BILAGA I PRODUKTRESUMÉ - European...

1

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

2

1. LÄKEMEDLETS NAMN TIKOSYN 125 mikrogram kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En kapsel innehåller 125 mikrogram dofetilid 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda TIKOSYN 125 mikrogram kapslar är orange och vita, märkta TKN 125 PFIZER 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer TIKOSYN är ett klass III antiarytmikum och är indicerat för följande: i)Konvertering av kroniskt förmaksflimmer eller förmaksfladder till normal sinusrytm då elektrisk konvertering inte är lämplig och durationen av arytmin är mindre än 6 månader (se avsnitt 5.1). ii) Bibehållande av sinusrytm efter konvertering av kroniskt förmaksflimmer eller förmaksfladder. Eftersom TIKOSYN kan orsaka ventrikulära arytmier ska det endast användas hos patienter med svåra symtom av förmaksflimmer/fladder och där annan antiarytmisk terapi inte är lämplig. Dofetilid har inte visat effekt hos patienter med paroxysmala förmaksarytmier (inklusive paroxysmalt förmaksflimmer). 4.2 Dosering och administreringssätt ♦ Under behandling med TIKOSYN ska patienten skötas av en specialist med erfarenhet av

arytmibehandling. ♦ Behandling med TIKOSYN måste påbörjas när patienten är inneliggande med kontinuerlig EKG-

övervakning. Patienten ska övervakas åtminstone de tre första dagarna (72 timmar) av behandlingen och åtminstone 12 timmar efter en elektrisk eller farmakologisk konvertering.

♦ TIKOSYN kapslar, hårda kan tas med eller utan föda. ♦ Doseringen av TIKOSYN måste individualiseras för varje patient med avseende på beräknat

kreatininclearance, hjärtstatus (se nedan) och QTc. Mätning av QT intervall: Innan första dosen ges måste QTc bestämmas, ett genomsnitt av 5-10 slag används. Hos patienter med en hjärtfrekvens på >60 slag/minut beräknas QTc med Bazett´s formel enligt följande: QTc = QT / √RR. Om hjärtfrekvensen är <60 slag/minut, ska QT intervallet (inte QTc) användas. Om QTc (eller QT) överstiger 440 millisekunder (500 millisekunder hos patienter med intraventrikulära överledningsrubbningar) är TIKOSYN kontraindicerat.

3

Beräkning av kreatininclearance Innan första dosen ges måste patientens kreatininclearance beräknas. Beräkningen sker från serumkreatinin (µmol/l) enligt följande formel: (140-ålder) x kroppsvikt i kg x 1,22 kreatininclearance (män) = --------------------------------------------- ml/min serumkreatinin (µmol/l) (140-ålder) x kroppsvikt i kg x 1,04 kreatininclearance (kvinnor)= -------------------------------------------- ml/min serumkreatinin (µmol/l) När serumkreatinin anges i mg/dl, måste det beräknade värdet multipliceras med 88,4 (1 mg/dl=88,4 mikromol/l) för att bestämma kreatininclearance Dosering ♦ Högsta rekommenderade dos är 500 mikrogram två gånger dagligen hos patienter med

normal njurfunktion och normalt hjärtstatus. Hos patienter med symtomatisk hjärtsvikt eller nyligen genomgången hjärtinfarkt och med vänsterkammardysfunktion (ejektionsfraktion (EF) < 35 %) ska dosen inte överstiga 250 mikrogram två gånger dagligen.

♦ TIKOSYN får endast doseras enligt flödesschemat, baserat på patientens utgångs-QTc,

kreatininclearance och hjärtstatus (se nedan). Startdos för konvertering och upprätthållande av sinusrytm TIKOSYN är kontraindicerat när utgångsvärdet på QTc intervallet är >440 millisekunder Hos patienter med ett utgångsvärde på QTc< 440 millisekunder är startdosen av TIKOSYN sammanfattad nedan och specificerad i flödesschemat: Beräknat kreatinin clearance:

Start dos

Patienter med symtomatisk hjärtsvikt eller nyligen genomgången hjärtinfarkt med ejektionsfraktion ≤ 35%

Övriga patienter

> 60 ml/min 250 mikrogram x 2 500 mikrogram x 2 >40≤60 ml/min 250 mikrogram x 2 250 mikrogram x 2 ≥20≤40 ml/min 125 mikrogram x 2 125 mikrogram x 2 < 20 ml/min Dofetilid är

kontraindicerat till dessa patienter.

Dofetilid är kontraindicerat till dessa patienter.

4

Kontinuerlig EKG övervakning

Beräkna utgångssvärde på QTc Om QTc är> 440 msek, använd inte Tikosyn

Om QTc är ≤ 440 msek fortsätt enligt schemat

Beräkna kreatininclearance (CLcr)

Om CLcr <20 ml/min är dofetilid kontraindicerat

Om CLcr=20- <40 ml/min, börja med 125 mikrogram dofetilid x 2

Om CLcr är=40-60 ml/min, börja med 250 mikrogram dofetilid x 2

Om CLcr >60 ml/min, bedöm hjärtstatus

Symtomatisk hjärtsvikt eller

nyligen genomgången

hjärtinfarkt , med EF ≤ 35%, börja

med 250 mikrogram x 2

Övriga patienter, börja med 500 mikrogram x 2

2-3 timmar efter första dosen, kontrollera QTc

(Endast efter 1:a dosen) Om QTc ökar med < 15% fortsätt

med samma dos

(Endast efter första dosen)

Om QTc ökningen är >15% eller QTc är >500 msek: minska dosen :

om 500mikrogram x 2, minska till 250 mikrogram x 2 om 250 mikrogram x 2, minska till 125 mikrogram x 2 om 125 mikrogram x 2, minska till 125 mikrogram x 1

QTc måste bestämmas 2-3 timmar efter varje dos hos inneliggande patient. Om QTc någon gång, efter den andra dosen, ökar till mer än 500 millisekunder ska behandlingen med dofetilid avbrytas

5

Speciella hänsynstaganden Byte till TIKOSYN från klass I eller andra klass III antiarytmika: Innan TIKOSYN kapslar sätts in ska tidigare antiarytmisk terapi, med klass I och III antiarytmika sättas ut under minst 3 plasmahalveringstider. Om patienten har fått amiodaron, ska TIKOSYN inte sättas in förrän plasmanivån av amiodaron är under 0,3 mikrogram/ml eller efter att amiodaron har varit utsatt i 3 månader, på grund av amiodarons oförutsägbara farmakokinetik. Konvertering Övervakningsperioden efter insättande av TIKOSYN är minst 72 timmar. Om patienten inte konverterar till sinusrytm inom 24 timmar efter behandlingsstart med TIKOSYN ska elektrisk konvertering återigen övervägas. Om en patient konverterar till sinusrytm mot slutet av övervakningsperioden, ska övervakningen fortsätta åtminstone 12 timmar efter elektrisk eller farmakologisk konvertering. Underhållsbehandling med TIKOSYN Den vanliga underhållsdosen är den dos som kan konvertera arytmin till sinusrytm. Njurfunktion och QTc ska utvärderas var tredje månad eller då det är medicinskt motiverat. Vid försämring av njurfunktionen ska dosen av TIKOSYN sänkas (se tabellen ovan) Om QTc överskrider 500 millisekunder (eller 550 msek hos paitenter med intraventrikulära överledningsrubbningar) ska behandlingen med TIKOSYN avbrytas och patienten noga övervakas till QTc återgår till utgångsnivån. Dosjustering Hos patienter med flera riskfaktorer för arytmi (se avsnitt 4.4, arytmirisk) kan det vara lämpligt att överväga en maximaldos på 250 mikrogram två gånger dagligen med justering för kreatininclearance och QT intervall där så erfordras. Det är mycket viktigt att om dosen av TIKOSYN behöver höjas måste patienten åter läggas in på sjukhus i minst tre dagar. Tidigare tolerans av högre doser utgör inget undantag. Glömd dos Om en patient glömmer att ta en dos ska patienten instrueras att INTE ta dubbel dos nästa gång. Nästa dos ska tas vid samma tid som tidigare. Om mer än en dos glöms bort ska patienten kontakta sin läkare snarast möjligt; inläggning på sjukhus kan vara motiverad för att återinsätta behandlingen. Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion Dofetilid utsöndras huvudsakligen renalt. Därför ska doseringen justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion, enligt ovanstående beskrivning (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2) Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). Till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C) är dofetilid kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 5.2). Användning hos barn Användningen av TIKOSYN hos patienter under 18 år är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 5.3) Användning hos äldre Någon ytterligare dosjustering behöver inte göras hos äldre patienter (se avsnitt 5.2.). Användning hos kvinnor Samma dos rekommenderas för män och kvinnor (se avsnitt 5.2)

6

4.3 Kontraindikationer TIKOSYN är kontraindicerat hos patienter : ♦ med kongenitalt eller förvärvat långt QT-syndrom. ♦ med en känd överkänslighet mot dofetilid eller andra ingående hjälpämnen. ♦ med utgångs QTc (före behandling) som överstiger 440 millisekunder (eller 500 millisekunder

hos patienter med intraventrikulära överledningsrubbningar). ♦ med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <20 ml/min) inklusive dialyspatienter. ♦ med kraftigt nedsatt leverfunktion ♦ med andra eller tredje gradens AV block eller sick sinus syndrom (såvida inte en fungerande

pacemakerbehandling pågår) ♦ med bradykardi (mindre än 50 slag per minut) ♦ med hypokalemi ♦ under 18 år Dessutom är TIKOSYN kontraindindicerat i kombination med följande läkemedel (se avsnitt 4.5): ♦ Cimetidin ♦ Verapamil ♦ Ketokonazol ♦ Läkemedel som orsakar QT förlängning (inklusive klass I och andra klass III antiarytmika) ♦ Läkemedel som hämmar den renala katjon transporten (trimetoprim, megestrol och

proklorperazin) ♦ CYP3A4 hämmare (t ex svampmedel av azoltyp, makrolidantibiotika och proteashämmare) 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Antikoagulation: Patienter med förmaksflimmer ska behandlas med antikoagulantia före elektrisk eller farmakologisk konvertering. Antikoagulantiabehandlingen kan fortsätta efter konverteringen enligt gällande behandlingsriktlinjer. Arytmirisk Torsades de Pointes, en polymorf form av ventrikulär takykardi, är den vanligaste manifestationen av arytmi vid dofetilidbehandling. Generellt finns följande riskfaktorer för Torsade de Pointes: nedsatt njurfunktion, strukturell hjärtsjukdom, förlängt QT-intervall, låg ejektionsfraktion, bradykardi och/eller abnormala plasmanivåer av kalium och magnesium. Hypokalemi måste justeras innan behandling med TIKOSYN inleds och dosen av TIKOSYN måste justeras med hänsyn till beräknat kreatininclearace och QTc enligt ovan. Risken för proarytmi är större hos kvinnor jämfört med män. Under det kliniska prövningprogrammet med TIKOSYN var den relativa risken för Torsade de Pointes cirka tre gånger högre hos kvinnor jämfört med män. Emellertid förelåg ingen ökad mortalitetsrisk hos kvinnor som tog TIKOSYN jämfört med placebobehandlade. Patienter med ventrikulära arytmier: En högre incidens av Torsade de Pointes har observerats hos patienter med förmaksflimmer och samtidiga ventrikulära arytmier. Digoxin: Samtidig administrering av digoxin och dofetilid gav en högre incidens av Torsade de Pointes. Därför ska dessa patienter behandlas med försiktighet.

7

Hjärtsvikt: Trots att dofetilid inte påverkar hjärtats funktion negativt är risken för arytmi hos patienter med kronisk hjärtsvikt högre än hos patienter utan hjärtsvikt. Erfarenheterna från användning av dofetilid vid svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) är begränsad. Därför ska dessa patienter behandlas med försiktighet och övervakas noga. Om arytmi uppstår ska behandling med TIKOSYN avbrytas. Behandling av Torsade de Pointes kan inkludera elkonvertering, tillfällig kardiell pacing eller behandling med infusion av isoprenalin eller magnesiumsulfat. Nedsatt njurfunktion: Dosjustering krävs baserad på kretininclearance (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Kontrindicerade kombinationer Cimetidin: Samtidig behandling med cimetidin och TIKOSYN är kontraindicerad. Cimetidinbehandling med 400 mg två gånger dagligen har visats öka plasmanivåerna av dofetilid med 58%. Cimetidindoser på 100 mg två gånger dagligen ledde till en ökning med 13% av plasmanivåerna för dofetilid. Därför ska ett alternativt medel till cimetidin användas (ranitidin, omeprazol eller antacida). Verapamil: Samtidig administrering av verapamil och TIKOSYN är kontraindicerad. Samtidig administrering av dofetilid och verapamil resulterade i övergående ökningar av dofetilids maximala plasmanivå med 43% men den totala exponeringen av dofetilid ökade inte signifikant. TIKOSYN påverkar inte verapamils farmakokinetik eller farmakodynamik. Ketokonazol: Samtidig användning av ketokonazol är kontraindicerad. Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol dagligen och dofetilid har visats öka exponeringen för dofetilid med 55%. Läkemedel som förlänger QT-intervallet: Samtidig behandling med TIKOSYN och läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet har inte studerats och är kontraindicerad på grund av den möjliga potentieringen av dofetilids farmakodynamiska effekter (se avsnitt 4.3). Exempel på dessa är vissa neuroleptika, cisaprid, bepridil, tricykliska antidepressiva, vissa antihistaminer (t ex H1 receptorantagonister) och vissa makrolidantibiotika (tex erytromycin). CYP3A4 hämmare: Dofetilid är inte en hämmare av CYP3A4 eller av andra cytokrom P450 isoenzymer (CYP2C9, CYP2D6). Dofetilid metaboliseras via CYP3A4 isoenzymer i cytokrom P450 systemet, men har låg affinitet till detta isoenzym. Hämmare av detta isoenzym kan potentiellt öka systemisk exponering av dofetilid. Dessa läkemedel är därför kontraindicerade i kombination med TIKOSYN (se avsnitt 4.3). CYP3A4 hämmare omfattar: makrolidantibiotika (t ex erytromycin), azolantimykotika (t ex ketokonazol) och proteashämmate (t ex ritonavir). Kliniskt signifikanta interaktioner Hämmare av renal katjonsekretion: Dofetilid utsöndras via renal katjonsekretion. Graden av effekten som cimetidin och ketokonazol har på renal clearance för dofetilid gör att dessa läkemedel är kontraindicerade i kombination med TIKOSYN. Hämmare av renal katjonsekretion omfattar: trimetroprim, proklorperazin och megestrol. Svampmedel av azoltyp (t ex itrakonazol) kan också hämma renal transport av dofetilid.

8

Dessutom ska försiktighet iakttagas när läkemedel som aktivt utsöndras via denna väg administreras tillsammans med dofetilid t.ex triamteren, metformin och amilorid. Användning med klass I och klass III antiarytmika: Användning av dofetilid samtidigt med andra antiarytmika som förlänger QT intervallet har inte studerats men är kontraindicerat beroende på den möjliga potentieringen av dofetilids farmakodynamiska effekter (se avsnitt 4.3). Läkemedel i klass I och klass III ska sättas ut under minst tre halveringstider före behandling med dofetilid. I kliniska prövningar har TIKOSYN endast administrerats till patienter som tidigare behandlats med amiodaron om nivåerna för amiodaron var under 0,3 mikrogram/ml eller efter att amiodaron varit utsatt i tre månader (se avsnitt 4.2). Kaliumutsöndrande diuretika: Hypokalemi eller hypomagnesemi kan inträffa vid administrering av kaliumutsöndrande diuretika, vilket ökar den potentiella risken för Torsade de Pointes. Kaliumnivån ska vara inom normalvärdena före administrering av TIKOSYN och bibehållas inom dessa under behandlingen med TIKOSYN. Information om andra läkemedelsinteraktioner Studier på friska frivilliga försökspersoner har visat att dofetilid inte påverkar farmakokinetiken eller farmakodynamiken vid samtidig medicinering av läkemedel såsom warfarin, digoxin, propanolol, fenytoin, teofyllin och orala antikonceptiva. Följande substanser påverkade inte farmakokinetiken för dofetilid hos friska frivilliga försökspersoner: amlodipin, fenytoin, glibenklamid, ranitidin, omeprazole, hormonell substitutionsterapi (en kombination av konjugerade östrogener och medroxyprogesteron), antacida (aluminium- och magnesiumhydroxid) och teofyllin. I en populationsfarmakokinetisk analys av 1445 patienter visade sig läkemedel från följande grupper inte ha någon klinisk signifikant interaktion med dofetilid: ACE-hämmare, orala antikoagulantia, kalciumblockerare, betablockerare, hjärtglykosider, inducerare av cytokrom P450 3A4, substrat och hämmare av cytokrom P450 3A4 , substrat och inhiberare av P-glykoprotein, sulfonureider, nitrater, loop-diuretika, kaliumsparande diuretika, substrat av tubulär katjon transport och QT förlängande läkemedel. Skillnad i clearance hos patienter som står på dessa mediciner och de som inte gör det, varierade mellan –16% och +3% Medelvärdet för clearance för dofetilid var 16% respektive 15% lägre hos patienter som stod på tiaziddiuretika eller hämmare av tubulär organisk katjontransport (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). Föda: Biotillgängligheten för dofetilid påverkades inte av samtidigt födointag, fastän tiden till maximal plasmakoncentration förlängs till 3-4 timmar. 4.6 Användning under graviditet och amning Inga kliniska data från exposition av TIKOSYN under graviditet är tillgängliga. Reproduktionstoxicitet har visats i djurstudier (se avsnitt 5.3) Relevansen av dessa data för människa är okänd. Därför ska TIKOSYN inte ges till gravida om det inte är absolut nödvändigt. Det finns ingen information om förekomsten av dofetilid i bröstmjölk. Patienter ska därför avrådas från att amma om de tar TIKOSYN. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Med utgångspunkt från den farmakodynamiska profilen och klinisk erfarenhet finns det inget som tyder på att dofetilid påverkar förmågan att köra bil eller använda maskiner.

9

4.8 Biverkningar Dofetilid har administrerats till över 5000 patienter i kliniska prövningar. Den allvarligaste biverkan av TIKOSYN är Torsade de Pointes. Detta är den vanligaste manifestationen av arytmi som observerats i samband med läkemedel som förlänger QT inkluderande dofetilid. Förekomsten av Torsade de Pointes hos patienter med supraventrikulära arytmier var 0,8% (11/1346). Hos patienter som deltog i DIAMOND studien var incidensen Torsade de Pointes 3,3 % (25/762) bland dem med hjärtsvikt och 0,9% (7/749) bland dem med genomgången hjärtinfarkt. De flesta episoderna av Torsade de Pointes inträffade inom de tre första dagarna av påbörjad behandling med TIKOSYN. Dessutom observerades följande biverkningar hos patienter behandlade för supraventrikulära arytmier, vid rekommenderad klinisk dos. Incidensen efter korrigering för placebo visas inom parentes. Allmänna: Asteni (0,4%), huvudvärk (1,1%). Matsmältning: Illamående (0,6%). CNS: Yrsel (0,5%). Luftvägar: Dyspné (0,5%). Ökning av eosinofila granulocyter och monocyter samt låga plasmanivåer av magnesium har rapporterats hos patienter som fått dofetilid. Små ökningar av serumtransaminaser har rapporterats i kliniska prövningar men vid rekommenderad dos av dofetilid har incidensen varit på samma nivå som för placebobehandlade patienter. Sällsynta fall av trombocytopeni har observerats i kliniska studier men ett orsakssamband med dofetilid har inte fastställts. 4.9 Överdosering Den vanligaste manifestationen av överdosering är troligen kraftig förlängning av QTc-intervallet och Torsade de Pointes. I överdoseringsfall då QTc-intervallet överstiger 500 millisekunder (eller 550 millisekunder hos patienter med intraventrikulära överledningsrubbningar) ska hjärtövervakning inledas på sjukhus. Medicinsk övervakning och tillsyn ska fortsätta tills QTc intervallet återgått till utgångsvärdet. Det finns ingen känd antidot mot dofetilid , varför behandling vid överdosering ska vara symtomatisk och understödjande. Suspension med aktivt kol kan ges strax efter överdosering, men har bara observerats vara användbart när det givits inom 15 minuter efter administrering med dofetilid (Tmax är 2-3 timmar). Infusion av isoprenalin, med eller utan pacemaker, har visat sig effektiv vid behandling av förlängning av QTc intervallet. Administrering av intravenöst magnesiumsulfat kan också vara effektivt för att behandla Torsade de Pointes Studier in vitro har visat att dofetilid endast avlägsnas långsamt vid dialys, varför denna behandling förmodligen inte är användbar vid handläggningen av akut överdosering. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapevtisk grupp: Antiarytmika ATC-kod: C01B D04 Verkningsmekanism:

10

Dofetilid är ett högselektivt klass III antiarytmikum (enligt Vaughan Williams klassificering) och blockerar en av hjärtats kaliumkanaler (IKr). Vid kliniskt relevanta koncentrationer har dofetilid ingen effekt på natriumkanaler (knuten till klass I effekter), kalciumkanaler (knuten till klass IV effekter) eller andra kaliumkanaler. Dofetilid har heller ingen betablockerande (klass II) eller alfablockerande aktivitet. Elektrofysiologi och hemodynamik Dofetilid har ingen negativ inotrop effekt hos vare sig patienter med normal eller med uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion. Dofetilid ger en minskning av hjärtfrekvensen (4-8 slag per minut) och har ingen effekt på ledningshastighet, blodtryck, PR intervall eller QRS bredd. Dofetilid förlänger selektivt QT-intervallet i EKG, durationen av den monofasiska aktionspotentialen och den effektiva refraktärperioden på ett koncentrationsberoende sätt hos frivilliga försökspersoner. I djurmodeller har förmaken visats vara känsligare för effekterna av dofetilid än kamrarna. Farmakokinetiskt-farmakodynamiskt samband Hos friska frivilliga försökspersoner och hos patienter med supraventrikulära eller ventrikulära takyarytmier, ischemisk hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion var sambandet mellan plasmanivåer för dofetilid och förlängning av QTc linjärt. Den maximala förlängningen av QTc observerades vanligen under dag 2-3 av behandlingen. Ytterligare information om kliniska prövningar: Dofetilid har administrerats till mer än 3400 patienter under i medeltal 9 månader för behandling av supraventrikulära och ventrikulära arytmier. Dofetilid var signifikant bättre än placebo då patienter med förmaksflimmer och/eller fladder konverterades till normal sinusrytm. I två kliniska prövningar var frekvensen konverterade patienter behandlade med dofetilid 30% jämfört med 1% för placebobehandlade patienter. Faktorer som påverkade sannolikheten för en konvertering till normal sinusrytm var, liksom med andra terapier, förmaksfladder (till skillnad från förmaksflimmer) och normal till måttligt förstorad diameter av vänster förmak (jämfört med kraftigt förstorat vänster förmak). Frekvensen av lyckade konverteringar i kliniska prövingar var 56% för förmaksfladder och 26% för förmaksflimmer. I två pivotala studier med patienter med förmaksflimmer/förmaksfladder associerades dofetilid med en statistiskt signifikant ökning av antalet patienter som bibehöll sinusrytm efter en elektrisk konvertering eller konvertering med dofetilid jämfört med placebobehandlade patienter. Vid rekommenderad dos var sannolikheten att ha bibehållen sinusrytm i de två studierna efter 6 månader 62% respektive 71% medan den motsvarande sannolikheten för de placebobehandlade patienterna var 37% respektive 26%. Hos patienter med supraventrikulära arytmier kan dofetilid konvertera och bibehålla sinusrytm vilket är förenat med en minskning i frekvens och svårighetsgrad av arytmiinducerade symtom ( andnöd och palpitationer), ökad arbetskapacitet och en förbättrad livskvalitet. I en poolad analys av patienter med supraventrikulära arytmier visades en jämförbar överlevnad för dofetilid- och placebobehandlade patienter. DIAMOND överlevnadsstudier: Dofetilid administrerades till 1511 patienter under upp till 3 år i DIAMOND-studierna. (Danish Investigations of Arrythmia and Mortality on Dofetilide). Dessa studier rekryterade patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion ≤35%) och dessutom antingen symtomatisk hjärtsvikt (DIAMOND CHF) eller en nyligen genomgången hjärtinfarkt (DIAMOND MI) inom de föregående 7 dagarna. Patienter i DIAMOND CHF-studien hade en ettårs-överlevnad på 73% jämfört med 72% i den placebobehandlade gruppen. Dofetilid minskade incidensen av sjukhusinläggningar hos

11

patienter med förvärrad hjärtsvikt, ett års händelsefri överlevnad var 71 % för dofetilid och 60 % för placebo. DIAMOND MI visade att överlevnad efter ett år för patienter med nyligen genomgången myokardinfarkt var 79% hos patienter som behandlades med dofetilid jämfört med 77% hos placebobehandlade. Dessa data visar att dofetilid inte var associerad med en ökad mortalitetsrisk hos patienter med hjärtsvikt eller nyligen genomgången hjärtinfarkt. Andra studier: Dofetilid minskar defibrilleringströskeln hos patienter som får en defibrillator (ICD) inplanterad och kan utan säkerhetsproblem användas hos ICD-patienter. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption: Hos friska frivilliga försökspersoner är biotillgängligheten för dofetilid > 90%. Maximal plasmakoncentration vid fastande ses efter ca 2-3 timmar. Biotillgängligheten påverkas ej av föda eller antacida. Steady-state plasmakoncentrationer uppnås inom 2-3 dagar och kan beräknas efter en engångsdos. Plasmakoncentrationen ökar med ett förutsägbart linjärt mönster i det kliniska dosintervallet. Variabiliteten i plasmakoncentrationer inom och mellan försökspersonerna är låg. Distribution: Plasmaproteinbindningen av dofetilid är 60-70% och är oberoende av plasma-koncentrationen. Plasmaproteinbindningen av dofetilid påverkas inte av nedsatt njurfunktion. Distributionsvolymen är i medeltal ca 3 l/kg och är linjärt korrelerad till kroppsvikt. Metabolism: Metabolism är en mindre del av dofetilids eliminering. In vitro-studier av humana levermikrosomer visar att dofetilid huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450 enzymet CYP3A4; det har emellertid låg affinitet för detta enzym. Metaboliter bildas genom N-dealkylering och N-oxidation. Det finns inga mätbara metaboliter cirkulerande i plasma. Eliminering: Terminal halveringstid är ca 10 timmar. Cirka 80% av en engångsdos av dofetilid utsöndras i urinen. 70% procent av dofetilid utsöndras oförändrat i urin och resten omvandlas till metaboliter. Renal eliminering omfattar både glomerulär filtration och aktiv katjonsekretion ( som kan inhiberas av cimetidin och ketokonazol). Farmakokinetik hos speciella grupper Nedsatt njurfunktion: Hos frivilliga försökspersoner med varierande grad av nedsatt njurfunktion och patienter med arytmier föreligger ett linjärt samband mellan clearance av dofetilid och kreatininclearance. I kliniska prövningar förlängdes också halveringstiden för dofetilid hos försökspersoner med låg kreatininclearance, följaktligen behöver dosjustering göras baserad på kreatininclearance (se avsnitt 4.2) Nedsatt leverfunktion: Det har inte påvisats några kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för dofetilid hos frivilliga försökspersoner med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A och B) jämfört med ålders- och viktmatchade friska frivilliga försökspersoner. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) har ej studerats (se avsnitt 4.2.). Patienter med arytmier: Populationsfarmakokinetiska analyser av dofetilid givet peroralt visar att plasmakoncentrationen för patienter som behandlats för supraventrikulära och ventrikulära takykardier, efter justering av dosen beroende på njurfunktion, är likartad den för friska frivilliga försökspersoner. Patienter med hjärtsjukdomar: Studier med intravenöst administrerat dofetilid visade ingen skillnad i farmakokinetiska parametrar mellan patienter med ischemisk hjärtsjukdom och

12

friska frivilliga försökspersoner. Farmakokinetiken för dofetilid var dessutom oberoende av graden (NYHA-klass) av hjärtsvikt, vänster kammares ejektionsfraktion eller underliggande hjärtsjukdom (t.ex angina, hjärtsvikt, myokardinfarkt). Äldre: Clearance var signifikant lägre och plasmakoncentrationen 25% högre hos äldre (>65 år) jämfört med unga friska frivilliga försökspersoner. Minskad clearance kan dock förklaras av den minskning i njurfunktion som uppträder hos äldre och dosjustering ska göras på basis av kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Kvinnor: Kvinnliga patienter har ca 12-18% lägre dofetilidclearance (ca 14-22% högre dofetilidnivåer) jämfört med män. Hos kvinnor, liksom hos män, var njurfunktionen den största faktorn som påverkade dofetilidclearance. (Se avsnitt 4.2.). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Testikelatrofi Studier med upprepad dosering under 24 månader på mus och 12 månader på, råtta och hund tyder på ett samband mellan dofetilid och testikelatrofi hos dessa arter. Testikelatrofin sågs endast vid en exponering som anses vara tillräckligt överstigande den maximala systemexponeringen till människa, vilket visar en liten relevans för den kliniska användningen. Effekterna anses bero på en direkt farmakologisk påverkan eftersom inga ändringar har observerats i hormonerna knutna till testisfunktionen hos råtta eller människa.

13

Reproduktionstoxikologi Dofetilid har visats vara embryotoxiskt och teratogent i råtta samt embryotoxiskt i mus. Hos dessa djur har effekterna setts vid systemexponeringar som var sex- respektive tvåfaldigt större än den maximala rekommenderade kliniska exponeringen. Dofetilid nedsätter inte fertiliteten när det ges till hon- eller hanråttor i en oral dos på 1 mg/kg/dag eller en intravenös dos på 4 mg/kg/dag. Den intravenösa dosen som använts i dessa studier motvarar en systemexponering som är 34 gånger högre än den maximala rekommenderade kliniska dosen. Dosen som användes vid oral dosering i fertilitetsstudierna valdes för att undvika fosterdöd hos gravida honor. Carcinogenicitet och genotoxicitet Dofetilid ger inte carcinogena effekter när det ges till mus och råtta och visar ingen genotoxicitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapslar: Mikrokristallin cellulosa Majsstärkelse Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat Kapselhölje: Gelatin Titandioxid (E171) Para-orange (E110) Svart bläck svart järnoxid (E172), shellac, sojalecitin och anti-foam DC1510 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 oC. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Högdensitets polyetylenburkar innehållande 200 kapslar, med barnsäkra polypropylenlock eller lock av metall. Aclar blisterförpackningar innehållande 14, 28, 56 eller 100 kapslar per förpackning. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent , CT13 9NJ, England

15

8. NUMMER I GEMENSKAPENS LÄKEMEDELSREGISTER 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

16

1. LÄKEMEDLETS NAMN TIKOSYN 250 mikrogram kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En kapsel innehåller 250 mikrogram dofetilid 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda TIKOSYN 250 mikrogram kapslar är persikofärgade, märkta TKN 250 PFIZER 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer TIKOSYN är ett klass III antiarytmikum och är indicerat för följande: i)Konvertering av kroniskt förmaksflimmer eller förmaksfladder till normal sinusrytm då elektrisk konvertering inte är lämplig och durationen av arytmin är mindre än 6 månader (se avsnitt 5.1). ii) Bibehållande av sinusrytm efter konvertering av kroniskt förmaksflimmer eller förmaksfladder. Eftersom TIKOSYN kan orsaka ventrikulära arytmier ska det endast användas hos patienter med svåra symtom av förmaksflimmer/fladder och där annan antiarytmisk terapi inte är lämplig. Dofetilid har inte visat effekt hos patienter med paroxysmala förmaksarytmier (inklusive paroxysmalt förmaksflimmer). 4.2 Dosering och administreringssätt ♦ Under behandling med TIKOSYN ska patienten skötas av en specialist med erfarenhet av

arytmibehandling. ♦ Behandling med TIKOSYN måste påbörjas när patienten är inneliggande med kontinuerlig

EKG-övervakning. Patienten ska övervakas åtminstone de tre första dagarna (72 timmar) av behandlingen och åtminstone 12 timmar efter en elektrisk eller farmakologisk konvertering.



17





Start dos


Övriga patienter




18
















med samma dos





19


20





21


22

Dessutom ska försiktighet iakttagas när läkemedel som aktivt utsöndras via denna väg administreras tillsammans med dofetilid t.ex triamteren, metformin och amilorid. Användning med klass I och klass III antiarytmika: Användning av dofetilid samtidigt med andra antiarytmika som förlänger QT intervallet har inte studerats men är kontraindicerat beroende på den möjliga potentieringen av dofetilids farmakodynamiska effekter (se avsnitt 4.3). Läkemedel i klass I och klass III ska sättas ut under minst tre halveringstider före behandling med dofetilid. I kliniska prövningar har TIKOSYN endast administrerats till patienter som tidigare behandlats med amiodaron om nivåerna för amiodaron var under 0,3 mikrogram/ml eller efter att amiodaron varit utsatt i tre månader (se avsnitt 4.2). Kaliumutsöndrande diuretika: Hypokalemi eller hypomagnesemi kan inträffa vid administrering av kaliumutsöndrande diuretika, vilket ökar den potentiella risken för Torsade de Pointes. Kaliumnivån ska vara inom normalvärdena före administrering av TIKOSYN och bibehållas inom dessa under behandlingen med TIKOSYN. Information om andra läkemedelsinteraktioner Studier på friska frivilliga försökspersoner har visat att dofetilid inte påverkar farmakokinetiken eller farmakodynamiken vid samtidig medicinering av läkemedel såsom warfarin, digoxin, propanolol, fenytoin, teofyllin och orala antikonceptiva. Följande substanser påverkade inte farmakokinetiken för dofetilid hos friska frivilliga försökspersoner: amlodipin, fenytoin, glibenklamid, ranitidin, omeprazole, hormonell substitutionsterapi (en kombination av konjugerade östrogener och medroxyprogesteron), antacida (aluminium- och magnesiumhydroxid) och teofyllin. I en populationsfarmakokinetisk analys av 1445 patienter visade sig läkemedel från följande grupper inte ha någon klinisk signifikant interaktion med dofetilid: ACE-hämmare, orala antikoagulantia, kalciumblockerare, betablockerare, hjärtglykosider, inducerare av cytokrom P450 3A4, substrat och hämmare av cytokrom P450 3A4 , substrat och inhiberare av P-glykoprotein, sulfonureider, nitrater, loop-diuretika, kaliumsparande diuretika, substrat av tubulär katjon transport och QT förlängande läkemedel. Skillnad i clearance hos patienter som står på dessa mediciner och de som inte gör det, varierade mellan –16% och +3% Medelvärdet för clearance för dofetilid var 16% respektive 15% lägre hos patienter som stod på tiaziddiuretika eller hämmare av tubulär organisk katjontransport(se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). Föda: Biotillgängligheten för dofetilid påverkades inte av samtidigt födointag, fastän tiden till maximal plasmakoncentration förlängs till 3-4 timmar. 4.6 Användning under graviditet och amning Inga kliniska data från exposition av TIKOSYN under graviditet är tillgängliga. Reproduktionstoxicitet har visats i djurstudier (se avsnitt 5.3) Relevansen av dessa data för människa är okänd. Därför ska TIKOSYN inte ges till gravida om det inte är absolut nödvändigt. Det finns ingen information om förekomsten av dofetilid i bröstmjölk. Patienter ska därför avrådas från att amma om de tar TIKOSYN. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Med utgångspunkt från den farmakodynamiska profilen och klinisk erfarenhet finns det inget som tyder på att dofetilid påverkar förmågan att köra bil eller använda maskiner.

23


24

Dofetilid är ett högselektivt klass III antiarytmikum (enligt Vaughan Williams klassificering) och blockerar en av hjärtats kaliumkanaler (IKr). Vid kliniskt relevanta koncentrationer har dofetilid ingen effekt på natriumkanaler (knuten till klass I effekter), kalciumkanaler (knuten till klass IV effekter) eller andra kaliumkanaler. Dofetilid har heller ingen betablockerande (klass II) eller alfablockerande aktivitet. Elektrofysiologi och hemodynamik Dofetilid har ingen negativ inotrop effekt hos vare sig patienter med normal eller med uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion. Dofetilid ger en minskning av hjärtfrekvensen (4-8 slag per minut) och har ingen effekt på ledningshastighet, blodtryck, PR intervall eller QRS bredd. Dofetilid förlänger selektivt QT-intervallet i EKG, durationen av den monofasiska aktionspotentialen och den effektiva refraktärperioden på ett koncentrationsberoende sätt hos frivilliga försökspersoner. I djurmodeller har förmaken visats vara känsligare för effekterna av dofetilid än kamrarna. Farmakokinetiskt-farmakodynamiskt samband Hos friska frivilliga försökspersoner och hos patienter med supraventrikulära eller ventrikulära takyarytmier, ischemisk hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion var sambandet mellan plasmanivåer för dofetilid och förlängning av QTc linjärt. Den maximala förlängningen av QTc observerades vanligen under dag 2-3 av behandlingen. Ytterligare information om kliniska prövningar: Dofetilid har administrerats till mer än 3400 patienter under i medeltal 9 månader för behandling av supraventrikulära och ventrikulära arytmier. Dofetilid var signifikant bättre än placebo då patienter med förmaksflimmer och/eller fladder konverterades till normal sinusrytm. I två kliniska prövningar var frekvensen konverterade patienter behandlade med dofetilid 30% jämfört med 1% för placebobehandlade patienter. Faktorer som påverkade sannolikheten för en konvertering till normal sinusrytm var, liksom med andra terapier, förmaksfladder (till skillnad från förmaksflimmer) och normal till måttligt förstorad diameter av vänster förmak (jämfört med kraftigt förstorat vänster förmak). Frekvensen av lyckade konverteringar i kliniska prövingar var 56% för förmaksfladder och 26% för förmaksflimmer. I två pivotala studier med patienter med förmaksflimmer/förmaksfladder associerades dofetilid med en statistiskt signifikant ökning av antalet patienter som bibehöll sinusrytm efter en elektrisk konvertering eller konvertering med dofetilid jämfört med placebobehandlade patienter. Vid rekommenderad dos var sannolikheten att ha bibehållen sinusrytm i de två studierna efter 6 månader 62% respektive 71% medan den motsvarande sannolikheten för de placebobehandlade patienterna var 37% respektive 26%. Hos patienter med supraventrikulära arytmier kan dofetilid konvertera och bibehålla sinusrytm vilket är förenat med en minskning i frekvens och svårighetsgrad av arytmiinducerade symtom ( andnöd och palpitationer), ökad arbetskapacitet och en förbättrad livskvalitet. I en poolad analys av patienter med supraventrikulära arytmier visades en jämförbar överlevnad för dofetilid- och placebobehandlade patienter. DIAMOND överlevnadsstudier: Dofetilid administrerades till 1511 patienter under upp till 3 år i DIAMOND-studierna. (Danish Investigations of Arrythmia and Mortality on Dofetilide). Dessa studier rekryterade patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion ≤35%) och dessutom antingen symtomatisk hjärtsvikt (DIAMOND CHF) eller en nyligen genomgången hjärtinfarkt (DIAMOND MI) inom de föregående 7 dagarna. Patienter i DIAMOND CHF-studien hade en ettårs-överlevnad på 73% jämfört med 72% i den placebobehandlade gruppen. Dofetilid minskade incidensen av sjukhusinläggningar hos

25

patienter med förvärrad hjärtsvikt, ett års händelsefri överlevnad var 71 % för dofetilid och 60 % för placebo. DIAMOND MI visade att överlevnad efter ett år för patienter med nyligen genomgången myokardinfarkt var 79% hos patienter som behandlades med dofetilid jämfört med 77% hos placebobehandlade. Dessa data visar att dofetilid inte var associerad med en ökad mortalitetsrisk hos patienter med hjärtsvikt eller nyligen genomgången hjärtinfarkt. Andra studier: Dofetilid minskar defibrilleringströskeln hos patienter som får en defibrillator (ICD) inplanterad och kan utan säkerhetsproblem användas hos ICD-patienter. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption: Hos friska frivilliga försökspersoner är biotillgängligheten för dofetilid > 90%. Maximal plasmakoncentration vid fastande ses efter ca 2-3 timmar. Biotillgängligheten påverkas ej av föda eller antacida. Steady-state plasmakoncentrationer uppnås inom 2-3 dagar och kan beräknas efter en engångsdos. Plasmakoncentrationen ökar med ett förutsägbart linjärt mönster i det kliniska dosintervallet. Variabiliteten i plasmakoncentrationer inom och mellan försökspersonerna är låg. Distribution: Plasmaproteinbindningen av dofetilid är 60-70% och är oberoende av plasma-koncentrationen. Plasmaproteinbindningen av dofetilid påverkas inte av nedsatt njurfunktion. Distributionsvolymen är i medeltal ca 3 l/kg och är linjärt korrelerad till kroppsvikt. Metabolism: Metabolism är en mindre del av dofetilids eliminering. In vitro-studier av humana levermikrosomer visar att dofetilid huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450 enzymet CYP3A4; det har emellertid låg affinitet för detta enzym. Metaboliter bildas genom N-dealkylering och N-oxidation. Det finns inga mätbara metaboliter cirkulerande i plasma. Eliminering: Terminal halveringstid är ca 10 timmar. Cirka 80% av en engångsdos av dofetilid utsöndras i urinen. 70% procent av dofetilid utsöndras oförändrat i urin och resten omvandlas till metaboliter. Renal eliminering omfattar både glomerulär filtration och aktiv katjonsekretion ( som kan inhiberas av cimetidin och ketokonazol). Farmakokinetik hos speciella grupper Nedsatt njurfunktion: Hos frivilliga försökspersoner med varierande grad av nedsatt njurfunktion och patienter med arytmier föreligger ett linjärt samband mellan clearance av dofetilid och kreatininclearance. I kliniska prövningar förlängdes också halveringstiden för dofetilid hos försökspersoner med låg kreatininclearance, följaktligen behöver dosjustering göras baserad på kreatininclearance (se avsnitt 4.2) Nedsatt leverfunktion: Det har inte påvisats några kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för dofetilid hos frivilliga försökspersoner med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A och B) jämfört med ålders- och viktmatchade friska frivilliga försökspersoner. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) har ej studerats (se avsnitt 4.2.). Patienter med arytmier: Populationsfarmakokinetiska analyser av dofetilid givet peroralt visar att plasmakoncentrationen för patienter som behandlats för supraventrikulära och ventrikulära takykardier, efter justering av dosen beroende på njurfunktion, är likartad den för friska frivilliga försökspersoner. Patienter med hjärtsjukdomar: Studier med intravenöst administrerat dofetilid visade ingen skillnad i farmakokinetiska parametrar mellan patienter med ischemisk hjärtsjukdom och

26

friska frivilliga försökspersoner. Farmakokinetiken för dofetilid var dessutom oberoende av graden (NYHA-klass) av hjärtsvikt, vänster kammares ejektionsfraktion eller underliggande hjärtsjukdom (t.ex angina, hjärtsvikt, myokardinfarkt). Äldre: Clearance var signifikant lägre och plasmakoncentrationen 25% högre hos äldre (>65 år) jämfört med unga friska frivilliga försökspersoner. Minskad clearance kan dock förklaras av den minskning i njurfunktion som uppträder hos äldre och dosjustering ska göras på basis av kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Kvinnor: Kvinnliga patienter har ca 12-18% lägre dofetilidclearance (ca 14-22% högre dofetilidnivåer) jämfört med män. Hos kvinnor, liksom hos män, var njurfunktionen den största faktorn som påverkade dofetilidclearance. (Se avsnitt 4.2.). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Testikelatrofi Studier med upprepad dosering under 24 månader på mus och 12 månader på, råtta och hund tyder på ett samband mellan dofetilid och testikelatrofi hos dessa arter. Testikelatrofin sågs endast vid en exponering som anses vara tillräckligt överstigande den maximala systemexponeringen till människa, vilket visar en liten relevans för den kliniska användningen. Effekterna anses bero på en direkt farmakologisk påverkan eftersom inga ändringar har observerats i hormonerna knutna till testisfunktionen hos råtta eller människa.

27

Reproduktionstoxikologi Dofetilid har visats vara embryotoxiskt och teratogent i råtta samt embryotoxiskt i mus. Hos dessa djur har effekterna setts vid systemexponeringar som var sex- respektive tvåfaldigt större än den maximala rekommenderade kliniska exponeringen. Dofetilid nedsätter inte fertiliteten när det ges till hon- eller hanråttor i en oral dos på 1 mg/kg/dag eller en intravenös dos på 4 mg/kg/dag. Den intravenösa dosen som använts i dessa studier motvarar en systemexponering som är 34 gånger högre än den maximala rekommenderade kliniska dosen. Dosen som användes vid oral dosering i fertilitetsstudierna valdes för att undvika fosterdöd hos gravida honor. Carcinogenicitet och genotoxicitet Dofetilid ger inte carcinogena effekter när det ges till mus och råtta och visar ingen genotoxicitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapslar: Mikrokristallin cellulosa Majsstärkelse Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat Kapselhölje: Gelatin Titandioxid (E171) Para-orange (E110) Svart bläck svart järnoxid (E172), shellac, sojalecitin och anti-foam DC1510 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 oC. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Högdensitets polyetylenburkar innehållande 200 kapslar, med barnsäkra polypropylenlock eller lock av metall. Aclar blisterförpackningar innehållande 14, 28, 56 eller 100 kapslar per förpackning. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent , CT13 9NJ, England

29

8. NUMMER I GEMENSKAPENS LÄKEMEDELSREGISTER 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

30

1. LÄKEMEDLETS NAMN TIKOSYN 500 mikrogram kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En kapsel innehåller 500 mikrogram dofetilid 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda TIKOSYN 500 mikrogram kapslar, hårda är persikofärgade och vita, märkta TKN 500 PFIZER 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer TIKOSYN är ett klass III antiarytmikum och är indicerat för följande: a)Konvertering av kroniskt förmaksflimmer eller förmaksfladder till normal sinusrytm då elektrisk konvertering inte är lämplig och durationen av arytmin är mindre än 6 månader (se avsnitt 5.1). b) Bibehållande av sinusrytm efter konvertering av kroniskt förmaksflimmer eller förmaksfladder. Eftersom TIKOSYN kan orsaka ventrikulära arytmier ska det endast användas hos patienter med svåra symtom av förmaksflimmer/fladder och där annan antiarytmisk terapi inte är lämplig. Dofetilid har inte visat effekt hos patienter med paroxysmala förmaksarytmier (inklusive paroxysmalt förmaksflimmer). 4.2 Dosering och administreringssätt ♦ Under behandling med TIKOSYN ska patienten skötas av en specialist med erfarenhet av

arytmibehandling. ♦ Behandling med TIKOSYN måste påbörjas när patienten är inneliggande med kontinuerlig

EKG-övervakning. Patienten ska övervakas åtminstone de tre första dagarna (72 timmar) av behandlingen och åtminstone 12 timmar efter en elektrisk eller farmakologisk konvertering.



31





Start dos


Övriga patienter




32
















med samma dos





33


34





35


36

Dessutom ska försiktighet iakttagas när läkemedel som aktivt utsöndras via denna väg administreras tillsammans med dofetilid t.ex triamteren, metformin och amilorid. Användning med klass I och klass III antiarytmika: Användning av dofetilid samtidigt med andra antiarytmika som förlänger QT intervallet har inte studerats men är kontraindicerat beroende på den möjliga potentieringen av dofetilids farmakodynamiska effekter (se avsnitt 4.3). Läkemedel i klass I och klass III ska sättas ut under minst tre halveringstider före behandling med dofetilid. I kliniska prövningar har TIKOSYN endast administrerats till patienter som tidigare behandlats med amiodaron om nivåerna för amiodaron var under 0,3 mikrogram/ml eller efter att amiodaron varit utsatt i tre månader (se avsnitt 4.2). Kaliumutsöndrande diuretika: Hypokalemi eller hypomagnesemi kan inträffa vid administrering av kaliumutsöndrande diuretika, vilket ökar den potentiella risken för Torsade de Pointes. Kaliumnivån ska vara inom normalvärdena före administrering av TIKOSYN och bibehållas inom dessa under behandlingen med TIKOSYN. Information om andra läkemedelsinteraktioner Studier på friska frivilliga försökspersoner har visat att dofetilid inte påverkar farmakokinetiken eller farmakodynamiken vid samtidig medicinering av läkemedel såsom warfarin, digoxin, propanolol, fenytoin, teofyllin och orala antikonceptiva. Följande substanser påverkade inte farmakokinetiken för dofetilid hos friska frivilliga försökspersoner: amlodipin, fenytoin, glibenklamid, ranitidin, omeprazole, hormonell substitutionsterapi (en kombination av konjugerade östrogener och medroxyprogesteron), antacida (aluminium- och magnesiumhydroxid) och teofyllin. I en populationsfarmakokinetisk analys av 1445 patienter visade sig läkemedel från följande grupper inte ha någon klinisk signifikant interaktion med dofetilid: ACE-hämmare, orala antikoagulantia, kalciumblockerare, betablockerare, hjärtglykosider, inducerare av cytokrom P450 3A4, substrat och hämmare av cytokrom P450 3A4 , substrat och inhiberare av P-glykoprotein, sulfonureider, nitrater, loop-diuretika, kaliumsparande diuretika, substrat av tubulär katjon transport och QT förlängande läkemedel. Skillnad i clearance hos patienter som står på dessa mediciner och de som inte gör det, varierade mellan –16% och +3% Medelvärdet för clearance för dofetilid var 16% respektive 15% lägre hos patienter som stod på tiaziddiuretika eller hämmare av tubulär organisk katjontransport (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). Föda: Biotillgängligheten för dofetilid påverkades inte av samtidigt födointag, fastän tiden till maximal plasmakoncentration förlängs till 3-4 timmar. 4.6 Användning under graviditet och amning Inga kliniska data från exposition av TIKOSYN under graviditet är tillgängliga. Reproduktionstoxicitet har visats i djurstudier (se avsnitt 5.3) Relevansen av dessa data för människa är okänd. Därför ska TIKOSYN inte ges till gravida om det inte är absolut nödvändigt. Det finns ingen information om förekomsten av dofetilid i bröstmjölk. Patienter ska därför avrådas från att amma om de tar TIKOSYN. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Med utgångspunkt från den farmakodynamiska profilen och klinisk erfarenhet finns det inget som tyder på att dofetilid påverkar förmågan att köra bil eller använda maskiner.

37


38

Dofetilid är ett högselektivt klass III antiarytmikum (enligt Vaughan Williams klassificering) och blockerar en av hjärtats kaliumkanaler (IKr). Vid kliniskt relevanta koncentrationer har dofetilid ingen effekt på natriumkanaler (knuten till klass I effekter), kalciumkanaler (knuten till klass IV effekter) eller andra kaliumkanaler. Dofetilid har heller ingen betablockerande (klass II) eller alfablockerande aktivitet. Elektrofysiologi och hemodynamik Dofetilid har ingen negativ inotrop effekt hos vare sig patienter med normal eller med uttalat nedsatt vänsterkammarfunktion. Dofetilid ger en minskning av hjärtfrekvensen (4-8 slag per minut) och har ingen effekt på ledningshastighet, blodtryck, PR intervall eller QRS bredd. Dofetilid förlänger selektivt QT-intervallet i EKG, durationen av den monofasiska aktionspotentialen och den effektiva refraktärperioden på ett koncentrationsberoende sätt hos frivilliga försökspersoner. I djurmodeller har förmaken visats vara känsligare för effekterna av dofetilid än kamrarna. Farmakokinetiskt-farmakodynamiskt samband Hos friska frivilliga försökspersoner och hos patienter med supraventrikulära eller ventrikulära takyarytmier, ischemisk hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion var sambandet mellan plasmanivåer för dofetilid och förlängning av QTc linjärt. Den maximala förlängningen av QTc observerades vanligen under dag 2-3 av behandlingen. Ytterligare information om kliniska prövningar: Dofetilid har administrerats till mer än 3400 patienter under i medeltal 9 månader för behandling av supraventrikulära och ventrikulära arytmier. Dofetilid var signifikant bättre än placebo då patienter med förmaksflimmer och/eller fladder konverterades till normal sinusrytm. I två kliniska prövningar var frekvensen konverterade patienter behandlade med dofetilid 30% jämfört med 1% för placebobehandlade patienter. Faktorer som påverkade sannolikheten för en konvertering till normal sinusrytm var, liksom med andra terapier, förmaksfladder (till skillnad från förmaksflimmer) och normal till måttligt förstorad diameter av vänster förmak (jämfört med kraftigt förstorat vänster förmak). Frekvensen av lyckade konverteringar i kliniska prövingar var 56% för förmaksfladder och 26% för förmaksflimmer. I två pivotala studier med patienter med förmaksflimmer/förmaksfladder associerades dofetilid med en statistiskt signifikant ökning av antalet patienter som bibehöll sinusrytm efter en elektrisk konvertering eller konvertering med dofetilid jämfört med placebobehandlade patienter. Vid rekommenderad dos var sannolikheten att ha bibehållen sinusrytm i de två studierna efter 6 månader 62% respektive 71% medan den motsvarande sannolikheten för de placebobehandlade patienterna var 37% respektive 26%. Hos patienter med supraventrikulära arytmier kan dofetilid konvertera och bibehålla sinusrytm vilket är förenat med en minskning i frekvens och svårighetsgrad av arytmiinducerade symtom ( andnöd och palpitationer), ökad arbetskapacitet och en förbättrad livskvalitet. I en poolad analys av patienter med supraventrikulära arytmier visades en jämförbar överlevnad för dofetilid- och placebobehandlade patienter. DIAMOND överlevnadsstudier: Dofetilid administrerades till 1511 patienter under upp till 3 år i DIAMOND-studierna. (Danish Investigations of Arrythmia and Mortality on Dofetilide). Dessa studier rekryterade patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion ≤35%) och dessutom antingen symtomatisk hjärtsvikt (DIAMOND CHF) eller en nyligen genomgången hjärtinfarkt (DIAMOND MI) inom de föregående 7 dagarna. Patienter i DIAMOND CHF-studien hade en ettårs-överlevnad på 73% jämfört med 72% i den

39

placebobehandlade gruppen. Dofetilid minskade incidensen av sjukhusinläggningar hos patienter med förvärrad hjärtsvikt, ett års händelsefri överlevnad var 71 % för dofetilid och 60 % för placebo. DIAMOND MI visade att överlevnad efter ett år för patienter med nyligen genomgången myokardinfarkt var 79% hos patienter som behandlades med dofetilid jämfört med 77% hos placebobehandlade. Dessa data visar att dofetilid inte var associerad med en ökad mortalitetsrisk hos patienter med hjärtsvikt eller nyligen genomgången hjärtinfarkt. Andra studier: Dofetilid minskar defibrilleringströskeln hos patienter som får en defibrillator (ICD) inplanterad och kan utan säkerhetsproblem användas hos ICD-patienter. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption: Hos friska frivilliga försökspersoner är biotillgängligheten för dofetilid > 90%. Maximal plasmakoncentration vid fastande ses efter ca 2-3 timmar. Biotillgängligheten påverkas ej av föda eller antacida. Steady-state plasmakoncentrationer uppnås inom 2-3 dagar och kan beräknas efter en engångsdos. Plasmakoncentrationen ökar med ett förutsägbart linjärt mönster i det kliniska dosintervallet. Variabiliteten i plasmakoncentrationer inom och mellan försökspersonerna är låg. Distribution: Plasmaproteinbindningen av dofetilid är 60-70% och är oberoende av plasma-koncentrationen. Plasmaproteinbindningen av dofetilid påverkas inte av nedsatt njurfunktion. Distributionsvolymen är i medeltal ca 3 l/kg och är linjärt korrelerad till kroppsvikt. Metabolism: Metabolism är en mindre del av dofetilids eliminering. In vitro-studier av humana levermikrosomer visar att dofetilid huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450 enzymet CYP3A4; det har emellertid låg affinitet för detta enzym. Metaboliter bildas genom N-dealkylering och N-oxidation. Det finns inga mätbara metaboliter cirkulerande i plasma. Eliminering: Terminal halveringstid är ca 10 timmar. Cirka 80% av en engångsdos av dofetilid utsöndras i urinen. 70% procent av dofetilid utsöndras oförändrat i urin och resten omvandlas till metaboliter. Renal eliminering omfattar både glomerulär filtration och aktiv katjonsekretion ( som kan inhiberas av cimetidin och ketokonazol). Farmakokinetik hos speciella grupper Nedsatt njurfunktion: Hos frivilliga försökspersoner med varierande grad av nedsatt njurfunktion och patienter med arytmier föreligger ett linjärt samband mellan clearance av dofetilid och kreatininclearance. I kliniska prövningar förlängdes också halveringstiden för dofetilid hos försökspersoner med låg kreatininclearance, följaktligen behöver dosjustering göras baserad på kreatininclearance (se avsnitt 4.2) Nedsatt leverfunktion: Det har inte påvisats några kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för dofetilid hos frivilliga försökspersoner med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A och B) jämfört med ålders- och viktmatchade friska frivilliga försökspersoner. Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) har ej studerats (se avsnitt 4.2.). Patienter med arytmier: Populationsfarmakokinetiska analyser av dofetilid givet peroralt visar att plasmakoncentrationen för patienter som behandlats för supraventrikulära och ventrikulära takykardier, efter justering av dosen beroende på njurfunktion, är likartad den för friska frivilliga försökspersoner.

40

Patienter med hjärtsjukdomar: Studier med intravenöst administrerat dofetilid visade ingen skillnad i farmakokinetiska parametrar mellan patienter med ischemisk hjärtsjukdom och friska frivilliga försökspersoner. Farmakokinetiken för dofetilid var dessutom oberoende av graden (NYHA-klass) av hjärtsvikt, vänster kammares ejektionsfraktion eller underliggande hjärtsjukdom (t.ex angina, hjärtsvikt, myokardinfarkt). Äldre: Clearance var signifikant lägre och plasmakoncentrationen 25% högre hos äldre (>65 år) jämfört med unga friska frivilliga försökspersoner. Minskad clearance kan dock förklaras av den minskning i njurfunktion som uppträder hos äldre och dosjustering ska göras på basis av kreatininclearance (se avsnitt 4.2). Kvinnor: Kvinnliga patienter har ca 12-18% lägre dofetilidclearance (ca 14-22% högre dofetilidnivåer) jämfört med män. Hos kvinnor, liksom hos män, var njurfunktionen den största faktorn som påverkade dofetilidclearance. (Se avsnitt 4.2.). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Testikelatrofi Studier med upprepad dosering under 24 månader på mus och 12 månader på, råtta och hund tyder på ett samband mellan dofetilid och testikelatrofi hos dessa arter. Testikelatrofin sågs endast vid en exponering som anses vara tillräckligt överstigande den maximala systemexponeringen till människa, vilket visar en liten relevans för den kliniska användningen. Effekterna anses bero på en direkt farmakologisk påverkan eftersom inga ändringar har observerats i hormonerna knutna till testisfunktionen hos råtta eller människa. Reproduktionstoxikologi Dofetilid har visats vara embryotoxiskt och teratogent i råtta samt embryotoxiskt i mus. Hos dessa djur har effekterna setts vid systemexponeringar som var sex- respektive tvåfaldigt större än den maximala rekommenderade kliniska exponeringen. Dofetilid nedsätter inte fertiliteten när det ges till hon- eller hanråttor i en oral dos på 1 mg/kg/dag eller en intravenös dos på 4 mg/kg/dag. Den intravenösa dosen som använts i dessa studier motvarar en systemexponering som är 34 gånger högre än den maximala rekommenderade kliniska dosen. Dosen som användes vid oral dosering i fertilitetsstudierna valdes för att undvika fosterdöd hos gravida honor. Carcinogenicitet och genotoxicitet Dofetilid ger inte carcinogena effekter när det ges till mus och råtta och visar ingen genotoxicitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapslar: Mikrokristallin cellulosa Majsstärkelse Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat Kapselhölje: Gelatin

41

Titandioxid (E171) Para-orange (E110) Svart bläck svart järnoxid (E172), shellac, sojalecitin och anti-foam DC1510 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 oC. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Högdensitets polyetylenburkar innehållande 200 kapslar, med barnsäkra polypropylenlock eller lock av metall. Aclar blisterförpackningar innehållande 14, 28, 56 eller 100 kapslar per förpackning. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent , CT13 9NJ, England 8. NUMMER I GEMENSKAPENS LÄKEMEDELSREGISTER 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

42

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM

ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

43

A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Pfizer S.A., B.P. 109-37401 Amboise Cedex, Frankrike Tillverkningstillstånd utfärdat den 2 maj 1997 av Agence du Médicament Direction de l’inspection et des établissements (143-147, Boulevard Anatole France-93200 Saint Denis, Frankrike) B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING • VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH

ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: produktresumén 4.2).

44

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

45

A. MÄRKNING

46

TEXT FÖR TIKOSYN KAPSLAR 125 MIKROGRAM, BLISTERFÖRPACKNING Á 14 ST

TIKOSYN 125 mikrogram kapslar, hårda dofetilid dofetilid 125 mikrogram Detta läkemedel innehåller färgämnet E 110 14 kapslar, hårda Tas via munnen. Läs bifogad bipacksedel före användning. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Utg.dat.: {månad/år} Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, ENGLAND EU/0/00/000/000 Sats: {nummer} Receptbelagt läkemedel.

47

TEXT FÖR TIKOSYN KAPSLAR 125 MIKROGRAM, BLISTERFÖRPACKNING Á 28 ST TIKOSYN 125 mikrogram kapslar, hårda dofetilid dofetilid 125 mikrogram Detta läkemedel innehåller färgämnet E 110 28 kapslar, hårda Tas via munnen. Läs bifogad bipacksedel före användning. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Utg.dat.: {månad/år} Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, ENGLAND EU/0/00/000/000 Sats: {nummer} Receptbelagt läkemedel.

48

TEXT FÖR TIKOSYN KAPSLAR 125 MIKROGRAM, BLISTERFÖRPACKNING Á 56 ST TIKOSYN 125 mikrogram kapslar, hårda dofetilid dofetilid 125 mikrogram Detta läkemedel innehåller färgämnet E 110 56 kapslar, hårda Tas via munnen. Läs bifogad bipacksedel före användning.

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Utg.dat.: {månad/år} Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, ENGLAND EU/0/00/000/000 Sats: {nummer} Receptbelagt läkemedel.

49

TEXT FÖR TIKOSYN KAPSLAR 125 MIKROGRAM, BLISTERFÖRPACKNING Á

100 ST TIKOSYN 125 mikrogram kapslar, hårda dofetilid dofetilid 125 mikrogram Detta läkemedel innehåller färgämnet E 110 100 kapslar, hårda Tas via munnen. Läs bifogad bipacksedel före användning. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Utg.dat.: {månad/år} Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, ENGLAND EU/0/00/000/000 Sats: {nummer} Receptbelagt läkemedel.

50

TIKOSYN 125 mikrogram kapslar dofetilid Pfizer Utg.dat.: {månad/år} Sats: {nummer}

51

TEXT FÖR TIKOSYN KAPSLAR 125 MIKROGRAM, BURK Á 200 KAPSLAR


52



53


54


55



56


57



58



59


60


61



62


63



64

B. BIPACKSEDEL

65

BIPACKSEDEL

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra.

Det kan skada dem , även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är TIKOSYN och vad används det för? 2. Innan du använder TIKOSYN 3. Hur du tar TIKOSYN 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av TIKOSYN TIKOSYN 125 mikrogram, kapslar, hårda (dofetilid) - Det aktiva innehållsämnet är dofetilid - Hjälpämnen är: mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

magnesiumstearat, gelatin, titandioxid (E171) och para-orange (E110). Märkningarna på kapslarna är av järnoxid (innehållandesvart järnoxid (E172), shellac, sojalecitin och anti-foam DC1510)).

Innehavare av godkännande för försäljning för TIKOSYN: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, England TIKOSYN tillverkas av: Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, Frankrike 1. VAD ÄR TIKOSYN OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? TIKOSYN finns som hårda kapslar och innehåller 500 mikrogram dofetelid per kapsel. TIKOSYN tillhör en grupp mediciner som kallas antiarytmika. Dessa läkemedel används för att kontrollera en oregelbunden eller snabb hjärtrytm. TIKOSYN tas för att kontrollera hjärtats rytm. Det används av personer vars hjärta slår oregelbundet eller för snabbt. Dessa tillstånd kallas för arytmier. En onormal hjärtrytm minskar hjärtats förmåga att pumpa runt blod i kroppen. Detta tillstånd kan orsaka hjärtklappning eller en obehaglig känsla i bröstet, andnöd, trötthet, yrsel, matthet och ångest. TIKOSYN lindrar symptom genom att hjälpa hjärtat att slå normalt. TIKOSYN har förskrivits till dig. Låt inte någon annan ta det. 2. INNAN DU TAR TIKOSYN Ta inte TIKOSYN: ♦ om du är överkänslig (allergisk) mot dofetilid eller något hjälpämne i TIKOSYN kapslar,

särskilt färgämnet para-orange (E110).

66

♦ om du har du något av följande hjärtproblem - förlängt QT-syndrom (medfött eller förvärvat) - sjuk sinusknuta eller hjärtblock utan pågående pacemakerbehandling

♦ om du har svår lever- eller njursjukdom eller står på dialysbehandling ♦ om hjärtat slår långsamt ♦ om du är under 18 år ♦ om du har låg halt av salter i blodet Det är mycket viktigt att du talar om för din läkare eller apotekspersonalen om du tar eller nyligen tagit andra mediciner, även receptfria läkemedel. Vissa mediciner kan påverka hur TIKOSYN verkar. I avsnittet “Användning av andra läkemedel” finns en lista som visar de läkemedel som kan påverka TIKOSYN. Nedan nämnda mediciner ska aldrig tas när du tar TIKOSYN: ♦ cimetidin (för att behandla magsår) ♦ verapamil (för att behandla kärlkramp, högt blodtryck eller en oregelbunden hjärtrytm) ♦ några mediciner som används för att behandla svampinfektioner t ex ketokonazol eller

itrakonazol ♦ andra läkemedel för att kontrollera din hjärtrytm ♦ cisaprid (för magproblem) ♦ bepridil ♦ mediciner för behandling av psykiska störningar såsom proklorperazin ♦ vissa medel mot depression och vissa neuroleptika ♦ mediciner mot allergier eller hösnuva (antihistaminer) ♦ vissa antibiotika, såsom erytromycin och trimetoprim ♦ megestrol ♦ läkemedel för att behandla AIDS (proteashämmare), såsom ritonavir Var särskilt försiktig med TIKOSYN: Hos ett litet antal personer (mindre än en på hundra), kan dofetilid göra så att hjärtat slår oregelbundet, vilket leder till att du känner dig yr eller har hjärtklappning. Om detta händer, inträffar det troligast under behandlingens första dagar. Det är på grund av detta som din läkare har undersökt ditt hjärta noggrant och försäkrat sig om att medicinen fungerar ordentligt. Om du har hjärtklappning eller känner dig matt eller yr måste du omedelbart uppsöka sjukvård, innan du tar din nästa kapsel TIKOSYN. Om du har långdragen diarré, svettningar, törst och/eller kräkningar måste du tala om det för din läkare eftersom dessa besvär kan ändra saltbalansen i din kropp och påverka det sätt på vilket TIKOSYN verkar. Innan du startade din TIKOSYN-behandling, hade din läkare räknat ut vilken dos som är rätt för dig. Om du svarade "ja" på någon av följande frågor, kan din läkare ha beslutat att ge dig en lägre dos eller speciell vård: Har du någonsin haft några njurproblem? Har du någonsin haft några andra hjärtproblem? Du måste tala om för din läkare om du av någon annan orsak tar någon annan medicin då dessa kan påverka det sätt på vilket TIKOSYN verkar. Intag av TIKOSYN med mat och dryck: TIKOSYN kan tas med eller utan mat. Du skall svälja kapseln hel med ett glas vatten. Graviditet

67

TIKOSYN ska inte tas under graviditet. Kontakta din läkare om du blir gravid under behandlingen med TIKOSYN Amning Rådfråga din läkare eller farmaceut innan du påbörjar behandlingen. Körförmåga och användning av maskiner: TIKOSYN påverkar inte din förmåga att köra bil eller hantera maskiner. Viktig information om något(ra) av innehållsämne(na) i Tikosyn: Du ska inte ta TIKOSYN om du är allergisk mot färgämnet para-orange (E110). Användning av andra läkemedel: Det är utomordentligt viktigt att du talar om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även sådana du fått utan recept. Vissa mediciner kan förändra effekterna av TIKOSYN om de tas samtidigt med TIKOSYN. Diskutera med din läkare om du tar eller har tagit någon av de mediciner som anges nedan: ♦ cimetidin (för att behandla magsår). ♦ verapamil (för att behandla kärlkramp, högt blodtryck eller en oregelbunden hjärtrytm). ♦ cisaprid (för magproblem) ♦ bepridil ♦ metformin (för att behandla diabetes) ♦ några mediciner som används för att behandla svampinfektioner t ex ketokonazol eller

itrakonazol ♦ andra läkemedel för att kontrollera din hjärtrytm ♦ mediciner för behandling av psykiska störningar, såsom proklorperazin ♦ vissa diuretika (vattendrivande) t ex triamteren och amilorid ♦ vissa läkemedel mot depression och vissa neuroleptika ♦ mediciner mot allergier eller hösnuva (antihistaminer) ♦ vissa antibiotika, såsom erytromycin och trimetopirm ♦ megestrol ♦ läkemedel för att behandla AIDS (proteashämmare), såsom ritonavir. Om du läggs in på sjukhus eller förskrivs någon annan medicin, måste du tala om för din läkare att du tar TIKOSYN. Ha alltid med dig en lista över de läkemedel som du tar. Om du tas in på sjukhus eller behandlas av andra läkare eller tandläkare, berätta att du tar TIKOSYN och visa dem listan över dina läkemedel. De måste ha denna information för att veta att de läkemedel du tar kan ges samtidigt. 3. HUR DU TAR TIKOSYN Följ alltid din läkares anvisningar. Den vanliga dosen av TIKOSYN är 500 mikrogram, två gånger dagligen (med cirka 12 timmar mellan varje dos). Det är mycket viktigt att du regelbundet tar exakt den dos läkaren föreskrivit av TIKOSYN och att du aldrig tar en extra dos. Lägre doser (250 mikrogram två gånger dagligen, 125 mikrogram två gånger dagligen eller 125 mikrogram en gång dagligen) kan ges till vissa personer, till exempel de som har nedsatt

68

njurfunktion, vissa hjärtproblem eller de som är känsliga för denna typ av medicin. När du började din behandling med TIKOSYN, hade din läkare undersökt ditt hjärta och gjort några andra tester. Resultatet av dessa tester har hjälpt din läkare att bestämma vilken dos av TIKOSYN som är rätt för dig. Ändra inte på denna dos själv. Det är viktigt att du fortsätter att ta din medicin tills din läkare säger åt dig att sluta. Om du får hjärtklappning, känner dig matt eller yr måste du uppsöka sjukvård innan du tar nästa kapsel TIKOSYN. Ditt tillstånd kan förvärras om du slutar att ta TIKOSYN. Om du tar mera TIKOSYN än vad du borde: Om du tar fler kapslar än vad som föreskrivits, eller om någon annan tar dina kapslar, måste du omedelbart uppsöka sjukvård. Ta med dig din förpackning med TIKOSYN.

69

Om du har glömt att ta TIKOSYN: Det är viktigt att du tar dina TIKOSYN kapslar regelbundet. Om du glömmer att ta en kapsel, ta din nästa dos när det är tid för den men ta aldrig dubbeldos för att kompensera för den bortglömda dosen Om du glömmer ta mer än en dos ska du kontakta din läkare innan du fortsätter behandlingen. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan TIKOSYN ha biverkningar. Mycket sällan kan TIKOSYN ge oregelbunden hjärtrytm (se avsnitt "Var särskilt försiktig med TIKOSYN"). Du ska kontakta din läkare omedelbart om du får yrsel, hjärtklappning eller om dina symtom förvärras. Andra biverkningar kan inkludera matthet, huvudvärk, illamående och andfåddhet. Mycket sällan förekommer lågt antal blodplättar och små förändringar i leverfunktionen. Om du får dessa biverkningar och de orsakar bekymmer för dig ska du kontakta din läkare. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AV TIKOSYN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvaras vid högst 30°C Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på kartongen. Denna bipacksedel godkändes senast den {datum}

70

Övriga upplysningar Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. Belgique / België/ Belgien Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH Rue Léon Théodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles/Brussel DK-2750 Ballerup D-76139 Karlsruhe

+32 (0)2 421 15 11 +45 44 20 11 01 +49 (0)721 61 01 01 España France Ελλάδα Pfizer S.A. Pfizer S.A. Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20 - B Parque Empresarial La Moraleja

86, rue de Paris F-91407 Orsay Cedex

Οδός Αλκέτου 5 GR-116 33 Αθήνα

E-28108 Alcobendas Madrid

+34 (0)1 490 97 79 +33 (0)1 69 18 66 66 +30 (0)1 7517981 Italia Republic of Ireland Luxembourg Pfizer Italiana S.p.A. Pfizer (Ireland) Limited Pfizer S.A. Via Valbondione, 113 I-00188 Roma

Parkway House Ballymount Road Lower

Rue Léon Théodor 102 B-1090 Bruxelles/Brussel

IRL-Dublin 12 Belgique +39 06 33 18 21 +353 1800 633 363 +32 (0)2 421 15 11

Nederland Österreich Portugal Pfizer BV Pfizer Corporation Austria G.m.b.H. Laboratórios Pfizer LDA Postbus 37 NL-2900 AA Capelle aan den IJssel

Mondscheingasse 16 A-1071 Wien

Apartado 30 P-2830 Coina

+31 (0)10 406 42 00 +43 (0)1 52 11 50 +351 (0)1 227 8200 Suomi / Finland Sverige / Sweden United Kingdom Pfizer Oy Pfizer AB Pfizer Limited Tapiontori, Tapiola Nytorpsvägen 36 Ramsgate Rd FIN-02101 Espoo/Esbo S-183 25 Täby Sandwich, Kent

GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61

71

BIPACKSEDEL





särskilt färgämnet para-orange (E110). ♦ om du har du något av följande hjärtproblem

72

- förlängt QT-syndrom (medfött eller förvärvat) - sjuk sinusknuta eller hjärtblock utan pågående pacemakerbehandling



73



74

njurfunktion, vissa hjärtproblem eller de som är känsliga för denna typ av medicin. När du började din behandling med TIKOSYN, hade din läkare undersökt ditt hjärta och gjort några andra tester. Resultatet av dessa tester har hjälpt din läkare att bestämma vilken dos av TIKOSYN som är rätt för dig. Ändra inte på denna dos själv. Det är viktigt att du fortsätter att ta din medicin tills din läkare säger åt dig att sluta. Om du får hjärtklappning, känner dig matt eller yr måste du uppsöka sjukvård innan du tar nästa kapsel TIKOSYN. Ditt tillstånd kan förvärras om du slutar att ta TIKOSYN. Om du tar mera TIKOSYN än vad du borde: Om du tar fler kapslar än vad som föreskrivits, eller om någon annan tar dina kapslar, måste du omedelbart uppsöka sjukvård. Ta med dig din förpackning med TIKOSYN. Om du har glömt att ta TIKOSYN: Det är viktigt att du tar dina TIKOSYN kapslar regelbundet. Om du glömmer att ta en kapsel, ta din nästa dos när det är tid för den men ta aldrig dubbeldos för att kompensera för den bortglömda dosen Om du glömmer ta mer än en dos ska du kontakta din läkare innan du fortsätter behandlingen. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan TIKOSYN ha biverkningar. Mycket sällan kan TIKOSYN ge oregelbunden hjärtrytm (se avsnitt "Var särskilt försiktig med TIKOSYN"). Du ska kontakta din läkare omedelbart om du får yrsel, hjärtklappning eller om dina symtom förvärras. Andra biverkningar kan inkludera matthet, huvudvärk, illamående och andfåddhet. Mycket sällan förekommer lågt antal blodplättar och små förändringar i leverfunktionen. Om du får dessa biverkningar och de orsakar bekymmer för dig ska du kontakta din läkare. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AV TIKOSYN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvaras vid högst 30°C Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på kartongen. Denna bipacksedel godkändes senast den {datum}

75














GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61

76

BIPACKSEDEL





särskilt färgämnet para-orange (E110). ♦ om du har du något av följande hjärtproblem

77

- förlängt QT-syndrom (medfött eller förvärvat) - sjuk sinusknuta eller hjärtblock utan pågående pacemakerbehandling



78



79

njurfunktion, vissa hjärtproblem eller de som är känsliga för denna typ av medicin. När du började din behandling med TIKOSYN, hade din läkare undersökt ditt hjärta och gjort några andra tester. Resultatet av dessa tester har hjälpt din läkare att bestämma vilken dos av TIKOSYN som är rätt för dig. Ändra inte på denna dos själv. Det är viktigt att du fortsätter att ta din medicin tills din läkare säger åt dig att sluta. Om du får hjärtklappning, känner dig matt eller yr måste du uppsöka sjukvård innan du tar nästa kapsel TIKOSYN. Ditt tillstånd kan förvärras om du slutar att ta TIKOSYN. Om du tar mera TIKOSYN än vad du borde: Om du tar fler kapslar än vad som föreskrivits, eller om någon annan tar dina kapslar, måste du omedelbart uppsöka sjukvård. Ta med dig din förpackning med TIKOSYN. Om du har glömt att ta TIKOSYN: Det är viktigt att du tar dina TIKOSYN kapslar regelbundet. Om du glömmer att ta en kapsel, ta din nästa dos när det är tid för den men ta aldrig dubbeldos för att kompensera för den bortglömda dosen Om du glömmer ta mer än en dos ska du kontakta din läkare innan du fortsätter behandlingen. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan TIKOSYN ha biverkningar. Mycket sällan kan TIKOSYN ge oregelbunden hjärtrytm (se avsnitt "Var särskilt försiktig med TIKOSYN"). Du ska kontakta din läkare omedelbart om du får yrsel, hjärtklappning eller om dina symtom förvärras. Andra biverkningar kan inkludera matthet, huvudvärk, illamående och andfåddhet. Mycket sällan förekommer lågt antal blodplättar och små förändringar i leverfunktionen. Om du får dessa biverkningar och de orsakar bekymmer för dig ska du kontakta din läkare. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AV TIKOSYN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvaras vid högst 30°C Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på kartongen. Denna bipacksedel godkändes senast den {datum}

80














GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ - European...

Documents

Transcript of BILAGA I PRODUKTRESUMÉ - European...