Biosimilaires - ABCPH · Biosimilaires: Ulisaonenrhumatologie+ &pointde+vue+duclinicien...
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Biosimilaires: U-lisa-on en rhumatologie & point de vue du clinicien
Pr Éric TOUSSIROT
Centre Inves-ga-on Clinique Biothérapie INSERM CIC-‐1431 FHU INCREASE Rhumatologie CHRU Besançon
Département Universitaire de Thérapeu-que & EA 4266 Agents Pathogènes et Inflamma-on,
Université de Franche-‐Comté
ABCPH, Troyes, 26 Octobre 2016
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Conflits d’intérêts
• Intérêts financiers contrat sou0en recherche Roche-‐Chugai
• Liens durables ou permanents: aucun
• Interven0ons ponctuelles Essais cliniques, ac0ons de forma0on: Abbvie, Amgen, Biogaran,
Biogen, BMS, Celgene, Genévrier, MSD, Novar0s, Roche-‐Chugai, Roche, Pfizer, UCB
• Intérêts indirects: Président Comité Protec0on des Personnes EST-‐II
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Sommaire
• Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques
• Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires • CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques • SB4: résultats cliniques, biologiques. • Biosimilaires et ques0ons soulevées:
-‐ switch -‐ subs0tu0on/ interchangeabilité -‐ immunogénicité
• Conclusion
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→ Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques • Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires • CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques • SB4: résultats cliniques, biologiques. • Biosimilaires et ques0ons soulevées:
-‐ switch -‐ subs0tu0on/ interchangeabilité -‐ immunogénicité
• Conclusion
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Maladies chroniques à média-on immune
Arthrites
Psoriasis
MICI SEP
Inflamma-on
Environnement Prédisposi-on géné-que
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Approches thérapeu-ques des maladies auto-‐immunes
Approche Moyen thérapeu-que
Modifica-on du seuil d’ac-va-on du système immunitaire
Blocage de la cos-mula-on Blocage des cytokines inflammatoires ou Administra0on de cytokines protectrices
Inhibi:on de la cascade signaux intracellulaires
Modula-on des réponses cellulaires spécifiques de l’Ag
Induc0on de cellules régulatrices Blocage de l’interac0on pep0de-‐ molécule
HLA Vaccina0on an0-‐TcR Induc0on tolérance B
Switch réponse Th1 vers Th2
Recons-tu-on du système immunitaire
Aplasie médullaire puis auto ou allo-‐greffe de moelle
Ac-on sur l’organe cible Blocage du complément Blocage des chémokines
Inhibi0on des métalloprotéases Inhibi0on du NO
Inhibi-on résorp-on osseuse 6
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Approches de modula-on du système immunitaire
Cibles Cellule/ médiateur Principe
Cellules T B
Treg trafic cellulaire
↓Ac0va0on T ↓ Ac0va0on B
↑ T reg ↓ infiltra0on organes cibles
Cytokines Pro-‐inflammatoires
An0inflammatoires
↓ TNFα, IL-‐1, IL-‐6, IL-‐23, IL-‐17, GM-‐CSF
↑IL-‐4, IL-‐10
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Médicaments biologiques • Obtenus à par0r de système biologique vivant • Molécules complexes: taille, conforma0on spa0ale, formule chimique
• Processus de produc-on: complexe, systèmes biologiques vivants, source de variabilité
• Normes de qualité et pureté: méthodes d’analyse physico chimiques et biologiques
• Conserva-on propriétés biologiques lors procédure fabrica0on: éviter réac0on intolérance • Modalités de fabrica0on produit référent non communiquées: iden0fica0on procédé fabrica0on
Rapport d’exper:se, Afssaps Juillet 2011
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Exemples d’ou-ls thérapeu-ques u-lisés comme biothérapie
anti-TNF/IL-17 DVD*-Ig™
DVD Dual Variable
Domain
nanobodies
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Complexité des produits d’origine biologique
Taille, conforma-on spa-ale, formule chimique
IgG 660 aa, 150 000 Da
Interféron alpha 165 aa, 19625 Da
Aspirine 180 Da
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Caractéris-ques des agents biologiques
• Grosses molécules complexes (pb diffusion 0ssulaire: ciblage molécule extra cell ou membranaire)
• Administra0on parentérale • Molécules fragiles sensibles au clivage enzyma0que • Biodisponibilité modeste dépendante des caractéris0ques de
la molécule
• ½ vie courte, donc contraintes galéniques
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Produit final • Modifica-ons post traduc-onnelles: glycosyla-on
• Influence sur -‐ fixa0on récepteurs spécifiques
-‐ la conforma0on de la molécule
• Sur fragment Fc chaînes lourdes: -‐ glycosyla0on et fixa0on aux
récepteurs (FcγR) et complément
-‐ Immunisa-on +++
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Développement des biothérapies dans les maladies inflammatoires chroniques à média-on immune
2000 2010 2015
Inhibi-on du TNFα: Crohn, PR, SA, Pso, RPSo RCH AJI SpA non Rx
Ciblage du lymphocyte B: PR Vascularite ANCA
Ciblage cos-mula-on PR AJI
Ciblage IL-‐6: PR S0ll
Ciblage IL-‐23/ IL-‐17: Pso RPso SA
Ciblage en Développement: GM-‐CSF IFN type I IL-‐20, IL-‐21 ….
Biosimilaires An0-‐TNFα
Ciblage adhésion: SEP
Ciblage adhésion: MICI
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Biothérapies disponibles en 2016 Catégorie Cible Nature Nom DCI
Cellule Lymphocyte T Lymphocyte B
Protéine de fusion Ac monoclonal
abatacept rituximab
Cytokine IL-‐1
IL-‐6 IL-‐17
IL-‐12/23
TNF α
BAFF
Antagoniste récepteur Ac monoclonal
Ac monoclonal an0 -‐récepteur Ac monoclonal Ac monoclonal
Ac monoclonal
protéine de fusion
Ac monoclonal
anakinra canakinumab
tocilizumab secukinumab ustekinumab
infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab etanercept
belimumab
intégrine α4β1 (VLA-‐4) α4β7
Ac monoclonal Ac monoclonal
natalizumab vedolizumab
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Biothérapies: quelques chiffres
• 108 agents biologiques commercialisés en 2008
• 10% marché mondial des médicaments =
71 Milliards $ • ↑ 17%/an (vs 7% médicaments)
• 19% produits en développement
Borget I, Bull Cancer 2010
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EULAR 2010
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• Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques
→ Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires • CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques • SB4: résultats cliniques, biologiques. • Biosimilaires et ques0ons soulevées:
-‐ switch -‐ subs0tu0on/ interchangeabilité -‐ immunogénicité
• Conclusion
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Biosimilaires
• Médicament biologique qui est développé pour être similaire à un biologique existant
(= biologique référent) • ≠ générique • Même substance biologique mais différences (complexité, produc0on)
• Variabilité naturelle • Ne doit pas avoir d’impact sur sécurité, efficacité, immunogénicité
• U0lisa0on même dose, même maladie / référent
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Intérêts théoriques des biosimilaires
Lorsque brevet tombé dans domaine public:
→ Baisse des coûts pour les Payeurs → Accès agents biologiques certains Pays → Augmenter le nombre de Pa0ents traités
(disease rémission) → Intérêt commercial firmes
→ Intérêts P4 Payeur/ Prescripteur/Pharmacien/Pa-ent
(?)
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Concept de biosimilarité
• Approche spécifique ≠ générique • 2000: « concept de biosimilarité »: médicament biologique similaire à un médicament de référence
• Réglementa0on 2004: développement, enregistrement biosimilaires
• Comparaison biosimilaire/référence portant sur analyse extensive et comparées -‐ des propriétés physico chimiques et biologiques (qualité) -‐ pharmacodynamique et toxicologique (sécurité) -‐ et cliniques (efficacité, tolérance)
EMA / FDA
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Biosimilaires ou biodifférents ?
Génériques Biosimilaires
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Facteurs influençant produc-on biothérapie/ biosimilaire
• cellules u0lisées • modifica0ons post-‐traduc0onnelles • méthodes de purifica0on • condi0ons de stabilisa0on et de conserva0on • prépara0on finale → Impossible de garan-r que le profil de la molécule obtenue est parfaitement iden-que
au produit référent
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Raisons pour lesquelles un produit biologique ne peut être biosimilaire
! différence séquence aa ! différence résultant de la produc0on par une lignée cellulaire ≠
! différence dans la fixa0on site an0génique, C1q, affinité FcRγ
! différences résidus fucose, galactose et fonc0on an0corps
! différences taille variants ! différences charge ! différences efficacité ! ….
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Modifica-ons des procédés de fabrica-on des agents biologiques déclarés aux autorités depuis l’enregistrement du produit
Schneider CK, Ann Rheum Dis 2013
>30 modifica-ons IFX depuis son enregistrement !
IFX 2000 ≠ IFX 2016 IFX 2016 = Biosimilaire ?
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Biosimilaires en développement dans les rhuma-smes inflammatoires chroniques
Produit référence Biosimilaire firme Stade développement
Pathologie évaluée
Adalimumab ABP 501 BI695501
SB5 GP2017
PF-‐06410293
Amgen Boehringer Samsung Sandoz Pfizer
Phase III Phase III Phase III Phase III Phase I
PR, Pso PR PR RPso
Étanercept SB4 GP2015C
Samsung Sandoz
Phase III Phase III
PR Pso
Infliximab SB2 PF-‐06438179 ABP 710
Samsung Pfizer Amgen
Phase III Phase III
préclinique
PR PR
Rituximab CT-‐P10 SAIT101
PF-‐0528058
Celltrion Samsung
Pfizer
Phase III Phase I/III (stop)
Phase I
PR PR
Dorner T, Nat Rev Rheumatol 2015
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Démonstra-on efficacité comparable
• Études complètes sur la plan préclinique: caractérisa0on physico chimique, biologique, structure, fonc0on, immunogénicité (fingerprint-‐like analysis)
• Etudes cliniques: -‐ Essais d’équivalence -‐ Surveillance post marke0ng pour tolérance long terme
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Schéma des études de développement des biosimilaires
• Développement agent biologique: -‐ essai randomisé, contrôlé versus placebo -‐ essai de « supériorité »
• Biosimilaires: -‐ essai « d’équivalence » ++ (ou non infériorité) -‐ Critère principal -‐ Marge d’équivalence = résultat du test situé dans une marge pré-‐établie / observée produit référent
-‐ Marge fixée arbitrairement selon méta-‐analyse essai versus placebo (essais pivots)
-‐ IC 95% différence observée doit se situer dans marge pré-‐ établie
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Essai d’équivalence
Castaneda-‐Hernandez G, RMD Open 2014
Equivalence Pas d’équivalence
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24 médicaments biosimilaires autorisés EU Référent Biosimilaire Substance ac-ve Laboratoire Autorisa-on
Genotropin Omnitrope somatoprine Sandoz GmBH 2006
Eprex Binocrit Epoe0n Rlfa Hexal
Rnseamed Retacrit Silapo
Eoe-n alfa Eoe-n alfa Eoe-n alfa Eoe-n zeta Eoe-n zeta
Sandoz GmBH Hexal RG
Medice Arzneimiyel Hospira
Stada Arzneimiyel
2007 2007 2007 2007 2007
Neupogen Biogras0m Tevagras0m Ra0ogras0m Figras0m Zarzio
Nives0m Grastofil Accofil
Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m Filgras-m
AbZ Pharma GmbH Teva GmbH
Ra0opharm GmbH Hexal AG
Sandoz GmbH Hospira
Apotex EU Accord Healthcare
2008 2008 2008 2009 2009 2010 2013 2013
Remicade Remsima Inflectra Flixabi
Infliximab infliximab infliximab
Celltrion Hospira
Samsung Bioepis
2013 2013 2016
GONAL-‐F Ovaleap Bemfola
Folitropin alfa Folitropin alfa
Teva Pharma Finox Biothech
2013 2014
Lantus Abasaglar Insuline glargine Eli Lilly 2014
Enbrel Benepali etanercept Samsung Bioepis UK 2015
Rapport ANSM Mai 2016
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Biosimilaires en rhumatologie: en pra-que
• Premières commercialisa0ons: 2015 • Infliximab> Etanercept > Adalimumab > Rituximab • Pourront avoir moins d’indica0ons que la biothérapie de référence
• Les doses recommandées seront les mêmes que celles du médicament référent (concept de biosimilarité)
• Baisse de prix ?? 30 % à plus + baisse de la biothérapie de référence
• Subs0tu0on, interchangeabilité (France) • Pénétra0on du marché ?
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• Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques
• Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires → CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques • SB4: résultats cliniques, biologiques. • Biosimilaires et ques0ons soulevées:
-‐ switch -‐ subs0tu0on/ interchangeabilité -‐ immunogénicité
• Conclusion
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CT-‐P13: biosimilaire de l’infliximab
• CT-‐P13: REMSIMA®, INFLECTRA® • Celltrion • 1er biosimilaire disponible en France • Indica0ons: PR, SA, RPso, Pso, Crohn, RCH
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Comparaison analy-que Inflectra® et Remicade ®
• La structure ter0aire d’Inflectra et Remicade est confirmée comme iden0que
• La structure d’ordre supérieur est comparable.
Physicochemical characteriza:on of Remsima®, mAbs, 6:5, 1163-‐1177
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CT-P13: développement Clinique En Rhumatologie
PROTOCOLE SCHEMA OBJECTIFS POPULATION
CT-‐P13 1.2
Polyarthrite Rhumatoïde
Phase 1
Prospec-ve, randomisée, double aveugle, mul-centrique, groupes parallèles
ETUDE PILOTE
Déterminer le profil pharmacociné-que d’INFLECTRATM et de Remicade
PR ac-ve sous MTX
Randomisés : 19 INFLECTRATM: 9 Remicade : 10
CT-P13 1.1 (PLANETAS)
Spondylarthrite Ankylosante
Phase 1
Prospec-ve, randomisée, double aveugle, mul-centrique, groupes parallèles
Etude d’équivalence Pharmacociné-que
CRITÈRES PRIMAIRE : Equivalence pharmacociné-que en termes d’AUC et de Cmax,ss entre INFLECTRATM et Remicade, entre les semaines 22 et 30
CRITÈRES SECONDAIRES : Efficacité à long terme, pharmacociné-que, PD, tolérance globale jusqu’à la semaine 54
SPA ac-ve
Randomisés : 250 INFLECTRATM: 125 Remicade : 125
CT-P13 3.1 (PLANETRA)
Polyarthrite Rhumatoïde
Phase 3
Prospec-ve, randomisée, double aveugle, mul-centrique, groupes parallèles
Etude d’équivalence Thérapeu-que
CRITÈRE PRIMAIRE : Equivalence thérapeu-que entre INFLECTRATM et Remicade, par la réponse clinique selon l’ACR20 à la semaine 30
CRITERES SECONDAIRES : efficacité à long terme, pharmacociné-que, PD, tolérance globale jusqu’à la semaine 54
PR ac-ve sous MTX
Randomisés : 606 INFLECTRATM: 302 Remicade : 304
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PLANETAS , Phase 1: schéma de l'étude Étude randomisée en double aveugle chez des pa-ents a{eints de SA
CT-‐P13 5 mg/kg 125 pa0ents
Remicade® 5 mg/kg 125 pa0ents
N=250
Phase d'entre0en** Phase d'a{aque*
S0 S2 S6 S30 Sem 54
*Doses aux semaines 0, 2 et 6 par perfusion IV de 2 h ** Doses toutes les 8 semaines jusqu'à 54 semaines par perfusion IV de 2 h
Pa0ents naïfs de biomédicaments ayeints de SA (critères de New-‐York modifiés) pendant au moins 3 mois avant la sélec0on
Park W, Ann Rheum Dis 2013
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PLANETAS , Phase 1 : Equivalence Pharmacociné-que
PK Population
Concentra-ons sériques moyennes et maximales équivalentes
Cmoyenne AUC
Cmax
Critères Ire: AUC, C Max Sem 22 et 30
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PLANETAS, Phase 1: résultats d'efficacité – ASAS 20
% de pa
-en
ts
OR 0,91 IC 95 % (0,53–1,54)
Remicade® 5 mg/kg CT-‐P13 5 mg/kg
OR 0,91 IC 95 % (0,51–1,62)
Réponse ASAS20 (Popula0on randomisée)
critère secondaire: la propor-on de pa-ents présentant une réponse selon les critères ASAS20 aux Semaines 14 et 30 était similaire dans les bras de traitement CT-‐P13 et Remicade®
• Les résultats à la Semaine 54 restaient comparables aux taux d' ASAS20 :
67,0 % (71/106) dans le bras Inflectra™ et de 69,4 % (75/108) dans le bras Remicade®.
N=115 N=112 N=116 N=122
Park W, Ann Rheum Dis 2013
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AcN
+ (%
)μ
• Critère secondaire
• Sur la période de traitement de 54 semaines, une propor0on similaire de pa0ents a développé des an-corps an--‐infliximab (ADA) dans les deux bras de traitement : 34,4 % (Inflectra™) vs. 32,0 % (Remicade®).
• tous les an0corps se sont avérés être neutralisants (AcN) -‐ indiqué ci-‐dessous.
• Les 0tres d'an0corps d'ADA et des AcN augmentaient légèrement au cours du temps jusqu'à 30 semaines
• aucune différence neye n'a été observée entre les deux bras de traitement.
PLANETAS , Phase 1: Immunogénicité
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*Doses aux semaines 0, 2 et 6 par perfusion IV de 2 h ** Doses toutes les 8 semaines jusqu'à 54 semaines par perfusion IV de 2 h
PLANETRA , Phase 3 : schéma de l'étude
Pa0ents naïfs de biothérapie ayant une PR selon les critères ACR 1987 pendant au moins 1 année avant la Sélec0on
Phase d'a{aque* Phase d'entre-en**
Inflectra™ 3 mg/kg + MTX une fois par semaine (n=302)
Remicade® 3 mg/kg + MTX une fois par semaine (n=304)
Semaine 0 Semaine 6 Semaine 6 Semaine 54
N=606
Étude randomisée en double aveugle chez des pa-ents a{eints de PR
Yoo DH, Ann Rheum Dis 2013
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% de pa
-en
ts a{eignan
t un ACR
20
Résultat Inflectra™ -‐2 +15
Critère principal d'évalua-on: marge d'équivalence -‐15 +15
Résultat Inflectra™ -‐4 +12 ACR à la Semaine 30 :
ACR à la Semaine 54 :
0,04 (-‐0,04, 0,12) 0,06 (-‐0,02, 0,15)
Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013
®
Critère Ire Réponse ACR20 Semaine 30
Es0ma0on de la différence de traitement (IC 95 %)
PLANETRA , Phase 3: Equivalence Thérapeu-que
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PLANETRA , Phase 3: Immunogénicité
Popula-on de sécurité d'immunogénicité (posi-fs pour les ADA)1
• Globalement 168/302 pa0ents (55,6 %) dans le bras Inflectra™ et 163/300 pa0ents (54,3 %) dans le bras Remicade® présentaient une séroconversion jusqu'à la Semaine 54.
• Aucune différence marquées dans la distribu0on des pa0ents par catégorie d'an0corps neutralisants n'a été observée entre les deux bras de traitement.
Point de détermina-on Inflectra™ (N=302)
Remicade® (N=300)
Screening 2 (0,6 %) 3 (1,0 %)
Semaine 14 71 (23,5 %) 68 (22,7 %)
Semaine 30 123 (40,7%) 119 (39,7%)
Semaine 54 124 (41,0 %) 104 (34,7 %)
• Es0ma0on de l'immunogénicité globale pour Remicade® EPAR (2005) : 40 %2.
1. Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013 2. Remicade® EPAR consulté sur hyp://www.ema.europa.eu
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Per
cent
(%)
0.06 (-0.02, 0.15) 0.02 (-0.06, 0.11) 0.02 (-0.05, 0.09)
Taux de Réponse Equivalents: ACR20, ACR50 et ACR70 à la semaine 54
PLANETRA , Phase 3: Equivalence Thérapeu-que
Étude d’extension à un an
Yoo DH, Arthri:s Res Ther 2016 Mesures Rx par Score de Sharp modifié: progression équivalente
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• Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques
• Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires • CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques → SB4: résultats cliniques, biologiques. • Biosimilaires et ques0ons soulevées:
-‐ switch -‐ subs0tu0on/ interchangeabilité -‐ immunogénicité
• Conclusion
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SB4: biosimilaire de l’étanercept
• SB4: BENEPALI® • Biogen • AMM EMA 2016: PR, SA, Pso, RPso
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SB4 vs etanercept référent • Essai phase III, randomisé, double aveugle, • Essai d’équivalence • 596 PR échec MTX, naïfs biothérapie • SB4 N = 299 ETA ref N = 297 • Critère principal:
-‐ taux répondeur ACR20 sem 24 -‐ marge équivalence : [-‐15% -‐ 15%]
• Analyses secondaires: -‐ ACR50, ACR70, réponse EULAR -‐ analyse PK -‐ tolérance, immunogénicité
Emery P et al, Ann Rheum Dis 2015
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SB4 ETA ref
Réac0on injec0ons
(%)
3,7 17,2
ADAb (%) 0,7 13,1
Emery P et al, Ann Rheum Dis 2015
ACR20
ACR50
ACR70
DAS28
Réponse EULAR
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• Biothérapies: défini0on, cibles, agents disponibles, spécificité des agents biologiques
• Biosimilaires: défini0on, aspects réglementaires • CT-‐P13: résultats cliniques, biologiques, radiologiques • SB4: résultats cliniques, biologiques. → Biosimilaires et ques0ons soulevées:
-‐ switch -‐ subs0tu0on/ interchangeabilité -‐ immunogénicité
• Conclusion
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Biosimilaires: ques-ons soulevées
• Efficacité • Tolérance • Immunogénicité
• Extrapola-on • Subs0tu0on • Interchangeabilité • Switch
• Coût • Confiance • Atude P4 (payeur, prescripteur, pa0ent, pharmacien)
• Pénétra0on du marché
1 2
3
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Quelques défini-ons • Extrapola-on: autorisa0on d’u0lisa0on dans une indica0on pour laquelle le biosimilaire ne dispose pas d’essai clinique démontrant une équivalence / produit référent mais pour laquelle le référent est enregistré.
• Switch: passage du produit référent au biosimilaire et vice versa • Subs-tu-on: passage du référent au biosimilaire avec prise de décision autre que prescripteur (ini0a0on)
• Interchangeabilité: biosimilaire délivré alors que référent est prescrit (renouvellement)
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Extrapola-on et acceptabilité • EMA: oui • FDA: oui mais … • Pays dépendant • Ex Canada:
-‐ pas d’extrapola0on biosimilaire de l’IFX dans le Crohn
-‐ CT-‐P13 et ↓ fucosyla0on -‐ ↓ fixa0on FcγRIIIA -‐ ↓ ADCC -‐ ADCC et mécanisme
d’ac0on dans Crohn
→ ques-ons: -‐ dans quelle pathologie
évaluer le biosimilaire ? -‐ Extrapola0on uniquement
dans pathologies pour lesquelles le biologique référent agit avec même mécanisme d’ac-on ?
-‐ Preuves biosimilarité et marges d’équivalence: selon la pathologie et ou0l d’évalua0on ++ (ACR, ASAS, PASI, CDAI …)
-‐ Immunogénicité variable selon la pathologie (PR vs SA)
Weise M et al. Biosimilars: the science of extrapola:on. Blood, 2014
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Switch, subs-tu-on, interchangeabilité
→ Efficacité ? → Tolérance ?
→ Immunogénicité ?
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Pourquoi switcher ?
• Perte de réponse +++ • Intolérance +++ • Immunogénicité +/-‐ • Observance (SC vs IV) • Demande des autorités de santé
• Mais switch classe vers une autre classe …
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Données de switch
• Essais randomisés • Données vraie vie (registres) • Bénéfices quand perte de réponse
-‐ An0 -‐TNFα vs autre an0-‐TNFα (PR, SpA, RPso) -‐ An0 TNFα vs autre classe biothérapie (switch RA, ROC)
• Bénéfice quand immunogénicité
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Switch an--‐TNFα dans spondylarthrite
Registre NOR-‐MAD
514 SA naïfs an0 TNF 77 switchers 437 non switchers (1er et 2nd switch) Suivi 2 ans
Switch pour: -‐ Insuffisance de réponse -‐ Réac0on d’intolérance
Lie E, Ann Rheum Dis 2011
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Switch an- TNFα dans Crohn
73 pa0ents Crohn répondeurs IFX Étude ouverte randomisée Poursuite IFX ou switch ADA Critères: tolérance, préférence, efficacité
→ Préférence globale pour ADA → Op0misa0on dose ou arrêt (tolérance, efficacité): ADA 47% vs IFX 16 %
Van Assche G, Gut 2012
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Switch IFXref → CT-‐P13
• PLANETAS • Étude ouverte d’extension à 2 ans
• Comparaison main0en CT-‐P13 après 1 an CT-‐P13 vs switch IFXref → CT-‐P13
• Analyse efficacité, tolérance immunogénicité
Park W, Ann Reum Dis 2016
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Switch IFXref → CT-‐P13 dans Spondylarthrite
Main-en Switch
ASAS20 80,7 76,9
ASAS40 63,9 61,5
ADAb 23,3 27,4
TEAEs 22,2 39,3
Park W, Ann Reum Dis 2016
TEAE: treatment emergent adverse events
BASDAI
BASFI
-
Switch IFXref→ CT-‐P13 et PR
Etude PLANETRA Étude d’extension en ouvert à 2 ans Comparaison main0en CT-‐P13 après 1 an de CT-‐P13 vs switch IFXref → CT-‐P13
Analyse efficacité Tolérance immunogénicité
Yoo DH, Ann Rheum Dis 2016
-
Switch IFX ref CT-‐P13 dans la PR
ACR
20
ACR
50
ACR
70
main-en switch
ADAb (%) 40,3 44,8
TEAEs (%) 22 18,3
Yoo DH, Ann Rheum Dis 2016
TEAE: treatment emergent adverse event
-
Etudes du switch IFXref → CT-‐P13 Pays N Pathologie Résultats Tolérance
PLANETRA (16 pays)
302 Main0en =158 Switch= 144
PR Équivalence d’efficacité ACR20
Immunogénicité et tolérance comparable
PLANETAS (6 pays)
174 Main0en = 88 Switch =86
SA Équivalence d’efficacité ASAS20
Immunogénicité comparable TEAE switch > main0en (?)
Corée 110 Crohn 51 RCH
MICI Main0en efficacité dans 92,6% Crohn et
66,7% RCH
Pas d’évènements par0culiers
Corée 173 Crohn 78 RCH
MICI Main0en rémission dans 80,6 Crohn et
45,5 % RCH
Pas d’évènements par0culiers
Finlande 39 PR Main0en réponse Pas d’évènements par0culiers
Pologne 32 Crohn pédiatrique
Main0en réponse Pas d’évènements par0culiers
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Etude NOR-‐SWITCH
• ClinicalTrials.gov NCT02148640 • Essai randomisé, double aveugle • Non infériorité 12 mois • Gouvernement Norvégien • Efficacité et tolérance poursuite IFXref vs switch IFXref →
CT-‐P13 • 500 pa0ents, 498 randomisés • Stable sous IFXref depuis 6 mois • Critère Ire: aggrava0on pathologie • PR, SpA, RPSo, Crohn, RCH, Pso
• Résultats ACR 2016 (Late breaking abstract) …
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Immunogénicité des agents biologiques
→ Développement d’une réponse immunitaire vis-‐à-‐vis de l’agent biologique u-lisé en thérapeu-que
-‐ ADAb = An:-‐Drug An:body -‐ HACA: human an:-‐chimeric an:body -‐ HAHA: human an:-‐human an:body -‐ ATI: an:body toward infliximab
• Phénomène connu depuis longtemps avec d’autres biothérapies : – Insuline – EPO – Facteur an--‐hémophilique – interférons – Enzymes de subs0tu0on (Gaucher, Fabry…)
Schellekens H. J Neurol. 2004
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Effets de l’immunisa-on sur l’efficacité de l’agent biologique
Agent biologique thérapeu0que
ADAb
ADAb neutralisant ADAb non-‐neutralisant
Dans les deux cas: forma-on de complexes ADAb-‐agent thérapeu-que
accéléra-on la clairance de l’agent biologique
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Réponse clinique selon la présence des ADAbs
272 PR sous adalimumab
Suivi 3 ans Évalua0on ac0vité selon la présence des ADAbs (minimal disease ac:vity, rémission)
Bartelds G, JAMA 2011
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ADAbs et réponse clinique: méta-‐ analyses
1-‐ Garces S, ARD 2013
• 17 ar0cles (1 RCT, 16 observa0onnelles)
• ADAbs: IFX, ADA, ETA • PR, SpA, Pso, MICI
→ ↓réponse de 68%
(RR: 0,68, [IC95%: 0,12-‐0,36]) → pas d’ADAb ETA
2-‐ Maneiro JR, JAMA intern Med 2013
• 60 ar0cles • ADAbs: Ac an0 TNF, ETA,
RTX, ABA
→ ↓réponse clinique à 6 mois dans PR (pas SpA, Crohn)
(OR = 0.03 [0.01-‐0.21])
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Conséquences: rela-ons présence d’ADAbs et tolérance
Influence des ADAbs sur les réac-ons aux perfusions d’IFX (Pascual-‐Salcedo Rheumatology 2011)
Méta-‐analyse JAMA Intern Med:
Présence d’ADAbs et réac0on d’hypersensibilité : OR 3,97 [2,36-‐6,67]
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Facteurs d’immunisa-on an--‐agent biologique
Pa-ent • IMC, géné0que
Traitement • nature, voie, dose, schéma, co-‐médica-ons
Pathologie • type • syndrome inflammatoire
Autres (?)
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Proposi-on de monitoring
Vincent F, Ann Rheum Dis 2013
selon la concentra-on résiduelle et la détec-on d’ADAb
+/-‐
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Immunogénicité des biosimilaires → systéma-quement analysée
dans essais d’équivalence
% ADAbs IFX ref CT-‐P13
PLANETAS 22,5 27,4
PLANETRA 48,2 48,4
ETA ref SB4
Emery 13,1 0,7
Ques-ons : -‐ Immunogénicité entre agent biologique référent et son biosimilaire ? -‐ En cas de présence d’ADAb dirigés contre biothérapie ref, peut on donner le biosimilaire ? -‐ Immunogénicité croisée ?
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ADAbs dirigés contre IFXref réagissent contre le biosimilaire
-‐ 250 PR ou SpA sous IFXref -‐ 77 témoins (IFX naïfs) -‐ Dépistage ADAb an0 IFX ref, an0-‐inflectra, an0-‐Remsima
→ 50,4% pa0ents (+) ADAb an0 IFXref et (+) an0-‐Inflectra et an0-‐Remsima → Coefficient corréla0on 99,5%
Ruiz-‐Arguello MB, Ann Rheum Dis 2015
Remicade Remsima Inflectra
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Réac-vité croisée entre IFXref et biosimilaire Remsima
-‐ 125 Crohn -‐ Serum pa0ents avec ou sans ADAb an0 Remicade testé sur plaques Remicade ou Remsima -‐ ≠ lots Remicade, Remsima
→ ADAb dirigés contre Rémicade réagissent avec Remsima → corréla0on +++ 0tre
Ac an0 Remicade et An0 Remsima → ADAb an0 Remicade et
(-‐) fixa0on TNFa par Remicade et Remsima
→ immunogénicité croisée Reconnaisane mêmes épitopes
BenHorin S, Gut, 2015
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Switching or not switching ? • Qui décide de la subs-tu-on ou de l’interchangeabilité ?
• Octobre 2013 « la mesure autorise la subs0tu0on par les pharmaciens de biosimilaires au médicament biologique de référence prescrit, dès lors qu’il appar0ent au même groupe biologique similaire, mais uniquement en ini0a0on de traitement (cad à l’occasion de la première délivrance) ou afin de permeyre la con0nuité d’un traitement ini0é avec le même médicament biologique similaire ».
• Rapport ANSM biosimilaires Mai 2016: « Ainsi, si tout échange non contrôlé entre médicaments biologiques (médicaments
biosimilaires ou médicaments de référence) doit être évité, une interchangeabilité peut toutefois être envisagée à condi0on de respecter les condi0ons suivantes: -‐ un pa-ent traité par un médicament biologique doit être informé d’une possible interchangeabilité
entre deux médicaments biologiques (médicament de référence et/ou médicament biosimilaire) et donner son accord ;
-‐ il doit recevoir une surveillance clinique appropriée lors du traitement ; -‐ une traçabilité sur les produits concernés doit être assurée. »
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Biosimilaires: niveau de confiance
• Étude transversale ques0onnaire online • Royaume-‐Uni, Allemagne, France, Espagne, Italie, Brésil, Chine Japon
• Panel 0ré au sort • N = 173 • Exercice entre 20 ans • Nbre PR suivies: 250 à 300
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Propension à prescrire biosimilaires
< 10 ans 11-‐20 ans > 20 ans
Certainement 13% 13% 5%
Très probable 27% 42% 39%
Peut être , pas sur 44% 36% 38%
Peu probable 16% 10% 18%
Narayanan S, EULAR 2014 SAT0094
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Quels sont les freins à la prescrip-on ?
Durée exercice < 10 ans 11-‐20 ans > 20 ans
Doute sur biosimilarité 57% 63% 59%
Données insuffisantes sur l’évalua0on de l’efficacité et
de la tolérance
47% 57% 52%
Défaut de données à long terme
42% 39% 57%
Absence de recommanda0ons
40% 31% 25%
Défaut de confiance dans le laboratoire
24% 25% 27%
Narayanan S, EULAR 2014 SAT0094
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Prescrip-on des biosimilaires en pra-que
U:liza:on of the First Biosimilar Infliximab Since Its Approval in South Korea.
-‐ Avant 2012: ETA et ADA > IFX
-‐ Après 2012: modifica0on de la pente
-‐ CT-‐P13= 1/5ème prescrip0on IFX
Kim SC et al, Arthri:s Rheumatology, May 2016
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Uniformisa-on des essais cliniques avec biosimilaires
• Sujets sains vs pa0ents (phase I) • Critères inclusion/exclusion • Marge d’équivalence • Critères et moment d’évalua0on • Immunogénicité et tests u0lisés • Défini0on des évènements indésirables (réac0on points d’injec0on)
Clinical trials of biosimilars should become more similar Kay J, Ann Rheum Dis 2016
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Conclusion • Catégorie dis0ncte de médicaments • Biosimilaires: cer0fica0on +++ • Gage de qualité • Réglementa0on stricte développement: qualité, tolérance,
efficacité
• Vigilance tolérance avec u0lisa0on • Les biosimilaires sont une source poten0elle d’économie de
santé: -‐ peuvent et vont ↑ l’accès aux biothérapie -‐ respectent de la liberté de prescrip0on pour les cliniciens
• Les biosimilaires ne sont pas une menace pour la recherche de nouveaux traitements
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Merci pour votre aCenDon