Biomarkers in OA: Present and Future - CAMFiC...
Transcript of Biomarkers in OA: Present and Future - CAMFiC...
F r a n c i s c o J B l a n c o , M D P h D S e r v i c i o d e R e u m a t o l o g í a
I N I B I C - C H U A C o r u ñ a
Biomarkers in OA: Present and Future
Disclosure
Pharmaceutical collaboration (Clinical Trials, conferences, advisore)
Lilly MSD
Merck Serono Pfizer
Pierre-Fabra Roche Sanofi Servier UCB
Abbvie Amgen
Bioiberica Bristol Mayer
Celgene Celltrion Cellerix
Grunenthal Gebro Pharma
Usefulness of Molecular Biomarkers
Very Early OA
Early OA
Consolidated OA
Sym
ptom
s Im
agin
g Molecular Biomarker
s
DNA Proteins Metabolites
OA Risk Factors
Predictive Risk Index OA (PRIOA)
Healthy Osteoarthritis
MR
I XR
RNA
Innovative Approaches for OA Biomarker Discovery: Omics strategies
FJ Blanco Nature Review Rheumatology, 2012
OBJETIVO
Desarrollar un modelo de predicción para el pronóstico de la artrosis primaria de rodilla basado en variables genéticas (Single Nucleotide Polymorphisms -SNPs-).
Factores clínicos o
ambientales Genética
PREDICCIÓN EVOLUCIÓN
OA
-OA generalizada -Obesidad -Edad -Severidad radiológica al inicio - Biomarcadores serológicos -Severidad clínica al inicio -Nuevos predictores
-ADAM12 -CILP -OPG -VDR -TNA… -Nuevos predictores
Modelo matemático predictivo
Factores clínicos + Genéticos (A+B+C) (D+E)
Bierma-Zeinstra and Koes. et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(2):78-85. Belo et al. Arthritis Rheum. 2007;57(1):13-26. Balsa et al. Rheumatology (Oxford). 2010 ;49(3):458-66. Morote et al. J Urol. 2010 Aug;184(2):506-11. Sombekke et al. Mult Scler. 2010 Jun;16(6):652-9.
Tratamiento personalizado
¿Por qué Arthrotest?
282 Total pacientes incluidos
►Grupos de Estudio:
TOTAL Buen pronóstico
Mal pronóstico
Población exploratoria (N)
220 132 60.27%
88 39.72%
Población de validación (N)
62 25 40.32%
37 59.67%
MATERIAL Y MÉTODOS:
509 Total pacientes seleccionados
Se hallaron 23 SNPs significativamente asociados al pronóstico de la OA. Una de las variables clínicas esta asociada significativamente con el pronóstico de la OA. Se desarrolló un modelo matemático predictivo, para la predisposición genética de OA de rodilla de mal pronóstico (Precisión = 82%) .
RESULTADOS (I): Población exploratoria
Curva ROC
Sen
sitiv
ity
1- Specificity
N=219
82% (AUC)
•Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Logistic Regression. 2nd ed. (2000). John Wiley & Sons, Inc. Pp. 156-164 (page 162). •La Valley MP. Logistic Regression. Circulation 2008, 117: 2395-2399.
0.5 Precisión mínima, sin discriminación 0.7≤AUC ≤ 0.8 Discriminación aceptable 0.8≤AUC ≤ 0.9 Discriminación excelente AUC≥0.9 Discriminación excepcional
Elevados valores de:
Sensibilidad: 73,6% Especificidad: 73 5%
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
True
pos
itive
rate
(Sen
sitiv
ity)
False positive rate (1 - Specificity)
No discrimination
Arthrotest
VCs
SNPs
Comparación Modelo Arthrotest vs Modelo con VCs Comparación Modelo Arthrotest vs Modelo con SNPs
Contrast Difference 95% CI SE Z p Arthrotest v VCs 0.16 0.10 to 0.22 0.030 5.36 <0.0001
Arthrotest v SNPs 0.04 0.00 to 0.07 0.019 2.01 0.0444 VCs v SNPs -0.12 -0.21 to -0.03 0.044 -2.74 0.0061
Blanco FJ et al. Rheumatology, 2014.
Genetic Biomarkers: mtDNA is Polymorphic
a) Mitochondria function depends in part of their own DNA (mtDNA). b) mtDNA is enclosed in a single circular chromosome (16.569 bp). c) mtDNA codes for 37 genes: 2 ribosomal RNAs, 22 transfer RNAs. 13 essential polypeptide components of the MRC.
FJ Blanco et al Nature Review Rheumatol, 2011
Haplogrupo Mitocondrial Modulala Probabilidad de Desarrollar OA
P=0.001
Rego I. et al, A&R 2008
Haplogrupo JT
Haplogrupo no JT
CLASSIFICATION OF SAMPLES ACCORDING TO PROJECTS
PROJECT SAMPLES KNEE SAMPLES CHARACTERISTICS
9
N=358 -Caucasian ancestry -mtDNA haplogroups
Right
-Progression subcohort -Kellgren and Lawrence grades 2-3 and even 4 -100% overlap with the baseline visit of Project 4 -Longitudinal Study, 24 months
Data from MRI projects Quantitative measurements of cartilage morphology from knee MRI scans.
A Longitudinal study (24 months)
Reduced PROGRESSION of Knee OA Increased PROGRESSION of Knee OA
Lower Levels of ROS Higher Levels of ROS
BIPEDs DIAGNOSITIC
CTXII PIINP COMP C2C
FSTL-1 Fib-3
YKL-40
Candidate Biomarkers
• Lotz M et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1756-63
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Acknowledgments
Proteomics Unit Patricia Fernandez-Puente Cristina Ruiz Romero Jesús Mateos Carolina Fernández Costa Valentina Calamia Beatriz Rocha Lucia Lourido
Rheumatology Division Carlos Fernández-López Natividad Oreiro-Villar Mercedes Freire-Gonzalez
Orthopaedic Division Alicia Frerire Lourdes Sanjurjo
Dolores Velo
Dr. Peter Nilsson
Genomics Unit Ignacio Rego Angel Soto
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