Capitulo 61

CAPITULO 61

FARMACOS QUE AFECTAN LA CALCIF ICACION

y EL RECAMBIO OSEO

Calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina y otros compuestos

Robert Marcus

En ediciones previas. este capítulo se enfocaba a .las hormonas que participan en la homeostasis del calcio. los m�canismos por los cuales actúan para conservar las concentraciones sanguíneas de Ca'+ dentro de límites normales. y las alteraciones de la fisiología del Ca'+ relacionadas COII insuficiencia de esas hormonas o exCeso de las mismas. Durante los años recientes. se ha observado una desviación de la importancia relativa de la prevalencia de esos trastornos y la gravedad de los mismos. El hiperparatiroidismo primario se diagnostica con mayor frecuencia que en años previos. pero en la actualidad suele presentarse como un trastorno leve que no requiere tratamiento por necesidad. En contraste. la fractura por osteoporosis. en particular de la cadera. ha surgido como un importante problema de salud pública. y como un contribuidor de importancia a minusvalidez. mortalidad. y costos de la atención en salud en países industrializados. Se ha obtenido considerable información respecto a la adquisición de hueso y a la pérdida subsecuente del mismo. asi corno en cuanto a las contribuciones de factores genéticos. dieta. actividad fisica y estado en lo que se refiere a las hormonas de la reproducción y ola salud del esqueleto. Se ha obtenido conoe/miento importante. aunque incompleto. con respecto a la porticipación central del rernodelamiento Óseo como la vía final de la pérdida de hueso en adultos.

Cada vez hay más pruebas que apoyan el concepto de que la actividad fisica regular. la ingestión adecuada de Ca'+, sea por medio de dieta o con complementos, y el uso oportuno de tratamiento de restitución de estrógenos disminuirán el remodelamiento óseo, la pérdida de hueso y el riesgo de fracturas. Sin embargo, la terapéutica de la osteoporosis establecida persiste como un destiflo formidable. Al igual que los estrógenos y el Ca'+, otros tratamientos creados a últimas fechas. corno calcitonina y bisfosfonatos. actúan de manera primaria al tornar lenta la resorción ósea más que mediante estimulación de formación de hueso nuevo. Aun cuando esos compuestos son adiciones útiles. no resuelven el problema de restituir la masa ósea normal. En realidad. dado que el remodelamiento óseo es un proceso acoplado. los compuestos que suprimen la resorción ósea disminuyen finalmente la formación de hueso. El desafio primario para la investigación fotura en este campo es crear medicamentos que incrementen la masa ósea sin riesgos. El fiuoruro persiste como un compuesto en potencia útil, aunque tiene una ventana terapéutica muy estrecha. Estudios recientes que comprenden dosis bajas permiten ser optimista en cuanto a que el fiuoruro puede convertirse en 1411 compuesto útil para lograr incrementos significativos de la masa ósea y disminuir el riesgo de fractura. En la actualidad. hay considerable Interés por la creación de análogos de la hormona para tiroidea y de la vitamina D,factores del crecimiento del esqueleto tradicionales como la hormona del crecimiento y el factor del crecimiento parecido a la insulina l. y diversas proteínas morfogenétlcas óseas. como terapéuticas potenciales para osteoporosis.

Otro avance reciente es el reconocimiento de que la vitamina D puede tener una participación importante como un factor de diferenciación celular en sistemas no relacionados de manera directa con el metabolismo del calcio. El cale/triol. la forma hormonal de la vitamina D, se muestra muy promisorio como tratamiento de la psoriasis. y se encuentra también en

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es-tudio para diversas enfermedades malignas. La utilidad terapéutica del calcitriol queda limitada por sus efectos calcémicos. pero se encuentran en investigación análogos del calcitriol no calcémicos. Esos análogos pueden ofrecer un nuevo método para tratar pacientes con diversas enfermedades, que varían desde hiperparatiroidismo primario y secundario, hasta cáncer y leucemia.

CALCIO

El Ca'+ es el principal catión bivalente extracelular. El varón y la mujer adultos normales poseen alrededor de I 300 Y 1 000 g de Ca'+, respectivamente, de los cuales más de 99% se encuentra en el hueso. Hay pequeñas cantidades de Ca'+ en líquidos extracelulares y, en menor grado, dentro de las células donde su concentración ionizada en situaciones basales es de alrededor de 0.1 ,uM. En reacción a estímulos hormonales, eléctricos o mecánicos, un incremento temporal del flujo de Ca'+ aumenta su concentración hacia I ,uM, lo cual permite interacciones con proteínas de unión a Ca'+ específicas, que activan muchos procesos. La principal proteína de unión al Ca'+ en todos los organismos es la calmodulina, una proteína altamente conservada que se une a cuatro mol de Ca'+ por mol de proteína. E! Ca'+ es esencial para muchos procesos importantes, entre ellos excitabilidad neuronal, liberación de neurotransmisor, contracción muscular, integridad de membrana y coagulación de la sangre. Además, el Ca'+ muestra una función de segundo mensajero para las acciones de muchas hormonas.

Para llevar a cabo esas diversas funciones, el Ca'+ debe estar disponible en la concentración apropiada. En plasma humano, este ion circula a una cifra de alrededor de 8.5 a 10.4 mgldl (2.1 a 2.6 mM). De esto, casi 45% está unido a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, y aproximadamente 10% forma complejos con amortiguadores aniónicos, como citrato y fosfato. La fracción restante, el Ca'+ ionizado, es el componente que ejerce efectos fisiológicos y, cuando se reduce, origina síntomas de hipocalcemia. Por consecuencia, es imposible interpretar cualquier valor dado de calcio plasmático total sin corregir para la concentración de proteínas plasmáticas. Como aproximación, es posible esperar que un cambio en la concentración plasmática de albúmina de 1 mgldl desde un valor nominal de 4 gldl, modifique el calcio total hacia 0.8 mgldl.

La regulación de las concentraciones extracelulares de Ca'+ se encuentra bajo control endocrino estrecho, que influye sobre su entrada en el intestino y su salida por los riñones, y que regula un reservorio esquelético grande para retiros en momentos de necesidad.

Reservas de calcio. El esqueleto contiene 99% del calcio corporal total en una forma cristalina que semeja al mineral hidroxiapatita [CalO(PO,MOH),], pero el enrejado de cristales también contiene otros iones, entre ellos Na+, K+, Mg'+ Y F·. E! contenido de estado estable de cal-

cio en el hueso refleja la acción neta de la resorción y la formación de hueso, dos aspectos acoplados del remodelamiento óseo (véase adelante). Además, un fondo común lábil de Ca'+ óseo es fácilmente intercambiable por líquido intersticial. Las velocidades de intercambio están reguladas por fármacos, hormonas, vitaminas y otros factores que alteran de manera directa el recambio óseo, o que influyen sobre la concentración de Ca'+ en el líquido intersticial. Absorción y elíminación de calcio. En Estados Unidos, alrededor de 75% del calcio de la dieta se obtiene a partir de la leche y productos lácteos. La ración recomendada en la dieta para adolescentes y adultos de hasta 24 años de edad es de 1 200 mgldía, y para adultos de mayor edad, de 800 mgldía. Aun cuando la ingestión de calcio por varones estadounidenses se aproxima a la ración recomendada en la dieta a todas las edades, las ingestiones medias por niñas y mujeres no satisfacen las cifras recomendadas hacia los 11 años de edad, y nunca se recuperan (Carroll y col., 1983).

En la figura 6 1 -1 se muestran los elementos del recamo bio diario de calcio en todo el organismo. Este elemento sólo entra en el organismo por el intestino. Dos mecanismos contribuyen a este proceso relativamente ineficaz. En la parte proximal del duodeno ocurre transporte activo dependiente de vitamina D. Además, lo que explica una fracción grande de la captación total de Ca'+ en todo el intestino delgado es la difusión facilitada. También hay una pérdida diaria obligatoria de calcio por el intestino, de unos 150 mg/día, que refleja el mineral contenido en las secreciones mucosas y biliares, así como en las células intestinales desprendidas.

La eficacia de la absorción intestinal de Ca'+ guarda relación inversa con la ingestión de calcio, de modo que una dieta con bajo contenido de este elemento genera un incremento compensatorio de la absorción fraccionaria debido, en parte, a activación de vitamina D. La potencia de esta respuesta disminuye de manera sustancial con la edad. Fármacos como los glucocorticoides y la difenilhidantoína deprimen el transporte intestinal de Ca'+. Algunos constitutivos de la dieta, por ejemplo, fitato y oxalato, deprimen la absorción de Ca'+ al favorecer la formación de complejos no absorbibles. Los estados patológicos vil1culados con esteatorrea, diarrea o mal absorción intestinal crónica también favorecen la pérdida fecal de calcio.

La excreción urinaria de Ca'+ es el resultado neto de la cantidad filtrada en el glomérulo y la cantidad resorbida.


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Capítulo 61 Fármacos que afectan la calcificación y el recambio óseo 1617

Intestino:

Ingestión de 800 mg Hueso:

300mg 300mg

":�::== absorción de 300 mg pérdida endógena de 150 mg

Riñones:

filtración de 9 000 mg resorción de 8 850 mg

pérdida fecal de 650 mg excreción de 150 mg

Fig. 61-1. Representación esquem6tica del recambio diario de calcio en todo el organismo. (Con autorización de Yanagawa y Lee, 1991.)

Cada día se filtran unos 9 g de Ca'·. La resorción tubular es muy eficaz; más de 98% del Ca'· filtrado regresa a la circulación. La eficacia de la resorción está altamente regulada por la hormona paratiroidea (PTH), pero también está influida por el Na· filtrado, la presencia de aniones no resorbidos y lus diuréticos. Estos últimos, los que actúan sobre la rama ascendente del asa de Henle, aumentan la calciuresis. En contraste, los diuréticos tiazídicos desacoplan de modo singular la relación entre la excreción de Na· y de Ca'+, lo cual genera reducción de la calciuria (Lemann y col., 1985). Parece ser que la regulación de un minuto a otro del Ca'· plasmático se debe al efecto de la hormona paratiroidea sobre los túbulos renales (Nordin y Peacock, 1969). En personas normales, el calcio en la dieta sólo influye levemente sobre el Ca'· urinario. Durante la lactancia se secretan cantidades importantes de calcio

A B e o

Fig. 61-1. Ciclo de remode/amiento óseo.

en la leche; el sudor también hace una pequeña contribución a las pérdidas diarias.

Remodelamiento óseo. El crecimiento y desarrollo del hueso endocondral están impulsados por un proceso que se denomina modelado. Una vez que se deposita hueso nuevo, está sujeto a un proceso continuo de desintegración y renovación llamado remode/amiento que continúa toda la vida. Después de que el crecimiento lineal ha cesado y se ha alcanzado la masa ósea máxima, el remodelamiento se convierte en la vía común final por la cual la masa ósea se ajusta durante toda la vida adulta. El remodelamiento se lleva a cabo por muchísimas "unidades de remodelamiento óseo" individuales e independientes en todo el esqueleto (fig. 61-2); tiene lugar en las superficies óseas, alrededor de 90% de las cuales normalmente es inactivo, cubiertas por una capa delgada de células de recubrimiento. En reacción a señales fisicas o bioquímicas, el reclutamiento de células precur�oras de la médula ósea a un sitio en la superficie del hueso da por resultado su fusión a los osteoclastos multinucleados característicos que resorben, o hacen una cavidad en el hueso. Pruebas recientes identifican al menos algunas de esas señales como citocinas, en particular interleucinas 1 y 6, que son liberadas por osteoblastos (Boyce y col., 1989; Lowik y col., 1989; Feyen y col., 1989; Ishimi y col., 1990). En el hueso cortical, la resorción crea túneles dentro de los conductos de Havers, en tanto la resorción trabecular crea áreas festoneadas en la superficie ósea, llamadas lagunas de Howship. Cuando termina la fase de resorción, persiste una cavidad que posee unos 60 ,um de profundidad, y que está bordeada en su punto más profundo por una línea de cemento, una región de fibrillas de colágeno organizadas de manera laxa.

La terminación de la fase de resorción va seguida por ingreso de preosteoblastos derivados del estroma de la médula ósea hacia la base de la cavidad de resorción. ESl1s células presentan el fenotipo osteoblástico característico, y empiezan a reemplazar el hueso resorbido al elaborar nuevos constitutivos de matriz ósea, como colágeno, osteocalcina y otras proteinas. Una vez que el osteoide recién formado alcanza un grosor de unos 20 pm, empieza la mineralización. En circunstancias normales, un ciclo de remodelamiento requiere aproximadamente seis meses para que se complete.

Si el reemplazo del hueso resorbido fuera igual a la cantidad que se eliminó, el remodelamiento no conduciría a un cambio neto de la masa ósea. Empero, persisten pequeños déficit óseos

Matriz

t:i nueva

E F G [ill) calcificada

A, superficie trabecular en reposo; B, osteoclastos "1II1/inllcleados hacen una cavidad de unos 20 pm; e, losfagoci/os mononucleares completan la rc:sorción hasta 60 ,um; D, se reclutan precursores de osteablas/os en la base de la cavidad de resorción; E, los osleoblastos secretan matriz nueva; F, se sigue secretando matriz, con inicio de calcificación, y G, se completa la mineralización de la matriz nueva. El hueso ha vuelt,:, a un estado latente, pero persiste un pequeño déficit de la masa ósea. (Con autorización de Marcus, 1987.)


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cuando se completa cada ciclo, lo cual refleja una ineficacia de la dinámica de remodelamiento. Por consecuencia, la acumulación durante toda la vida de déficit de remodelarniento, fundamenta el fenómeno bien documentado de pérdida de hueso vinculada con la edad, proceso que empieza poco después de que cesa el crecimiento. Las alteraciones de la actividad de remode-lamiento constituyen la vía final por la cual diversos estímulos, como la insuficiencia en la dieta, hormonas y fármacos. influyen sobre el equilibrio óseo. Distintas perturbaciones de la dinámica de remodelamiento pueden desencadenar un cambio en la velocidad de éste en todo el organismo. Las alteraciones del medio hormonal a menudo incrementan la activación o la velocidad de aparición de unidades de remodelamiento. Los ejem .. plos comprenden hipertiroidismo, hiperparatiroidismo e hipervitaminosis D. Otros factores pueden alterar la adecuación funcional osteoblástica, como dosis altas de corticosteroides o etanol. Por último, parece ser que la deficiencia de estr6genos aumenta la capacidad de resorción osteoclástica (Marcus, 1987; Dempster, 1 992).

En cualquier momento, hay un déficit transitorio en el hueso, llamado espacio de remodelamiento, que constituye sitios de resorción ósea que todavía no se han llenado. En respuesta a cualquier estimulo que altere la velocidad de aparición de nuevas unidades de remodelamiento, el espacio de remodelamiento aumentará o disminuirá por consecuencia, hasta que se define un nuevo estado estable, y este ajuste se observará como un incremento o decremento de la masa ósea.

Acciones fisiológicas y farmacológica,

Sistema neuromuscular. Los aumentos moderados de la concentración de Ca'· en el liquido extracelular pueden no influir sobre el sistema neuromuscular de manera detectable en clinica. Aun asi, cuando la hipercalcemia se hace grave, el umbral de excitación de nervios y músculos está aumentado. Esto se manifiesta en clínica por debilidad muscular, letargia e incluso coma. En contraste, las reducciones moderadas de la actividad de Ca2+ pueden aminorar los umbrales de excitación, lo cual da pie a signos de Chvostek y Trousseau. crisis convulsivas tetánicas y laringospasmos. No se entiende'por completo la participación del Ca'· en la regulación de la excitabilidad de los tejidos. Se cree que el flujo de Ca2+ hacia el interior de las células se efectúa por medio de difusión facilitada mediada por acarreador, y mediante intercambio de Ca2+ por Na+. Varios canales de Ca2+ en las membranas celulares están regulados por hormonas y neurotransmisores, así como por el potencial de membrana. En hígado y músculo estriado, la actividad de Ca2+ está controlada en gran parte por el retículo endoplásmico y sarcoplásmico, respectivament�, que secuestran a este elemento.

El Ca2+ tiene importancia en el acoplamiento entre excitación y contracción muscular. El potencial de acción estimula la liberación de Ca2+ a partir del retículo sarcoplásmico. El Ca2+ liberado activa la contracción al unirse a troponina, se suprime la acción inhibidora de esta última sobre la interacción entre actina y miosina. Hay relajación muscular cuando el Ca2+ se bombea de regreso al retículo sarcoplásmico, lo cual restituye el bloqueo por troponina.

El Ca2+ se requiere para la exocitosis; de este modo, posee importancia en el acoplamiento entre estimulo y secreción en casi todas las glándulas exocrinas y endocrinas. La liberación

de catecolaminas a partir de la médula suprarrenal, neurotransmisores en sinapsis, y algunos autacoides (p. ej., histamina a partir de las células cebadas), requiere Ca'·.

Sistema cardiovascular. El Ca2+ es esencial en el acoplamiento entre excitación y conducción en el músculo cardiaco, así como en la conducción de impulsos eléctricos en algunas regiones del corazón, en particular, por el nodo auriculoventricular (AV). La despolarización de fibras miocardicas abre canales de Ca2+ reguladas por voltaje y genera la corriente "lenta" hacia adentro, que sobreviene durante la meseta del potencial de acción. Esta corriente permite la penneación de suficiente Ca2+ para desencadenar la liberación de más de este elemento a partir del retículo sarcoplásmico, lo cual origina la contracción. El paso de Ca2+ por canales similares en tejidos como el nodo AV transporta casi toda la corriente hacia adentro (despolarizante) en el transcurso del potencial de acción.

El Ca2+ se encarga del inicio de la contracción en músculos vasculares y otros músculos lisos y suele portar una fracción importante de corrientes despolarizantes en esos tejidos. Por ende, los bloqueadores de los canales del Ca'· muestran profundas acciones sobre la contractilidad del músculo liso cardiaco y vascular, así corno en la conducción de impulsos dentro del corazón. Esos medicamentos tienen usos importantes en la terapéutica de angina, arritmias cardiacas e hipertensión (caps. 32, 33 Y 35).

Efectos diversos. El Ca'· participa en la conservación de la integridad de las mucosas, la adherencia celular y en funciones de las membranas celulares individuales. Comoquiera que sea, el uso de sales de calcio para prevenir derrames a partir de las membranas endoteliales de capilares no genera beneficio demostrado. El Ca'· participa en la coagulación de la sangre, pero el ion no se utiliza para tratar trastornos de la coagulación. El clo· ruro de calcio es una sal acidificante y favorecerá la diuresis; de cualquier modo, las sales de amonio son acidificantes mucho más eficaces.

Anormalidades del metabolismo del calcio

Estados de hipocalcemia. Los signos y síntomas notorios de la hipocalcemia incluyen tetania y fenómenos relacionados como parestesias, in�remento de la excitabilidad neuromuscular, laringospasmo, calambres musculares y convulsiones tonicoclónicas. A continuación se comentan algunas causas de la hipocalcemia.

La privación combinada de Ca2+ y vitamina D favorece mucho la hipocalcemia. Esta combinación de fenómenos se observa en los diversos estados de malabsorción y sobreviene también por dietas inadecuadas. Cuando se debe a malabsorción, la hipocalcemia se acompaña de una concentración disminuida de fosfato; las proteínas plasmáticas totales están bajas y suele haber hipomagnesemia. Durante la deficiencia de Mg2+, la hipocalcemia puede acentuarse por decremento de la secreción de hormona paratiro�

�acción de la misma (véase adelante).

La hipocalcemia estimula la liberación de dicha hormona, qlJe incrementa el recambio óseo, lo cual da por resultado aumento de la liberación de calcio desde el esqueleto hacia el líquido extracelular. En lactantes con malabsorción o ingestión inadecuada de calcio, por lo general hay depresión de las cifras de Ca", hipofosfatemia, y la enfennedad ósea resultante es el raquitismo (véase " Vitamina D").


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El hipoparatiroidismo es más a menudo una consecuencia de intervención quirúrgica de tiroides o cuello, pero también puede deberse a trastornos genéticos o auto inmunitarios. En el hipoparatiroidismo, la hipocalcemia se acompaña de hiperfosfiltemia, lo que refleja decremento del efecto de la hormona paratiroidea sobre el procesamiento renal de fósforo. Aun cuando otros padecimientos con hipocalcemia pueden relacionarse con opacidad del cristalino, papile!t,,!!!a y calcificación de los ganglios basales, esos padecimientos ocurren con mayor frecuencia en hipoparatiroidismo. El seudohipoporatiroidismo (PHP) se caracteriza por múltiples defectos somáticos y falta de reacción a la hormona paratiroidea exógena. Las características somáticas comprenden cara redonda, estatura corta, y acortamiento de los huesos del metacarpo y el metatarso (osteodistrofia hereditaria deAlbright). En su forma clásica, el seudohipoparatiroidismo se debe a una proteína de unión a guaninnucleótido mutante que, en situaciones normales, media la activación de adenilil ciclasa inducida por hormona (cap. 2). Este tipo de seudohipoparatiroidismo se ha relacionado con toda una gama de anormalidades bonnonales, pero ninguna es tan grave como la respuesta deficiente de hormona paratiroidea. A últimas fechas, Levine y colaboradores (1994) han revisado el seudohipoparatiroidismo.

Durante los primeros días ulleriores a la extirpación de un adenoma paratiroideo, con alguna frecuencia se observa hipocalcemia. Esto puede deberse a insuficiencia temporal de las pamtiroides restantes para compensar el tejido adenomatoso fal· tanteo En este caso, también se observa hiperfosfatemia, y el padecimiento consta de hipoparatiroidismo funcional. En suje· tos con osteopatía paratiroidea, la hipocalcemia posoperatoria puede reflejar captación rápida de calcio hacia hueso, el llamado "síndrome de hueso hambriento". Aquí, la concentración sérica de fosfato inorgánico también es baja, lo cual refleja su captación concurrente hacia el hueso, y la hipocalcemia persistente y grave quizás requiera administración de vitamina D y complementos de calcio durante varios meses.

A veces se observa tetania neonatal en lactantes de madres con hiperparatiroidismo; en realidad, puede ser la tetania lo que llame la atención con respecto al trastorno materno. Esle problema por lo general es transitorio y desaparece cuando las paratiroides del lactante muestran reacción apropiada.

La hipocalcemia se relaciona con insuficiencia renal avanzada acompañada por hiperfosfatemia. Por razones oscuras, muchos enrennos con este padecimiento no presentan tetania a menos que se trate la acidosis grave acompañante. Las concentraciones plasmáticas altas de fosfato inhiben la conversión de 25-hidroxicolecalciferol en 1 ,25-dihidroxicolecalciferol (Haussler y McCain, 1977). El uso excesivo de fosfato de potasio en el tratamiento de cetoacidosis diabética puede causar hipocalcemia e hipomagnesemia; se prefiere el cloruro de potasio.

El tluoruro de sodio forma una sal insoluble con Ca2+ y, si se ingiere en cantidades suficientemente grandes. puede inducir hipocalcemia y tetania (véase adelante). Asimismo, sObreviene hipocalcemia luego de transfusiones masivas de sangre citratada. Zaloga y Chernow (1986) han revisado las diversas causas de la hipocalcemia y la terapéutica de la misma.

Tratamiento de la hipoealeemia y otras aplicationes terapéuticas del caltio. Este elemento se utiliza en la terapéutica de estados de deficiencia del mismo y como complemento de la dieta. Las sales de Ca2+ son específicas en el tratamiento inme-

diato de tetania de origen hipocalcémico, independientemente de la causa. En la tetania manifiesta grave, los síntomas se controlan mejor por medio de administración de medicamentos por vi. intravenosa. El cloruro de calcio (CaCI,'2H,O) contiene 27% de Ca"; es útil para tratar tetania y laringospasmo de origen hipocalcémico. La sal puede administrarse por vía intravenosa, pem nunca se aplicará en los tejidos. Es irritante para el tubo digestivo. Las inyecciones de cloruro de calcio se acompañan de vasodilatación periférica y sensación de ardor cutáneo. La sal por lo general se administra por via intravenosa en un. concentración de 10% (equivalente a 1.36 meq de Ca"'ml). La velocidad de inyección debe ser lenta (no más de 1 mVmin) para evitar que una concentración alta de Ca" llegue al corazón y origine síncope. La inyección puede acompañarse de decremento moderado de la presión arterial por vasodilatación. Dado que el cloruro de calcio es una sal acidificanle, suele ser inaplicable en la terapéutica de hipocalcemia causada por insuficiencia renal. El gluceplalo de calcio en inyección (una solución a 22%; 18 mg o 0.9 meq de Ca"'ml) se administra por via intravenosa, 5 a 20 mi para tratar tetania grsve de origen hipocalcémico; la inyección puede producir una sensación transitoria de honnigueo. Cuando es imposible la vía intravenosa, las inyecciones pueden aplicarse por via intramuscular, hasta 5 mI, que tal vez originen una reacción local leve. El gluconato de calcio en inyección (una solución al 10"10; 9 mg de Ca"'ml) es una fuente fácilmente disponible de calcio, y la administración de esta sal por via intravenosa es el tratamiento más adecuado en la letania grsve de origen hipocalcémico. Los pacientes con hipocalcemia de moderada a grave se tratan mediante suministro lento, por via intravenosa, de gluconato de calcio, 10 . 15 mglkg de peso corporal de Ca" durante cuatro a seis horas. Dado que el frasco ámpula habitual de 10 mI de una solución al 10"10 sólo contiene 90 mg de Ca'" es posible que se requieran muchos frascos ámpula. No se empleará la vía intramusculbr, porque pueden formarse abscesos en el sitio de la inyección.

Para controlar síntomas más leves de hipocalcemia, bastan los medicamentos por vi. oral, a menudo en combinación con vitamina D o uno de sus metabolitos activos. Se dispone de muchas sales de Ca" por via oral. Las dosis promedio para pacientes con hipocalcemia constan de gluconato de calcio, 15 g! día en dosis divididas; lactato de calcio, 4 g más 8 g de lactosa, con cada comida; así como carbonato o fosfato de calcio, 1 a 2 g con las comidas.

El carbonato y el acetato de calcio se utilizan para restringir la absorción de fosfato en sujetos con insuficiencia renal crónica, y la absorción de oxalato en quienes tienen enfermedad in· testinal inflamatoria. La administración aguda de calcio puede salvar la vida en personas con hiperpotasemia extrema. El gluconato de calcio (10 a 30 mI en una solución al 10%) puede revertir algunas de las acciones cardiotóxicas de la hiperpotasemia, en tanto otros esfuerzos están en proceso para disminuir las cifras plasmáticas de K'.

El uso de complementos de calcio para prevenir osteoporosis y tratarla se comenta más adelante.

Estados de hiper.aleemia. Esta última sobreviene en muchos padecimientos clínicos diversos y exige diagnóstico diferencial y medidas correctivas apropiadas. La ingestión de grandes can· tidades de una sal de Ca2+ casi nunca causa por sí sola hipf'fcal. cernía; una excepción son los enfermos con hipotiroidismo que


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absorben este ion con mayor eficacia (Benker y col., 1 988). Asimismo. el infrecuente trastorno con hipercalcemia denominado sindrome de . leche-álcalis depende de la ingestión concurrente de grandes cantidades de leche y polvos alcalinizantes. situación en la cual hay alteraciones de la excreción renal de Ca2+.

La causa más habitual de hipercalcemia en pacientes ambulatorios es el hiperparatiroidismo primario (HPT), que suele acompañarse de hipofosfatemia importante; esta última refleja decremento de la resorción de fósforo en los túbulos renales por hipersecreción de hormona paratiroidea. Algunos individuos tienen cálculos renales y ulceración péptica. y algunos aun muestran enfermedad esquelética paratiroidea clásica. No obstante, en la actualidad, la mayoria de los enfermos tiene pocos sintomas, si es que los presenta, y los que se manifiestan a menudo son vagos e ¡nespecíficos. El uso contemporáneo de valoraciones inmunorradiométricas (lRMA) para la molécula intacta de hormona paratiroidea obvia muchas de las dificultades con las valoraciones previas, y se relaciona con exactitud diagnóstica mayor de 90% (Endres y col., 1991).

Lahipercalcemia benigna familiar (o hipercalcemia hipocalciúrica familiar) es un trastorno hereditario caracterizado por hipercalcemia, que regularmente se acompaña de excreción en extremo baja de Ca2+ en la orina. La hipercalcemia por lo general es leve, y la hormona paratiroidea circulante muchas veces es normal o un poco alta. La importancia de hacer este diagnóstico yace en que los individuos con diagnóstico erróneo de hiperparatiroidismo primario pueden ser enviados a exploración quirúrgica sin descubrimiento de un adenoma, y sin beneficio terapéutico. Los sujetos no experimentan consecuencias clínicas a largo plazo; la excepción primaria son los lactantes homocigóticos que pueden tener hipercalcemia grave, a menudo letal. El diagnóstico se establece al demostrar hipercalcemia en familiares de primer grado. La base molecular para la hipercalcemia benigna familiar quizá es una mutación en el detector de Ca2+ recién descubierto (Pollak y col., 1993).

La mayor parte de los casos de hipercalcemia descubiertos en hospitales se relaciona con una enfermedad maligna sistémica, con metástasis óseas o sin ellas. La proteína relacionada con hormona paratiroidea (PTHrP) es una proteína primitiva, altamente conservada, que puede expresarse de manera anormal en tejido maligno, particulannente en cánceres de células escamosas Y otros tumores epiteliales (Martin, 1 990; Strewler y Nissenson, 1990; Broadus, 1992). La presencia de homología sustancial de secuencia de la porción aminoterminal de la proteína relacionada con hormona paratiroidea con el aminotenninal de esta última hormona, natural, pennite que esta molécula interactúe con el receptor de hormona paratiroidea en tejidos blanco y fundamenta la hipercalcemia y la hipofosfatemia que se observan en hipercalcemia humoral propia de enfermedad maligna (Grill y Martin, 1994). Otras neoplasias liberan citocinos o prostaglandinas que estimulan la resorción ósea. La hipercalcemia vinculada con enfermedad maligna regularmente es más grave que en el hiperparatiroidismo primario (muchas veces, mayor de 13 mgldl), y puede relacionarse con letargia, debilidad, náusea, vómito, polidipsia y poliuria. A últimas fechas, han quedado disponibles en el comercio valoraciones para proteína relacionada con honnona paratiroidea y pueden ayudar en el diagnóstico. En algunos pacientes con linfomas, la hipercalcemia se debe a producción excesiva de 1 ,25-dihidroxivitamina D por las células neoplásicas. Un me-

canismo similar explica la hipercalcemia que se observa en ocasiones en la sarcoidosis.

El exceso de vitamina D puede causar hipercalcemia. En estas circunstancias, hay suficiente 2S-hidroxivitamina D para estimular la hiperabsorción intestinal de Ca2+, lo cual genera hipercalcemia y supresión de la producción de hormona paratiroidea y de 1,25-dihidroxivitamina D. Así, la medición de la 25-dihidroxivitamina D es diagnóstica. Algunos enfermos con hipertiroidismo muestran hipercalcemia leve, quizá debido a una acción directa de la hormona tiroidea sobre el recambio óseo. La inmovilización puede conducir a hipercalcemia en niños en crecimiento y adultos jóvenes, pero es una causa infrecuente de hipercalcemia en sujetos de mayor edad, en quienes esta última suele relacionarse con estados de incremento del recambio óseo, como enfermedad de Paget ósea o hipertiroidismo. En ocasiones, se nota hipercalcemia en la deficiencia suprarrenocortical, como en la enfermedad de Addison, o después de extracción de una neoplasia suprarrenocortical hiperfuncionante. Luego de trasplante renal, aparece hipercalcemia debido a tejido paratiroideo hiperfuncionante persistente que surgió por la insuficiencia renal previa.

El diagnóstico diferencial de las diversas causas de hipercalcernía puede plantear dificultades, pero avances recientes en las pruebas séricas para honnoDa paratiroidea, proteína relacionada con esta última, 25·hidroxivitamÍna D, y 1 ,2S-dihidroxivitamina D, han facilitado el diagnóstico exacto en la mayoría de los pacientes. La hipercalcemia de cualquier causa puede tener consecuencias muy graves. La lesión predominante y más desastrosa ocurre en los riñones, con reducciones de la función renal y nefrocalcinosis.

Tratamíento de la hiper.aleemla_ La hipercalcemia en ocasiones puede poner en peligro la vida. Esos enfermos a menudo muestran deshidratación grave porque la hipercalcemia ha alterado los mecanismos de concentración renales. De este modo, la reanimación con grandes volúmenes de solución salina isotónica debe ser temprana y enérgica (6 a 8 Udía). Los compuestos que aumentan la secreción de Ca2+. como los diuréticos de asa, pueden ayudar o contrarrestar el efecto de la expansión del volumen plasmático por la solución salina, pero están contraindicado usarlos solos puesto que pueden agravar la deshidratación e hipercalcemia. Bilezikian ( 1993) ha revisado el tratamiento de esta última.

Los corticosteroides a dosis altas (p. ej., 40 a 80 mgldla de prednisona) son útiles cuando la hipercalcemia depende de eofermedades como sarcoidosis, linfoma o hipervitaminosis D. La respuesta a la terapéutica con esteroides es lenta; es posible que se requieran, una a dos semanas antes de que disminuya el Ca2+ plasmático.

La calcitonina (CALCIMAR, MIACALCIN) actúa de manera específica sobre los osteoclastos para inhibir la resorción ósea y puede ser útil en el tratamiento de hipercalcemia. A una dosis de 100 U cada 12 h, la reducción del Ca" puede ser rápida, aunque en varios días por lo general ocurre escape de la hormona.

la plicamicina (mitramicina; MITHRACIN) es un antibiótico citotóxico que también reduce las cifras plasmáticas de Ca2+ al inhibir la resorción ósea. Hay decremento 'de las concentraciones plasmáticas de Ca2+ en el transcurso de 24 a 48 h cuando se administra una dosis relativamente baja de este compuesto (15 a 2S ,uglkg de peso corporal) para minimizar la toxicidad sistémica alta del medicamento.


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Los bis/as/anatas por vía intravenosa (etidronato, pamidronato) han resultado muy eficaces en la terapéutica de la hipercalcemia. Esos compuestos actúan como inhibidores potentes de la resorción ósea osteoclástica. El etidronato por via oral, que se prescribe en la enfermedad de Paget ósea, se ha utilizado para tratar osteoporosis posmenopáusica y ha sido relativamente ineficaz en la terapéutica de la hipercalcemia. Para este último propósito, el etidronato (DIDRONEL I.V.) (7.5 mglkgldia) se administra por vía intravenosa durante varias horas, tres dias consecutivos o más. El pamidronato (AREOlA) se aplica por vía intravenosa lenta, 60 a 90 mg durante cuatro a seis horas. Con los bisfosfonatos, la hipercalcemia desaparece en el transcurso de varios días y la acción suele persistir varias semanas.

El nitrato de galio (GANITE) es un inhibidor potente de la resorción ósea que a últimas fechas se ha aprobado para uso en el tratamiento de hipercalcemia relacionado con enfermedad maligna (Warrell y col., 1988). Algunas pruebas sugieren que también puede estimular la función de osteoblastos. Es posible proporcionarlo por vía intravenosa lenta a dosis únicas o múltiples (200 mglm2 durante 24 h) en la terapéutica intensiva de la hipercalcemia. La reacción es expedita y la normocalcemia puede durar una a dos semanas. Como fármaco contra la resorción, el nitrato de galio también se ha administrado por medio de inyecciones subcutáneas diarias para conservar la masa ósea en sujetos con mieloma múltiple (Warrell y col., 1993). El nitrato de galio no ha sido probado de manera extensa en otras formas de hipercalcemia, de modo que su uso aprobado en la actualidad se restringe a hipercalcemia por enfermedad maligna. El nitrato de galio puede ser nefrotóxico y no se proporcionará en pacientes con alteraciones de la función renal.

El fosfato sódico por vía oral disminuye las concentraciones plasmáticas de Ca2i- y puede dar control a corto plazo de la ca1cemia en algunos individuos con hiperparatiroidismo primario que están en espera de intervención quirúrgica. Aun así, el riesgo de precipitación de sales de fosfato de calcio en los tejidos blandos de todo el organismo despierta preocupación. A la luz de respuestas satisfactorias a otros compuestos, es imposible iecomendar la administración de fosfato de sodio por vía intravenosa como un medio para tratar hipercalcemia.

El ede/ato disódico (EDTA disódico; ENDRATE, otros) es un quelante que fonna complejos solubles con Ca2+. Se menciona aquí sólo con propósitos históricos y en la actualidad no se recomienda para uso terapéutico alguno que comprenda Ca2+. La quelación en la sangre disminuye con rapidez el Ca2+, con riesgo sustancial de toxicidad cardiaca, renal y neurológica. El EDTA (como la sal di sódica de calcio) aún puede usarse en el tratamiento quelante de toxicidad por metales pesados (cap. 66).

FOSFATO

Además de su función como constitutivo dinámico del metabolismo intermediario y de energía, el fosfato modifica las concentraciones tisulares de Ca'+ y posee importancia en la excreción renal de H+.

Absorción, destino y eliminación. El fosfato se absorbe desde el tubo digestivo y se excreta en un grado limitado hacia el mismo. El transporte de fosfato desde la luz

intestinal es un proceso activo, dependiente de energía, modificado por varios factores. La presencia de grandes cantidades de Ca'+ o Al'+ puede conducir a la formación de grandes cantidades de fosfato insoluble y disminuir la absorción neta de fosfato. La vitamina D estimula la absorción de fosfato, efecto que se informa precede a su acción sobre el transporte de Ca'+ (Birge y Miller, 1 977). En adultos, se absorbe alrededor de 66% del fosfato ingerido, y el que se absorbe se excreta casi por completo hacia la orina. En niños en crecimiento, el balance de fosfato es positivo. Las concentraciones plasmáticas de fosfato son más altas en niños que en adultos. Esta "hiperfosfatemia" disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, y esto se ha propuesto como una hipótesis para explicar la "anemia" fisiológica de la niñez (Card y Brain, 1973).

El fosfato se encuentra en plasma y líquido extracelular, en membranas celulares y en líquido intracelular, así como en colágeno y tejido óseo. En el líquido extracelular, casi todo el fosfato existe en forma inorgánica como los dos constitutivos, NaH,PO, y Na,HPO,; la proporción entre fosfato disódico y monosódico es de 4: 1 a pH de 7040. Esta proporción varía con el pH; sin embargo, debido a su concentración relativamente baja, el fosfato contribuye poco a la capacidad amortiguadora del líquido extracelular. La concentración plasmática de fosfato inorgánico varía con la edad (Greenberg y col., 1960). Las concentraciones plasmáticas de fosfato varían de modo inverso con respecto a la velocidad de hidroxilación renal de 25-hidroxicolecalciferol ( véase adelante). Una reducción de las cifras plasmáticas de potasio permite la presencia de más Ca'+ en sangre, sin precipitación mineral.

La excreción renal de fosfato se ha estudiado de manera extensa. Más de 90% del fosfato plasmático es sensible de filtración, del cual 80% se resorbe de modo activo. Casi toda la resorción ocurre en el segmento inicial de los túbulos proximales, con un componente menor en la parte recta. Persisten las controversias con respecto a la magnitud de la resorción de fosfato en sitios más distales (Yanagawa y Lee, 1992). Hay pocas pruebas de secreción tubular de fosfato en los riñones de mamíferos. El fosfato excretado en la orina representa la diferencia entre la cantidad filtrada y la resorbida. La expansión del volumen plasmático incrementa la excreción urinaria de fosfato (Steele, 1970). La hormona paratiroidea aumenta la excreción urinaria de fosfato al bloquear la resorción. La vitamina D y sus metabolitos estimulan de manera directa la resorción de fosfato en los túbulos proximales (Puschett y col., 1972).

Función del fosfato en la acidificación de la orina_ Aun cuando la concentración de fosfato es baja en líquido extracelular, el anión se concentra de manera progresiva en los túbulos renales, y constituye el sistema amortiguador más abundante en los túbulos distales. En este sitio, la secreción de H+ por la célula tubular en intercambio por Na+ en la orina tubular, convierte el fosfato hidrógeno disódi-


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1622 Sección XIlJ Hormonas y sus antagonistas

co en fosfato dihidrógeno sódico. De esta manera, se pueden excretar grandes cantidades de ácido sin disminuir el pH de la orina, hasta un grado que bloquearía el transporte de H+ mediante un gradiente de concentración alto entre la célula tubular y el liquido luminal.

Acciones del ion fosfato. Una vez que el fosfato entra en los liquidos y los tejidos cOrPorales, ejerce poca acción farmacológica. Si el ion se introduce en el intestino, el fosfato absorbido se excreta con rapidez. Cuando se administrao cantidades grandes por vía, gran parte puede escapar a la resorción. Dado que esta propiedad genera un efecto catártico, las sales de fosfato se emplean como laxantes leves. Se ha infonnado intoxicación por fosfato inorgánico después de ingestión de laxantes que contie· nen fosfato en adultos y niños (MeConnell, 1971). La ingestión de grandes cantidades de fosfato dibidrógeno sódico disminuye el pH urinario. Cuando se introduce un exceso de sales de fosfato por vía intravenosa u oral, pueden resultar róxicas al reducir la concentración de Ca" en la circulación, y por precipitación de fosfato de calcio en tejidos blandos (Yemava y col., 1987).

Disminución de fosfato. El fosfato es un componente omnipresente en los alimentos ordinarios; así, es poco probable que la inadecuación simple de la dieta cause disminución de fosfato. Empero, el abuso sostenido de antiácidos que contienen aluminio puede limitar gravemente la absorción de fosfato y dar por resultado disminución clínica del mismo, que se manifiesta como malestar general, debilidad muscular y osteomalacia. La hipofosfalemia familiar es un rasgo ligado a X debido a procesamiento intestinal, o renal, o ambos, defectuoso de fosfato, que genera raquitismo y enimismo. La bipofosfatemia puede disminuir de modo notorio el contenido de ATP y 2,3-difosfoglicerato en los eritrocitos. En bipofosfatemia grave, pueden sobrevenir anemia hemolítica aguda y alteraciones de la oxigenación tisular (Jacob y Amsden, 1971), lo cual suscita la posibilidad de que también haya agotamiento de las reservas celulares de otros fosfatos de alta energía.

El fosfato presente en alimentos ordinarios es una fuente adecuada del ion. El uso de ''tónicos'' costosos que contienen fosfatos orgánicos, no posee validez nutricional.

Estados patológicos vinculados con alteraciones del metabolismo de fosfato. RlIlJuitislllo. A continuación se describen las consecuencias de la deficiencia de vitamina D con respecto al metabolismo tanto de fosfato como de calcio, al igual que otras formas de raquitismo. Como se mencionó, la hipofosfatemia familiar se debe a defectos de absorción, o de excreción, o de ambas, de fosfato. Osteomalacia. Se caracteriza por mineralización insuficiente de la matriz ósea. Puede ocurrir cuando la disminución sostenida de fosfato depende de inhibición de su absorción en el intestino (corno sucede con los antiácidos que contienen aluminio), o a consecuencia de hiperexcreción renal por hormona paratiroidea. HiperparatiroidisMO pri",ario o secundario. En esos trastornos, el aumento de la secreción de hormona paratiroidea favorece una reducción de la resorción de fosfato en los túbulos renales y disminuye la concentración plasmática de fosfato inorgánico. En contraste, en el hipoparatiroidismo o el seudahipoparatiroidismo, la acción deficiente de la hormona paratiroidea sobre los

túbulos renales genera un incremento de las concentraciones plasmáticas de fosfato. Insuficiencia renal crónica., En este padecimiento, la retención de fosfato es primaria y manifiesta el grado de alteración renal. La reducción de Ca" por la cifra aumentada de fosfato estimula la hipersecreción de honnona paratiroidea, pero dado que la función renal se encuentra a grandes rasgos alterada, persiste la hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia continua puede mo· dificarse mediante administración vigorosa de gel de hidróxido de aluminio o complementos de carbonato de calcio.

Aplicacion .. terapéuticas. Los fosfatos poseen utilidad tera· péutica limitada. El fosfato de sodio se ha empleado para dismi· nuir la hipercalcemia (véase antes). Los fosfatos muestrao una participación en la terapéutica del síndrome de disminución de fosfato, y en el tratamiento prolongado de pacientes con osteomalacia y por raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D. Las sales de fosfato también son catárticos eficaces (cap. 38).

HORMONA PARA TIROIDEA (PTH)

Historia. El descubrimiento de las paratiroides por lo general se atribuye a Sandstrom, quien en 1880 publicó un informe ana· tómico que atrajo poca atención. Un decenio más tarde, Gley redescubrió las glándulas; detenninó las acciones de su extirpación con el tiroides. Vassale y Generali extirparon después con buenos resultados sólo las paratiroides y notaron que prevenían con rapidez tetania, convulsiones y muerte.

MaeCallum y Voegtlin (1909) notaron por vez primera la acción de la paratiroidectomía sobre la concentración plasmática de Ca". Pronto se apreció el vínculo entre Ca" plasmático reducido y síntomas, y empezó a formarse un cuadro completo de la función de las paratiroides. A la postre, se prepararon extractos activos de las glándulas (Berman, 1924; CoUip, 1925; Hanson, 1925), y se demostró que aliviaban la tetania de origen hipocalcémico en animales con paratiroídectomía, y que aumentaban la concentración de Ca2+ en el plasma de animales nonnales. Por vez primera, se apreció la relación entre anormalidades clínicas e hiperfunción paratiroidea.

En tanto investigadores estadounidenses y británicos utilizaron métodos fisiológicos para explorar la función de las parati· roides, patólogos alemanes y austriacos relacionaron los cambios en el esqueleto propios de la osteítis fibrosa quística con la presencia de neoplasias paratiroideas. En una excelente revisión histórica, Albright (1948) rastreó la manera en la cual esos dos tipos diversos de investigaciones llegaron finalmente a la misma conclusión.

Propiedad .. quimicas. Las hormonas paratiroideas humanas, bovinas y porcinas son cadenas de polipéptidos únicas de 84 aminoácidos., Sus masas moleculares se aproximan a 9 500 Da, y se ha establecido la secuencia de aminoácidos completa para cada una. La actividad biológica se relaciona con la porción Nterminal del péptido; se requieren los residuos 1 a 27 para unión óptima al receptor de hormona paratiroidea y actividad hormonal. Los derivados que carecen del primer o segundo residuo se unen a receptores de honnoDa paratiroidea, pero son casi inertes


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(Aurbach, 1988). Las hormonas paratiroideas bovina y porcina difieren por siete residuos de aminoácidos, y el segmento aminoterminal de la hormona paratiroidea humana difiere de sus equivalentes bovino y porcino en sólo cuatro y tres residuos, respectivamente. Las tres hormonas difieren poco en cuanto a actividad biológica, pero son distinguibles en el aspecto inmunitario. Cort todo, muestran reacción cruzada con un antisuero único, característica que se ha utilizado para crear radioinmunovaloraciones para la hormona.

Síntesis, secreción e inmunovaloración. La hormona paratiroidea se sintetiz� en una forma de prehormona. El producto de traducción de 1 15 aminoácidos que está destinado a convertirse en hormona paratiroidea se denomina preproharmana para tiroidea. Este péptido de cadena única se convierte con rapidez en prohormona paratiroidea mediante desdoblamiento de 25 residuos amino terminales a medida que el péptido se transfiere al espacio intracistemal del retículo endoplásmico. La prohormona paratiroidea, que persiste un poco más tiempo que su precp.rsor (20 min, en comparación con dos minutos) pasa al aparato de Golgi y se convierte en hormona paratiroidea mediante desdoblamiento de seis aminoácidos predominantemente básicos. La hormona paratiroidea se encuentra dentro de gránulos secretores, hasta que se secreta hacia la circulación. En situaciones normales, casi toda la hormona paratiroidea se desintegra por medio de proteólisis antes de que pueda secretarse. Durante periodos de hipocalcemia. se secreta más hormona paratiroidea y se hidro liza menos. Este mecanismo proporciona un aporte de honnona que puede movilizarse con rapidez en reacción a necesidades agudas, sin el retraso que comprende la síntesis aumentada de proteína. En hipocalcemia prolongada, también hay aumento de la síntesis de hormona paratiroidea, y la glándula muestra hipertr-.,l'fia. Ni la preprohormona paratiroidea, ni la prohormona paratiroidea aparece en plasma. Kronenberg y colaboradores (1994) han revisado la síntesis de hormona paratiroidea y el procesamiento de la misma.

La hormona para tiroidea intacta tiene vida media plasmática de dos a cinco minutos; la eliminación por higado y riñones explica alrededor de 90% de su depuración. El metabolismo de la hormona paratiroidea libera fragmentos que circulan en la sangre. Los fragmentos también se liberan por proteólisis de hor\llana paratiroidea dentro de las paratiroides. El principal fragmento hormonal circulante es un fragmento carboxiterminal de unos 6 kDa. Aunque este péptido no muestra actividad biológica, reacciona con anticuerpos'preparados contra la hormona intacta. En contraste, el péptido activo, PTH( 1-27), muestra menos reactividad inmunitaria. Aun así, se han informado inmunovaloraciones de hormona paratiroidea satisfactorias para uso clínico. En fecha más reciente, valoraciones inmunorradiométricas con el uso de dos anticuerpos monoclonales, uno dirigido contra el aminoterminal, y otro contra la porción carboxiterminal de la hormona, permiten la detección precisa y sensible de la hormona paratiroidea intacta. Esas valoraciones de}:len reemplazar a las radioinmunovaloraciones estándar para propósitos de diagnóstico clínico (Nussbaum y Potts, 1992).

Características fisiológicas. La función primaria de la hormona paratiroidea es desencadenar los cambios adaptativos que conservan una concentración constante de Ca'+

en líquido extracelular. Los procesos regulados comprenden la absorción intestinal de Ca'+' movilización de Ca'+ óseo, y excreción de este mineral en orina, heces, sudor y leche (fig. 6 1 -3). Los efectos de la hormona paratiroidea sobre sus tejidos blanco están mediados por un receptor de superficie celular acoplado a proteína G (cap. 2); por medio de clonación molecular, se ha establecido su secuencia de aminoácidos predicha y probablemente siete topografias transmembrana (Jüppner y col., 1991). Regulación de la secreción. La concentración plasmática del Ca'+ es el factor más potente que regula la actividad secretora de las paratiroides. Cuando la concentración de Ca2+ es baja, aumenta la secreción de hormona paratiroidea, y si la hipocalcemia es sostenida, sobrevienen hiper-

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Fig. 6]-3. Homwstasia del caldo y su reglllaci611 por hormo". pllrtltiroldea (PTH) y 1,25..¡J¡hidrox;lIittlllfin" D.

La hormona paratiroidea muestra ercc'tos estimulantes sobre los huesos y los riñones, entre ellos la estimulación de la actividad de lahidroxilasa en las mitocondrias renales. que incrementan la producción de l,25-dihidroxivitamina D (caleitriol) a partir del 2S-hidroxicolecalciferol, el metabolito monohidroxilado de la vitamina D (véase también fig. 61-6). El calcitriol es el metabolito biológicamente activo de la vitamina D. Las líneas. continuas indican una acción positiva; las líneas punteadas se refieren a retroalimentación negativa. Véase una explicación adicional en el texto.


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1624 Sección XIII Ho,monas y sus antagonistas

trofia e hiperplasia de la glándula. Cuando la concentración de Ca'+ es alta, disminuye la secreción de hormona paratiroidea. Estudios in vitro muestran que el transporte de aminoácidos, la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, el crecimiento citoplásmico y la secreción de hormona paratiroidea se estimulan mediante exposición a cifras bajas de Ca'+ y quedan suprimidas por concentraciones altas durante un periodo prolongado. De este modo, el Ca'+ en sí parece regular el crecimiento de las paratiroides, así como la síntesis de hormona y la secreción de la misma.

Pruebas recientes indican que los cambios del Ca2+ circulante regulan la secreción de hormona paratiroidea por medio de un detector de calcio relacionado con la membrana plasmática sobre la superficie de células paratiroideas (Brown y col., 1993). La unión de Ca2+ a Su detector bloquea la secreción de hormona paratiroidea, en tanto la ocupación reducida del detector favorece la secreción de hormona. Aun no se establece la base molecular para esas respuestas. La hipercalcemia se relaciona con disminución de las cifras de AMP cíclico (cAMP) y la actividad de proteincinasa C (PKC) intracelulares, y el Ca" circulante reducido genera activación de la proteincinasa C. De cualquier modo, no se ha elucidado el enlace preciso entre esos cambios y alteraciones de la secreción de hormona. Otros compuestos que incrementan las cifras de cAMP en las células paratiroideas, como los agonistas ,B-adrenérgicos y la dopamina, también incrementan la secreción de hormona paratiroidea, pero la reacción es de mucho menor magnitud que la que se observa en hipocalcemia. El metabolito activo de la vitamina D, 1.25-dihidroxivitamina D (calcitriol), suprime de manera directa la expresión del gen que codifica para la hormona paratiroidea. No parece haber relación entre las cifras extracelulares de fosfato y la secreción de hormona paratiroidea, salvo hasta donde los cambios de las concentraciones de fosfato alteran el Ca2+ circulante. La hipermagnesemia e hipomagnesemia graves pueden inhibir la secreción de hormona paratiroidea (Rude y col., 1976).

La concentración extracelular de Ca'+ está controlada por un sistema de retroalimentación complejo, cuyo extremo aferente es sensible a la actividad de Ca'+ en el ambiente; el extremo eferente libera hormona paratiroidea. La hormona actúa sobre diversos tejidos blanco periféricos para movilizar Ca'+ hacia líquido extracelular y, así, restituir las cifras a lo normal. Efectos en el hueso. La acción de la hormona paratiroidea sobre el hueso aumenta la liberación de Ca'+ hacia líquido extracelular al incrementar la resorción ósea general, proceso que comprende la liberación de componentes orgánicos, así como minerales, de la matriz. La célula blanco esquelética para la hormona paratiroidea quizá es el osteoblasto. Con la excepción de células de aves, no se han descrito receptores específicos para hormona paratiroidea en osteoclastos; la incubación de esta última hormona con osteoclastos dispuestos en capas sobre hueso desvitalizado tampoco va seguida por un incremento de la resorción. Aparece capacidad de respuesta a hormona si los osteoclastos se cultivan en medio acondicionado de

osteoblastos que primero han quedado expuestos a hormona paratiroidea, lo cual sugiere que los osteoblastos tienen importancia en la resorción ósea dependiente de dicha hormona (McSheehy y Chambers, 1986; Perry y col., 1987; Takahashi y col., 1988).

La hormona paratiroidea recluta células precursoras hacia la formación de nuevas unidades de remodelarniento óseo. Los incrementos sostenidos de la hormona paratiroidea circulante originan cambios histológicos característicos en el hueso, entre ellos un aumento de la prevalencia de sitios de resorción osteoclástica, y de la proporción de la superficie ósea que está cubierta con matriz no mineralizada. Si bien las superficies osteoides excesivas pueden indicar mineralización defectuosa, en este caso significan un incremento de la superficie formadora de hueso, debido a un incremento general de la actividad de remodelamiento.

Las acciones directas de la hormona paratiroidea sobre osteoblastos individuales incubados por lo general son inhibidoras e incluyen reducciones de la formación de colágeno tipo 1, fosfatasa alcalina y osteocalcina. No obstante, la reacción sensible de medición in vivo a la hormona paratiroidea no sólo refleja la acción de la hormona sobre células individuales, sino también el número total aumentado de osteoblastos activos debido al inicio de nuevas unidades de remodelamiento. De este modo, es posible que en realidad haya aumento de las concentraciones de osteocalcina y de la actividad de fosfatasa alcalina en plasma. Todavía no se ha ofrecido una hipótesis satisfactoria para explicar los efectos de la hormona paratiroidea sobre el esqueleto a nivel molecular. La hormona paratiroidea estimula la adenilil ciclasa e incrementa las concentraciones de cAMP en osteoblastos, pero también hay pruebas de una participación para el Ca2+ intracelular en la mediación de las acciones de la hormona paratiroidea sobre el hueso. Efectos en los riñones. La hormona paratiroidea actúa sobre los riñones para aumentar la eficacia de la resorción de Ca'+, inhibir la resorción tubular de fosfato, y estimular la conversión de la vitamina O a su forma hormonal, 1,25-dihidroxivitamina O, o calcitriol (fig. 6 1 -3; véase adelante). Como resultado, el Ca'+ filtrado se retiene con avidez, y se observa incremento de su concentración plasmática; se excreta fosfato, y las cifras plasmáticas del mismo disminuyen. Al mismo tiempo, se secreta calcitriol hacia la circulación, el cual interactúa con receptores de alta afinidad específicos en intestino y esto contribuye al incremento de la concentración plasmática de Ca'+ al mejorar la eficacia de la absorción intestinal de este último.

Calcio. La hormona paratiroidea aumenta la resorción tubular de Ca'+ en un sitio distal (Agus y CQI., 1973). Cuando la concentración plasmática de Ca'+ es normal, la extirpación de la glándula disminuye la resorción tubular de Ca2+ y, así, incrementa la excreción de este ion en la orina. Cuando las cifras plasmáticas disminuyen por debajo de 7


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mg/dl ( 1 . 75 mM), sobreviene un decremento de la excreción de Ca'" porque la cantidad de este elemento filtrada a través de los glomérulos disminuye hasta el grado que el catión se resorbe casi por completo a pesar de la capacidad tubular reducida, Cuando se administra hormona paratiroidea a animales o seres humanos con hipoparatiroidismo, hay incremento de la resorción tubular de Ca'+ y disminución de la excreción de este último, Dicha acción junto con movilización del calcio desde el hueso e incremento de la absorción desde el intestino dan por resultado una concentración plasmática aumentada de Ca'+. Cuando el valor aumenta por arriba de lo normal, la filtración glomemlar incrementada de Ca'+ anula el efecto estimulante de la hormona paratiroidea sobre la resorción tubular, y sobreviene hipercalciuria.

Fosfato. La hormona paratiroidea aumenta la excreción renal de fosfato inorgánico al disminuir su resorción. Los enfermos con hiperparatiroidismo primario de manera característica muestran resorción tubular baja de fosfato.

Las acciones renales de la hormona paratiroidea están mediadas por cAMP (Aurbach, 1988). La adenilil ciclasa sensible a hormona paratiroidea está localizada en la corteza renal, y el cAMP sintetizado en respuesta a la hormona influye sobre los mecanismos de transporte tubulares. Una porción del nucléotido cíclico sintetizado en este sitio se escapa hacia la orina, y su valoración sirve como una medida de la actividad de las paratiroides y la capacidad de reacción de las mismas.

Otros iones. La honnona paratiroidea reduce la excreción renal de Mg2o/-. Este acción refleja el resultado neto del incremento de la resorción renal de Mg2+, y de la movilización aumentada del ion desde los huesos (Maclntyre y col., 1 963). La hormona paratiroidea aumenta la excreción de agua, aminoácidos, citrato, K j', bicarbonato, Na+, el- y S042-, en tanto disminuye la excreción de H+. Aun cuando los efectos de la hormona paratiroidea sobre el metabolismo acidobásico renal son similares a los de la acetazolamida, son independientes del sistema de anhidrasa carbónica.

Síntesis de calcitriol. El paso final de la activación de vitamina O hacia su forma hormonal, calcitriol. ocurre en la célula tubular renal (véase adelante la sección acerca de vitamina D). La actividad de la hidroxilasa comprendida en este paso depende de tres reguladores primarios: fosfato inorgánico, hormona paratiroidea, y Ca2+. Las reducciones del contenido circulante o tisular de fosfato aumentan con rapidez la producción de calcitriol, en tanto la hiperfosfatemia la suprime. La hormona paratiroidea es un potente iniciador de la producción de calcitriol, mientras que la hipercalcemia la suprime. De este modo, cuando la hipoca1cemia causa un incremento de la concentración de hormona paratiroidea, tanto la disminución del fosfato inorgánico circulante (dependiente de honnona paratiroidea), como una acción más directa de la honnona sobre la hidroxilasa aumentan las cifras de calcitriol en la circulación. Efectos diversos. La hormona paratiroidea disminuye la con· centración de Ca2 j en la leche y la saliva., Esas acciones son opuestas a las que se esperarían a partir de los cambios concurrentes de la concentración plasmática de Ca2+, Por ende, parece ser que la hormona también puede conservar el Ca2+ en el liqui-

do extracelular al reducir la velocidad de transporte de Ca2+ hacia la leche y la saliva.

Regulación integrada de la concentración extracelular de CaH por la hormona paratiroidea. La respuesta de las células paratiroideas a reducciones incluso moderadas del Ca'+ aparece en el transcurso de minutos, Para la regulación del Ca'+ de un minuto a otro, los ajustes de la manipulación renal de este catión son más que suficientes para conservar la homeostasis plasmática del calcio. En estrés más prolongado de origen hipocalcémico, la activación del sistema renal de l a-hidroxilasa incrementa la secreción de calcitriol, que estimula de manera directa la absorción intestinal de calcio (fig. 61 -3). Además, se estimula la liberación aumentada de calcio lábil desde el hueso hacia el líquido extracelular. En una exposición más prolongada y grave a hipocalcemia, la activación de nuevas unidades remodeladoras de hueso ayuda a restituir las concentraciones circulantes de Ca'+' aunque a expensas de la integridad esquelética.

Cuando surge actividad plasmática de Ca'+' se suprime la secreción de hormona paratiroidea y disminuye la resorción tubular de Ca'+. La reducción de la hormona paratiroidea circulante favorece la conservación renal de fosfato, y esos dos fenómenos disminuyen la producción de ca\citriol, con lo que hay decremento de la absorción intestinal de Ca'+. Por último, se suprime el remodelamiento óseo. De este modo, es posible construir un modelo coherente para la homeostasis del calcio con base en la participación de las dos hormonas, hormona paratiroidea y 1,25-dihidroxivitamina O, y que comprende las contribuciones jerárquicas de los riñones, el intestino y los huesos (fig. 6 1 -3). Todavía no se establece la importancia en seres humanos de otras hormonas, como la calcitonina, para este esquema, pero es probable que regulen el eje de Ca'+-paratiroides-vitamina D, en lugar de funcionar como reguladores primarios.

Hipoparatiroidismo. Es sólo una de las muchas causas de hipocaleemia (véase antes) y es infrecuente. El estado de deficiencia aparece más a menudo después de intervenciones quirúrgicas en el tiroides o las paratiroides. Con menor frecuencia, el trastorno se deriva de una causa genética o auto inmunitaria. El seudohipoparatiroidismo (PHP) es un trastorno que se manifiesta por datos bioquímicos de hipoparatiroidismo, pero con cifras circulantes altas de honnona paratiroidea. En este padecimiento, hay alteración grave de la capacidad de reacción de órgano terminal a la honnona para tiroidea, a menudo por mutaciones del complejo de adenilil cielasa-proteína G (Chase y col., 1969; Levine y col., 1 994).

En todas las variedades de hipoparatiroidismo, se encuentran en clínica hipocalcemia y sus síntomas acompañantes. Los síntomas más tempranos de hipocalCemia son parestesias en las extremidades: La estimulación mecánica de nervios periféricos durante el examen flsico puede producir contracción de los músculos estriados apropiados (signo de Chvostek). Esos sig-


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1626 Sección XllI Hormonas y sus antagonistas

nos y síntomas pueden ir seguidos de tetania, que consta de espasmos musculares, en particular de las manos y los pies, así como laringospasmo. A la postre, aparecen convulsiones generalizadas y otras manifestaciones del sistema nervioso central. También hay afección del músculo liso. La hipocalcemia puede acompañarse de espasmo de músculo ciliar, iris, esófago, intestino, vejiga urinaria y bronquios. Los cambios electrocardiográficos y una taquicardia notoria indican afección del corazón. También suele observarse espasmo vascular en los dedos de las manos y los pies. En hipoparatiroidismo crónico, se encuentran cambios ectodérmicos, que constan de pérdida de pelo, surcos y fragilidad de las uñas de los dedos de las manos, defectos del esmalte dental y cataratas; es posible que se observe calcificación de los ganglios basales en radiografías sistemáticas del cráneo. A menudo hay síntomas psiquiátricos como labilidad emocional, ansiedad, depresión y delirios.

El hipoparatiroidismo se 'trata de manera primaria con vitamina D (véase adelante). También pueden requerirse complementos de Ca2+ en la dieta.

Hlperparatiroidismo. El hiperparatiroidismo primario (HPT) depende de hipersecreción de hormona paratiroidea por una glándula paratiroidea o más. Las concentraciones plasmáticas de Ca2+ en ocasiones pueden ser normales en hiperparatiroidismo primario, pero regulannente se encuentran altas. Las cifras plasmáticas de fosfato inorgánico por lo general son normales bajas ° están disminuidas. La excreción urinaria de Ca2+ suele hallarse aumentada, lo cual manifiesta la acción dominante de la carga filtrada sobre el efecto conservador de la hormona paratiroidea sobre la resorción tubular de Ca2+. De cualquier modo, para cualquier cifra plasmática dada de Ca2+, la excreción urinaria de este último en hiperparatiroidismo primario no es tan alta como lo sería en estados de hipercalcemia de origen no paratiroideo. El hiperparatiroidismo secundario sobreviene como compensación de reducciones del Ca2+ circulante, y no se relaciona con hipercalcemia. En esas circunstancias, la concentración de fosfato inorgánico es en particular baja (salvo cuando se relacíona con insuficiencia renal), y la actividad de fosfatasa alcalina sérica es muy alta.

El hiperparatiroidismo primario o secundario puede relacionarse con un trastorno del esqueleto, conocido como osteítis fibrosa quistica. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen pocos datos en el esqueleto, si es que los presentan. Esos regularmente se restringen a una disminución moderada de la densidad mineral ósea general, sobre todo en sitios donde hay hueso cortical. En contraste, los individuos con hiperparatiroidismo primario, por lo general muestran conservación razonable de la densidad del hueso trabecular (Bilezikian y col., 1994).

El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario se ha simplifica90 por la introducción de valoraciones inmunorradiométricas específicas para la molécula de hormona paratiroidea intacta. La combinación de hipercalcemia y una concentración alta de hormona paratiroidea intacta basta para establecer el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario con exactitud de más de 90%. Tratamiento del hiperparatiroidismo primario. En manos de un cirujano paratiroideo experimentado, la resección de un adenoma único (alrededor de 80% de los pacientes), o de las glándulas hiperplásicas (aproximadamente 15% de los sujetos), genera curación del hiperparatiroidismo primario. La hipocalcemia

posoperatoria transitoria puede significar alteración temporal del aporte sanguineo al tejido paratíroideo restante o avidez del esqueleto por el calcio. El hipoparatiroidismo permanente es una complicación grave, pero poco habitual de la intervención quirúrgica paratiroidea, que requiere terapéutica de por vida con vitamina D y complementos de calcio.

Usos cUnlcos de la hormona paratiroidea. En la actualidad, esta hormona no posee un uso terapéutico válido. Aunque se utilizó en el pasado para aumentar la concentración plasmática de Ca2+, esto puede lograrse con mayor seguridad y eficacia mediante la administración de este mineral o de vitamina D, o de ambos. Se ha demostrado que la administración diaria de PTH(I-34) quizá resulta útil en el tratamiento de sujetos con osteoporosis espinal. Si bien todavía es una estrategia experimental, se han observado ganancias sustanciales de la masa ósea axil en personas con osteoporosis tratadas con PTH(1-34) a diario (Marcus, 1 994). La PTH(I-34) puede utilizarse con fines diagnósticos para distinguir entre seudohipoparatiroidismo e hipoparatiroídismo. Dado que en la primera enfermedad hay resistencia de órgano blanco a la hormona, en individuos con seudohipoparatiroidismo no hay incremento de la excreción de cAMP en respuesta- a la administración intensiva del péptido. Aun cuando esta prueba es útil para caracterizar anonnalidades específicas en pacientes o familias con seudohipoparatiroidismo, por 10 general puede hacerse el diagnóstico clínico mediante medición de las concentraciones circulantes de honnona paratiroidea intacta.

VITAMINA D

Tradicionalmente, se asignó a la vitamina D una participación pasiva en el metabolismo del calcio y se creía que su presencia a concentraciones adecuadas permitía la absorci6n eficaz de calcio en la dieta. así como la expresión completa de las acciones de la hormona paratiroidea. Hoy se sabe que la vitamina D tiene una función mucho más activa en la homeostasis del calcio. Aun cuando se denomina "vitamina" D, es una hormona que, junto con la hormona paratiroidea, es un importante regulador de las cifras plasmáticas de Ca2+. Las características que siguen de la vitamina D son congruentes con su naturaleza hormonal: se sintetiza en la piel, y bajo circunstancias ideales quizá no se requiere en la dieta; se transporta en la sangre hacia sitios distantes en el organismo, donde se activa por medio de una enzima estrechamente regulada; su forma activa se une a receptores específicos en tejidos blanco, lo cual origina finalmente un incremento de la concentración de Ca2+ plasmático. Además, hoy se sabe que los receptores para la forma activada de la vitamina D se expresan en muchas células del organismo, entre ellas células hematopoyéticas, linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreáticos, músculo y neuronas; esas receptores median diversos efectos no relacionados con la homeostasis del Ca2+.

Historia. Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustancias liposolubles relacionadas, colecalciferol y ergocalciferol,


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que muestran en común la capacidad para prevenir raquitismo o curarlo. Antes del descubrimiento de la vitamina D, un alto porcentaje de niños que vivían en zonas templadas urbanas presentaban raquitismo. Algunos investigadores creyeron que la enfermedad se debía a falta de aire fresco y de luz solar; otros afinnaron que la enfermedad dependia de un factor en la dieta. Mellanby (1919) y Huldschinsky ( 19 19) mostraron que ambas ide ... eran correctas; la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz solar prevenía la enfennedad o la curaba. En 1924, se encontró que la radiación ultravioleta de raciones de alimentos para animales era igual de eficaz para curar el raquitismo que la radiación del animal mismo (Hess y Weinstock, 1924; Steenbock y Black, 1924). Esas observaciones condujeron a la elucidación de las estructuras del colecalciferol y el ergocalciferol, y a la postre al descubrimiento de que esos compuestos requieren procesamiento adicional en el organismo para hacerse activos. El descubrimiento de la activación metabólica es atribuible de manera primaria a estudios efectuados en los laboratorios de DeLuca en Estados Unidos, y de Kodicek en Inglaterra (Kodicek, 1974; DeLuca y Schnoes, 1976).

Propiedades químicas y aparición. La radiación ultravioleta de varios estero les de origen animal y vegetal da por resultado su conversión a compuestos con actividad de vitamina D. El desdoblamiento del enlace entre los carbonos e 9 y e 10 es la alteración esencial producida por el proceso fotoquímico, pero no todos los estero les que sufren este desdoblamiento poseen actividad contra el raquitismo. La principal provitamina que se encuentra en tejidos de animales es el 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol en colecalciferol (vitamina O]) (lig. 61-4). Holick y colaboradores han encontrado un intermediario en la reacción de fotólisis: la previtamina O], un isómero 6,7-cis que se acumula en la piel después de exposición a radiación ultravioleta (Holick, 1981). Este isómero se convierte con lentitud de manera espontánea en vitamina D, y puede proporcionar una fuente sostenida de D] durante algún tiempo después.

El ergosterol, que se encuentra en plantas, es la provitamina para la vitamina D, (ergoca1ciferol). El ergosterol y la vitamina D2 difieren del 7-deshidrocolesterol y de la vitamina D), respectivamente, sólo porque cada uno posee un doble enlace entre e 22 y e 23, y un grupo metil en e 24. La vitamina D, es el constitutivo activo en diversas preparaciones comerciales de vitaminas, así como en pan y leche radiados. Más tarde se mostr-ó que el material denominado históricamente vitamina DI era una mezcla de sustancias contra el raquitismo. En algunas especies, las potencias de la vitamina O2 y D] contra el raquitismo difieren mucho entre sÍ. En seres humanos no hay una diferencia prá9tica entre ambas, y en la exposición que sigue se usará vitamina D como el término colectivo para los dos vitámeros (lig. 61-5).

Activación metabólica

La vitamina D, tanto proveniente de la dieta como sintetizada de manera intrínseca, requiere activación para hacerse biológicamente activa. El metabolito activo primario de la vitamina es el calcitriol ( I ,25-dihidroxivitamina D), el producto de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina

D. La via de activación se muestra en la figura 61-6. DeLuca y Schnoes (1976), asi como Fraser (1988) han revisado este tema.

25-Hidroxilación de la vitamina D_ El paso inicial en la activación de la vitamina D ocurre en el hígado, y el producto es el 25-hidroxicolecalciferol (25-0HD, o calcifediol). El sistema de enzimas hepáticas que se encarga de la 25-hidroxilación de la vitamina D se relaciona con las fracciones microsómica y mitocondrial de homogeneizados, y requiere la fonna reducida del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), y oxígeno molecular.

l-Hídroxilación de la 25-hídroxicolecalciferol. Después de la producción en higado, el 25-hidroxicolecalciferol entra en la circulación, donde es transportado por la globulina de unión a vitamina D. La activación final hacia calcitriol ocurre de modo primario en los riñones, pero también tiene lugar en la placenta y las deciduas (Weisman y col., 1 979), así como en macrófagos (Reichel y col., 1989). Los riñones constituyen la fuente predominante de calcitriol en la circulación. El sistema de enzimas que se encarga de la I -hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol se relaciona con mitocondrias en los túbulos proximales. Es una oxidasa con función mixta, y requiere oxígeno molecular y NADPH como cofactores. La citocromo P450, una flavoproteína, así como la ferredoxina, son componentes del complejo de enzimas.

La la-hidroxilasa está sujeta a controles reguladores estrechos, que originan cambios de la secreción de calcitriol apropiada para la homeostasis óptima del calcio. La actividad enzimática aumenta cuando hay deficiencia de vitamina D, calcio y fosfato en la dieta; se estimula por medio de la honnona paratiroidea, y quizá también por la prolactina y los estrógenos. Al contrario, su actividád queda suprimida cuando ocurre una ingestión alta de calcio, fosfato y vitamina D. La regulación es tanto crónica (lo cual sugiere cambios de la síntesis de proteinas enzima), como aguda (fig. 61-6). En el caso de la honnona paratiroidea, un incremento rápido de la producción de calcitriol está mediado por cAMP, al parecer mediante una estimulación indirecta de una fosfoproteinfosfatasa que actúa sobre el componente de ferredoxina de la hidroxilasa (Siegel y col., 1 986). Hay pruebas de que la hipocalcemia puede activar de modo directo a la hidroxilasa, además de afectarla indirectamente al desencadenar secreción de honnona paratiroidea. La hipofosfatemia aumenta mucho la actividad de hidroxilasa (Haussler y McCain, 1977; Fraser, 1980; Rosen y Chesney, 1983). El calcitriol ejerce control mediante retroalimentación negativa de la enzima, que refleja una acción directa sobre los riñones, así como inhibición de la producción de honnona paratiroidea. Se desconoce la naturaleza de los mecanismos reguladores de los estrógenos y la prolactina sobre la la-hidroxilasa.


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1628 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas

HO 7 -Des h id rocolesterol

HO Colesterol

PIEL + H9

UV

H,C #

Previtamina D3

DIETA

TEMPERATURA j CUTANEA

OH

HIGADO

j ABSORCION INTESTINAL

CIRCULACION --------

25-Hidroxivitamina 03 [25-0H-D,J

¡ o/RIÑONES�

OH

CH,

Vitamina D3

HO

OH

CH,

OH 1,25-Dihidroxivitamina Dl

[1,25-(OH),-D,J 24R,25-0ihidroxivitamina Dl

[24R,25-(OH),-D,J

Fig. 61-4. Fotobioginesis y vías Metabólicas ptlNl la producción de la vitamina D y el metabolismo de la misma.

Las letras y los números encerrados en círculos denotan enzimas específicas: 7, 7-deshidrocolesterol reductasa; 25, vitamina D-25 hidroxilasa; la, 25-0HD-la hidroxilasa; 24R. 25-0HD-24R hidroxilasa. (Con outorización de Holiek. 1981.)

Características fisiológicas, mecanismo de acción y propiedades farmacológicas

La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador positivo de la homeostasis del Ca" . La vitamina afecta el metabolismo del fosfato de una manera paralela a la del Ca'+. Aun cuando se considera que la regulación de la homeostasia del Ca'· es su función primaria, hay cada vez

más pruebas que indican que la vitamina D posee importancia en varios otros procesos (véase adelante)_

Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para conservar concentraciones plasmáticas normales de Ca'+ y fosfato constan de: facilitación de su absorción por el intestino delgado, interacción con la hormona paratiroidea para aumentar su movilización desde los huesos, y decremento de su excreción por los riñones. Ha sido dificil valí-


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Capítulo 61 Fármacos que aféctan la calcificación y el recambio óseo 1629

7-Deshidrocolesterol Colecalciferol 25-0HD

HO

21 20 22

" 23 25

21

"

" CH,

20

22 2.

23 25 OH

27

HO'

,JPTH tPTH Ergosterol Ergocalciferol tCa2·,t fosfato .Ca2+, . fosfato

• .(estrógenos, prolactina)

28 28 1 ,25-(OH)2D

OH

I PROVITAMINA D, VITAMINA D,

HO

CH,

A

HO'"

Fig. 61·5. Estructuras deI 7·deshidrocolesterol, ergosterol, colecalciferol y ergocalciferol. Fig. 61·6. Regulación de la actividad de la lahidroxilasa.

Se muestra el sistema de numeración para moléculas esteroides.

dar una participación directa de la vitamina en la mineralización ósea; más bien, la opinión que predomina es que ocurre formación de hueso normal cuando las concentraciones plasmáticas de Ca'+ y fosfato son adecuadas. Sin embargo, ahora está claro que la vitamina D muestra acciones tanto directas como indirectas sobre las células que intervienen en el remodelamiento óseo.

El mecanismo de acción del calcitriol semeja el de las hormonas esteroides y tiroideas. El calcitriol se une a receptores citosólicos dentro de células blanco, y el complejo de receptor-hormona interactúa con el DNA , ya sea para aumentar o para inhibir la transcripción de genes. El análisis estructural del receptor de calcitriol indica que pertenece a la misma familiar de supergenes que los receptores de hormonas esteroides y tiroideas (Evans, 1988; Pike, 1992; cap. 2). El calcitriol también parece ejercer efectos que ocurren con tanta rapidez que se interpretan como fe-

25-0HD, 25-hidroxicolecalciferol; 1 ,25-(OH),D, calcitriol; PTH, hormona paratiroidea.

nómenos demasiado veloces, como para explicarse por acciones genómicas (Barsony y Marx, 1988).

Absorción intestinal de calcio. Hace más de 50 años se demostró un defecto de la absorción de Ca1+ en ratas con deficiencia de vitamina D. La terapéutica de esos animales con la hormona activada origina, en el transcurso de dos a cuatro horas, incremento del movimiento de Ca2• desde la superficie mucosa hacia la serosa del intestino. Quedan por aclarar (os mecanismos que fundamentan este aspecto. Un fenómeno relativamente temprano es la introducción de una familia de proteínas pequeñas de unión a Ca" (CaBP, o calbindina). Algunos investigadores proponen que la CaBP actúa para facilitar el paso del Ca'+ por el borde en cepillo, y su difusión hacia la membrana basolateral de células de la mucosa; otros afinnan que la acumulación de CaBP se correlaciona poco con el transporte de Ca2+ (Nemere y Norman, 1986 y 1 988). En su lugar, se propone que el calcitriol aumenta la captación endocitótica de Ca2+ desde la luz intestinal


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hacia vesículas dentro del borde en cepillo de las células de la mucosa. Esas vesículas se fusionan con lisosomas, que liberan Ca2+ hacia la membrana baso lateral para extrusión (Cancela y col., 1988). No se han definido los mecanismos por los cuales el calcitriol podría favorecer ese transporte mediado por vesículas. Aun cuando el tiempo para que empiecen las acciones en animales con deficiencia de vitamina D sugiere la participación de mecanismos genómicos, el ca1citriol también causa una estimulación rápida (en el transcurso de minutos), mediada por receptor, del transporte de Ca2+ en animales repletos de cifras normales de vitamina D (Cancela y col., 1988).

Movilización del mineral óseo. Si bien los animales con deficiencia de vitamina D muestran déficit obvios de mineral óseo, hay pocas pruebas de que la vitamina D favorezca de modo directo la mineralización; así, se cree que el depósito normal de mineral se sostiene mediante conservación de concentraciones plasmáticas óptimas de Ca2+ y fosfato, favoreciéndose así su absorción intestinal (Stem, 1980). De hecho, los niños con raquitismo resistente a vitamina D, tipo n, se han tratado con buenos resultados mediante administraciones de Ca2+ y fosfato por vía intravenosa lenta (véase adelante). En contraste, la vitamina D a dosis fisiológicas favorece la movilización de Ca2+ desde los huesos, y las dosis grandes causan recambio óseo excesivo. Aunque en animales con paratiroidectomía es posible disminuir la resorción ósea inducida por calcitriol, la reacción se restituye cuando se corrige la hiperfosfatemia (Stem, 1980). De este modo, tanto la hormona paratiroidea como el calcitriol actúan de manera independiente para aumentar la resorción ósea.

Se han definido parcialmente los mecanismos por los cuales el ca1citriol aumenta el recambio óseo, y comprenden interacción de múltiples factores (Haussler, 1986; Reichel y col., 1989). El calcitriol no parece influir de manera directa sobre los osteoclastos maduros mismos, y estos últimos nO contienen receptores de ca1citriol. En su lugar, el ca1citriol favorece el reclutamiento de células precursoras de osteoclastos hacia sitios de resorción, así como el desarrollo de funciones diferenciadas que caracterizan a los osteoclastos maduros (Mimura y coL, 1994). La osteopetrosis es una enfermedad caracterizada por resorción ósea deficiente, en la cual hay alteraciones profundas de la capacidad de respuesta de los osteoclastos al calcitriol y otros agentes que producen resorción del hueso. Las células que se encargan de la formación de hueso (osteoblastos) contienen receptores de ca1citriol, y este último hace que elaboren varias proteínas, entre ellas osteocalcina, una proteína dependiente de vitamina K que contiene residuos de ácido y-carboxiglutámico, e interleucina 1 , una linfocina que favorece la resorción ósea (Spear y col., 1988).

Retención renal de calcio y fosfato. Los efectos de la vitamina D sobre el procesamiento renal del Ca2+ y fosfato tienen importancia dudosa. La vitamina D aumenta la retención de Ca2+ independientemente del fosfato, y quizá incrementa la resorción de cada uno en los túbulos proximales.

Otros efectos del calcitriol. En la actualidad es evidente que las acciones del calcitriol se extienden más allá de la homeostasia del calcio. Los receptores del calcitriol están distribuidos ampliamente en todo el organismo (Pike, 1992). El calcitriol influye sobre la maduración de células mononucleares y la dife-

renciacióri de las mismas, así como sobre la producción de citocinas. Amento (1987) ha revisado sus efectos sobre el sistema inmunitario. Uno de los enfoques de la investigación actual es la aplicación terapéutica potencial de la capacidad del calcitriol para inhibir la proliferación, e inducir la diferenciación de células malignas (Haussler, 1986). La posibilidad de disociar la acción hipercalcémica del calcitriol, de sus acciones sobre la diferenciación celular ha estimulado la búsqueda de análogos que podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. El calcitriol inhibe la proliferación de la epidermis y favorece la diferenciación de la misma, 10 cual establece una base para valorarlo como una terapéutica potencial en la psoriasis vulgar (véase adelante; véase también Ho1ick, 1993; Kragballe, 1992).

Boland (1986) ha revisado el vínculo entre vitamina D y la función del músculo estriado, y Luine y colaboradores (1987) han analizado los posibles efectos de la vitamina D en el cerebro.

Signos y síntomas de deficiencia_ La deficiencia de vitamina D se origina por absorción inadecuada de Ca'+ y fosfato. El decremento subsecuente del Ca'+ plasmático estimula la secreción de hormona paratiroidea, que actúa para restituir el Ca', plasmático a expensas del hueso; las concentraciones plasmáticas de fosfato permanecen subnormales debido a la acción fosfatúrica de la hormona paratiroidea circulante aumentada. En niños, un resultado es la falta de mineralización del hueso y la matriz de cartílago recién formados, lo cual suscita el defecto del crecimiento conocido como raquitismo. Como consecuencia de calcificación inadecuada, los huesos de individuos con raquitismo son blandos, y la tensión propia de la carga de peso da lugar a las deformidades características.

En adultos, la deficiencia de vitamina D origina osteomalacia, que se caracteriza por acumulación generalizada de matriz ósea submineralizada. La osteomalacia grave puede relacionarse con dolor ósec e hipersensibilidad extremos. Es característico que haya debilidad muscular, en particular de los músculos proximales grandes. No se entiende por completo su base, pero puede reflejar hipofosfatemia y acción inadecuada de la vitamina D sobre los músculos. La deformidad macroscópica de los huesos sólo aparece en etapas avanzadas de la enfermedad. Las concentraciones circulantes de 25-hidroxicolecalciferol por debajo de 8 ng/ml son altamente predictivas de osteomalacia.

Hipervitaminosis D_ La administración excesiva o prolongada de cantidades abundantes de vitamina D o la capacidad de reacción aumentada a cantidades normales de la vitamina conducen a alteraciones del.metabolísmo del calcio manifiestas en clínica. Las respuestas a la vitamina D reflejan la producción endógena de la misma, la reactividad de los tejidos y la ingestión de vitamina D. Algunos lactantes pueden mostrar hiperreactividad a dosis pequeñas de vitamina D. En adultos, la hipervitaminosis D depende de tratamiento excesivo de hipoparatiroidismo, y de uso de dosis excesivas a consecuencia de modas. En


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niños, también puede sobrevenir toxicidad luego de ingestión accidental de dosis para adulto.

La cantidad de vitamina D necesaria para causar hipervitaminosis varia mucho entre los individuos. Como aproximación gruesa, la ingestión continua de 50 000 U o más al día, por una persona con función paratiroidea y sensibilidad a la vitamina D normales, puede originar intoxicación. La hipervitaminosis D es en particular peligrosa en sujetos que están recibiendo digitálicos porque la hipercalcemia aumenta las acciones tóxicas de los glucósidos cardiacos (caps. 34 y 35).

Signos y síntomas. Los signos y síntomas iniciales de la toxicidad por vitamina D son los relacionados con hipercalcemia (véase antes). La hipercalcemia con hipervitaminosis D se debe únicamente a cifras de 25-hidroxicolecalciferol muy altas en la circulación, y las concentraciones plasmáticas tanto de hormona paratiroidea como de calcitriol están suprimidas.

En niños, un episodio único de hiperca1cemia moderadamente grave puede suspender por completo el crecimiento durante seis meses o más, y es posible que el déficit de talla nunca se corrija completamente.

La toxicidad por vitamina D puede manifestarse en el feto. Hay una relación entre ingestión materna excesiva de vitamina D ó sensibilidad extrema a esta última y estenosis aórtica supravalvular congénita no familiar. En lactantes, esta anomalía suele relacionarse con otros estigmas de hipercalcemia. La hipercalcernia materna también puede originar supresión de la función paratiroidea en recién nacidos, con hipocalcemia, tetania y crisis convulsivas resultantes. Tratamiento. El de la nipervitaminosis D consta de suspensión inmediata de la vitamina, dieta con bajo contenido de calcio, administración de glucocorticoides, y apoyo vigoroso con líquidos. Con este régimen, el Ca2+ plasmático disminuye a lo normal, y el Ca2+ en los tejidos blandos tiende a movilizarse. Hay mejoría notoria de la función renal, a menos que el daño de los riñones haya sido grave.

Absorción, destino y eliminación. La vitamina D por lo general se administra por vía oral, y la absorción intestinal es adecuada en la mayor parte de las circunstancias. Las vitaminas tanto D, como D, se absorben a partir del intestino delgado, aunque la vitamina D, puede absorberse con mayor eficacia. La porción exacta del intestino que es más eficaz en la absorción de vitamina D refleja el vehículo en el cual está disuelta la vitamina. La mayor parte de la vitamina aparece primero dentro de quilomicrones en

'Ia

linfa. La bilis es esencial en la absorción adecuada de vitami

na D; el ácido desoxicólico es el principal constitutivo de la bilis a este respecto. Así, la disfunción hepática o biliar altera mucho la absorción de vitamina D.

La vitamina D absorbida circula en la sangre en relación con proteína de unión a vitamina D, una a-globulina específica. La vitamina desaparece del plasma con una vida media de 19 a 25 h, pero se almacena en depósitos de grasa en periodos prolongados.

Como se mencionó, el hígado es el sitio de conversión de vitamina D en 25-hidroxicolecalciferol, que circula con la misma proteína de unión. En realidad, el 25-hidroxicolecalciferol muestra mayor afinidad por la proteína qúe el compuesto original. El derivado 25-hidroxi posee vida media biológica de 19 días y constituye la principal forma circulante de vitamina D. Las concentraciones normales de estado estable de 25-hidroxicolecalciferol en seres humanos son de 15 a 50 ng/ml, aunque las cifras menores de 20 ng/ml pueden relacionarse con incremento de la hormona paratiroidea circulante y mayor recambio óseo. Se estima que la vida media plasmática del calcitriol es de tres a cinco días en seres humanos, y 40% de una dosis administrada se excreta en el transcurso de 1 0 días (Mawer y col., 1976). El calcitriol se hidroxila a 1 ,24,25-(OH),D, mediante una hidroxilasa renal inducida por el calcitriol y suprimida por los factores que estimulan a la 25-0HD,la-hidroxilasa. Esta enzima también hidroxila el 25-hidroxicolecalciferol para formar 24,25-(OH),D,. Ambos compuestos 24-hidroxilados son menos eficaces que el calcitriol, y probablemente constituyen metabolitos destinados a excreción. También ocurre oxidación de la cadena lateral de calcitriol.

La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bilis; únicamente un porcentaje pequeño de una dosis administrada se encuentra en la orina. La vitamina D y sus metabolitos sufren recirculación enterohepática extensa.

Se ha demostrado una interacción importante entre vitamina D y fenilhidantoína o fenobarbital. Se han informado raquitismo y osteomalacia en quienes reciben terapéutica anticonvulsiva prolongada. Con mayor frecuencia, los fármacos inducen un estado de osteoporosis con recambio alto, a consecuencia de disminución de la absorción intestinal de Ca'+ (Weinstein y col., 1 984). Las concentraciones plasmáticas de 25-hidroxicolecalciferol están disminuidas en quienes reciben esos fármacos, y se ha propuesto que la fenilhidantoína y el fenobarbital aceleran el metabolismo de la vitamina D hacia productos inactivos (Hahn y col., 1972). Con todo, las cifras plasmáticas de calcitriol permanecen normales en sujetos que reciben tratamiento anticonvulsivo (Jubiz y col., 1977). Los fármacos también aceleran el metabolismo hepático de la vitamina K y reducen la síntesis de proteínas dependientes de la vitamina K, como osteocalcina (cap. 20).

Requerimientos humanos y unitage. El Committee on Nutrition de la American Academy of Pediatrics (Cornmittee on Nutrition, 1963) ha compilado un resumen exhaustivo y crítico de los requerimientos profilácticos de vitamina D. Han transcurrido muchos años desde que, en 1919, Mellanby demostrara la eficacia del aceite de hígado de bacalao en la prevención de raquitismo, enfermedad que se ha convertido en una rareza clínica en Estados Unidos. Aunque la luz solar proporciona profilaxia adecuada en el cinturón ecuatorial, en climas templados, la radiación solar cutánea insuficiente durante el invierno puede exigir complementos de vitamina D en la dieta.


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Anteriormente, la ración recomendada de vitamina D sólo podía alcanzarse al agregar complementos de vitamina D por vía oral a una dieta nonnal. Desde el advenimiento de la adición de la vitamina a los. alimentos (en especial 1eche, proouctos lác� teos, cereales y dulces), los individuos de todas las edades reciben cantidades variables e incluso excesivas de vitamina D, sin una adición especial a la dieta. De este modo, los requerimientos de complementos varían no sólo con la edad, el embarazo y la lactancia, sino también con la calidad de la dieta. Es posible que sobrevenga toxicidad grave por ingestión excesiva de v¡ta� mina D, e incluso apenas 1 800 U USP (véase adelante la equivalencia) al día en lactantes pueden inhibir el crecimiento. Por ende, cualquier recomendación para complementos de vitamina D sólo debe efectuarse después de escrutinio cuidadoso de l. dieta.

En lactantes tanto prematuros como normales, un total de 400 Vldía de vitamina D asegura la profilaxia completa coutra el raquitismo y el crecimiento óptimo, independientemente de cómo se obtenga. Esta cantidad quizá también baste durante la adolescencia y más allá. Hay algunas pruebas de que los requerimientos de vitamina D aumentan durante el embarazo y la lactancia, aunque en esas circunstancias también basta una ingestión diaria de 400 U (cuadro XIV- l ).

La unidad USP es idéntica a la unidad internacional (IU), y es equivalente a la actividad biológica especifica de 0.025 /lg de vitamina D, (esto es, 1 mg es igual a 40 000 U).

Los procedimientos de biovaloración que se utiJizaban en el pasado dependían del alivio del estado de raquitismo, y todavía se usan para propósitos experimentales.

Formas modificadas de vitamina D .. )' Varios derivados de la vitamina O despiertan considerable interés experimenta\ y teTa· péutico. El dihidrotaquisterol (DHT) es un análogo de la vitamina D que puede considerarse como un producto de la reducción de la vitamina O2 (y a veces se denomina OHT2); su fórmula estructural es como sigue:

H,C._

2

OIHIOROTAQUISTEROL (OHT)

El dihidrotaquisterol muestra alrededor de 1/450 de la actividad de la vitamina D en la valoración contra raquitismo. pero a dosis altas es mucho más eficaz que la vitamina D para movilizar el mineral óseo. Esta última acción fundamenta el uso de dihídrotaquisterol para conservar cifras plasmáticas normales de Ca2+ en hipoparatiroidismo.

El dihidrotaquisterol sufre 25-hidroxilación que da por resultado 25-hidroxidihidrotaquisterol (25-0HDHT), que parece ser la forma activa tanto en el intestino como en los huesos. El 25-

hidroxidihidrotaquisterol es activo en ratas con nefrectomía, lo cual indica que no requiere l-hidroxilación en riñones. Una comparación de las estructuras del dihidrotaquisterol y del 1 ,25-(OH),D muestra que el anillo A del dihidrotaquisterol presenta un giro, de modo que su grupo 3-hidroxil queda casi en la misma posición geométrica que el grupo l -hidroxil del I ,25-(OH),D. Por consecuencia. parece razonable suponer que el 25-hidroxidihidrotaquisterol podría interactuar con sitios receptores para 1.25· (OH),D sin sufrir I -hidroxilación. De este modo, el dihidrotaquisterol evita los mecanismos renales de control metabólico.

El la-hidroxicolecalciferol ( l-OHD,) es un derivado sintético de la vitamina D3 hídroxílado en la posición la. Se hidroxila con facilidad en la posición 25 por el sistema microsómico he· pático, para formar 1 ,25-(OH),D y, por ende, se introdujo como un sustitutivo para este último compuesto. En valoraciones en polluelos para estimular la absorción intestinal de Ca2+ y la mi· neralización ósea, posee igual actividad que la del calcitrioL Dado que no requiere hidroxilación en los riñones, se ha utilizado para tratar osteodistrofia de origen renal. Este fármaco se encuentra disponible en Estados Unidos para propósitos experimentales. Aná/ogos experimenta/es del ca/citrio/. El ca/cipo/río/ contiene un doble enlace 22-23, un grupo funcional 24(S)-hidroxi, y carbones 25-27 incorporados en un anillo de ciclopropano. Este compuesto tiene afinidad de re'ceptor similar al del calcitriol. pero muestra menos de 1 % de la actividad del ca1citriol en la regulación del metabolismo del calcio. El calcipotriol se ha estudiado de modo extenso como una terapéutica potencial en pso· riasis. En estudios clínicos, se ha encontrado que el ca1cipotriol por via local es un tratamiento seguro y eficaz, un poco más eficaz que los gtucocorticoides. Se desconoce el modo de acción del ca1cipotriol en la psoriasis.

El 22·oxacalcitriol es un potente supresor de la expresión del gen que codifica para la hormona paratiroidea, pero muestra actividad muy limitada en el intestino y los huesos. Por consecuencia� es un compuesto atractivo para uso en pacientes con producción excesiva de hormona paratlroidea, como ocurre en insuficiencia renal crónica o incluso en el hiperparatíroidismo primario (Finch y coL, 1 993).

Aplicaciones terapéuticas

Se dispone en el comercio de muchas preparaciones que contienen vitamina O. El ergocalciferol (calciferol: ORtSDOL) es vitamina O, pura. Está disponible para administración por vía oral o intramuscular. El dihidrotaquisterol (DHT; HVTAKEROL) es el compuesto cristalinp puro obtenido mediante reducción de la vitamina O" y está disponible para administrar por vía oral. El calcifediol (25-hidroxicolecalciferol; CALDEROL) también se encuentra disponible para suministrar por vía oral. El calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol; CALCtJEX, ROCALTROL) está disponible para administrar por vía oral o por inyección.

Los principales usos terapéuticos de la vitamina O pueden dividirse en cuatro categorías: 1) profilaxia de raquitismo nutricional y curación del mismo; 2) terapéutica de raquitismo y osteomalacia de origen metabólico, en particular en insuficiencia renal crónica; 3) tratamiento de hi-


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poparatiroidismo, y 4) prevención y terapéutica de osteoporosis.

Raquitismo nuíricionaJ. Depende de exposición inadecuada a la luz solar o de deficiencia de vitamina D en la dieta. El padecimiento es en extremo infrecuente en Estados Unidos y otros países donde se practica enriquecimiento de alimentos con la vitamina. Los lactantes y niños que reciben cantidades adecuadas de alimentos enriquecidos con vitamina D no requieren vitamina O adicional; con todo, los lactantes alimentados al seno materno o con fórmula enriquecida deben recibir 400 U de vitamina D al día como complemento. La práctica habitual consiste en proporcionar vitamina A en combinación óon vitamina D. Se dispone de diversas preparaciones de vitaminas A y D bien equilibradas para este propósito. Los prematuros son en especial sensibles al raquitismo, y pueden requerir complementos de vitamina D, puesto que el feto adquiere más de 85% de sus reservas de calcio durante el tercer trimestre.

La dosis curativa de vitamina D en el tratamiento de raquitismo establecido por completo es mayor que la dosis profiláctica. Mil unidades al día normalizarán las concentraciones plasmáticas de Caz+ y fosfato en unos 1 0 días, y en alrededor de tres semanas se observan datos radiográficos de curación. Aun así, a menudo se prescribe una dosis diaria de 3 000 a 4 000 U para obtener curación más rápida; esto posee importancia particular en casos graves de raquitismo torácico cuando hay alteraciones respiratorias.

Se sabe que algunos padecimientos generan absorción inadecuada de vitamina D. Cuando no se da terapéutica con complementos de vitamiria, puede aparecer una deficiencia manifiesta. La vitamina D puede tener utilidad profiláctica definida en trastornos como diarrea, esteatorrea, obstrucción biliar, y cualquier otra anormalidad de la función gastrointestinal en la cual hay disminución apreciable de la absorción. En esas circunstancias puede utilizarse administración por vía parenteral.

Raquitismo y osteomalacia metabólicos. Este grupo de trastornos se caracteriza por anormalidades de la síntesis de ca1citriol o de la reacción al mismo.

El raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D, en su forma más característica, es un trastorno (ligado a X) del metabolismo del calcio y el fosfato (XLH). Si bien las cifras de calcitriol son normales, se predeciría que fueran más altas para el grado de hipofosfatemia que se observa. Los pacientes presentan mejoría clínica cuando reciben tratamiento con dosis grandes de vitamina D, regularmente en combinación con fosfatos inorgánicos. De cualquier modo, incluso con terapéutica a base de vitamina D, las concentraciones de ca1citriol pueden permanecer más bajas que las esperadas. Se desconoce la mutación específica que da lugar a XLH. Se han descrito síndromes estrechamente relacionados con XLH� entre ellos raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (HHRH) y raquitismo hipofosfatémico Qutosómico dominante. Tambü�n se desconocen los mecanismos precisos de la transmisión y la fisiopatología de esos padecimientos variantes (Econs y Drezner. 1 992).

El raquitismo dependiente de vitamina D es una enfermedad uutosómica recesiva causada por un error congénito del metabolismo de la vitamina D, que comprende conversión defectuosa de 25-hidroxicolecalciferol en calcitriol. El padecimiento muestra respuesta a dosis fisiológicas de calcitriol (Fraser y col., 1973).

La resistencia hereditaria a la 1,25-dihidroxivitamina D (también llamada raquitismo dependiente de vitamina D tipo JI) es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por hipocalcemia, osteomalacia y raquitismo, así como por alopecia completa. En estudios de fibroblastos cutáneos de esos enfermos, se han identificado mutaciones del receptor de calcitriol, que conducen a unión defectuosa a hormona o a unión defectuosa del complejo de hormona-receptor al DNA. Estas últimas mutaciones dependen de sustituciones de aminoácido único en la porción de dedo de zinc del dominio de unión a DNA del receptor de vitamina D (Pike, 1 992). Los niños afectados muestran capacidad de reacción nula a dosis muy grandes de vitamina D y calcitriol, y pueden requerir tratamiento prolongado con Ca2+ por vía parenteral. Se ha observado alguna remisión de los síntomas durante la adolescencia, pero se desconoce la base de la mejoría.

La osteodistrofia de origen renal (raquitismo de origen renal) se relaciona con insuficiencia renal crónica, y se caracteriza por decremento de la conversión de 25-hidroxicolecalciferol en calcitriol. La retención de fosfato disminuye las concentraciones plasmáticas de Ca2+, lo cual da pie a hiperparatiroidismo secundario. Además, la deficiencia de calcitriol altera la absorción intestinal de Ca2+ y la movilización de Ca2+ desde los huesos. El resultado por lo general es hipocalcemia (aunque en algunos individuos el hiperparatiroidismo prolongado y grave a la postre puede conducir a hipercalcemia). El depósito de aluminio en los huesos también participa en la génesis de la enfermedad esquelética (cap. 37).

Desde el punto de vista anatomopatológico, las lesiones son características de hiperparatiroidismo (osteítis fibrosa), deficiencia de vitamina D (osteomalacia), o una mezcla de ambos. En personas con insuficien.:;:ia renal crónica que no están recibiendo diálisis, se ha hecho hincapié en la terapéutica de la hiperfos[atemia con compuestos de unión a fosfato y complementos de calcio; esos objetivos pueden lograrse mediante la administración de carbonato de calcio por vía oral, combinado con restricción de fosfato en la dieta (Cobum y Salusky, 1 989). El uso de análogos de la vitamina D en pacientes que todavía no reciben diálisis es experimental, pero es útil en quienes se realizan diálisis. La administración de calcitriol aumenta las cifras plasmáticas de Ca2+, disminuye la concentración de honnona paratiroidea, y ayuda a conservar la mineralización ósea y el crecimiento en niños (Ber! y col., 1 978; Chesney y col., 1979). El calcitriol por vía intravenosa puede ser eficaz en sujetos resistentes al tratamiento por vía oral (Andress y col., 1 989). También es posible utilizar con eficacia dihidrotaquisterol y l -OHD], puesto que no se requiere hidroxilación renal para su actividad. Aun cuando el 25-hidroxicolecalciferol también puede resultar eficaz, es indispensable utilizar dosis altas.

Hipoparatiroidismo. Se caracteriza por hipocalcemia e hiperfosfatemia (véase antes). Desde hace mucho se ha utilizado dihidrotaquisterol para tratar este padecimiento, ya que tiene inicio de acción más rápido, duración de acción más breve, y mayor efecto sobre la movilización ósea que la vitamina D. El calcitriol es eficaz para tratar hipoparatiroidismo. y al menos algunas formas de seudohipoparatiroidismo en las cuales las concentraciones endógenas de calcitriol son anonnalmente bajas. No obstante, la mayoría de los enfermos con hipoparatiroicismo muestra respuesta a cualquier forma de vitamina D. El cakitriol


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1634 Sección X/ll Hormonas y sus antagonistas

puede ser el compuesto más adecuado en la terapéutica temporal de la hipocalcemia en tanto se espera que una forma de vitamina D de acción más lenta se haga eficaz.

Usos diversos de ]a vitamina D. Esos incluyen tratamiento de la hipofosfatemia que se observa en síndrome de Fanconi. El uso de dosis grandes de vitamina D (más de \O 000 Vldía) en pacientes con osteoporosis es inútil y puede resultar peligroso. Sin embargo, se ha demostrado que la administración de 400 a 800 U/día de vitamina D en ancianos frágiles de ambos sexos suprime el remodelamiento óseo, protege la masa ósea y reduce la incidencia de fracturas (véase adelante la sección sobre osteoporosis). Estudios clínicos sugieren que el calcitriol puede convertirse en un compuesto de importancia para la terapéutica de psoriasis (Holick, 1993, Kragballe, 1992). A medida que se descubren estos usos no tradicionales de la vitamina D, adquirirá importancia la creación de análogos no calcémicos del calcitriol, que influyan sobre la diferenciación celular sin el riesgo de hipercalcemi'a.

CALCITONINA

Historia y fuentes. En 1 962, Copp (Copp, 1 964) descubrió una hormona hipocalcémica, cuyos efectos en general se oponen a los de la hormona paratiroidea, y la denominó calcitonina. Eso se demostró como resultado de perfusión de paratiroides y tiroides caninas con sangre hipercalcémica, que originó una acción hipocalcémica aguda y transitoria que ocurrió mucho antes que la hipocalcemia propia de la paratiroidectomía total. Copp concluyó que las paratiroides secretaban calcitonina en reacción a hipercalcemia, y que de esta manera normalizaban las concentraciones plasmáticas de Ca2+. Munson y colaboradores (Hirsch y col., 1963) notaron que la paratiroidectomia en ratas efectuada mediante cauterización causaba hipocalcemia más grave que la tiroparatiroidectomía y sospecharon la existencia de un principio hipocalcémico en el tiroides. Hallaron que los extractos de tiroides producían hipocalcemia y nombraron a este factor tirocalcitonina. Hoy se sabe que ambos factores son 10 mismo. y que la honnona se origina a partir del tiroides; empero. el nombre que se utiiiza regularmente es calcitonina (CT).

Las células e parafoliculares del tiroides, cuyo origen embrionario es el ectodermo de la cresta neural. son el sitio de producción de calcitonina y de secreción de la misma. En vertebrados no mamíferos. la calcitonina se encuentra en los cuerpos ultimobranquiales, que son órganos separados del tiroides. En seres humanos. las células C están ampliamente distribuidas en el tiM reides, las paratiroides y el timo.

Propiedades químicas e inmunorreactividad. La calcitonina es un péptido de cadena única, de 32 residuos de aminoácidos. Ocho de esos residuos son invariables. e incluyen una prolinamida carboxil terminal, y un puente disulfuro entre las cisteínas en las posiciones 1 y 7. Esas dos características estructurales son esenciales para la actividad biológica. Los residuos en la porción media de la molécula (posiciones l O a 27) son variables y parecen influir sobre la potencia. o la duración de acción, o ambas. Las calcitoninas derivadas de los cuerpos ultimobranquiales del salmón y de la anguila son más potentes que las de

tiroides de mamíferos tanto in vivo como en in vitro. y difieren de la hormona humana por los residuos de aminoácidos 1 3 y 16. respectivamente. Desde el punto de vista terapéutico, la calcitoDina de salmón parece ser más potente que la humana. debido en parte a que se depura con mayor lentitud de la circulación.

La calcitonina humana se procesa a partir de un propéptido de 135 residuos de aminoácidos; se generan otros dos péptidos. pero se desconoce su importancia biológica. El gen que codifica para la calcitonina contiene seis exones. La calcitonina en sí es codificada por el exón 4. En las células C, el RNA mensajero (mRNA) se procesa de modo que los exones 1 a 4 están representados en la transcripción final. En el tejido neural, se elimina la secuencia que corresponde al exón 4. y quedan incluidas las que corresponden a los exones 1 a 3, 5 Y 6. Después de traducción y de desdoblamiento proteo lítico de una molécula precursora, se genera un péptido maduro de 37 aminoácidos, el péptido relacionado con el gen que codifica para la calcitonina (CGRP), que imita a algunas de las acciones de la calcitonina en algunas especies, pero causa efectos parecidos a los de la hormona paratiroidea en otras, y á1 parecer actúa sobre receptores distintos a los que median las acciones de la calcitonina. Dado que las células C del tiroides producen poco o ningún péptido relacionado con el gen que codifica para la calcitonina, es poco probable que funcione en la homeostasis del calcio. Este último péptido y sus sitios de unión están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, donde se cree sirven como un neurotransmisor. El péptido relacionado con el gen que codifica para la calcitonina se encuentra en muchas neuronas bipolares en ganglios sensitivos, y produce vasodilatación notoria. Maclntyre y colaboradores (1 987) han revisado la estructura de la calcitonina y el péptido relacionado con el gen que codifica para dicha hormona. y la síntesis de los mismos.

En el plasma se encuentran múltiples formas de calcitonina, entre ellas agregados de peso molecular alto o productos con enlace cruzado. Este hecho ha impedido la creación de inmunovaloraciones útiles para la calcitonina. Se han introducido valoraciones para el péptido monomérico intacto (Body y Health, 1983).

Regulación de la secreción. La biosíntesis y secreción de la calcitonina están reguladas por la concentración de Ca'+. Cuando el Ca'+ plasmático es alto, aumenta la secreción de calcitonina y, cuando es bajo, dicha secreción se reduce o es indetectable. Las concentraciones circulantes normales de calcitonina en seres humanos son en su mayor parte menores de 10 pglml (Body y Heath, 1 983). Las cifras medias de calcitonina en mujeres son más bajas que en varones, al igual que las respuestas a los secretagogos, pentagastrina y Ca'+. La vida media de la calcitonina en la circulación es de unos 1 0 mino

La secreción de calcitonina puede estimularse mediante diversos compuestos, entre ellos catecolaminas, glucagon, gastrina y colecistocinina, pero hay pocas pruebas para una participación fisiológica para la secreción en reacción a esos estímulos. Incluso se desconoce si la calcitonina posee importancia o no en la homeostasis del calcio en seres humanos. Los pacientes con tiroidectomía, sin calcitonina detectable tienen metabolismo del calcio y masa ósea normales. Se han encontrado concentraciones


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altas (50 a 5 000 veces lo normal) de ca1citonina en el plasma, la orina y el tejido tumoral de pacientes con carcinoma medular del tiroides. Las células tumorales se originan a partir de las células parafoliculares del tiroides, y la enfermedad constituye un síndrome verdadero de exceso de calcitonina. La medición de la reacción de la calcitonina plasmática a administraciones de gluconato de calcio y pentagastrina es el procedimiento estándar para detectar el padecimiento (Wells y col., 1 978). Dado que una forma de esta enfermedad se hereda como un rasgo dominante (neoplasia endocrina múltiple tipo II [MEN lID, los familiares de los pacientes deben ser objeto de exámenes repetidos desde etapas tempranas de la niñez (Tashjian y col., 1974). A últimas fechas, la localización de la mutación para neoplasia endocrina múltiple tipo II en el protooncogén RET ofrece esperanzas con respecto a que las pruebas de detección genéticas suplantarán a las pruebas con calcio/pentagastrina (Donis-Kellery col., 1993; Carlson y col., 1994).

Mecanismo de acción. Los efectos hipoca1cémicos e hipofosfatémicos de la calcitonina dependen de modo predominante del bloqueo directo de la resorción ósea por osteoclastos (Maclntyre y col., 1 987). Algunos datos sugieren que la calcitonina estimula la formación de hueso por los osteoblastos (Farley y col., 1988).

Aun cuando la calcitonina bloquea las acciones de la hormona paratiroidea sobre la osteólisis, no actúa como un inhibidor global de esta última hormona. No bloquea la activación de la adenilil ciclasa de células óseas por la hormona paratiroidea, ni inhibe la captación de Ca" hacia los huesos inducida por hormona paratiroidea. Los inhibidores de la síntesis de RNA y proteína no bloquean los efectos de la calcitonina. La calcitonina interactúa de manera directa con los receptores en osteoclastos para producir un decremento rápido y profundo del área de superficie con borde alechugado, lo cual disminuye la actividad de resorción.

La resorción ósea deprimida genera decremento de la excreción urinaria de Ca2+, Mg2+ e hidroxiprolina. Asimismo, hay disminución de las concentraciones pla�máticas de fosfato, también debido a incremento de la excreción urinaria de fosfato. Las acciones renales directas de la calcitonina varían con la especie. En seres humanos, la calcitonina favorece la excreción de Ca2+, fosfato y Na'. Al menos parte de los efectos de la ca1citonina sobre los riñones y el hueso está mediada por el cAMP (Murad y col., 1970; Heersche y col., 1 974; Chambers y col., 1985). La biovaloración de preparaciones de calcitonina se efectúa mediante evaluación de su capacidad para disminuir las cifras plasmáticas de Ca2+ en ratas. Las calcitoninas de salmón y de anguila son más potentes que las calcitoninas humana y porcina (véase antes).

Aplicaciones terapéuticas. La calcitonina disminuye las concentraciones de Ca2+ y fosfato en pacientes con hipercalcemia; la acción de una dosis única dura de 6 a 10 h. Este efecto se origina por decremento de la resorción ósea y es mayor en pa-

cientes en quienes las velocidades de recambio óseo son altas. Si bien la calcitonina es eficaz en el tratamiento inicial de la hipercalcemia, después de algunos días se observa escape de la reacción. El uso de este compuesto no sustituye la reanimación enérgica con líquidos, y la respuesta a otros medicamentos, como los bisfosfonatos, puede ser más satisfactoria (véase antes la sección acerca de hipercalcemia).

La calcitonina es eficaz en trastornos con remodelamiento aumentado del esqueleto, como enfennedad de Paget, asi como en algunos individuos con osteoporosis (véase adelante). En la enfennedad de Paget, el uso crónico de calcitonina produce reducción a largo plazo de los síntomas y de la actividad de fosfatasa alcalina sérica. Con la terapéutica a largo plazo aparecen anticuerpos contra calcitonina, pero esto no se relaciona por necesidad con resistencia clínica. Después de tratamiento inicial a 100 U/día, regularmente se obtienen resultados favorables cuando la dosificación se disminuye a 50 U tres veces a la semana. Las acciones adversas de la calcitonina comprenden náusea, turne· facción de las manos, urticaria y, rara vez, cólicos intestinales. Los efectos adversos parecen ocurrir con igual frecuencia con la calcitonina humana y con la de salmón. La calcitonina de salmón está aprobada para uso clínico como CALCIMAR o MIACALCIN.

Se han utilizando dosis por vía subcutánea o intramuscular desde lOO hasta 8 Ulkg de peso cada 1 2 h para tratar hipercalcemia. En enfermedad de Paget, se utiliza una dosis inicial de lOO UI día, con reducción a 50 U tres veces cada semana una vez que ha ocurrido reacción. La calcitonina de salmón también está aprobada para la terapéutica de la osteoporosis posmenopáusica (véa· se adelante). La calcitonina humana sintética está disponible como CIBACALCIN. La dosis diaria inicial por via subcutánea en la enfermedad de Paget es de 0.5 mg.

BISFOSFONATOS

Bisfosfonato es el nombre adjudicado a un grupo de fármacos que se caracterizan por un enlace bisfosfonato geminal (fig. 6 1 -7). Cuando se agregan esos compuestos a soluciones y suspensiones apropiadas de fosfato de calcio, ellos toman lenta la formación de cristales de hidroxiapatita y la disolución de los mismos. El primer bisfosfonato que se creó para uso clínico fue el etidronato (fig. 61-7), el inhibidor más potente de la mineralización de este grupo. Experiencia clínica subsecuente ha mostrado que el bloqueo de la mineralización en realidad constituye una desventaja que conduce con el tiempo a osteomalacia De este modo, se han creado bisfosfonatos de segunda y tercera generación que minimizan este acción. La utilidad clínica de los bisfosfonatos reside en su capacidad para inhibir la resorción ósea. No se conoce por completo el mecanismo por el cual ocurre este efecto contra la resorción, pero se cree que el bisfosfonato queda incorporado en la matriz ósea y que impregna a los osteoclastos durante la resorción. El osteoclasto queda entonces incapacitado, y disminuye la resorción.

En la actualidad, se dispone de dos bisfosfonatos en Estados Unidos: el etidronato sódico (DlDRoNEL), que se utiliza para tratar enfermedad de Paget ósea y puede ad-


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1636 Sección X/JI Hormonas y sus antagonistas

o A, O HO" II I " /OH

P - C - P NaO/ I " ONa

A,

BISFOSFONAlO

O CH, O HO" II I II /OH

p - c - p NaO/ I " ONa

OH ETIDRONAlO

CH,CH,NH2 O I O

HO" II " /OH P - C - P

NaO/ I " ONa OH

PAMIDRONAlO

O O HO" II " /OH

P - O - P NaO/ "ONe

PIROFOSFAlO

Fig. 61-7. EstructuI'IIs de los bis/os/onatos.

ministrarse por vía parenteral para tratar hipercalcemia, y elpamidronato (AREDIA) (fig. 61-7), que está aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia, pero se ha encontrado que también es eficaz en la enfermedad de Pagel. El pamidronato sólo está disponible en Estados Unidos para administración por vía parenteral. En la terapéutica de hipercalcemia, el etidronato (7 .5 mglkg de peso) se administra por vía intravenosa durante varias horas, tres o más días consecutivos, en tanto el pamidronato puede proporcionarse por vía intravenosa lenta, 60 a 90 mg durante cuatro a seis horas. Para tratar enfermedad de Paget, el etidronato se administra por vía oral a dosis diarias de 5 a 7.5 mglkg de peso. En situaciones experimentales, se ha demostrado que la administración de pamidronato por vía intravenosa lenta, 60 a 90 mg en dosis única, producen disminución de los síntomas y mejoría de los resultados de pruebas bioquímicas en enfermedad de Pagel. Todos los bisfosfonatos se absorben muy poco a partir del intestino. De este modo, tiene importancia administrar esos medicamentos al menos 90 min antes y después de las comidas, y tomarlos sólo con agua.

En la actualidad, varios bisfosfonatos nuevos (p. ej.. alendronato. residronato. teludronato) se encuentran en estudios clínicos para usarlos en enfermedad de Paget y osteoporosis. No bloquean la mineralización, de modo que es posible que algunos o todos reemplazarán al etidronato en algunos años.

Aplicacione. terapéutica.. Enfermedad de Pagel. Es un pa· decimiento del esqueleto, con focos únicos o múltiples de alteraciones del remodelamiento óseo. Las lesiones se caracterizan por muchos osteoclastos multinucleados anormales en relación con un patrón "en mosaico" desordenado de formación de hueso. El hueso muestra engrosamiento y posee microarquitectura anormal. Las alteraciones de la estructura ósea pueden producir problemas secundarios, como sordera, compresión de la médula espinal, insuficiencia cardiaca con gasto alto y dolor. La degeneración maligna hacia sarcoma osteógeno es una complicación infrecuente pero letal de la enfermedad de Pagel. Los bisfosfonatos y la calcitonina disminuyen los marcados bioquímicos altos de recambio óseo, como la actividad plasmática de fosfatasa alcalina y la excreción urinaria de hidroxiproJina.

Con tratamiento, la mayoría de los enfermos presenta disminución del dolor óseo en el transcurso de varias semanas a meses. La dosis inicial habitual del etidronato en la enfermedad de Paget es de 5 mg/kg de peso. administrada una vez al día durante periodos de no más de seis meses. Ese tipo de terapéutica puede inducir remisión duradera. Si hay recurrencia de los síntomas, resultan eficaces otros periodos de tratamiento. Cuando el etidronato se administra a dosis más altas ( l O a 20 mg/kgl día), hay riesgo sustancial de osteomalacia. A dosis más bajas (5 a 7.5 rnglkgldía), se ha observado en ocasiones osteomalacia focal. Ni el pamidronato ni la calcitonina inducen mineralización defectuosa.

La elección de la terapéutica óptima para enfermedad de Paget varía entre los pacientes. El etidronato plantea la ventaja de administración por vía oral, costo más bajo, ausencia de antigenicidad y que en general muestra menos tendencia a causar acciones adversas en comparación con la calcitonina. Empero, esta última es muy confiable, puede tener una propiedad distintiva de analgesia esquelética y no produce osteomalacia. Algunas pruebas sugieren que el control de la enfermedad de Paget puede ser más eficaz cuando se utilizan bisfosfonato y calcito� nina en combinación (O'Donoghue y Hosking, 1987). A veces se ha empleado mitramicina en casos difíciles de enfermedad de Paget. La eficacia terapéutica de este compuesto queda limitada por un potencial alto de toxicidad y casi nunca se recomienda. Hipercalcemia. El etidronato y el pamidronato se han usado con buenos resultados en el tratamiento de hipercalcemia vinculada con enfermedad maligna. El etidronato se ha utilizado con la esperanza de que su acción antimineralizante resultaría beneficiosa en sujetos con formación heterotópica de hueso o miositis osifícante. Hasta la fecha, los resultados no han sido notorios. Osteoporosis posmenopállsica. En la actualidad, ha despertado mucho interés la posible participación de los bisfosfonatos en la terapéutica de osteoporosis (véase adelante la sección de osteoporosis). Estudios controlados recientes en cuanto a etidronato en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis muestran que el tratamiento se relaciona con incrementos moderados de la masa ósea espinal y, en mujeres con afección más grave, protección contra fractura por compresión vertebral (Storm y col., 1990; Harr;s y col.. 1 993). En este padecimiento, el etidronato se ha administrado de manera cíclica, dos semanas cada tres meses, durante tres años, para evitar los defectos de mineralización que se observan en la terapéutica continua.


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FLUORURO

Esta sustancia despierta interés debido a sus propiedades tóxicas y su acción sobre la dentición y el esqueleto. El fluoruro está distribuido ampliamente en la naturaleza, y el contenido de éste en el suelo de diferentes regiones del mundo varía mucho. Las fuentes de fluoruro atmosférico incluyen la combustión de carbón bituminoso o graso, y la fabricación de superfosfato, aluminio, acero, plomo, cobre y n�quel. Los seres humanos obtienen fluoruro en particular a partir de la ingestión de vegetales y agua.

Absorción, destino y eliminación. Los fluoruros se absorben a partir de intestino, pulmones y piel. El intestino es el principal sitio de absorción. El grado de absorción de un compuesto de fluoruro se correlaciona mejor con su solubilidad. Los compuestos relativamente solubles, como el fluoruro de sodio, se absorben casi por completo, en tanto los relativamente insolubles, corno la criolita (Na3A IF6) y el fluoruro que se encuentra en harina de huesos (fertilizante) (f1uoroapatita) se absorben poco. La segunda vía de absorción más frecuente es por medio de los pulmones. La inhalación del fluoruro presente en polvos y gases constituye la principal vía de exposición industrial.

Se ha detectado f1uoruro en todos los órganos y tejidos y se concentra en huesos, tiroides, aorta y quizá riñones. El fluoruro se deposita de manera primaria en huesos y dientes, y la carga esquelética se relaciona con la ingestión y la edad. El almacenamiento en el hueso manifiesta el recambio esquelético; el hueso en crecimiento muestra mayor depósito que el de animales maduros.

La principal vía de excreción de fluoruro es por medio de los riñone's; de cualquier modo, aparecen pequeñas cantidades de esta sustancia en sudor, leche y secreciones intestinales. Cuando la sudación es excesiva, la fracción de excreción total de fluoruro en el sudor puede alcanzar casi la mitad. Alrededor de 90% del f1uoruro filtrado por los glomérulos se resorbe en los túbulos renales.

Acciones farmacológicas. Las del fluoruro, con la posible excepción de sus acciones sobre los huesos y los dientes, pueden clasificarse como tóxicas. El fluoruro es un inhibidor de varios sistemas de enzima y disminuye la respiración tisular y la glucólisis anaerobia. El fluoruro también es un anticoagulante útil in vitro porque se une al Ca2+. También inhibe la glucólisis en eritrocitos. Por ello, se agrega fluoruro a los tubos para especÍmenes destinados a cuantificaciones de la glucemia.

El fluoruro es un mitógeno para los osteoblastos y estimula la formación de hueso (Baylink y col., 1970). De este modo, este fánnaco ha resultado un compuesto atractivo para uso potencial en osteoporosis. Muchos de los enfennos tratados con sales de fluoruro muestra incremento sustancial de la masa de hueso trabecular, en tanto el hueso cortical tiene poca respuesta, si es que la presenta (Briancon y Meunier, 1981). Queda por establecer si los incrementos del mineral óseo axil favorecen o no la fuerza del hueso y protegen contra fractura (véase adelante "Osteoporosis"). El radionúclido ISF se ha utilizado en la obtención de imágenes del esqueleto (Jones y col., 1973).

Intoxicación aguda. La intoxicación aguda por fluoruro se observa con alguna frecuencia. Regularmente depende de ingestión accidental de insecticidas o raticidas que contienen fluoruro.

Los síntomas iniciales (salivación, náusea, dolor abdominal, vómito y diarrea) son consecutivos al acción local del fluoruro sobre la mucosa intestinal. Los síntomas sistémicos son variados y graves. Hay aumento de la irritabilidad del sistema nervioso, congruente con el efecto de unión de Ca2+ del fluoruro; hipocalcemia e hipoglucemia. La presión arterial disminuye, quizá debido a depresión vasomotora central, así como a cardiotoxicidad directa. Al principio se estimula la respiración, y más tarde queda deprimida. La muerte por 10 general es el resultado de parálisis respiratoria o insuficiencia cardiaca. La dosis letal de f1uoruro de sodio para seres humanos es de alrededor de 5 g, aunque hay considerable variación. La terapéutica comprende la administración de glucosa en solución salina por vía intravenosa, y lavado gástrico con agua de cal (solución de hidróxido de calcio al 0 . 1 5%) u otras sales de Ca2+ para precipitar el fluoruro. Se administra gluconato de calcio por vía intravenosa en tetania; la diuresis se conserva alta por medio de reanimación vigorosa con líquidos.

Intoxicación crónica. En seres humanos, las principales manifestaciones de la ingestión crónica de fluoruro excesivo son la osteosclerosis y el esmalte moteado. La osteosclerosis es un fenómeno en el cual hay incremento de la densidad del hueso a consecuencia de actividad osteoblástica alta, así como por reemplazo de la hidroxiapatita por fluoroapatita que es más densa. Aún se desconoce el mecanismo de su aparición. El grado de afección del esqueleto varía desde cambios apenas detectables en radiografias hasta engrosamiento notorio de la corteza de huesos largos, abundantes ex6stosis dispersas en todo el esqueleto y calcificación de ligamentos, tendones y fijaciones musculares. En su forma más grave es una enfermedad minusvalidante.

El esmalte moteado,·o fluorosis dental, es una enfermedad bien reconocida y descrita por vez primera hace más de 60 años. Los cambios macroscópicos en moteado muy leve constan de pequeñas áreas opacas, de color blanco papel, dispersas de manera irregular sobre la superficie de los dientes. En casos graves, hoyuelos separados confluentes, de color pardo profundo a negro, dan al diente un aspecto corroído. El esmalte moteado se origina de una insuficiencia parcial de las células formadoras de esmalte para elaborar esmalte y depositarlo. Es una reacción inespecífica a diversos estímulos, uno de los cuales eS la ingestión de cantidades excesivas de fluoruro.

Dado que el esmalte moteado es una lesión vinculada con el desarrollo, la ingestión de fluoruro después de la erupción de los dientes no genera efectos. El moteado es uno de los primeros signos visibles de la ingestión excesiva de este elemento durante la niñez. El consumo continuo de agua que contiene alrededor de una parte por millón (ppm) de f1uoruro puede originar moteado muy leve en 10% de los niños; cuando hay 4 a 6 ppm, l. incidencia se aproxima a 100%, con notorio incremento de la gravedad.

La fluorosis dental grave en el pasado ocurría con frecuencia alta en regiones del mundo (p. ej., Pompeya, Italia y Pike's Peak, Colorado) donde el abastecimiento local de agua tenía un conte· nido muy alto de fluoruro. El abastecimiento de agua en algunas regiones del suroeste americano árido contiene concentraciones muy altas de fluoruro, y la fluorosis esquelética es frecuente en animales que pastan en esas áreas. En la actualidad, los regla� mentas federales de Estados Unidos exigen disminuir el contenido de fluoruro del abastecimiento de agua, o proporcion�r una


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fuente alternativa de agua de bebida aceptable para comunidades afectadas. Se ha demostrado que el consumo sostenido de agua con contenido de fluoruro de 4 mg/L se relaciona con déficit de la masa ósea cortical e incremento de las velocidades de pérdida de hueso con el tiempo (Sowers y col., 1991).

Fluoruro y caries dental. Los experimentos para controlar el contenido de fluoruro en el agua dieron un giro inesperado e importante cuando se observó que los niños nacidos en Bauxite, Arkansas, después de que se habia obtenido un nuevo abastecimiento de agua, mostraron incidencia mucho más alta de caries que quienes habían quedado expuestos al agua previa que contenía fluoruro. Esto condujo a estudios extensos efectuados por el United Stales Public Health Service para verificar si la fluoridación del agua podria ser UDa medida práctica para reducir la incidencia de deficiencia dental. En la actualidad se encuentra establecido en definitiva, con base en muchos estudios a gran escala, que la reglamentación del contenido de fluoruro en el agua a I ppm es una medida segura y práctica de salud pública que reduce de manera sustancial la incidencia de caries en dientes pennanentes.

Hay beneficios parciales para niños que empiezan a tomar agua fluorurada a cualquier edad; empero, se obtienen benefi· cios óptimos a edades previas a la erupción de los dientes permanentes. La aplicación de soluciones de fluoruro por via local por personal de odontología, parece ser en particular eficaz en dientes de erupción reciente, y permite reducir la incidencia de caries hacia 30 a 40%. Debe considerarse la prescripción de complementos de fluoruro en la dieta para niños menores de 12 años de edad cuya agua de bebida contiene menos de 0.7 ppm de fluoruro. Se han informado resultados contradictorios a partir de estudios con respecto a dentífricos que contienen esta sustancia.

La incorporación adecuada de fluoruro en los dientes hace que las capas externas de esmalte sean más duras y más resistentes a la desmineralización. El depósito de fluoruro parece ser un proceso de intercambio aniónico, con iones hidroxil o citrato. El fluoruro ocupa los espacios aniónicos en la superficie de cristales de apatita del esmalte. No se entiende por completo el me· canismo de la prevención de caries mediante el fluoruro. No hay pruebas convincentes de que este último, de cualquier fuente, reduzca la aparición de caries después de que los dientes permanentes están por completo fonnados (por lo general, alrededor de los 14 años de edad).

Las sales de fluoruro que suelen emplearse en dentífricos son fluoruro de sodio y fluoruro estañoso; el primero también está disponible en diversas preparaciones para usar por vía oral y local, entre ellas tabletas, gotas, enjuagues y geles. El fluoruro de sodio, el fluorosilicato de sodio (Na,SiF,) y la criolita son las sales que suelen emplearse en insecticidas.

Desde su inicio, los reglamentos acerca de la concentración de fluoruro en abastecimientos de agua comunitarios han encontra� do periódicamente oposición clamorosa por parte de diversos grupos. La naturaleza de esa oposición ha variado desde estrictamente retórica y política, hasta argumentos en cuanto a las consecuencias adversas putativas para la salud del agua fluorurada. El examen cuidadoso de esos temas en estudios patrocinados por el Natianal Cancer Institute y por el United States Public Health Service indican que la mortalidad por cáncer y la mortalidad por todas las causas no difieren mucho entre comunidades con agua fluorurada y no fluorurada (Hoover y col., 1976; Erickson, 1 978).

OSTEOP OROSIS

Es un padecimiento que consta de masa ósea baja y alteración de la microarquitectura, que origina fracturas por traumatismos mínimos. Los sitios característicos de fractura comprenden cuerpos vertebrales, parte distal del radio y la porción proximal del fémur, pero los individuos con osteoporosis presentan fragilidad esquelética generalizada, y son también frecuentes las fracturas en otros sitios, como las costillas y los huesos largos.

La osteoporosis es un problema importante y cada vez mayor de salud pública, para mujeres y varones de mayor edad en la sociedad occidental. Por lo general, se describe como primaria o secundaria. La osteoporosis secundaria se debe a enfennedad sistémica o a medicamentos como glucocorticoides o difenilhidantoína. El método más satisfactorio para tratar la osteoporosis secundaria es la supresión expedita de la causa fundamental. Con todo, todos los mecanismos de la osteoporosis secundaria pueden relacionarse en ténninos de alteraciones del remodelamiento óseo, de modo que es posible aplicar a esos padecimientos las mismas estrategias terapéuticas apropiadas para la osteoporosis primaria.

En 1948, Albright y Reifenstein concluyeron que la osteoporosis primaria estaba compuesta de dos factores separados: uno relacionado con la pérdida menopáusica de estrógenos, y el otro con el envejecimiento. Riggs y colaboradores ( 1982) han publicado datos que apoyan este concepto; propusieron que la osteoporosis primaria representa dos padecimientos fundamentalmente distintos: osteoporosis tipo J, pérdida de hueso trabecular debida a falta de estrógeno s en el momento de la menopausia, y osteoporosis tipo JJ, pérdida del hueso cortical y trabecular en ambos sexos, debida a ineficacia del remodelamiento a largo plazo, falta de adecuación de la dieta, así como activación del eje paratiroideo con la edad. No se han presentado pruebas precisas de que esas dos enfennedades sean en realidad distintas, y el modelo no explica el decremento de la masa ósea originado por adquisición esquelética inadecuada durante el crecimiento. Aun cuando muchas mujeres con osteoporosis sin duda han experimentado pérdida excesiva de hueso relacionada con la menopausia, puede ser más apropiado considerar a la osteoporosis como el resultado de múltiples factores fisicos, honnonales y nutricionales que actúan solos o en conjunto.

Organización del esqueleto. Dado que las velocidades de recambio óseo difieren de una parte del esqueleto a otra, es útil considerar por separado el esqueleto apendicular o periférico y el axiI o central. Los huesos apendiculares constituyen 80% de la masa ósea de todo el organismo y están compuestos de manera predominante de hueso cortical compacto. Los huesos axiles, como la columna vertebral y la pelvis, contienen cantidades sustanciales de hueso trabecular dentro de una corteza delgada. El hueso trabecular consta de placas óseas altamente conectadas que semejan un panal de abejas. Los intersticios intertrabeculares


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contienen médula ósea y grasa. Por varias razones, las alteraciones del recambio óseo se observan primero y de manera más extensa en el hueso axil más que en el esqueleto apendicular. Estas incluyen los hechos de que el remodelamiento óseo se lleva a cabo en las superficies de los huesos, que hay una densidad de superficie más alta en el hueso trabecular en comparación con el cortical, y que las células precursoras de la mé'dula ósea que finalmente participan en el recambio óseo yacen en estrecha proximidad con las superficies trabeculares.

Masa ósea. La densidad ósea y el riesgo de fractura a edades avanzadas reflejan el contenido mineral máximo de los huesos durante el periodo de madurez del esqueleto (masa ósea máxima) y la velocidad subsecuente de pérdida de hueso. Durante la adolescencia, principalmente en el transcurso de los años en que la rapidez del crecimiento es mayor, ocurren aumentos de importancia de la masa ósea que explican alrededor de 60% de las cifras finales propias del adulto. La adquisición de hueso está casi completa hacia los 1 7 años de edad en niñas, y hacia los 20 en niños. La herencia es la causa de gran parte de la variación de la adquisición ósea; otros factores incluyen estrógenos y andrógenos circulantes, actividad fisica y calcio en la dieta.

Durante la vida adulta se pierde hueso. En las mediciones radiográficas de los huesos del metacarpo efectuadas por Gam y colaboradores ( 1 966), se describió una trayectoria característica de la masa ósea durante toda la vida, por la cual la masa ósea se nivela en el transcurso del tercer decenio, permanece estable hasta los 50 años de edad y después declina de manera progresiva. Ocurren trayectorias similare� para varones, mujeres y todos los grupos étnicos. La exactitud fundamental de este modelo se ha confirmado ampliamente para el hueso cortical, aunque la pérdida de hueso trabecular quizás empieza antes de los 50 años de edad en algunos sitios. En mujeres, la pérdida de estrógenos en el momento de la menopausia acelera la velocidad de pérdida de hueso durante varios años.

Los reguladores primarios de la masa ósea propia de adultos comprenden actividad fisica, estado endocrino del sistema reproductor e ingestión de calcio. La conservación óptima del hueso requiere suficiencia en las tres áreas, y la deficiencia en un área no se compensa mediante atención excesiva a otra. Por ejemplo, las atletas amenorreicas pierden hueso a pesar de ejercicio frecuente y de alta intensidad (Marcus y col., 1985).

Prevención y trata miento de osteoporosis

Las consideraciones anteriores han dado pie a una estrategia racional para prevenir osteoporosis. Se recomienda actividad fisica regular de intensidad razonable a todas las edades. Para niños y adolescentes, el calcio adecuado en la dieta posee importancia para que la masa ósea máxima alcance la cifra apropiada para la dotación genética. Puede requerirse atención al estado nutricional durante el sép-

timo decenio y después, lo cual adopta la forma de incremento de calcio en la dieta o de complementos de calcio, o vitamina D, o ambos. Para mujeres que están en la menopausia, la administración oportuna de estrógenos es la intervención más potente para preservar el hueso y proteger contra fractura. De hecho, a cualquier edad, la prevención del hipogonadismo, o la corrección del mismo es una consideración importante. Con atención apropiada durante toda la vida a esos factores preventivos, es posible lograr grandes reducciones del riesgo de fractura.

Los fármacos que se utilizan para tratar osteoporosis actúan al disminuir la velocidad de resorción ósea, lo cual toma lenta la velocidad de pérdida de hueso, o al favorecer la formación de este último. Los únicos medicamentos aprobados en la actualidad en Estados Unidos para uso en osteoporosis son los que disminuyen la resorción. Dado que el remodelamiento óseo es un proceso acoplado, los fármacos contra la resorción disminuyen finalmente la velocidad de formación de hueso. De este modo, la terapéutica contra la resorción no puede conducir a un aumento sustancial de la masa ósea. Los incrementos moderados de la masa ósea que característicamente se observan en el transcurso del primer año de tratamiento contra�resorción, representan una constricción del espacio de remodelamiento hasta alcanzar una nueva cifra de estado estable, después de lo cual la masa ósea alcanza una meseta. Una consecuencia de este fenómeno es que los estudios terapéuticos en osteoporosis deben ser de duración suficiente para determinar si un incremento de la masa ósea manifiesta algo más que una simple reducción del espacio de remodelamiento. Parece ser que se requieren al menos dos años para este propósito.

Fármacos contra la resorción. Calcio. Ya se comentaron las caracteristicas fisiológicas del Ca'+ y su uso en la terapéutica de los trastornos con hipocalcemia. El fundamento para utilizar complementos de calcio con el fin de proteger la masa ósea varía según sea el periodo de la vida. Para preadolescentes y adolescentes, se requiere calcio sustrato adecuado para la acreción de hueso. Estudios controlados indican que los complementos de calcio favorecen la adquisición de hueso en adolescentes (Johnston y col., 1992; Lloyd y col., 1993), pero se desconoce su efecto sobre la masa ósea máxima. La ingestión más alta de calcio en el transcurso del tercer decenio de la vida muestra relación positiva con la fase final de adquisición de hueso (Recker y col., 1992). Hay controversias acerca de la función del calcio en el transcurso de los primeros años después de la menopausia, cuando el estímulo primario para la pérdida de hueso es la falta de estrógenos. Aun cuando no se han informado acciones' del calcio sobre el hueso trabecular, se ha observado alguna 'reducción de la pérdida de hueso cortical por medio de complementos de calcio, incluso en poblaciones caracterizadas por contenido alto de calcio en la dieta (Riis y col., 1987). En ancianos, los complementos de este mineral suprimen el recambio óseo, mUestran acción beneficiosa sobre la masa ósea, y en un estudio cH· nico grande se ha demostrado que disminuyen la incidencia de fracturas (Chapuy y col., 1992).


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Los pacientes que son incapaces de aumentar el calcio en la dieta por medio de recursos dietéticos solos o que no están dispuestos a hacerlo, pueden elegir una de muchas preparaciones de calcio agradables y económicas. Se dispone de muchas sales de Ca2+ para usar en seres humanos; la que se prescribe con mayor frecuencia es el carbonato. Otras sales disponibles incluyen lactato, gluconato y citrato de calcio, así como hidroxiapatita. La contaminación por plomo de algunos lotes de hueso en polvo disminuye la aceptabilidad de este producto. El citrato de calcio puede absorberse con mayor eficacia que otras sales. No obstante, la eficacia de la absorción de los productos con calcio prescritos con mayor frecuencia es razonable, y para muchos enfermos, el costo y el sabor agradable superan diferencias moderadas de la eficacia. La dosificación tradicional de calcio es de unos 1 000 mgldía, casi la cantidad que se encuentra en 946 mI de leche. Sumados a los 500 a 600 mg de calcio en la dieta que tipifican a la dieta de ancianos de ambos sexos, esto proporciona una ingestión diaria total de unos 1 500 mg. Quizá se requiera una cantidad mayor a ésta para superar las pérdidas intestinales endógenas de calcio, pero las ingestiones diarias de 2 000 mg o más, a menudo se acompañan de estreñimiento. Los complementos de calcio se toman más a menudo con las comidas. El fundamento razonado para consumir parte del complemento al acostarse es suprimir los incrementos de la secreción de hormona paratiroidea a horas avanzadas de la noche, aunque no se ha valorado por completo la utilidad de este método. Vitamina D y sus análogos� Ya se comentó la participación fisiológica de la vitamina D y sus metabolitos, así como sus usos en el tratamiento de trastornos con hipercalcemia, raquitismo y osteomalacia. Los complementos moderados de vitamina D (400 a 800 lUldía) pueden mejorar la absorción intestinal de Ca'" suprimir el remodelamiento óseo, y mejorar la masa ósea en individuos con estado marginal o deficitario de vitamina D. En dos estudios europeos se ha demostrado que los complementos de vitamina D reducen la incidencia de fracturas (Chapuy y col., 1992; Heikinheimo y col., 1992). El uso de calcitriol para tratar osteoporosis difiere del aseguramiento de la adecuación nutrícional de la vitamina D. Aquí, el fundamento razonado es suprimir de manera directa la función de las paratiroides, y reducir el recambio óseo. El calcitriol y otro metabolito polar de la vitamina D, el la-hidroxicolecalciferol, se utilizan con frecuencia en Japón y otros países (Fujita, 1992; Tilyard y col., 1992), pero la experiencia en Estados Unidos ha sido limitada y mixta. Las dosis más altas de calcitriol parecen plantear más probabilidades de mejorar la masa ósea, pero con el riesgo de hipercalciuria e hiperca1cemia, de modo que se requieren escrutinio estrecho de los pacientes y modificación de las dosis. La restricción del calcio en la dieta puede reducir la toxicidad durante terapéutica con calcitriol (Gallagher y Goldgar, 1990). Una incidencia baja de complicaciones hipercalciúricas e hipercalcémicas del tratamiento en Japón puede significar ingestión relativamente inadecuada de calcio en ese país. Los metabolitos polares de la vitamina D se muestran promisorios para estudio futuro, pero su toxicidad hace que resulte prematuro respaldarlos para usar de modo difundido. Estrógenos. Pruebas abrumadoras provenientes de estudios clínicos confirman una participación importante para el reemplazo de estrógenos después de la menopausia en la conservación de la masa ósea y la protección contra fracturas de origen osteoporótico (Lindsay y col., 1976; Horsman y col., 1977; Recker y

col., 1977; Hutchinson y col., 1979; Weiss y col., 1980). Estudios recientes indican que el 1 7p-estradiol actúa sobre el hueso al disminuir la producción osteoblástica de interleucina 6, lo cual interfiere con el reclutamiento de precursores de osteoclastos (Girasole y col., 1992).

Como terapéutica única, la dosis mínima eficaz de estrógenos para la protección del esqueleto es de 0.625 mg/día de estrógenos equinos conjugados. o su equivalente. Los estrógenos por vía tanto oral como transcutánea disminuyen el recambio óseo y conservan la masa ósea. La protección contra fractura de cadera parece requerir al menos cinco años de tratamiento (Weiss y col., 1980). El cese de los estrógenos origina a la postre pérdida de hueso, de modo que la terapéutica debe ser a largo plazo. La práctica estándar recomienda administración cíclica o continua de fármacos progestacionales a mujeres con útero intacto. Las progestinas C-2 1 (p. ej., acetato de medroxiprogesterona) no interfieren con los efectos de los estrógenos sobre el esqueleto, en tanto las progestinas androgénicas (p. ej.. noretisterona) en realidad pueden incrementar la masa ósea y proporcionan beneficio adicional para el esqueleto cuando se agregan a los estrógenos (Christiansen y Riis, 1990). Para mujeres sin útero, el tratamiento con estrógenos es continuo y no requiere agregar una progestina.

El momento óptimo para iniciar la restitución de estrógenos es la menopausia en etapas tempranas. cuando se acelera el recambio óseo. Comoquiera que sea, incluso para mujeres de más de 65 años de edad, se observan acciones beneficiosas de los estrógenos en el esqueleto. Muchas mujeres de mayor edad no aceptarán el sangrado cíclico u otros efectos adversos anticipados de los estrógenos. De este modo, el inicio de terapéutica con estas hormonas en ancianas, en tanto es racional, debe individualizarse. En el capitulo 57 se presenta otra exposición acerca de los estrógenos y las progestinas. Calcitonina (Cn. Ya se comentaron la participación fisiológica y el uso terapéutico de la calcitonina en la hipercalcemia y enfermedad de Pagel. Como inhibidor potente de la resorción ósea por osteoclastos, la calcitonina produce incrementos moderados de la masa ósea en pacientes con osteoporosis (Gruber y col., 1984; Civitelli y col., 1988; Mazzuoli y col., 1986). Los aumentos son más notorios en pacientes con velocidades intrínsecas altas de recambio óseo (Civitelli y col., 1988), y se aproximan a lO a 15% antes de alcanzar una meseta. Esos constituyen reducciones simples de1 espacio de 'remodelamiento. No está claro si la calcitonina disminuye o no el riesgo de fracturas. Muchas mujeres no pueden aceptar el tratamiento de restitución de estrógenos, o no lo harán. Aquí, la calcitonina proporciona preservación de la masa ósea. Bisfosfonatos. Se expuso inicialmente el uso de esos compuestos contra la resorción para tratar hipercalcemia y enfermedad de Paget. Como se mencionó, la osteomalacia es una acción adversa preocupante del etidronato. Por consecuencia, está justificado ser cauto al aplicar este fármaco en la osteoporosis. El fundamento de la estrategia terapéutica actual es proporcionar suficiente fármaco para inhibir la resorción, seguido por un intervalo sostenido sin medicamentos para permitir la mineralización normal. En dos estudios clínicos, (Storro y col.. 1990; Harris y col., 1993), se ha encontrado que la terapéutica con etidronato cíclico (400 mg/día durante 14 días, seguidos por tres meses sin tratamiento) aumenta moderadamente la masa ósea durante dos a tres años, y reduce la tasa de fracturas vertebrales. Aun hay duda con respecto a la seguridad a largo plazo del etidronato, y


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Capítulo 61 Fármacos que afectan la caLcificación y el recambio óseo 1641

es probable que varios bisfosfonatos más nuevos que no bIo· quean la mineralización lo suplanten en el futuro cercano.

Aun cuando el etidronato puede reducir,]a incidencia a corto plazo de fracturas vertebrales por compresión, en contraste con los estr6genos, todavía no se ha demostrado que aminore el riesgo de fracturas de cadera o de otros huesos corticales. De este modo, no se ha demostrado que la protección del esqueleto mediante bisfosfonatos sea equivalente a la que se obtiene con estrógenos. Por ende. es necesario estimular a las mujeres que pueden tomar estrógenos para que lo hagan. Se descoDOce si la adición de etidronato a los estrógenos confiere mayor beneficio. El bisfosfonato podría resultar beneficioso en muchos pacientes que no pueden tomar estrógenos o que no lo harán. Estos incluyen mujeres con antecedente de cáncer mamario y varones. La terapéutica con bisfosfonato resulta muy útil en pacientes que toman glucocorticoides a largo plazo. Diuréticos tiazldicos. Aunque no son estrictamente fánnacos contra la resorción, las tiazidas reducen la excreción urinaria de Ca" y refrenan la pérdida de hueso en sujetos con hiperca\ciuría. No está claro si resultarán útiles en personas sin hipercalciuria, pero los datos sugieren que disminuyen el riesgo de fractura de cadera. La hidroclorotiazida, 25 rog una o dos veces al día, puede proporcionar reducciones sustanciales de la calciuria. Las dosis eficaces de tiazidas para disminuir la excreción urinaria de Ca2+ regularmente son más bajas que las necesarias para contro· lar la presión arterial. Véase, en el capítulo 29, una exposición más detallada con respecto a los diuréticos tiazídicos.

Fármacos formadores de hueso. Fluoruro. Se mencionaron las consecuencias del exceso de fluoruro sobre el esqueleto, y la participación de la fluoridación del agua para prevenir cafies dental. El fluoruro de sodio incrementa el volumen óseo, efecto debido especificamente a incremento de la actividad osteoblástica (Baylink y col., 1 970; Bríancon y Meunier, 1981). A dosis de 30 a 60 mg/día, el fluoruro aumenta la masa de hueso trabecular en muchos enfermos. En un estudio cHnico controlado (Riggs y col., 1990), no se informó acción protectora contra fracturas vertebrales por compresión, aunque el fluoruro aumentó la densidad de la parte lumbar de la columna vertebral. En ese mismo estudio, Riggs y colaboradores (1990) mostraron aumento importante de la aparición de fracturas periféricas, así como de fracturas por estrés en el grupo que recibió fluoruro. Dicho estu· dio ha sido objeto de críticas por la dosis alta de fluoruro que se utilizó (75 mgldía), y en otra investigación (Mamelle y col., 1 988) se encontró que 30 a 50 mgldía de fluoruro de sodio disminuían el riesgo de fracturas. En un estudio reciente acerca de fluoruro de liberación sostenida, que se relacionó con cifras sanguíneas más bajas de fluoruro, se mostraron resultados favorables sobre la incidencia de fracturas (Pak y col., 1 994). Sin embargo, los resultados obtenidos por Riggs y colaboradores (1990) muestran con claridad que la masa ósea aumentada no es sinónimo de incremento de la fuerza de los huesos y que, si alguna dosis de fluoruro resulta útil, habrá una ventana terapéutica estrecha. Andrógenos. El tratamiento de restitución de testosterona aumenta la masa ósea en varones con hipogonadismo. Los andrógenos también mejoran la masa ósea en mujeres con osteoporosis, pero la terapéutica queda limitada por acciones adversas virilizantes. El decanoato de nandrolona (50 mg mediante inyección cada tres semanas) aumenta la masa ósea periférica y axil, sin efectos adversos molestos en mujeres con osteoporosis. La proges-

tina androgénica, acetato de noretisterona, actúa de manera sinérgica con los estrógenos para incrementar la masa ósea en muje· res con osteoporosis (Christiansen y Riis, 1990). Todavía no se dispone de datos adecuados acerca de fracturas para llegar a una conclusión acerca de la utilidad clínica de este método (cap. 58). Hormona paratiroidea (PTH). Ya se describieron las acciones nocivas de la honnona paratiroidea sobre el esqueleto en sujetos con hiperparatiroidismo grave. Se ha demostrado una acción anabólica de la administración intermitente de dicha hormona sobre el hueso trabecular. Por consecuencia, en varios laboratorios se han examinado los efectos de la hormona parati� roidea sobre la masa ósea en sujetos con osteoporosís. En esos estudiós, el análogo sintético hPTH(I-34) incrementó el mineral óseo axil, aunque las acciones sobre el hueso cortical fueron desalentadores. La coadministración de hPTH(\-34) con estrógenos o andrógenos sintéticos condujo a incrementos notorios del mineral axil, sin pérdida del hueso cortical. En espera de un estudiÓ clínico controlado, la hPTH(I-34) sigue siendo idónea para estudios futuros (Marcus, 1994).

Métodos experimentales en el tratamiento de la osteoporosls. La terapéutica contra la resorción conserva, con buenos resultados, al hueso más que aumentarlo. Los compuestos que estimulan la formación de hueso nuevo son problemáticos o aún están en etapa experimental, de modo que las estrategias para incrementar la masa ósea en pacientes con osteoporosis todavía son esquivas. Un método que ha despertado considerable interés ha sido manipular la secuencia de remodelación ósea para optimar la formación de hueso. Este método, llamado ADFR (repetición libre, de activación y depresión) o "tratamiento de coherencia", despierta interés teórico, pero hasta la fecha únicamente se ha aplicado de manera casual. La terapéutica empieza mediante la administración de un compuesto que incrementa la velocidad de aparición de unidades remodeladoras activas, como hormona paratiroidea, fósforo inorgánico, calcitriol O triyodotironina, durante varios días. A continuación, se administra un compuesto como bisfosfonato o calcitonina que inhibe la función de los osteoclastos y disminuye la resorción. Esta fase va seguida por un intervalo libre de medicamentos, para permitir que se complete. la formación de hueso, y se repite el ciclo. Se espera que la combinación de remodelamiento estimulado y resorción inhibida permitirá que la formación de hueso genere un balance óseo positivo. A pesar de algunos resullados estimulantes, no está clara la eficacia final de este método. Varias hormonas y sustancias biológicas peptídicas muestran potencial para el tratamiento de osteoporosis. Se ha comentado ya la hormona paratiroidea. El factor del crecimiento transformado f3 no se ha utilizado en protocolos de terapéutica, pero es una posibilidad atractiva, puesto que bloquea la resorción ósea e incrementa la formación de hueso. La hormona del crecimiento humano recombinante activa el remodelamiento óseo. De este modo, también podría usarse hormona del crecimiento o su subrogado, el factor del crecimiento parecido a la insulina-l, para aumentar la masa ósea.


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Véase una descripción más completa del metabolismo óseo y mineral en los capítulos 356 a 362 en Harrison: Principios de Medicina Interna. 13' ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994.

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El autor desea agradecer al Dr. Robert C. Haynes, Jr., autpr de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.


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