompaa de depresin deconciencia, que no responde al tratamiento mdico yque rpidamente lleva a la muerte. Si los pacienteslogran recuperarse, generalmente quedan con secuelasde diverso grado de severidad. Por eso es importanterealizar el diagnstico lo antes posible.

El examen de LCR muestra hiperproteinorraquia;pleocitosis de ms de 100 leucocitos/mL conpredominio de monocucleares; el promedio deprotenas puede ser de 160 mg/dL.

En la TAC de crneo se puede observar atrofiasubcortical, edema cerebral y dilatacin moderada delsistema ventricular.

El criptococoma o granuloma coccidoidal esinfrecuente. Se localiza en el cerebro y puede causarcefalea, nusea, vmito, somnolencia, diplopa, visinborrosa, fotofobia, nistagmo, vrtigo, deterioro mentalvariable, desde irritabilidad hasta psicosis, estado decoma y hemiparesia.1,17,19,20,22-25

El diagnstico clnico es difcil debido a loinespecfico de la sintomatologa. Debe sospecharseen pacientes inmunocomprometidos que presentencefalea, fiebre y signos y sntomas neurolgicos. Enpacientes inmunocompetentes debe sospecharsecuando tengan un cuadro clnico sugestivo demeningitis subaguda o crnica y el antecedente detener contacto con aves, principalmente palomas.26

Se debe realizar una puncin lumbar para eldiagnstico definitivo por la presencia de criptococos.La medicin de presin de apertura y el examenminucioso del LCR con tinta china permite establecerel diagnstico en el 50% de los pacientes. En lospacientes con SIDA la sensibilidad de la pruebaaumenta al 75%.26 La presin de apertura en lamayora de los casos se encuentra marcadamenteelevada. En los pacientes con VIH es superior a 200mm de agua. Las clulas del LCR en pacientes conSIDA son muy escasas: 0 a 50 clulas/mm3 y enpacientes sin SIDA se elevan de 20 hasta 200 clulas/mm3, con predominio de mononucleares.26

La glucosa en el LCR se encuentra en lmitesnormales o ligeramente disminuida. La hipertensinendocraneana puede evidenciarse de manera indirectaen la TAC por el borramiento de surcos y cisternas,que son signos de los mecanismos de compensacin,es decir, salida de LCR hacia el espacio subaracnoideoespinal.26

El diagnstico concluyente se basa en el cultivo delmicroorganismo en el LCR. El resultado es positivoen 90% de pacientes sin SIDA. El cultivo se realizacon unos 5 mm 3 de LCR. Las levaduras tardan tres acuatro das en desarrollarse en el medio de cultivo.2,14,26

Si se hacen varias pruebas de laboratorio, aumentala sensibilidad diagnstica. As sucedi en 380pacientes con SIDA del Hospital de Infectologa delCentro Mdico La Raza del IMSS de Mxico, atendidos




entre el 1 de enero de 1984 y el 30 de noviembre de1988: se diagnosticaron 23 casos de criptococosis, 22(95.6%) mediante cultivo y tincin con tinta china, yen uno se demostr criptococemia mediantehemocultivo.4

La deteccin de antgeno capsular de criptococo enLCR tiene una sensibilidad de 90% en pacientes conSIDA y es discretamente menor en los pacientes sinSIDA. La prueba debe realizarse cuantitativamentecon diluciones seriadas. Los ttulos de dilucin sondirectamente proporcionales a la cantidad de hongosen el organismo. La prueba es til para valorar elresultado del tratamiento y para predecir recadas enpacientes sin SIDA, pero no en pacientes con SIDA.

Los pacientes con SIDA con hemocultivos positivospara C. neoformans deben ser sometidos a una puncinlumbar para descartar infeccin en el SNC.

Imagenologa. La TAC y la RM deben realizarseantes de la puncin lumbar. Puede detectarse hidro-cefalia que requiere la colocacin de una derivacinaurculoventricular. Tambin se pueden detectargranulomas en el parnquima cerebral.

Criptococosis cutnea primariaEste padecimiento ocurre en forma regular enpacientes inmunosuprimidos. Suele ser una manifes-tacin de la enfermedad diseminada y sucede en 10 a15% de los casos. En algunos pacientes la va deentrada del microorganismo es por una solucin decontinuidad en la piel.1

Las lesiones se desarrollan alrededor de una heridade donde el criptococo puede diseminarseinternamente. Tienen forma de ppulas, pstulasacneiformes o abscesos que con el tiempo se ulceran.En pacientes inmunocompetentes las lesiones sonchancriformes y limitadas; generalmente involucionanespontneamente; en otros casos dejan lesionesndulo-granulomatosas.1

En pacientes con SIDA, esta forma se ve en el 10%de los que cursan con criptococosis diseminada. Laslesiones se desarrollan especialmente en el cuello y enla cabeza; pueden ser similares a las producidas porel virus del Molluscum contagiosum.

La criptococosis mucocutnea es menos frecuenteque la cutnea. Las lesiones se presentan en forma dendulos, granulomas o lceras profundas o super-

ficiales, y son focos secundarios de otros focos deinfeccin.1

Criptococosis cutnea secundariaEs ms comn que la primaria; se presenta pordiseminacin hematgena a partir de un focomenngeo o pulmonar.

Afecta principalmente cara, cuello y miembros. Laslesiones son ulceraciones superficiales con necrosis yformacin de escaras, o bien lesiones trombticasprofundas muy destructivas; se inician como unabsceso fro que se desarrolla en un rea amplia yprofunda de necrosis con formacin de costrasy esfacelo. Las lesiones deben diferenciarse de lacelulitis bacteriana y de las lesiones herpticas. En lospacientes con SIDA las lesiones aparecen en la cara y elcuello; tienen el aspecto de molusco contagioso.1, 6, 24,25-29.

Criptococosis seaEsta forma clnica, es secundaria a la diseminacin deun foco pulmonar, un foco menngeo o de ambos.Como en otras enfermedades micticas, los criptococostienen predileccin por las prominencias seas, loshuesos del crneo y las vrtebras. En la radiologa sedetectan lesiones mltiples, discretas, ampliamentediseminadas, destructivas, de evolucin crnica.30

Los sntomas ms frecuentes son inflamacin ydolor de la zona afectada. Una lesin sea aisladapuede ser la nica manifestacin de la enfermedad.Puede haber periostitis, osteofibrosis y osteolisis.Ocasionalmente se ven fstulas que drenan materialmucoide o seropurulento hacia la piel. 1,29

Examen histopatolgico. Si no se demuestra lapresencia de levaduras encapsuladas mediantetinciones especiales, la infeccin puede confundirsecon un sarcoma ostegeno o con enfermedad deHodgkin debido a lo similar de la imagen histolgica.

Criptococosis diseminadaEs una forma infrecuente que generalmente essecundaria a un foco infeccioso pulmonar. Los sitiosque ms afecta son los ojos, el corazn, la prstata ylos testculos; menos frecuentemente el hgado, dondeel dolor puede simular un abdomen agudo. Lainfeccin masiva de las suprarrenales puede dar signosde enfermedad de Addison. La coriorretinitis

Criptococosis



criptococsica puede ocurrir por diseminacinhematgena o por extensin directa a partir del espaciosubaracnoideo.1,28,29,31,32

La prstata puede ser un reservorio de C. neoformansy ser causa de recidivas en pacientes tratadosaparentemente con xito con anfotericina B. Menos del10% de los enfermos con SIDA presenta fungemiasaisladas. Hay pacientes con cultivos negativos y conantgeno positivo. Rara vez, ciertas lesiones extra-neurales pueden deberse a la inoculacin directa deesta levadura, incluyendo la linfadenitis esporotri-ccica, la queratitis o la peritonitis como complicacinde una dilisis peritoneal.

El diagnstico clnico es difcil porque las formasde presentacin son inespecficas; en consecuencia, eldiagnstico definitivo es el microbiolgico. Esto esespecialmente cierto en casos de meningitis enpacientes con SIDA, cuyo lquido cefalorraqudeo(LCR) no suele mostrar alteraciones o si las hay, sonmnimas. La muestra adecuada debe seleccionarse deacuerdo a la localizacin de la criptococosis: LCR,sangre, secreciones de la va respiratoria, piel, orina,etctera.

DIAGNSTICO DE LABORATORIO

Las levaduras de Cryptococcus neoformans seidentifican por el examen directo de laminillas enfresco, contraste con tinta china: en LCR, en expecto-racin, en lavado bronco-alveolar o en orina. En elcaso de LCR la prueba debe hacerse con el sedimentocentrifugado cuando se sospeche meningitis. Laprueba con tinta china es positiva en ms de la mitadde los casos en una sola muestra; puede ser mayoren los pacientes con SIDA.

En algunos laboratorios se agrega a la laminilla unagota de fucsina bsica, durante un minuto y despusla tinta china; se observa la levadura de color rosa,rodeada de un halo blanco que corresponde a lacpsula y el fondo de la preparacin se ve negro.33-35

Puede haber resultados falsos positivos enlevaduras de los gneros Rhodotorula y Candida; deotras especies de criptococos; de Klebsiella pneumoniae,as como por artefactos. La tcnica requiere personalentrenado. El diagnstico inicial debe confirmarse conel cultivo para un dictamen definitivo.

El medio de cultivo habitual es el agar Sabouraud.Tambin puede utilizarse el de extracto de levadura yel medio de infusin cerebro-corazn (BHI). En estosmedios, las colonias se desarrollan en 48 a 72 horas;tienen aspecto mucoso brillante, convexo, color blancoamarillento que recuerda la leche condensada. Otrasveces pueden tener color rosado o marrn muy plido;se ven poco elevadas y con borde continuo. El examenmicroscpico de la colonia muestra levadurasencapsuladas redondeadas con dimetro de 7 a 15micrmetros, algunas en gemacin.33-35

El medio de alpiste negro es selectivo para C.neoformans. Las colonias que se desarrollan son de colorcaf marrn. No debe sembrarse en medio de micoseldebido a que la cicloheximida inhibe el desarrollo deC. neoformans. 8,33,34

El cultivo de LCR en serie es el estndar de oro paraafirmar que se ha logrado la curacin micolgica deuna criptococosis cerebral

El C. neoformans crece muy bien en todos los medios decultivo, en los que forma colonias mucosas, de colorvariable: crema, ocre, rosa, amarillo, que viran a tonos msoscuros conforme envejecen. Las cepas con una cpsulamuy pequea, forman colonias similares a las del gneroCandida. El hongo posee un metabolismo aerobio, por loque no son organismos fermentadores; producen ureasay utilizan varios hidratos de carbono. Las especies decriptococos se diferencian por una o varias caractersticas:crecimiento a 37C, asimilacin de la sacarosa, lactosa,galactosa, melobiosa, celobiosa, rafinosa, trealosa, dulcitol,utilizacin de KNO3 y produccin de ureasa y fenil-oxidasa.1,12 El estudio histopatolgico se hace con tincionesde hematoxilina-eosina o mucicarmn de Mayer paraobservar las levaduras.

La reaccin inflamatoria es mnima. En la faseaguda se observan lesiones gelatinosas (mucilagi-nosas) que semejan espuma de mar, debido a lapresencia de un gran acmulo de cpsulas. En laenfermedad crnica las lesiones son granulomatosas,con linfocitos y clulas epiteliales. 8,33

Otras tinciones como la de metenamina-plata o ladel cido perydico de Schiff (PAS), permitenidentificar el C. neoformans por el tamao y la gemacincon base estrecha.

La prueba de eleccin para diagnosticar cripto-cocosis es la que permite deteccin del antgeno




capsular de C. neoformans. Puede realizarse en LCR,suero, orina y exudado de las vas respiratorias. Laespecificidad es alta y la sensibilidad es de 90 a 95%.Aproximadamente el 5% de las pruebas darnresultado falso positivo debido a la presencia del factorreumatoide, o en casos de infeccin por Trychosporonbeigelii, Capnocytophaga canimorsus. Lo mismo ocurreen el suero de enfermos con septicemia o neoplasias.La determinacin cuantitativa de antgeno del C.neoformans es til para vigilar la evolucin de laenfermedad; el ttulo desciende si la respuestateraputica es buena y aumenta das antes de unarecada, especialmente en el LCR.

La inmunoflurescencia indirecta (IFA) y la pruebade fijacin del complemento detectan anticuerposanticriptococo en el suero. Debido a que hay falsospositivos o falsos negativos es muy importante lacorrelacin clnica con el resultado de laboratorio.34,35

La intradermorreaccin (IDR) slo tiene valor parafines epidemiolgicos.

Entre las pruebas diagnsticas especiales para lacriptococosis est la de ureasa (medio de Christensen),que es positiva cuando el color original vira a rosa orojo, debido a la alcalinizacin del medio. Esta pruebatambin es positiva en Proteus y Rhodotorula spp.

La prueba de asimilacin de inositol debe incubarsedurante 5 a 7 das. Es positiva cuando hay abundantecrecimiento sobre la superficie del medio. ElTrichosporon cutaneum tambin asimila el inositol, perola diferenciacin se realiza con la caracterizacinmorfolgica de las levaduras.

Para identificar la especie, se usa el auxonograma,que evala la capacidad del germen de asimilardeterminados azcares. Se evidencia por la turbidezque aparece en el medio lquido o por el crecimientodel hongo alrededor de los discos impregnados condiferentes azcares. En el zimograma que evala lacapacidad de fermentar azcares, la prueba esnegativa debido a que el Cryptococcus no fermenta losazcares.1,8,33,35

Otra forma de identificar la especie es con losmtodos convencionales de asimilacin y fermen-tacin de azcares, que requieren hasta 14 das deincubacin. Tambin pueden utilizarse sistemascomerciales automticos o semiautomticos queidentifican la mayor parte de las levaduras patgenas

en 24-48 h. Entre los semiautomticos hay: el MicroscanYeast Identification Panel (Microscan-Dade), Vitek AMS-Yeast Biochemical Card (bioMrieux), RapID Yeast Plus(Innovative Diagnostic System), etc.

En la mitad de los pacientes sin SIDA la concentracinde glucosa en LCR es baja. Los niveles de protenas suelenser altos y frecuentmente existe pleocitosis linfocitaria.Las alteraciones en el LCR son menos notorias enpacientes con SIDA, aunque el examen con tinta chinaes positivo con ms frecuencia. Aproximadamente el 90%de los pacientes con meningoencefalitis criptococcica,incluidos los que tienen un examen de LCR con tintachina positivo, tienen antgenos capsulares en el LCR oen el suero, detectables con la tcnica de aglutinacin enltex. Los resultados falsos positivos requieren un cultivopara que la prueba sea concluyente. El C. neoformanstambin puede cultivarse en la orina de pacientes concriptococosis del SNC.

El hongo existe en la sangre perifrica del 10 al 30%de los casos y en los pacientes con criptococemia, loque es ms frecuente en pacientes con SIDA.

El cultivo de la expectoracin es positivo en el 10%de los casos y la deteccin de antgeno en suero, enuna tercera parte de los casos.

En el citoqumico de LCR se encuentra un lquidoclaro; la cuenta celular no pasa de 800 clulas/mL;linfocitosis; protenas elevadas; cloruros y glucosadisminuidos.

TRATAMIENTO

Meningitis criptococsica en pacientes inmunocom-petentesLa meningitis por Cryptococcus spp. no tratada siemprees fatal. Todos los pacientes con meningitis debenrecibir tratamiento antifngico. Entre 60 y 70% de lospacientes sin SIDA responden favorablemente. Antesde la aparicin del SIDA, la anfotericina B a dosis de0.4 mg/kg/da, durante 10 semanas eran eficaces en68% de los pacientes.36-38

El mejor tratamiento es con anfotericina B sola ocombinada con fluocitosina. La anfotericina B sola seadministra a dosis de 0.5 a 0.7 mg/kg/da. Cuando laanfotericina B se combina con fluocitosina, seadministran 0.3 a 0.5 mg/kg/da de la primera y 150mg/kg/da de la segunda. Con este esquema el tiempo

Criptococosis



de tratamiento es de seis semanas y con menos efectostxicos de ambos frmacos.

Un estudio del National Institute of Allergy andInfectious Disease-Sponsored Mycosis Study Group(MSG) concluy que el tratamiento ms adecuado esla combinacin de anfotericina B a dosis de 0.3 mg/kg/da ms fluocitosina durante cuatro semanas. Esteesquema se acepta en pacientes sin factores de riesgocon alta frecuencia de recadas. La fluocitosina seadministra inicialmente, de 100 mg/kg/da, divididaen cuatro dosis, durante seis a diez semanas enpacientes con funcin renal normal. Existennormogramas para corregir la dosis de fluocitosina sihay insuficiencia renal, pero la mejor manera de evitarlos efectos txicos es medir con frecuencia los nivelessricos del frmaco para mantenerlos entre 50 y 100mg/mL.37,38

Los pacientes sensibles a la anfotericina B puedentener reacciones secundarias como mialgias,insuficiencia renal e hipokaliemia severa que no mejoracon suplementos de potasio parenteral. Estasalteraciones desaparecen al suspender el medica-mento.

Los pacientes que no toleran la anfotericina B,pueden tratarse con fluconazol ms fluocitosinadurante seis semanas. 14,26,27 Debe realizarse puncinlumbar de control a las dos semanas del tratamiento.La anfotericina B intratecal se emplea en pacientes queno responden a su administracin intravenosa y queno toleren los azoles. Quienes tienen lesin delparnquima responden bien al tratamiento; rara vezrequieren reseccin quirrgica. Se pueden agregaresteroides si existe marcado edema perilesional.14,26,27

La anfotericina a dosis altas se utiliza en prepara-ciones de tipo lipdico. La mayor experiencia es conAmbisome a dosis de 4 mg/kg/da. Hay estudioscomparativos que han demostrado eficacia similar ala de la anfotericina B.39

La eficacia del fluconazol se ha probado en estudioscomparativos con anfotericina B de pacientes conSIDA; tienen eficacia similar. Sin embargo, laesterilizacin del lquido cefalorraqudeo tarda mstiempo con el fluconazol que con anfotericina B.40

Pese a la pobre penetracin del itraconazol en ellquido cefalorraqudeo, se ha utilizado con buenosresultados en meningitis criptococcica. 41

Los pacientes inmunocompetentes no requierentratamiento supresivo crnico.14,26 Los factores quesugieren recadas son la inmunosupresin, anormali-dades clnicas neurolgicas, cuenta de leucocitos enel LCR inferior a 20 clulas/mL y ttulos de antgenosen LCR mayor de 1:32. Despus de cuatro semanas detratamiento, un LCR con tinta china positivo y unantgeno positivo con ttulos mayores de 1:8 tambinson sugestivos de recada. La MSG sugiere que estospacientes requieren tratamiento prolongado. Lospacientes sin factores de riesgo responden conesquemas de cuatro semanas.4

Infeccin criptococcica en pacientes con SIDAEl esquema ms adecuado es la anfotericina B a ladosis de 0.7 mg/kg/da por dos a tres semanas parauna dosis total de 750 a 1000 mg con o sin fluocitosina,100 mg/kg/da, seguidos de manejo de consolidacincon fluconazol 400 mg diarios en adultos o 6 a 12 mg/kg/da en nios durante 6 a 12 meses.36

En los pacientes con SIDA el tratamiento no erradicala infeccin; la meta es lograr la remisin clnica yadministrar tratamiento supresivo crnico paraprevenir recadas.

El tratamiento crnico de mantenimiento enpacientes con SIDA que recaen debido a su estadograve de inmunosupresin, se realiza con fluconazola dosis de 3 mg/kg/da

El tratamiento de consolidacin puede ser conitraconazol a dosis de 200 mg dos veces al da en adultosy de 2 a 5 mg/kg/da/dosis en nios con un primerepisodio o recurrencia de criptococosis cada 12 a 24 h.El tratamiento de consolidacin con itraconazol no esel ms recomendable, ya que permite un gran nmerode recadas a diferencia del fluconazol.36

El fluconazol y el itraconazol pueden utilizarse enenfermedad no menngea con sintomatologamoderada; la anfotericina se reserva para casos severos.

Para terapia supresiva de mantenimiento de porvida, el fluconazol es la droga de eleccin a dosis de200 mg diarios, en pacientes con SIDA y criptococosis.

El tratamiento supresivo de mantenimiento estindicado en pacientes con SIDA y meningitiscriptococcica. El riesgo de recadas puede reducirsede 25% hasta 3% con fluconazol administradodiariamente.36




En adultos con SIDA que no toleran la anfotericinaB, se pueden usar dosis elevadas de fluconazol, de400 a 800 mg diarios, por diez semanas combinadocon 100 mg/kg/da de fluocitosina por cuatrosemanas. Debe continuarse con terapia supresivacrnica de anfotericina B liposomal a 4 mg/kg/da.En nios se dan 6 a 10 mg/kg/da de fluconazol.36

La duracin del tratamiento en cualquiera de loscasos, depende de la evolucin de cada paciente.

La duracin ptima del tratamiento en pacientescon SIDA se basa en el resultado negativo del cultivode LCR obtenido cada semana. Un tratamiento de seissemanas puede bastar en pacientes cuyo cultivo deLCR con tinta china (2 a 4 mL) sea estril al menoscuatro semanas y cuyas cifras de glucosa hayan vueltoa la normalidad.

Para determinar la curacin micolgica en casosde meningitis y valorar la suspensin del tratamiento,se debe tomar en cuenta la negativizacin de loscultivos de LCR y nunca nicamente la negativi-zacin de la prueba de tinta china, ya que sta puedeseguir siendo positiva por semanas o meses despusde la curacin.

El descenso en los ttulos de antgeno en LCRtambin ofrece cierta garanta sobre el xito; en cambio,los ttulos de antgeno en el suero no son de utilidadpara evaluar respuesta al tratamiento.

En todos los pacientes se debe medir la presinintracraneal diariamente. Si la presin de apertura es>240 mm/H2O, se debern extraer 30 mL de LCR. Sila presin intracraneal permanece elevada durante tresdas, se recurre al drenaje lumbar o un drenaje dederivacin.

La mortalidad en pacientes con SIDA tratados esde 10 a 25%. Factores como el estado mental almomento de la presentacin, cultivos extraneuralespositivos, ttulos elevados de antgeno en LCR, cuentabaja de leucocitos en LCR y juventud, permitenpredecir una pobre respuesta al tratamiento. Lamagnitud de la presin intracraneal es directamenteproporcional a la mortalidad.

Los porcentajes ms bajos de respuesta altratamiento como de 40%, con anfotericina B se hanobservado en estudios prospectivos a largo plazo.Estos estudios han sido cuestionados debido a que seutilizaron dosis relativamente bajas de anfotericina B.

Por esto muchos clnicos recomiendan 0.7 mg/kg/dacomo terapia inicial.36

Los casos de SIDA, con antgeno positivo en sueroque se haya realizado en bsqueda de enfermedaddiseminada, deben recibir 200 mg diarios defluconazol como terapia supresiva crnica.

Actualmente se llevan a cabo estudios para definirlos parmetros que permitan descontinuar la terapiasupresiva de por vida en pacientes con SIDA, quieneshayan conseguido la restauracin de su estadoinmunolgico gracias a la potente terapia antirre-troviral.

El fluconazol o el itraconazol reducen la frecuenciade criptococosis sistmica; sin embargo, no serecomiendan como profilaxis primaria para lacriptococosis por los efectos adversos de las drogas yla potencial resistencia de C. neoformans a stos;adems, no mejora la supervivencia.

El voriconazol es ms activo que el fluconazolcontra C. neoformans y atraviesa la barrera hematoen-ceflica. No se han realizado estudios aleatorizadosen meningitis con este frmaco.

PRONSTICO

Los pacientes inmunocompetentes generalmentetienen buen pronstico. No lo tienen los que padecencncer o SIDA. El riesgo de mortalidad aumenta enpacientes inmunocomprometidos. 14,28

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Rippon JW. Criptococosis en: Micologa Mdica. 3a ed.Interamericana McGraw-Hill 1990;pp629-9.

2. Perfect J. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am 1989;3:77-102

3. Powderly WG. Cryptococcal meningitis and AIDS. Clin InfectDis 1993;17:837-42.

4. Figueroa DR. Criptococosis menngea no asociada con VIH.Rev Med IMSS 1999;37:127-32.

5. Littman ML, Borok R. Relation of the pigeon to cryptococcosis:natural carrier state, heat resistance and survival ofCryptococcus neoformans. Mycopathologia 1968;35:329-45.

6. Pickering LK, Peter G, Baker C, Gerber MA, MacDonald MD.Infecciones por Cryptococcus neoformans. En: Red BookEnfermedades Infecciosas en Pediatra. Informe del Comitde Enfermedades Infecciosas de la American Academy ofPediatrics 25a. ed. Medica Panamericana 2001;pp210-1.

7. Lpez MR, Castan OLR. Isolation of Cryptococcusneoformans var. Neoformans from bird droppings, fruits andvegetables in Mexico City. Mycopathology 1995;129:25-8.

Criptococosis



8. Lpez MR, Mndez TLJ, Hernndez HF, Castan OR.Criptococosis. En: Micologa Medica. Procedimientos para elDiagnstico de Laboratorio. Ed. Trillas Mxico 1995;pp107-12.

9. Shulman ST, Phair JP, Peterson LR, Warren JR. Criptococosis.En: Enfermedades Infecciosas. Bases Clnicas y Biolgicas.5a ed. McGraw-Hill Interamericana 1999;pp200-1.

10. Closets F, Barrabes A, Cotty F. Mycoses et parasitosesopportunistes au cours du SIDA, Bull. Soc. Fr. Mycol Med1989;18:97.

11. Alvarez LI, Velsquez AC, Ponce BJ, Gaya JA. Criptococosisinfantil. Presentacin de 3 casos. Rev Cubana Pediatr2001;73:54-9.

12. Bar T, Torres-Rodrguez JM, Morena Y, Alia C, Lpez O,Mndez R. Serotyping of Cryptococcus neoformans isolatesfrom clinical and enviromental sources in Spain. J ClinMicrobiol 1999;37:1170-2.

13. Agero E, Garza D, Flor V. Aislamiento y caracterizacin deCryptococcus neoformans variedad gattii a patir de mues-tras de Eucalyptus camaldulensis en la ciudad de Mxico.Rev Iberoam Micol 1999;16:40-2.

14. Chaskes S, Tyndall RL. Pigment production by Cryptococcusneoformans and other Cryptococcus species from amino-phenols and diaminobenzenes. J Clin Microbiol 1978;7:146-52.

15. Kwon CHRJC. Encapsulated and melanin formation asindicator of virulence in Criptococcus neoformans. InfectImmun 1989;51:218-23.

16. Wong B, Perfect JR, Beegs S. Production of the hexitol D-mannitol by Cryptococcus neoformans in vitro and rabbit withexperimental meningitis. Infect Immun 1990;58:1664-7.

17. Cameron ML, Bartlett JA, Gallis HA, Waskin HA.Manifestations of pulmonary cryptococcosis in patients withacquired immunodeficiency syndrome. Rev Infect Dis1991;13:64-7.

18. Behrman R, Kliegman R, Arvin A. Nelson. Tratado de Pedia-tra. 15a ed. Madrid. McGraw-Hill, Internamericana, 1999;pp1196-7.

19. Farreras P. Medicina Interna. 13a ed. Barcelona. Mosby-Doyma 1996;pp2359-61.

20. Yoshikawa TT, Fijita N. Management of central nervoussystem criptococosis. West J Med 1980;132:123-33.

21. Coria LJJ, Cano GGE, Gmez BD, Resndiz J, CastanOR. Criptococosis menngea en un paciente inmuno-competente, presentacin de un caso y revisin de laliteratura. Rev Enferm Infec Pediatr 2003;65:23-9.

22. Van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, Hamill RJ, GraybillJR, Sobel JD, Johnson PC, Tuazon CU, Kerkering T,Moskovitz BL, Powderly WG, Dismukes WE. Treatment ofcryptococcal meningitis associated with the acquiredimmunodeficiency syndrome. National Institute of Allergy andInfectious Diseases Mycoses Study Group and AIDS ClinicalTrials Group. N Engl J Med 1997;337:15-21.

23. Malessa R, Krams M, Hengge U, et al. Elevation ofintracranial pressure in acute AIDS-related cryptococcalmeningitis. Clin Invest 1994;72:1020-6.

24. Megson N, Stevens D, Hamilton J. D-mannitol in

cerebrospinal fluid of patients with AIDS and cryptococcalmeningitis. J Clin Microbiol 1996;34:218-21.

25. Niehaus W, Flynn T. Regulation of mannitol biosynthesis anddegradation by Cryptococcus neoformans . J Bacteriol1994;176:651-5.

26. Lpez FPR. Criptococosis del sistema nervioso central. RevMex Neurociencias 2002;3:35-6

27. Victor M, Ropper A. Adams and Victors Principles ofNeurology. 7th Ed. International, 2001;pp771-1.

28. Saeton RA, Fisher DA, Curie BJ. Criptococosis in VIHnegative patients: findings on chest radiography. Thorax1998;53:554-7.

29. Cano DC, Villarreal C, Estrada JL, Gmez G, Ramrez F.Infeccin por Cryptococcus neoformans en pacientes consndrome de inmunodeficiencia adquirida. Aspectos clnicos,paraclnicos y teraputicos. Rev Med IMSS 1989;27:175-80

30. Bryan CS. Vertebral osteomielitis due to Cryptococcusneoformans. J Bone Joint Surg 1977;59:275-6.

31. Salfelder K. Cryptococosis. In: Baker RD.ed The PathologicAnatomy of the Mycoses.Dritter Band Funfter Teil. Berlin,Springer-Verlag 1971;pp383-46.

32. Sabetta JR, Andriole VT. Cryptococcal infection of the cen-tral nervous system, Med Clin North Am 1985;69:333.

33. Bloomfield N, Gordon MA, Elmendorf DF. Detection ofCryptococcus neoformans antigen in body fluids by latex,particle agglutination. Proc Soc Exp Boil Med 1963;114:64.

34. Lpez MR, Castan-Olivares LR, Rbora F, Garca MAM,Vrtiz E. Diagnstico serolgico de micosis pulmonares opor-tunistas. Rev Latino Microbiol 1988;30:317.

35. Staib F, Seibold M. The brown colour effect (BCE) ofCryptococcus neoformans in the diagnosis, control andepidemiology of C. neoformans infections in AIDS patients.Int J Microbriol Hyg 1987;266:167.

36. Vzquez TO. Antimicticos. Criptococosis. En: Gonzlez SN,Saltigeral PP, eds. Antimicrobianos Antiparasitarios,Antivirales, Antimicticos. 5 ed. Mxico. Mc Graw Hill,2001;pp254-70.

37. Bennett JE, Dismukes W, Duma RJ, Medoff G, Sande MA,Gallis H, et al. A comparison of amphotericin B alone andcombined with flucytosine in the treatment of cryptococcalmeningitis. N Engl J Med 1979;301:126-31.

38. Utz JP, Garrigues IL, Sande MA, Warner JF, Mandell GL,McGhee RF, et al. Therapy of criptococosis with acombination of flucytosine and amphotericin B. J Infect Dis1975;132:368-73.

39. Sharkey PK, Graybill JR, Jonson ES, Hausroth SG, PollardRB, Kolokathis A, et al. Amphotericin B lipid complexcompared with amphotericin B in the treatment ofcryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis1996;22:315-21.

40. Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, Robinson P, Grieco MH,Sharkey PK, et al. Comparison of amphotericin B withfluconazole in the treatment of acute AIDS-associatedcryptococcal meningitis. N Engl J Med 1992;326:83-9.

41. Denning DW, Tucker RM, Hanson LH, Hamilton JR, StevensDA. Itraconazole therapy for cryptococcal meningitis andcryptococcosis. Arch Intern Med 1989;149:2301-8.


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