Biostatistik -Uji Chi Square, Fisher, Rr Dan or - Pertemuan 22-10-11
Biostatistik og modellering af fysiologiske...
Transcript of Biostatistik og modellering af fysiologiske...
Biostatistik og modellering affysiologiske processer
Esbjerg 2006
Susanne DitlevsenBiostatistisk Afdeling
Københavns Universitet
Email: [email protected]
Webpage: www.biostat.ku.dk/∼sudi
1
New England Journal of Medicine gav i 2000 et bud pa de 11 “most
important medical developments of the past millenium”. En af dem
var
Application of statistics to medicine
Det stod nævnt side om side med f.eks “Elucidation of human
anatomy and physiology”
(Editors, 2000)
2
Tidlige eksempler
• 1747: James Lind randomiserede 12 skørbugspatienter til 6
forskellige behandlinger (cider, vitriol eliksir, eddike, havvand,
citrusfrugter og en eliksir bestaende af bl.a. muskatnød, hvidløg,
sennep og myrra) om bord pa skibet Salisbury.
3 4
Tidlige eksempler
• 1747: James Lind randomiserede 12 skørbugspatienter til 6
forskellige behandlinger (cider, vitriol eliksir, eddike, havvand,
citrusfrugter og en eliksir bestaende af bl.a. muskatnød, hvidløg,
sennep og myrra) om bord pa skibet Salisbury.
• 1847: Ignaz Semmelweis opdagede sammenhæng mellem forure-
ning fra lig og barselsfeber. Ved at kræve at hospitalspersonalet
skulle vaske hænder efter at have skaret i lig inden de gik ind pa
fødestuen, nedsattes barselsfeberdødeligheden fra 12% til 2%.
5 6
Tidlige eksempler
• 1747: James Lind randomiserede 12 skørbugspatienter til 6
forskellige behandlinger (cider, vitriol eliksir, eddike, havvand,
citrusfrugter og en eliksir bestaende af bl.a. muskatnød, hvidløg,
sennep og myrra) om bord pa skibet Salisbury.
• 1847: Ignaz Semmelweis opdagede sammenhæng mellem forure-
ning fra lig og barselsfeber. Ved at kræve at hospitalspersonalet
skulle vaske hænder efter at have skaret i lig inden de gik ind pa
fødestuen, nedsattes barselsfeberdødeligheden fra 12% til 2%.
• 1854: John Snow viste at kolera smitter igennem forurenet vand.
Endnu en stor epidemi hærgede i Soho i London, og han opdagede
at alle døde havde drukket fra den samme gadebrønd. Brønden
blev lukket og epidemien blev standset.
http://www.ph.ucla.edu/epi/snow.html
7 8
9 10
Hvad kan vi læse ud af vores tal?
Eksempel (fra Lauritzen, 1996, og New York Times Magazine, 1979)
Dødsdomme i 4863 mordsager i Florida i arene 1973-78, opdelt efter
den formodede morders hudfarve.
Dom
Morder Død Andet Total
Hvid 72 2185 2257
Sort 59 2547 2606
Risiko for at fa en dødsdom:Hvid morder: 72
2257= 3.2%
Sort morder: 59
2606= 2.3%
11
Den relative risiko for at fa en dødsdom for hvide versus sorte er
3.2%
2.3%= 1.41
Det vil sige at der er cirka 40% større risiko for at blive dømt til
døden i Florida hvis man er hvid fremfor sort.
Er det en rimelig konklusion? Mangler vi nogle oplysninger?
12
Confounding
En variabel kaldes en confounder for en association mellem en
risikofaktor og et udfald hvis:
• Variablen er en selvstændig risikofaktor for udfaldet
• Variablen og risikofaktoren er relaterede
I vores eksempel er risikofaktoren hudfarve og udfaldet er en
dødsdom eller anden straf.
Er der nogen confounder der skjuler den rette sammenhæng?
13
Mulig confounder: Offerets farve
Dom
Offer Morder Dø Andet Total
Hvid 0 111 111Sort
Sort 11 2309 2320
Hvid 72 2074 2146Hvid
Sort 48 238 286
Hvordan kan vi se om “offerets hudfarve” er en confounder?
14
1. Variablen er en selvstændig risikofaktor for udfaldet:
Dom
Offer Død Andet Total
Hvid 120 2312 2432
Sort 11 2420 2431
Relativ risiko =Risiko hvis offeret er hvid
Risiko hvis offeret er sort=
120
2432
11
2431
=4.9%
0.5%= 10.9
Der er næsten 11 gange sa stor risiko for at fa en dødsdom hvis man
er dømt for at sla en hvid ihjel fremfor en sort.
15
2. Variablen og risikofaktoren er relaterede:
Morder
Offer Hvid Sort Total
Hvid 2146 286 2432
Sort 111 2320 2431
”Relativ risiko”=2146
2432
111
2431
=88.2%
4.6%= 19.3
Hvide slar hvide ihjel og sorte slar sorte ihjel - de fleste ligger i
diagonalen.
16
Separate analyser i strata defineret ved confounderen:
Sort offer:
Relative risiko = Risiko for hvid morderRisiko for sort morder
=0
111
11
2320
=0%
0.5%= 0
Hvidt offer:
Relative risiko = Risiko for hvid morderRisiko for sort morder
=72
2146
48
286
=3.4%
16.8%= 0.2
(hvid morder versus sort morder)
17
Vægtet gennemsnit af separate RR-estimater:
(Mantel-Haenszel estimatoren)
stratum 1 stratum 2
(sort offer) (hvidt offer)
0 111 111 72 2074 2146
11 2309 2320 48 238 286
2431 2432
RRMH =0·2320
2431+ 72·286
2432
11·111
2431+ 48·2146
2432
= 0.20
18
Fortolkning?
I Florida har hvide 1/5 gange sa stor risiko for at fa en dødsdom nar
de dømmes for mord end sorte - eller sorte har 5 gange sa stor risiko -
nar man korrigerer for offerets hudfarve.
Sammenlign med det ukorrigerede estimat pa 1.4 gange sa stor risiko.
19
Modellering af fysiologiske processer med
stokastiske differentialligninger
• Den tubuloglomerulære feedbackmekanisme i et rottenefron
Med Niels-Henrik Holstein-Rathlou
• Fedtsyreoptag i rottelevere
Med Andrea De Gaetano
• Ornstein-Uhlenbeck neuronmodellen
Med Petr Lansky
• Glukose-insulin systemet
Med Andrea De Gaetano og Umberto Picchini
20
Koncentrationen af et stof i blodet
**
*
** *
** * *
0 20 40 60 80 100 120
020
4060
8010
0
time in minutes
C12
con
cent
ratio
n
21
Eksponentielt henfald
dC(t)
dt= −µC(t)
C(t) = C(0)e−µt**
*
** *
** * *
0 20 40 60 80 100 120
020
4060
8010
0
time in minutes
C12
con
cent
ratio
n
22
Eksponentielt henfald med støj
dC(t) = −µC(t)dt + σC(t)dW (t)
C(t) = C(0) exp(
−(µ + 1
2σ2)t + σW (t)
)**
*
** *
** * *
0 20 40 60 80 100 120
020
4060
8010
0
time in minutes
C12
con
cent
ratio
n
23
Forskellige udfaldsstier
dC(t) = −µC(t)dt + σC(t)dW (t)
C(t) = C(0) exp(
−(µ + 1
2σ2)t + σW (t)
)**
*
** *
** * *
0 20 40 60 80 100 120
020
4060
8010
0
time in minutes
C12
con
cent
ratio
n
24
Den tubuloglomerulære feedbackmekanisme
i et rottenefron
Stokastisk udvidelse af en kompliceret fysiologiskbaseret dynamisk model
Ditlevsen, Yip, Holstein-Rathlou: Parameter estimation in a stochastic model of
the tubuloglomerular feedback mechanism in a rat nephron. Math Biosci, 2005.
Ditlevsen, Yip, Marsh, Holstein-Rathlou: Parameter estimation of the feedback
gain in a stochastic model of renal hemodynamics: differences between
spontaneously hypertensive rats and Sprague-Dawley rats. To appear in
Am.J.Physiology.
25
Regulære og kaotiske oscillationer i tubulustrykket
26
27 28
Regulære og kaotiske oscillationer i tubulustrykket
29 30
Systemvariable:
dX1
dt=
1
k7
“
(1 − k8)(1 −k11
g2(X1, X2))(
k1 − g3(X1, X2)
g1(X2)) − k9 −
X1 − k3
k6
”
dX2
dt= X3
dX3
dt=
g4(X1, X2) − g7(X2, X6, Z)
k14
− k19X3
dX4
dt=
3
θ1
(X1 − k3
k6
− X4)
dX5
dt=
3
θ1
(X4 − X5)
dX6
dt=
3
θ1
(X5 − X6)
Hjælpevariable:
g1 = k4(k15 + (1 − k15)X−42 )
g2 = the unique positive root to: k13
“
1 +k5k8
g1
”
g32 +
“
k12 +k5k11k13(1 − k8)
g1
+k5k8k12
g1
”
g22
+“
X1 − k2 +k5k11k12(1 − k8)
g1
+k5k8
g1
(X1 − k1)”
g2 + (X1 − k1)k5k11(1 − k8)
g1
g3 =k2g1 + k1k5(k8 + k11(1 − k8)/g2)
g1 + k5(k8 + k11(1 − k8)/g2)
g4 =1
2
“
k1 − (k1 − g3)k4k15
g1
+ g3
”
g5 = 1 −1
Zlog
“ k18 − k16
k17 − k18
”
g6 = k17 −k17 − k16
1 + exp(Z(X6/k10 − g5))
g7 = 0.006 exp10(X2 − 1.4) + 1.6(X2 − 1) + g6
“ 4.7
1 + exp13(0.4 − X2)+ 7.2(X2 + 0.9)
”
31
Feedback gain
Ψ(X3, Z) = Ψmax −Ψmax − Ψmin
1 + expZ(X3/Fhen0− S)
32
33 34
35
Stokastisk modellering af feedback gainet
Feedback gain ∼ Z(t)
Z(t) tilnærmes med en Ornstein-Uhlenbeck proces:
dZ(t) = −β(Z(t) − α)dt + σdW (t)
hvor dW (t) er en standard Wiener-proces.
36
Parameterestimation
• Vigtige egenskaber ved dynamikken
– periode (hvis der er nogen)
– amplitude
– og deres fluktuationer
Ide:
brug den spektrale tæthed / det empiriske periodogram:
frekvensdomænet i stedet for tidsdomænet
37
Estimation
Vi estimerer θ = (α, β, σ) ved at minimere kvadratsummen af
forskellen mellem den (log-transformerede) spektrale tæthed for de
observerede og de simulerede tidsserier:
arg minθ∈Θ
∑
ωi∈Ω
(
log(p(ωi)) − (log(ˆp(ωi, θ)))2
38
Sprague-Dawley rotte
time in seconds
Fee
dbac
k ga
in
P
t [m
mH
g]
Pt [
mm
Hg]
0
1020
30
0 500 1000
Z
1012
1416
simulated
1012
1416
observed
39
Hypertensiv rotte
time in seconds
Fee
dbac
k ga
in
P
t [m
mH
g]
Pt [
mm
Hg]
0
1020
30
0 200 400 600 800
Z
1012
1416
simulated
1012
1416
observed
40
FIG. 1. Typical arrangement of a group of glomeruli with their afferentarterioles branching off from the same interlobular artery.
41 42
Tak for jeres opmærksomhed!
43