Canalicules biliaires CD 10 ACEp Shunt bilio-hépatique Hépatocytes Cholangiocyte Bile NTCP OCT1...
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Canalicules biliaires
CD 10ACEp
Shunt bilio-hépatique
Hépatocytes
Cholangiocyte
Bile
NTCP
OCT1
OAT2
MRP1 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6
MRP2
MRP2MRP3
MDR3
MDR1
BSEP
BRCP
FIC1
ABCG5/G8
OATP1A2
OATP1B3
OATP1B1
OATP2B1
OATP1A2
ASBTOST Ost
AH
VP
CBIL Canal de Hering Canalicule
CD 56CK 7
CK 19
Canal BiliaireInterlobulaire
Cholangiole = ductule
Canalicule
Artèrehépatique
Veine porte
Ponction biopsie hépatiqueNombre de canaux biliaires interlobulaires
• Foie normalAbsence de canal biliaire interlobulaire dans 7 6% des espaces portes
• DuctopénieAbsence de canal biliaire interlobulaire dans au moins 20% des espaces portes
Crawford et al. Hepatology 1998 ; 28 : 323.
Ductopénie
• ≥ 1 artériole hépatique sans canal biliaire associé dans >10% des espaces portes
• ≥ 2 espaces portes différents sans canal biliaire associé à une artériole hépatique
Moreira et al. Am J Surg Pathol 2011 ; 35 : 392.
Cholestases
Cholestase ictérique
• bilirubine élevée• phosphatases alcalines
élevées GT élevée
Cholestase anictérique
• bilirubine normale• phosphatases alcalines
élevées GT élevée
Cholestase ictérique
Cholestase isolée
histologique
Lésionsportales
prédominantes
Lésions hépatocytaires prédominantes
Cholestase ictériqueCholestase histologique isolée
• Médicaments• Obstacle débutant sur les voies biliaires• Septicémie• Foyer infectieux intra- ou extrahépatique
Cholestase ictérique
Cholestase isolée
histologique
Lésionsportales
prédominantes
Lésions hépatocytaires prédominantes
Cholestase ictériqueLésions hépatocytaires prédominantes
Hépatites aiguës cholestatiques
•virales•médicamenteuses•autres
Cholestase ictérique
Cholestase isolée
histologique
Lésionsportales
prédominantes
Lésions hépatocytaires prédominantes
Cholestase ictériqueLésions portales prédominantes
• Obstacle sur les voies biliaires• Septicémie• Foyer infectieux intra- ou extrahépatique• Lésions de l’artère hépatique• Evolution des ductopénies
CK 7CK 19
Prolifération cholangiolaire
• Accumulation de bile• Lésions hépatocytaires minimes ou absentes• Espaces portes ronds et oedémateux• Cholangite aiguë• Prolifération cholangiolaire périportale• Evolution possible vers une cholangite
sclérosante
Cholangite aiguë par obstacle
Cholestase anictérique
Absence de lésions des voies biliaires
intrahépatiques
Présence de lésions des voies biliaires
intrahépatiques
Cholestase anictériqueAbsence de lésions des voies biliaires
• Stéatose• Lésions mineures non spécifiques
– Inflammation portale– Inflammation lobulaire
• Granulomes épithélioïdes• Lésions vasculaires• Hyperplasie nodulaire régénérative
Cholestase anictériquePrésence de lésions des voies biliaires
Maladies cholestatiques chroniques avec destruction des canaux biliaires
interlobulaires
Ductopénies
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite autoimmune• Maladie du greffon contre
l'hôte• Rejet de greffe hépatique
• Sarcoïdose• Lymphome• Médicaments• Cholangite sclérosante• Ductopénie idiopathique
Cirrhose biliaire primitive
• Stade 1 : cholangite chronique destructrice• Stade 2 : prolifération cholangiolaire• Stade 3 : fibrose portale et périportale• Stade 4 : cirrhose
Scheuer PJ. Proc R Soc Med 1967 ; 60 : 1257-60.
Cholangite autoimmune
• Femme de plus de 45 ans• Histopathologie
–ductopénie– cholangite chronique destructrice– granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires
• Expression de la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase à la surface des cellules épithéliales biliaires
Cholangite autoimmune
• Absence d’anticorps antimitochondries• Taux sérique bas des IgM• Présence fréquente d’anticorps antinucléaires et
anti-muscle lisse• Présence d’anticorps anti-anhydrase carbonique
Cholangite autoimmune
Cirrhose biliaire primitive sans anticorps antimitochondries
=
Cholangite autoimmune(cirrhose biliaire primitive)
• Phase précoce non ductopénique– Inhibition de la cholérèse par les médiateurs
chimiques de l’inflammation et les cytokines– Inhibition réversible sous AUDC ou budésonide– Expression normale des transporteurs canaliculaires
• Phase tardive ductopénique– Altérations des transporteurs canaliculaires
Syndrome de chevauchementCBP-HAI
• Au moins deux critères de CBP– Phosphatases alcalines > 2N ou GT > 5N– Anticorps antimitochondries ≥ 1/40– Cholangite lymphocytaire destructrice
• Au moins deux critères d’HAI– ALAT > 5N– IgG > 2N ou présence d’anticorps anti-mucle lisse– Activité nécroinflammatoire histologique
modérée ou marquée (critère obligatoire)
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite autoimmune• Maladie du greffon contre
l'hôte• Rejet de greffe hépatique
• Sarcoïdose• Lymphome• Médicaments• Cholangite sclérosante• Ductopénie idiopathique
LTCD8
LTCD4
CMH IIAg
CMH I
•Infiltration portale par le lymphome ?•Action cytotoxique des cytokines
– sécrétées par les cellules tumorales intra- ou extrahépatiques ?– sécrétées par les cellules inflammatoires recrutées par la tumeur ?
Hubscher et al. Hepatology 1993 ; 17 : 70.
Ductopénie et maladie de Hodgkin
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite autoimmune• Maladie du greffon contre
l'hôte• Rejet de greffe hépatique
• Sarcoïdose• Lymphome• Médicaments• Cholangite sclérosante• Ductopénie idiopathique
Cholestase chronique médicamenteuse• Phénothiazines• Imipramine• Ajmaline• Halopéridol• Thiabendazole• Amitriptyline• Amineptine• Tolazamide• Troléandomycine• Carbutamide
• Tolbutamide• Méthyltestostérone• Tiopronine• Xénélamine• Arsenic• Cyproheptadine• Carbamazépine• Phénytoïne• Barbituriques• Toxic oil syndrome
Shunt bilio-hépatique
Hépatocytes
Cholangiocyte
Bile
NTCP
OCT1
OAT2
MRP1 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6
MRP2
MRP2MRP3
MDR3
MDR1
BSEP
BRCP
FIC1
ABCG5/G8
OATP1A2
OATP1B3
OATP1B1
OATP2B1
OATP1A2
ASBTOST Ost
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite autoimmune• Maladie du greffon contre
l'hôte• Rejet de greffe hépatique
• Sarcoïdose• Lymphome• Médicaments• Cholangite sclérosante• Ductopénie idiopathique
Cholangite sclérosante primitive
• Prédominance masculine • Age moyen lors du diagnostic : 40 ans• Survie médiane : 12 ans• Maladie inflammatoire du colon associée
(rectocolite hémorragique) : 75%• Absence de relation entre l’évolution de la
maladie biliaire et de la rectocolite hémorragique
Cholangite sclérosante primitive(22 patients)
• Lésions histologiques caractéristiques : 36%• Ductopénie : 34%• Absence de canal biliaire interlobulaire:24%
Chapman et al. Gut 1980 ; 21 : 870.
• Stade 1 : cholangite et fibrose concentrique• Stade 2 : fibrose portale et périportale• Stade 3 : ductopénie marquée et ponts fibreux• Stade 4 : cirrhose
Ludwig et al. In : Liver pathology. Peters, Craig, eds. 1986, 193.
Cholangite sclérosante primitive
Cholangite sclérosante primitiveComplications
• Infections des voies biliaires– chirurgie– manipulations endoscopiques
• Cholangiocarcinome– diagnostic difficile– incidence : 1% par an– justifie une transplantation hépatique précoce
• Risque accru d’adénocarcinome colorectal (quand maladie inflammatoire intestinale associée)
• Infections bactériennes ou virales• Toxines ou métabolites toxiques des
acides biliaires produits par la flore intestinale
• Mécanisme immunologique• Prédisposition génétique
Cholangite sclérosante primitivePhysiopathologie
Cholangite sclérosante
• Cholangite sclérosante primitive• Cholangite sclérosante secondaire
– infectieuse– toxique (formol, NaCl hypertonique)– ischémique (FUDR, réanimation)– pancréatite autoimmune– pseudotumeur inflammatoire– cholangite à éosinophiles– mastocytose– cavernome portal– autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases)
Cholangite sclérosante
• Cholangite sclérosante primitive• Cholangite sclérosante secondaire
– infectieuse– toxique (formol, NaCl hypertonique)– ischémique (FUDR, réanimation)– pancréatite autoimmune– pseudotumeur inflammatoire– cholangite à éosinophiles– mastocytose– cavernome portal– autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases)
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive• Cholangite autoimmune• Maladie du greffon contre
l'hôte• Rejet de greffe hépatique
• Sarcoïdose• Lymphome• Médicaments• Cholangite sclérosante• Ductopénie idiopathique
Ductopénie idiopathique
5 patients
Apparition d’unecirrhose : 4 cas
Aggravation de lafibrose : 1 cas
Décès : 2 cas( après 3 et 11 ans)
Transplantation :2 cas
• 17 femmes et 7 hommes• Age moyen : 41 ans (27 à 57ans)• Asymptomatique : 100%• GT élevée : 100%• ALAT élevées : 75%• Ductopénie discrète sur la biopsie initiale• Stabilité clinique et réponse à l’ursodiol
Moreno et al. N Engl J Med 1997 ; 336 : 835.
Ductopénie idiopathique de l’adulte (24 patients)
Ductopénie idiopathique de l’adulte
• Ductopénie de l’enfant à début tardif ?• Cholangite destructrice d’étiologie virale ?• Cholangite destructrice médicamenteuse ?• Cholangite sclérosante primitive intrahépatique?
CBIL
Rejet de greffe hépatique
Maladie du greffon contre l’hôte
Agents iatrogènes
Cholangite autoimmune
Cholangite sclérosante
Sénescence
Lymphomes Infections
Sarcoïdose Lésions vasculaires
CBIL
Infections Agents iatrogènes
Réponse immune
Activation des cellules étoilées
Transition épithélio-mésenchymateuse
Fibrose et ductopénie
Apoptose Prolifération
Ductopénie
Cholestase
Lésion épithéliale biliaire
Réaction inflammatoire
Inflammation chronique des canaux biliaires
Résolution
Ductopénie Fibrose Cancer
XénobiotiquesEndotoxines
InfectionsAutoimmunitéAlloimmunité
Maladies cholestatiques de l’adulte
• Maladies génétiques des transporteurs– canaliculaires hépatocytaires– cholangiocytaires
• Maladies inflammatoires– hépatocytaires– cholangiocytaires
Maladies héréditaires cholestatiques
• Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC)
• Mucoviscidose : mutations de CFTR (ABCC7)
Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC)
• Type 1 : mutations de FIC1 (ATP8B1)– Maladie de Byler– Cholestase récurrente bénigne de type 1 (BRIC 1)
• Type 2 : mutations de BSEP (ABCB11)– Maladie cholestatique sévère– Cholestase récurrente bénigne de type 2 (BRIC 2)
• Type 3 : mutations de MDR3 (ABCB4)– Cirrhose biliaire avec cholangite destructrice– Microlithiase du sujet jeune (syndrome LPAC)