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Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116129

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.0213-00

doi:10.1

$ No

pregunt AutCorrwww.elsevier.es/eimcFormacion medica continuadaAntibioticos betalactamicos$Cristina Suarez y Francesc Gudiol

Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, EspanaI N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artculo:

Recibido el 11 de diciembre de 2008

Aceptado el 17 de diciembre de 2008On-line el 15 de febrero de 2009

Palabras clave:

Betalactamicos

Indicaciones clnicas

Antimicrobianos5X/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan

016/j.eimc.2008.12.001

ta: Seccion acreditada por el SEAFORMEC

as de cada artculo en: http://www.elsevier.e

or para correspondencia.

eo electronico: csuarez@bellvitgehospital.catR E S U M E N

Los antibioticos betalactamicos, cuyo mecanismo de accion es la inhibicion de la ultima etapa de la sntesisde la pared celular bacteriana, constituyen la familia mas numerosa de antimicrobianos y la mas utilizadaen la practica clnica. Se trata de antibioticos de accion bactericida lenta, con actividad dependiente deltiempo, que en general tienen buena distribucion y escasa toxicidad. Algunas modificaciones de lamolecula original han dado lugar a compuestos con mayor espectro antimicrobiano, pero la progresivaaparicion de resistencias limita su uso emprico y su eficacia en determinadas situaciones. Aun as, lapenicilina continua siendo el tratamiento de eleccion en un buen numero de infecciones; las cefalosporinastienen un gran abanico de indicaciones; los carbapenemicos se usan en infecciones nosocomiales y eninfecciones causadas por bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permitenrecuperar el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompanan cuando la resistencia estacausada por la produccion de betalactamasas.

& 2008 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.Beta-lactam AntibioticsKeywords:

Beta-lactams

Clinical use

Antimicrobial agentsA B S T R A C T

Beta-lactam drugs, whose mechanism of action is inhibition of the last stage of bacterial cell wall synthesis,are the largest family of antimicrobial agents and the most widely used in current clinical practice. Thesedrugs have a slow, time-dependent bactericidal action, generally good distribution in the body, and lowtoxicity. Modifications of the original molecule have led to new compounds with a greater antimicrobialspectrum and activity; nonetheless, the use and efficacy of beta-lactams is limited in some clinical settings,owing to the increasing emergence of antimicrobial resistance. Despite this problem, penicillin remains thetreatment of choice in a large number of infections, cephalosporins have a wide range of indications,carbapenems are used in nosocomially-acquired infection and infection caused by multiresistantmicroorganisms, and beta-lactam inhibitors restore the spectrum of activity of their companion penicillins(aminopenicillins, ureidopenicillins) when resistance is caused by beta lactamase production.

& 2008 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.Introduccion

El descubrimiento de la penicilina se atribuye a AlexanderFleming quien, en septiembre de 1928, observo que el crecimientode Staphylococcus aureus en algunos de los tubos de ensayoutilizados para el cultivo se inhiba ante la presencia del hongoPenicillium notatum. Este hongo produca una sustancia capazde impedir el crecimiento no solo de diferentes tipos deestafilococos, sino tambien de muchos estreptococos1. En 1930,Cecil George Paine, un joven microbiologo, utilizo por primera vezla penicilina como tratamiento topico en varios sujetos coninfecciones cutaneas (sicosis) y oculares (endoftalma neonatal)2.a, S.L. Todos los derechos reserva

con 10,1 creditos. Consultar

s/eimc/formacion.

(C. Suarez).Sin embargo, debido a problemas de estabilidad qumica, elprimer tratamiento parenteral con penicilina (de autora discu-tida)3,4, tuvo que esperar hasta 1940. Aun ahora, despues decasi 70 anos, los betalactamicos son los antimicrobianos masprescritos, tanto en atencion primaria como en los hospitales5,6

(figs. 1 y 2). A pesar de que no se dispone de ningun betalactamicorealmente nuevo desde hace mas de 2 decadas, el aumentoincesante de las resistencias y de los avances en el conocimientode sus mecanismos moleculares ha condicionado la existenciade una gran cantidad de informacion en la literatura medicasobre cada uno de los componentes de esta familia de antibioticos.Quizas la gran novedad en los ultimos anos es el interescreciente sobre la administracion de betalactamicos en in-fusion continua como parte de una estrategia terapeutica quebusca optimizar los parametros farmacocineticos y farmacodina-micos de estos antibioticos en el tratamiento de algunasinfecciones producidas por microorganismos con sensibilidadreducida.dos.

www.elsevier.es/eimcdx.doi.org/10.1016/j.eimc.2008.12.001mailto:csuarez@bellvitgehospital.cat

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Quinolonas9%

Tetraciclinas4%

Otros2%

-lactmicos72%

Macrlidos13%

Figura 1. Consumo de antibioticos en atencion primaria en 2005 en Espana. Elconsumo se mide en dosis diarias definidas cada 1.000 habitantes por da (DID),

calculado a partir de datos de ventas (que incluye antibioticos suministrados con y

sin receta medica). El consumo global de antibioticos ese ano fue de 28,93 DID, y

los betalactamicos representan mas del 70% del total. Figura adaptada de Campos

et al5.

-lactmicos67%

Otros11%

Aminoglucsidos3%

Quinolonas16%

Glucopptidos3%

Figura 2. Consumo medio de antibioticos en 12 hospitales espanoles en 2005. Elconsumo medio global fue de 80,54 dosis diarias definidas (DDD) por cada 100

estancias hospitalarias. Los betalactamicos representan casi el 70% del total de

antibioticos consumidos. Figura adaptada de Pujol6.

C. Suarez, F. Gudiol / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116129 117

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.El objetivo del presente artculo es ofrecer una visionconceptual del conjunto de los betalactamicos, de orientacionbasicamente clnica y adaptada a la realidad del medio. La propiarevista Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (EIMC)ha publicado recientemente excelentes revisiones sobre mecanis-mos de resistencia y lectura interpretada del antibiograma79,revisiones que han facilitado en gran manera la labor alproporcionar las bases racionales para el establecimiento de lasdistintas indicaciones clnicas.Clasificacion y estructura qumica

La presencia del anillo betalactamico (fig. 3) define qumica-mente a esta familia de antibioticos. Ademas, este determina elmecanismo de accion (inhibicion de la sntesis de la paredcelular), la escasa toxicidad directa (actua sobre la pared celulardel microorganismo que no esta presente en la celula eucariotaanimal) y el principal mecanismo de resistencia (las betalacta-masas) de esta gran familia de antibioticos. No obstante, para queel betalactamico sea activo, es preciso que este unido a otrosradicales (habitualmente otros anillos). La asociacion de diferen-tes tipos de cadenas lineales, junto con las caractersticas propiasde este esqueleto basico formado por los 2 anillos (llamadonucleo), modifica las propiedades del compuesto resultante y dalugar a los diferentes grupos de antibioticos betalactamicos:penicilinas, cefalosporinas, carbapenemicos, monobactamas einhibidores de las betalactamasas (tabla 1). Dentro de cadagrupo, pequenas alteraciones en la estructura qumica son capacesde modificar las caractersticas del antibiotico, como el espectro,la afinidad por determinados receptores o la resistenciaa las betalactamasas10. En la figura 3 se representa de formaesquematica la estructura basica de los diferentes grupos debetalactamicos.Farmacocinetica y farmacodinamia

Caractersticas farmacocineticas10,11

Las propiedades farmacocineticas de los betalactamicos (quevaran segun los compuestos) se resumen en la tabla 2. Tras laadministracion intravenosa se alcanzan con rapidez concentra-ciones plasmaticas elevadas, pero la semivida de eliminacion de lamayora de los betalactamicos (con funcion renal normal) es baja,por lo que en general deben administrarse varias veces al da. Losbetalactamicos con semividas de eliminacion mas prolongadasson el ertapenem (4h) y la ceftriaxona (8h); tras su adminis-tracion se consiguen concentraciones terapeuticas durante 24h.La asociacion de procana y benzatina a la penicilina G consigue laliberacion sostenida del antibiotico, lo que permite su adminis-tracion cada 24h y hasta cada 3 semanas, respectivamente.Las sustancias nativas se absorben poco o nada por va digestiva(el acido clorhdrico las degrada), mientras que la absorcion dealgunos derivados sinteticos y semisinteticos (como la amoxicilinao las cefalosporinas orales) es mejor. La presencia de alimentoretrasa y disminuye la absorcion, que se produce a la altura de laprimera porcion duodenal. La union a protenas es muy variable(del 15 a practicamente el 100%), y solo la fraccion libre es activa.Los betalactamicos tienen una distribucion corporal amplia, conconcentraciones sericas y tisulares adecuadas en la mayora de lostejidos, incluidos la bilis y el lquido sinovial; atraviesan sinproblemas la barrera placentaria, pero no penetran bien ni en elsistema nervioso central no inflamado ni en el ojo. Sin embargo,cuando hay inflamacion menngea, la penetracion a traves de labarrera hematoencefalica aumenta de 3 a 10 veces, lo que permiteconcentraciones terapeuticas en algunos de ellos (cloxacilina,ceftriaxona, ceftazidima y meropenem)12. Al tratarse de sustan-cias poco lipoflicas, su penetracion intracelular es escasa y casinunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concen-traciones plasmaticas. Por tanto, son antibioticos poco utiles en eltratamiento de las infecciones intracelulares.

El metabolismo de la mayora de los betalactamicos es casinulo; se mantienen en forma activa hasta su eliminacion renalmediante filtrado glomerular y secrecion tubular. En general, esnecesario ajustar la dosis del betalactamico en sujetos con filtradoglomerular inferior a 50ml/min. Los betalactamicos se aclaran conla dialisis (mas con la hemodialisis que con la dialisis peritoneal),por lo que habitualmente es preciso administrar dosis extras trasel procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadasdel antimicrobiano. En algunos preparados, como la cefoperazonao la ceftriaxona, predomina la excrecion por va biliar. Muy pocosde los betalactamicos experimentan algun tipo de metabolismoantes de su eliminacion, como la desacetilacion (en el caso de la

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Anillo betalactmico + Anillo secundario = Ncleo del betalactmico GRUPO ANTIBITICO

O NH

O N

SR

R NHS

NO R

aTodos los inhibidores de las betalactamasas que se usan en la prctica (cido clavulnico, sulbactam y tazobactam)tienen estructura betalactmica. El sulbactam y el tazobactam son derivados sulfnicos del cido penicilnico.

Anillo tiazolidnico cido 6-aminopenicilnico PENICILINAS

Anillo dihidrotiacnico cido 7 -cefalospornico CEFALOSPORINAS

Anillo pirrolnico Carbapenemo CARBAPENEMAS

Ninguno Monobactamo MONOBACTMICOS

Anillo oxazolidnico Clavamo/oxapenamo CIDO CLAVULNICOa

N

R

R

R

O

O N

O

O N

RR

R

R

R NH

Figura 3. Estructura qumica de los betalactamicos.

C. Suarez, F. Gudiol / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116129118

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.cefalotina o de la cefotaxima) o la inactivacion por las hidro-xipeptidasas renales (en el caso del imipenem).Caractersticas farmacodinamicas10,13

Los betalactamicos son antibioticos de actividad bactericidalenta, relativamente independiente de la concentracion plasma-tica alcanzada, siempre que esta exceda la concentracioninhibitoria mnima (CIM) del agente causal, o sea, la concentracionmnima de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano.Para la mayora de los microorganismos sensibles, el betalacta-mico se comporta como bactericida porque la concentracionbactericida mnima (CBM), o la concentracion mnima de anti-microbiano que elimina el 99,9% de los microorganismos viables,es igual o ligeramente superior a la CIM. En las denominadascepas tolerantes (definidas como aquellas con CBM igual o mayora 32 veces la CIM)10 el betalactamico se comporta comobacteriostatico. Por otro lado, la seleccion de mutantes resistentesdurante el tratamiento antibiotico es mucho mayor cuando laconcentracion del antibiotico es superior a la CIM pero inferior a laCBM. El ndice farmacocinetico y farmacodinamico que mejor secorrelaciona con la eficacia clnica de los betalactamicos es eltiempo (T) durante el que la concentracion del antibiotico superala CIM (T4CIM). El valor optimo de T mayor a la CIM vara segunel microorganismo, el antibiotico y las caractersticas del sujeto.Por ejemplo, para la mayora de las infecciones se considerasuficiente un T mayor que la CIM superior al 40 o al 50% delintervalo entre dosis. Sin embargo, en sujetos neutropenicos, conmeningitis o con microorganismos intrnsecamente resistentes(como Pseudomonas aeruginosa) se recomiendan valores superio-res al 60% e incluso cercanos al 100%. Los betalactamicos tienen unefecto postantibiotico (EPA) frente a grampositivos de tan solo 2h,y mucho menor frente a gramnegativos14, con excepcion de loscarbapenemicos en las infecciones por P. aeruginosa15 (con un EPAmucho mas prolongado). El EPA se define como el tiempo quedura la inhibicion del crecimiento bacteriano tras una exposicionlimitada a un determinado antimicrobiano, una vez que lasconcentraciones del antibiotico descienden por debajo de la CIM.Esta caracterstica, propia de los antibioticos con accion prefe-rentemente dependiente del tiempo, junto con la corta semividade eliminacion de la mayora de los betalactamicos, condiciona suposologa, lo que hace que se precise su administracion variasveces al da para conseguir un T mayor que la CIM optima. Si seobserva la figura 4, es facil entender que la consecucion de esteobjetivo depende en gran medida de la CIM del microorganismoen cuestion. Cuanto mas elevada sea la CIM, mas difcil seraalcanzar y superar durante el tiempo necesario esa concentraciontras la administracion del antibiotico. En los casos de infeccionespor microorganismos sensibles con CIM bajas, este hecho norepresenta ningun problema, ya que la concentracion de anti-biotico en sangre y tejidos que se alcanza tras la administracion delas dosis habituales de betalactamico supera con creces la CIM. Encasos de infecciones por microorganismos con CIM mas elevadas,aun en el caso de estar en el teorico rango de sensibilidad, puedeser difcil alcanzar un T mayor que la CIM ideal. La administraciondel betalactamico en infusion continua o infusion prolongada trasuna dosis de carga permite optimizar estos parametros farmaco-cineticos y farmacodinamicos, y conseguir concentraciones supe-riores a la CIM durante mayor tiempo en comparacion con laadministracion tradicional en bolo. Por otro lado, esta estrategiapuede prevenir la seleccion de mutantes resistentes al disminuirel tiempo en que la concentracion de antibiotico es inferior a laCBM. En los ultimos anos se han publicado numerosos estudios

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Tabla 1Clasificacion de los antibioticos betalactamicos

Va de administracion

Grupo Parenteral Oral

Penicilinas

Sensibles a las betalactamasas

Espectro reducido Bencilpenicilina (penicilina G) Fenoxibencilpenicilina (penicilina V)

Activas frente a enterobacterias

(aminopenicilinas)

Ampicilina Amoxicilina, ampicilina

Activas frente a enterobacterias y Pseudomonas Ureidopenicilinas: piperacilina, azlocilina, mezlocilina;

Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina

Indanil carbenicilina

Resistentes a las betalactamasas

Antiestafilococicas Cloxacilina, meticilina, nafcilina Cloxacilina, dicloxacilina

Combinadas con inhibidores de las

betalactamasas

Amoxicilina con acido clavulanico, piperacilina con

tazobactam, ampicilina con sulbactam, ticarcilina con

acido clavulanico

Amoxicilina con acido clavulanico

Cefalosporinas

Primera generacion Cefazolina, cefalotina, cefradina Cefalexina, cefadroxilo, cefradina

Segunda generacion

Activas frente a Haemophilus Cefuroxima, cefonicida, cefamandol Cefaclor, cefuroxima axetil, cefprozilo

ceforanida

Activas frente a Bacteroides Cefoxitina, cefotetan, cefmetazol, cefminox

Tercera generacion

Espectro ampliado Ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima Cefditoren pivoxil, ceftibuteno, cefixima,

cefpodoxima, cefdinir

Espectro ampliado y antipseudomonas Ceftacidima, cefepima, cefoperazona Ninguno

Carbapenemicos Imipenem con cilastatina, meropenem, ertapenem Ninguno

Monobactamicos Aztreonam Ninguno

En cursiva se indican los betalactamicos que no se comercializan en este momento en Espana.

C. Suarez, F. Gudiol / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116129 119

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.(muchos de simulacion y en menor cantidad clnicos) sobre laadministracion de betalactamicos en infusion continua con lautilizacion de diferentes compuestos (piperacilina y tazobactam,meropenem, ceftazidima, cefepima), la mayora de estos eninfecciones por P. aeruginosa o por microorganismos productoresde betalactamasas de espectro extendido (BLEE). La revista EIMCpublico en 2005 una interesante revision de los estudiosrealizados hasta el momento16.

Dado que los betalactamicos ejercen su accion mientras elmicroorganismo esta en fase de crecimiento, su actividadbactericida es menor en el tratamiento de abscesos, en los quegran parte de los microorganismos pueden estar en fasequiescente. En infecciones con gran inoculo bacteriano, especial-mente las causadas por algunos gramnegativos (el ejemplo clasicoes la neumona nosocomial gramnegativa), el efecto de losbetalactamicos puede ser inferior11 y ademas es mas facil laseleccion de mutantes resistentes.

La combinacion de penicilinas y aminoglucosidos es sinergicain vitro frente a grampositivos (estafilococos, estreptococos,enterococos) y a gramnegativos (especialmente P. aeruginosa)17.Ademas, diversos estudios in vitro apoyan la teora de que eltratamiento combinado disminuye la seleccion de mutantesresistentes18. Estas son las bases teoricas del uso del tratamientocombinado en situaciones clnicas concretas; aunque algunas deellas estan bien establecidas, como la endocarditis, otras son mascontrovertidas, como el tratamiento del sujeto con sepsis grave ola neutropenia febril. De hecho, en los ultimos anos se hanpublicado 4 metaanalisis que estudian el efecto del tratamientocombinado en sujetos con neutropenia febril19,20, en sujetosinmunocompetentes con sepsis21 y en sujetos con bacteriemiagramnegativa22. Todos los estudios coinciden en que el trata-miento combinado no es superior a la monoterapia en cuanto a lareduccion de la mortalidad, y solo uno de los estudios identifica elsubgrupo de sujetos con bacteriemia por P. aeruginosa como elunico en que el tratamiento combinado es potencialmentebeneficioso22. No obstante, los datos de este tipo de estudioshan de ser interpretados con cautela, ya que en ocasiones secomparan en los 2 grupos (con y sin aminoglucosido) betalacta-micos con diferente espectro, por lo que el efecto clnico de lasinergia puede ser valorado inadecuadamente. La demostradasinergia de ceftriaxona y ampicilina in vitro se ha aplicado conexito en el tratamiento de la endocarditis enterococica23.Mecanismo de accion10

Los antibioticos betalactamicos son agentes bactericidas queproducen su efecto principalmente a traves de 2 mecanismos:inhibicion de la sntesis de la pared bacteriana e induccion de laautolisis bacteriana. La pared bacteriana es una estructura queenvuelve las bacterias de todos los generos, excepto los mico-plasmas; se situa por fuera de la membrana citoplasmica y estacompuesta principalmente por una protena llamada peptidoglu-cano. En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa ysu componente principal es esa protena. Las bacterias gramne-gativas tienen una pared mas fina y compleja que consta de una

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Tabla 2Propiedades farmacocineticas de los betalactamicos

Antibiotico Posologaa Concentracion maxima,

mg/l (dosis

administrada)b

Semivida (h) Union a

protenas (%)

Excrecion

urinaria (%)

Excrecion

biliar (%)c

PenicilinasPenicilinas sensibles a las betalactamasas

Bencilpenicilina sodica i.v. 14 MU/24h 20 (1 MU) 0,5 55 70 Superior

Penicilina procana i.m. 300.000600.000 UI/

1224h

3 (1,2 MU) Superior

Penicilina benzatina i.m. 1,22,4 MU/13 semanas 0,2 (1,2 MU) Superior

Penicilina V p.o. 0,51 g/68h 35 (0,5 g) 1 80 2040 Inferior

Ampicilina p.o. 0,51 g/68h 310 (0,5 g) 0,81 17 70 Superior

i.v. 100300mg/kg/d en 46

dosis

4060 (1 g)

Amoxicilina p.o. 0,51 g/8h 824 (0,53g) 1 17 70 Superior

Penicilinas resistentes a las penicilinasas

Cloxacilina p.o. 0,51 g/46h 810 (0,5 g) 0,5 94 80 Inferior

i.v. 12 g/4h 70100 (1 g)

Amoxicilina-clavulanico p.o. 500875mg/8h 824 (0,53g)d 1d 17d 70d Superiord

2 g/12he 17 (2 g)d,e

i.v. 12 g/8h 100 (2 g)d

Piperacilina-tazobactam i.v. 4 g/0,5 g/68h 200300 (24 g)f 1,3f 30f 30f90f Superiorf

CefalosporinasPrimera generacion

Cefazolina i.v./i.m. 12 g/8h 60180 (1 g) 1,8 80 95 Igual

Cefalotina i.v./i.m. 0,52 g/46h 2050 (1 g) 0,7 70 70 Inferior

Cefradina p.o. 250mg1g/6 h 17 (500mg ) 0,9 10 90 Superior

i.m./i.v. 0,52 g/6 1280 (1 g)

Cefalexina p.o. 12 g/24h 18 (0,5 g) 0,9 10 98 Superior

Cefadroxilo p.o. 0,51 g/12h 1630 (0,51 g) 1,2 (0,5)g 20 90 Inferior

Segunda generacion

Cefuroxima i.v. 750mg/8h 100 (1,5 g) 1,4 40 90 Inferior

p.o. 250500mg/812h 47 (250500mg)

Cefonicida i.v. 0,52 g/24h 100150 (1 g) 4,5 98 95 Inferior

Cefaclor p.o. 250500mg/8h 13 (0,5 g) 1 25 70 Inferior

Cefprozilo p.o. 500mg/1224h 610 (250500mg) 1,3 40 70 Inferior

Cefoxitina i.m./i.v. 12 g/68 h 24110 (1 g) 0,8 70 80 Superior

Tercera generacion

Ceftriaxona i.m./i.v. 14 g/24h 80150 (1 g) 8 90 50 Muy superior

Cefotaxima i.v. 1 g/6 h (max 300mg/kg/

d)

2580 (1 g) 1 40 60 Inferior

Cefditoren pivoxil p.o. 200400mg/12h 2.54.5 (200400mg) 1,32 88 20 Inferior

Ceftibuteno p.o. 400mg/24h 1117 (200400mg) 2,3 65 70 Inferior

Cefixima p.o. 400mg/24h 34,5 (200400mg) 34 70 20 Superior

Cefpodoxima proxetilo p.o. 100200mg/12h 2,54,5 (200400mg) 23 2040 80 Inferior

Ceftazidima i.v. 2 g/8 h 4080 (1 g) 1,8 20 85 Inferior

Cefepima i.v. 2 g/12h 60 (1 g) 2 o20 85 Inferior

CarbapenemicosImipenem i.v. 500mg/6h 1040 (0,5) 1 10 70 Inferior

Meropenem i.v. 500mg2g/8h 2555 (0,51 g) 1 o20 70 InferiorErtapenem i.v./i.m. 1 g/24h 150 (1 g) 4 95 80 Inferior

MonobactamicosAztreonam i.v./i.m. 1 g/8 h 50100 (1 g) 1,7 60 70 Inferior

i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por va oral).a La posologa indicada es la mas habitual para adultos y con funcion renal normal. Puede variar en funcion de la indicacion.b Se indica la concentracion maxima total del farmaco (se consideran la fraccion libre y la unida a protenas). Entre parentesis se indica la dosis que hay que administrar

para obtener la concentracion maxima indicada.c Concentracion en bilis referida a la concentracion simultanea en suero.d Referida a amoxicilina.e Formulacion retardada de amoxicilina con acido clavulanico.f Referido a piperacilina.g Farmacocinetica dependiente de la dosis.

C. Suarez, F. Gudiol / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116129120

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Concentracinplasmtica debetalactmico

T > CIM > 40%

Tiempo entre dosis (T)

CIMbaja

Infusininter mitente (bolus)

Concentracinplasmtica debetalactmico

T > CIM < 40%

CIMelevada

Infusinintermitente (bolus)

CIMelevada

Concentracinplasmtica debetalactmico

T > CIM > 40%

Infusin continua

Figura 4. Diferencias farmacocineticas entre la administracion de betalactamicos mediante infusion intermitente (bolo) y continua en microorganismos con diferentesconcentraciones inhibitorias mnimas.

C. Suarez, F. Gudiol / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116129 121

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.membrana externa formada por lpidos y protenas, y de una capainterna delgada de peptidoglucano. Las bacterias acido alcoholresistente tienen una pared similar a la de los microorganismosgrampositivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, porfuera, una capa muy rica en lpidos (fig. 5).

El esqueleto del peptidoglucano esta constituido por largascadenas de glucidos, formadas por la repeticion de moleculas deacido N-acetilmuramico y N-acetilglucosamina. A su vez, el acidomuramico fija cadenas de tetrapeptidos que se unen entre s yforman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglu-cano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a traves dela membrana citoplasmica al espacio que hay entre esta y la paredcelular (espacio periplasmico), donde se van ensamblando hastaformar la estructura previamente descrita (fig. 5). La ultima fasede la sntesis de la pared bacteriana consiste en la formacion delos tetrapeptidos a partir de los pentapeptidos (mediante laperdida de uno de los aminoacidos terminales), para lo que senecesita la accion de unas enzimas que se localizan en ese espacioperiplasmico, llamadas de forma generica transpeptidasas. Elanillo betalactamico presenta una similitud estructural con laregion del pentapeptido al que se unen estas enzimas, por lo quees capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir as laformacion de la pared celular (fig. 6). Es por eso que estas enzimasse llaman tambien PBP (penicillin binding protein protena ligada ala penicilina). Sin la pared, la bacteria queda expuesta al medio ymuere debido a cambios en la presion oncotica. Por tanto, paraque actuen los betalactamicos, es preciso que la bacteria se halleen fase de multiplicacion, ya que este es el momento en que sesintetiza la pared celular. Los betalactamicos presentan actividadreducida en situaciones clnicas en las que hay gran parte de lapoblacion bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo losabscesos.

Los betalactamicos tambien actuan activando una autolisinabacteriana endogena que destruye el peptidoglucano. Las cepasque carecen de autolisina (generalmente son cepas tolerantes a losbetalactamicos) inhiben su crecimiento en presencia del betalac-tamico, pero no se destruyen completamente.Espectro antibacteriano

En general, el espectro de los betalactamicos incluye bacteriasgrampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son antimicro-bianos activos sobre los micoplasmas (porque estos carecen depared celular) ni sobre bacterias intracelulares como las clamidiaso las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetraciondentro de las celulas. La resistencia natural de las micobacterias sedebe a la produccion de betalactamasas, probablemente unida auna penetracion lenta debida a las caractersticas de la pared.

El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarcabainicialmente los cocos grampositivos, los cocos gramnegativos ylos bacilos grampositivos (tanto facultativos como anaerobios), ascomo las espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaero-bios. La produccion de derivados semisinteticos a partir de lamolecula nativa permitio disponer de preparados activos por vaoral (penicilina V, aminopenicilinas), con resistencia a lasbetalactamasas (penicilinas antiestafilococicas), mayor capacidadde penetracion en las bacterias gramnegativas (aminopenicilinas)o incluso con actividad antipseudomonica (ureidopenicilinas ycarboxipenicilinas). El mecanismo de resistencia adaptativo masimportante frente a los betalactamicos es la produccion debetalactamasas por parte de algunos microorganismos (S. aureus,enterobacterias como Salmonella spp., Escherichia coli, Shigella yBacteroides spp., etcetera). Otros microorganismos, como Klebsiellapneumoniae, producen betalactamasas de forma natural, por loque son resistentes a las penicilinas naturales de forma intrnseca.Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactamico, de modo que elantibiotico no puede ejercer su accion11. Los inhibidores de las

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BETALACTMICO

A1. Competicin entre el betalactmicoy el pentapptido por la unin con lasPBP: gana el betalactmico por mayor afinidad

A2. Unin covalenteestable entre PBP y elanillo betalactmico,

A. INHIBICIN DELA FORMACINDE LA PAREDCELULAR

FALTA DE FORMACIN /DESTRUCCIN DE LAPARED -> MUERTE BACTERIANA

B. ACTIVACINENDOLISINAS

B1. Destruccin enzimtica del peptidoglicano

NAM: cido N-acetilmurmico; NAG: cido N-acetilglucosamina: PBP: Penicillin Binding Protein

PB

P

NAM NAG

NAG NAM

NAMNAG

NAG NAM

PB

P

Figura 6. Mecanismo de accion de los betalactamicos.

Gramnegativos

1. Sntesis de los componentesdel peptidoglicano y transporte

al espacio periplsmico

2. Formacin de las cadenasde NAG y NAM-pentapptido

NAM NAG

NAG NAM

3. Accin de las PBP: unina la porcin terminal del pentapptido

y transformacin en tetrapptido4. Formacin delpeptidoglicano

PB

PNAM NAG

NAG NAM

PB

P

NAM NAG

NAG NAM

MEMBRANACITOPLASMTICA

PEPTIDOGLICANOMEMBRANAEXTERNA

NAM: cido N-acetilmurmico; NAG: cido N-acetilglucosamina; PBP: Penicillin Binding Protein

Grampositivos

Figura 5. Etapas de formacion de la pared celular.

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.betalactamasas son moleculas con una afinidad elevada frente aestas betalactamasas, a las que se unen irreversiblemente,evitando as la inactivacion del antibiotico betalactamico. Losefectos que se consiguen es la restauracion de la actividad originaldel antibiotico sobre los microorganismos que se han hechoresistentes por la produccion de betalactamasas y la ampliacion

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C. Suarez, F. Gudiol / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116129 123

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.del espectro de aquellos que las producen de forma natural.Todos los inhibidores de betalactamasas usados en la practica(acido clavulanico, sulbactam y tazobactam) tienen estructurabetalactamica, pero poseen una actividad antibacterianamnima, con excepcion del sulbactam frente a Acinetobacterbaumannii.

Las cefalosporinas de primera generacion son muy activassobre los cocos grampositivos; en lneas generales, las sucesivasgeneraciones han perdido parte de esta actividad, en beneficio deuna actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, con excep-ciones notables. Todas las cefalosporinas son inactivas frente aenterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeriamonocytogenes.

Los carbapenemicos son los betalactamicos de mas amplioespectro, incluidos los microorganismos productores de BLEE. Solocarecen de actividad frente a los estafilococos resistentes a lameticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina y aXanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difficile son pocoactivos y frente a P. aeruginosa tienen sensibilidad variable, enfuncion de la epidemiologa local. El imipenem es mas activofrente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P. aeruginosaque el meropenem. El ertapenem es el carbapenemico con CIMmas bajas frente a las enterobacterias, aunque tiene menoractividad que los otros miembros de la familia frente a losenterococos y frente a P. aeruginosa.

El aztreonam (el unico monobactamico disponible para usoclnico) posee una actividad excelente sobre bacterias gramnega-tivas aerobias y facultativas. Carece de actividad frente agrampositivos y bacterias anaerobias.Mecanismos de resistencia24

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalactami-cos basicamente mediante 3 mecanismos diferentes que, enocasiones, pueden ir asociados a otros mecanismos causantes dela resistencia a otras familias de antibioticos25. No es objetivo deesta revision profundizar en este tema, analizado recientementeen esta misma publicacion26. As, de forma somera, los principalesmecanismos implicados en la resistencia son los siguientes:1. Produccion de enzimas (betalactamasas). Representa el princi-pal mecanismo de resistencia frente a los betalactamicos,especialmente en gramnegativos (aunque tambien puedenproducirlas grampositivos y anaerobios). Las betalactamasasson enzimas que hidrolizan el anillo betalactamico y que, portanto, inactivan el antibiotico antes de su union con las PBP. Suproduccion puede estar mediada por plasmidos o puede estarcromosomicamente codificada. En el primer caso, pueden sertransferibles y los inhibidores de las betalactamasas sueleninactivarlas; algunos ejemplos son las producidas por S. aureussensible a la meticilina, Haemophilus influenzae, Moraxellacatarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, algunas enterobacterias yanaerobios, como Bacteroides fragilis. En el caso de los micro-organismos con betalactamasas de origen cromosomico(como Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp.,Morganella spp. y Serratia spp.) estos son a menudo inducibles(aumenta su produccion tras la exposicion a betalactamicos,especialmente cefalosporinas) y no son sustrato de losinhibidores de las betalactamasas27. Hay muchos tipos debetalactamasas en funcion de los betalactamicos que hidro-lizan. El uso (y abuso) de los antibioticos durante decadas hafavorecido la evolucion de estas enzimas hacia una nuevageneracion, las llamadas BLEE, que son capaces de hidrolizarlas cefalosporinas de tercera generacion y el monobactamicoaztreonam28.2. Modificacion de la diana en las PBP. Diferentes alteraciones enlas PBP (mutaciones, hiperexpresion y modificacion de laafinidad) pueden dificultar la union del betalactamico a laprotena, lo que disminuye su actividad. Este es el mecanismoprincipal de resistencia a betalactamicos de los microorganis-mos grampositivos, como S. pneumoniae, S. aureus resistente ameticilina y Enterococcus faecium.3. Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsion. Antela barrera que supone la presencia de una membrana celular(como en el caso de los microorganismos gramnegativos) lassustancias poco lipoflicas (como los betalactamicos) precisanprotenas (poros) que les faciliten la entrada al espacioperiplasmico para poder unirse a las PBP. Este es uno de losmotivos por los que, con algunas excepciones, los micro-organismos gramnegativos son generalmente mas resistentes alos antibioticos que los grampositivos. Algunos microorganis-mos mas sofisticados, como P. aeruginosa, presentan ademassistemas de bombeo de antibioticos muy eficaces, quedeterminan su resistencia intrnseca a muchos antibioticos,incluidos algunos de los betalactamicos29. Algunas alteracionesen la permeabilidad (mutaciones, hiperexpresiones) puedenmodificar la resistencia basal a los betalactamicos.Prevalencia local de la resistencia

En la practica, ademas del espectro antibacteriano, el perfilfarmacocinetico y las propiedades farmacodinamicas, es esencialconocer la prevalencia local de las resistencias de las principalesbacterias frente a los antibioticos teoricamente indicados en sutratamiento. En el caso de los betalactamicos, la situacion enEspana es la siguiente:

S. aureus: un reciente estudio multicentrico de prevalenciarealizado en Espana, en el que se estudiaron 463 cepas deS. aureus, destaca globalmente la estabilidad en los ultimos anosen la resistencia a la penicilina, que se mantiene alrededor del90%30. La mayora de las cepas de S. aureus sensible a la meticilinason sensibles al resto de los betalactamicos con actividadantiestafilococica, incluidos los inhibidores de las betalactamasas.Sin embargo, las cepas de S. aureus resistente a meticilina(oxacilina) suelen ser resistentes a todos los betalactamicos y,con frecuencia, a otras familias de antibioticos (el 68% en unestudio31). Aunque la resistencia global a la oxacilina se hamantenido estable en los ultimos anos (alrededor del 30%)30, setrata de un problema emergente tanto en centros geriatricos y delarga estancia (prevalencia del 7 al 36% en un estudio multicen-trico32) como en la comunidad33. A diferencia de las cepasrelacionadas con el entorno sanitario, las de origen comunitariosuelen conservar sensibilidad a la mayora de los antibioticos.

Staphylococcus epidermidis: alrededor del 75% son resistentes atodos los betalactamicos.

S. pneumoniae: en 2002 se modificaron los criterios utilizadospor el National Committee for Clinical Laboratory Standards y seestablecieron los nuevos puntos de corte: mayor o igual a 8mg/mlpara la penicilina, mayor o igual a 4mg/ml para la cefotaxima eninfeccion extramenngea y 2 diluciones inferior en infeccionmenngea. Bajo estos criterios, en un estudio prospectivo recienteen el que se analizaron 1.007 episodios de enfermedad neumo-cocica invasiva desde 1997 hasta 2007, no se observo ningunaislamiento de neumococo resistente34.

E. faecalis: sensibilidad a los betalactamicos del 98%35, adiferencia de E. faecium (64% de resistencia a la ampicilina en unestudio de sujetos con bacteriemia)36.

Neisseria gonorrhoeae: cerca del 90% de las cepas tienensensibilidad disminuida o resistencia a la penicilina, pero el100% son sensibles a la ceftriaxona y al cefditoren37.

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Neisseria meningitidis: baja resistencia a las penicilinas, enaumento en los ultimos anos (del 9 al 71% en un perodo de 9anos segun un estudio con casi 500 cepas en un hospitalpediatrico)38. A pesar de esto, la repercusion clnica no essignificativa, ya que habitualmente para el tratamiento se utilizancefalosporinas de tercera generacion, que ademas erradican elestado de portador.

H. influenzae: resistencia a amoxicilina de alrededor del 30%;menos del 5% de estas cepas son resistentes a inhibidores de lasbetalactamasas, pero sensibles a cefalosporinas de tercera gene-racion, carbapenemicos y aztreonam.

Salmonella enterica: resistencia a la ampicilina del 12%, muybaja a la amoxicilina con acido clavulanico (del 1 al 5%) ypracticamente nula a la ceftriaxona39.

Shigella sonnei: resistencia a la ampicilina del 15 al 20% (hastadel 65% en casos de diarrea del viajero)40; la resistencia a laamoxicilina con acido clavulanico es practicamente nula41.

E. coli: en un estudio multicentrico que incluyo mas de 2.000urocultivos procedentes de mujeres con cistitis no complicada, latasa de resistencia a la ampicilina fue del 52%, mientras que la tasade resistencia a la amoxicilina con acido clavulanico y cefuroximafue inferior al 3%42. Aproximadamente un 10% de las cepas sonresistentes a los betalactamicos con inhibidores de las betalacta-masas. Una proporcion cada vez mayor de las cepas es productorade BLEE (1,7 al 5,5%)43,44.

K. pneumoniae y Enterobacter spp.: presentan de forma naturalresistencia a las penicilinas y pueden adquirir resistencia frente acefalosporinas de tercera y cuarta generacion, debido a laproduccion de BLEE plasmdica en el primer caso o a ladesrepresion de la betalactamasa cromosomica en el caso deEnterobacter. La resistencia antibiotica vara ampliamente entreTabla 3Caractersticas y usos de los betalactamicos (I)

Antibiotico Administracion Dosis habitual Espectro de ac

Bencilpenicilina

sodica

i.v. 14MU/24h Grampositivos

Gramnegativo

Anaerobios

Bencilpenicilina

procana

i.m. 0,6MU/24h Igual

Bencilpenicilina

benzatina

i.m. 2,4MU/semana Igual

Cloxacilina p.o. 0,51 g/46h Staphylococcus

i.v. 2 g/4h Staphylococcus

penicilina Est

Amoxicilina p.o. 0.51 g/8h Igual que la b

cocobacilos gr

influenzae)c en

Coli, Salmonell

mirabilis)c List

Ampicilina i.v. 100300mg/kg/d en

46 dosis

i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por va oa Sin afectacion neurologica.b En muchos casos acompanado de aminoglucosido.c Numero creciente de productores de betalactamasas.centros y unidades, y depende de la situacion epidemica local. Seha descrito algun caso anecdotico de resistencia a carbapenemicosen Klebsiella45.

P. aeruginosa: en un estudio multicentrico en el que seanalizaron 1.250 aislamientos de P. aeruginosa, el porcentaje deresistencia a la piperacilina y a la piperacilina con tazobactam fueinferior al 10%; la resistencia a carbapenemicos oscilo enalrededor del 15% y la resistencia a las cefalosporinas anti-pseudomonicas fue de entre el 15 y el 20%46. No obstante, elpatron de resistencia puede variar mucho de acuerdo con laepidemiologa local47.Indicaciones clnicas48

En las tablas 3, 4 y 5 se muestran las indicaciones clnicas delos distintos betalactamicos, junto con el espectro antimicrobiano,siempre que sean el tratamiento de eleccion o una opcionterapeutica de primera lnea, as como las dosis habituales ensujetos adultos con funcion renal normal. Las guas de usopractico (en especial si recogen datos locales) son muy utiles enel tratamiento diario de los sujetos12. A continuacion, se resumenlos principales usos de los betalactamicos, agrupados en losprincipales sndromes infecciosos del adulto.Infecciones de piel y partes blandas1.tivi

s al

au

epi

rept

enci

amn

tero

a, S

eria

ral)La amoxicilina es el tratamiento de eleccion en las infeccionesproducidas por Streptococcus pyogenes (celulitis, erisipela,impetigo). En infecciones invasivas (sepsis, fascitis) debedad Indicaciones mas importantes

1. Infecciones invasivas por estreptococos

betahemolticosgunos2. Neumona, artritis, bacteriemia por neumococo

3. Endocarditis estreptococicasb

4. Tetanos, gangrena gaseosa, botulismo

5. Sfilis con afectacion neurologica, borreliosis

6. Leptospirosis

7. Actinomicosis

Celulitis estreptococica, impetigo, erisipela

1. Sfilis o1 ano de contagio: dosis unicaa2. Sfilis 41 ano de contagio: 3 dosisa

3. Profilaxis de la fiebre reumatica (1,2MU/3

semanas)

reus 1. Infecciones estafilococicas leves locales

(cutaneas)dermidis resistentes a la

ococos 2. Infeccion estafilococica sistemica, incluida

bacteriemia

lpenicilina y ademas:

egativos (Haemophilus

bacterias (Escherichia

higella, Proteus

monocytogenes

1. Faringoamigdalitis estreptococica (amoxicilina)

2. Infecciones otorrinolaringologicas

(participacion de estreptococos y Haemophilus):

otitis media aguda, sinusitis

3. Neumona neumococica de bajo riesgo

(amoxicilina)

4. Infecciones por enterococos: urinaria,

endocarditisb, meningitisb (ampicilina)

5. Infecciones por L. monocytogenes (ampicilina)

6. Profilaxis endocarditis (amoxicilina)

.

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Tabla 4Caractersticas y usos de los betalactamicos (II)

Antibiotico Administracion Dosificacion

habitual

Espectro de actividad Indicaciones mas importantes

Amoxicilina con

acido

clavulanico

p.o. 500875mg/8h o

2 g/12haIgual que la amoxicilina y ademas: 1. Otitis media (ninos)

bacterias productoras de betalactamasas 2. Reagudizacion de la EPOC y neumona

bacterianai.v. 12 g/8h (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Proteus

vulgaris; enterobacterias del grupo

anterior productoras de betalactamasas)

3. Infecciones odontogenas

Neisseria gonorrhoeae4. Infeccion del tracto urinario en sujetos sin

factores de riesgo para microorganismos

resistentesb

5. Infecciones intraabdominales, ginecologicas

6. Profilaxis en ciruga

7. Sepsis de la comunidad sin foco aparente

Piperacilina-

tazobactam

i.v. 4 g/68h Similar a la amoxicilina con acido

clavulanico y ademas Pseudomonas

aeruginosa

1. Infecciones intraabdominales nosocomiales

(peritonitis secundarias)

2. Colangitis tras instrumentacion.

3. Infecciones graves de piel y partes blandas

4. Neutropenia febril

5. Neumona y sepsis nosocomial

Cefazolina i.v./i.m. 12 g/8h Cocos grampositivos 1. Infecciones sistemicas por S. aureus o

Streptococcus pyogenes en alergicos (alergia no

grave) a la penicilina

Bacilos gramnegativos: algunos

(comunidad)

2. Profilaxis quirurgica

Cefalexina p.o. 12 g/24h Igual 1. Infecciones de piel y partes blandas (impetigo,

forunculosis, celulitis)

2. Faringitis estreptococica (alternativa)

Cefuroxima axetilo p.o. 250500mg/812h Similar a las de primera generacion, pero

cubre mejor bacilos gramnegativos

(Haemophilus influenzae)

1. Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis,

otitis media aguda, epiglotitis, exacerbacion de la

EPOC)

2. Infecciones urinarias

iv 750mg/8h 3. Profilaxis quirurgica

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva cronica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; p.o.: per os (por va oral).a Formula de liberacion retardada.b En sujetos con antecedentes de manipulaciones urinarias, portadores de sonda o uso previo de antibioticos, valorar la posibilidad de microorganismos resistentes

(enterococo, Pseudomonas, microorganismos productores de betalactamasas de espectro ampliado).

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.utilizarse penicilina G, asociada a clindamicina y gammaglo-bulinas en caso de acompanarse de sndrome de shock toxico.2. La celulitis estafilococica puede tratarse con una cefalosporinaoral de primera generacion. En caso de etiologa incierta, unabuena opcion es el tratamiento con amoxicilina con acidoclavulanico, ya que tiene actividad antiestreptococica y anti-estafilococica.3. En algunas situaciones concretas, como en el sujeto grave, enlas infecciones de origen nosocomial o en sujetos de especialriesgo se puede usar de forma emprica un carbapenemico.

Infecciones de las vas respiratorias1. La penicilina benzatina intramuscular en dosis unica y laamoxicilina oral (500mg/12h; no es preciso administrarlacada 8h en este caso) durante una semana son los tratamientosde eleccion de la faringitis estreptococica.2. La amoxicilina con acido clavulanico oral (de 500mg/8h a875mg/8h) es un buen tratamiento emprico de la otitis mediaaguda (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis). En caso deconfirmarse la etiologa neumococica, la amoxicilina (1 g/8hpor va oral) es el mejor betalactamico oral y la ceftriaxona(1 g/24h) es la alternativa parenteral mas razonable.3. La amoxicilina con acido clavulanico oral (de 500mg/8h a875mg/8h) es un buen tratamiento emprico de los episodiosde reagudizacion de la bronquitis cronica, causada habitual-mente por S. pneumoniae y H. influenzae.4. La amoxicilina oral es un buen tratamiento emprico de laneumona de bajo riesgo de etiologa presumiblementeneumococica. En los casos de neumona de alto riesgo querequieren ingreso hospitalario, el betalactamico de eleccion esla ceftriaxona (o cefotaxima) asociada a un macrolido o a unaquinolona. El tratamiento con amoxicilina con acido clavula-nico es preferible en los casos de neumona por aspiracion (queincluira tanto a sujetos con los factores de riesgo )clasicos*como a muchos de los sujetos con neumona asociada alsistema sanitario) y en los casos de neumona en sujetos conenfermedad pulmonar obstructiva cronica (mayor frecuenciade microorganismos productores de betalactamasas). Lacefepima es una buena opcion si se desea ampliar el espectroa P. aeruginosa.5. La amoxicilina con acido clavulanico y el ertapenem sonbetalactamicos indicados en el tratamiento de la neumonanosocomial precoz en sujetos intubados (S. aureus, S. pneumoniae,H. influenzae).6. En el tratamiento emprico de la neumona nosocomial tardase emplea generalmente una combinacion de antibioticos, enla que suele figurar un betalactamico de amplio espectro conactividad frente a P. aeruginosa, como el imipenem, elmeropenem, la piperacilina con tazobactam o la cefepima. Entodo caso, la epidemiologa local debe determinar la pauta

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Tabla 5Caractersticas y usos de los betalactamicos (III)

Antibiotico Administracion Dosificacion

habitual

Espectro de actividad Indicaciones mas importantes

Cefotaxima i.v. 1 g/6h (maximo

300mg/kg/d)

Respecto a la primera y la segunda

generacion, menor actividad frente a

estafilococos y excelente actividad frente

a neumococos

1. Neumona comunitaria gravea

Mejor actividad frente a gramnegativos

2. Meningitis bacteriana de la comunidad, absceso

cerebral

3. Sepsis de la comunidad (sospecha de infeccion

primaria por neumococos)

4. Peritonitis bacteriana espontanea del cirrotico

5. Infeccion gonococica

Ceftriaxona i.v./i.m. 12 g/24h 6. Endocarditis estreptococica

Ceftazidima i.v. 2 g/8h Actividad discreta frente a grampositivos Infecciones documentadas por P. aeruginosa

Buena cobertura de Pseudomonas

aeruginosa

Cefepima i.v. 2 g/12h Excelente cobertura grampositivos (no

estafilococos)

1. Neumona grave de la comunidad con factores

de riesgo para P. aeruginosab

Excelente cobertura gramnegativos y P.

aeruginosab2. Tratamiento emprico de la sepsis y la

neumona nosocomial

3. Tratamiento emprico de la neutropenia febril

Imipenem i.v. 500mg/6h Excelente cobertura grampositivos (no

Staphylococcus aureus resistente a la

meticilina)

1. Tratamiento emprico de la neutropenia febril

Excelente cobertura gramnegativos,

anaerobios y P. aeruginosa

b

2. Meningitis por bacilos gramnegativos

(meropenem)c

Ertapenem no cubre P. aeruginosa 3. Infecciones nosocomiales por microorganismos

multirresistentes sensibles a carbapenemicos

Meropenem i.v. 500mg2g/8h 4. Infecciones por microorganismos productores

de BLEA (sospecha o confirmacion)

Ertapenem i.v./i.m. 1 g/24h 5. Infecciones graves polimicrobianas

Aztreonam i.v./i.m. 1 g/8h Gramnegativos incluida P. aeruginosa 1. Sepsis nosocomiald

No cubre anaerobios ni grampositivos 2. Infeccion por bacilos gramnegativos en algunas

situaciones especiales: insuficiencia renal,

infeccion urinaria (sin riesgo de microorganismos

con BLEE)

No cubre microorganismos con BLEA

3. Casos seleccionados de alergia a betalactamicos

BLEA: betalactamasa de espectro ampliado; BLEE: betalactamasa de espectro extendido; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso.a Asociado a macrolido o quinolona para cubrir microorganismos atpicos.b Segun la epidemiologa local.c Imipenem disminuye el umbral epileptogeno.d Asociado a vancomicina.

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.emprica mas adecuada, en funcion del patron de resistenciaslocal.

Endocarditis bacteriana1. La penicilina es el antibiotico de eleccion en la endocarditiscausada por estreptococos del grupo viridans, y puedesustituirse por la ceftriaxona. Debe ajustarse la dosis totaladministrada en funcion de la CIM del microorganismo. Encasos en que la funcion renal lo permita y no sea preciso untratamiento prolongado por otro motivo, la utilizacion simul-tanea de la gentamicina permite acortar la duracion deltratamiento a 2 semanas.2. La endocarditis enterococica requiere la administracion deampicilina y gentamicina durante 4 semanas como mnimo.Una buena alternativa es la combinacion de ampicilina yceftriaxona (por ejemplo, en sujetos con funcion renal alteradaque no pueden recibir aminoglucosido).3. La cloxacilina (con o sin gentamicina al principio) es eltratamiento de eleccion de la endocarditis estafilococicaproducida por cepas sensibles.4. Las endocarditis causadas por organismos del grupo HACEK(Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella yKingella) se tratan habitualmente con una combinacion deampicilina y gentamicina durante 4 semanas.Infecciones del sistema nervioso central1. En la actualidad, la ceftriaxona y la cefotaxima son losantibioticos de eleccion en el tratamiento, tanto empricocomo dirigido, de la mayora de los sujetos con meningitisbacteriana de la comunidad. Una dosis diaria de 4 g deceftriaxona (o 12 g de cefotaxima) es adecuada para eltratamiento de la meningitis meningococica por H. influenzae,Streptococcus agalactiae y S. pneumoniae sensible (CIMp0,5mg/ml). Para meningitis producidas por neumococos mas resis-tentes o con sensibilidad no conocida deben emplearse dosiselevadas de cefotaxima (300mg/kg/d). L. monocytogeneses resistente a las cefalosporinas, por lo que, en caso deinfeccion causada por este microorganismo, se debe utilizarampicilina.2. El meropenem (2g/8h, intravenoso) es la mejor opcion paratratar la meningitis nosocomial por bacilos gramnegativos. Sise usa empricamente, es mas prudente asociarlo a vancomi-cina para ampliar la cobertura a grampositivos. La asociacionde ceftazidima y amikacina por va sistemica o intraventriculares adecuada para el tratamiento de la meningitis causada porP. aeruginosa sensible.3. La combinacion de la ceftriaxona y el metronidazol es la masutilizada para el tratamiento del absceso cerebral. La cloxaci-lina (probablemente con rifampicina) es de eleccion en losabscesos producidos por S. aureus.

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Infeccion intraabdominal1. La cefotaxima (o ceftriaxona) es una buena opcion para eltratamiento de la peritonitis bacteriana espontanea del sujetocirrotico, causada habitualmente por enterobacterias.2. La peritonitis secundaria es una infeccion polimicrobianacausada por anaerobios y aerobios facultativos. Por tanto, lamonoterapia con amoxicilina con acido clavulanico es unaopcion terapeutica muy razonable en los casos de origencomunitario. Otra alternativa es la combinacion de la ceftria-xona o el aztreonam con algun antibiotico anaerobicida, comoel metronidazol. El ertapenem puede ser util como tratamientodirigido de infecciones intraabdominales sin participacionde P. aeruginosa.3. Tanto los carbapenemicos como la piperacilina y el tazo-bactam se reservan para la peritonitis postoperatoria(nosocomial).4. La piperacilina con tazobactam es un antibiotico adecuadopara la colangitis en sujetos con antecedentes de instrumen-tacion o consumo previo de antibioticos, causada habitual-mente por enterobacterias, estreptococos, enterococos y,ocasionalmente, por P. aeruginosa.

Infeccion urinaria1. La cefuroxima axetil y la amoxicilina con acido clavulanico enpautas cortas (3 das) son buenas opciones terapeuticas en eltratamiento de la cistitis no complicada.2. El tratamiento definitivo de la pielonefritis aguda debe guiarsepor el antibiograma; el uso de las cefalosporinas (cefuroximaaxetil y cefixima oral) y de la ceftriaxona (que puede serincluso una opcion de tratamiento domiciliaria si se administrapor va intramuscular) son posibles opciones terapeuticas queimplican el uso de betalactamicos. En sujetos con riesgode infeccion por microorganismos productores de BLEE espreferible utilizar un carbapenemico o la combinacion deamoxicilina y acido clavulanico con un aminoglucosido. Ensujetos con manipulaciones urologicas o riesgo de infeccionpor P. aeruginosa puede administrarse, si la sensibilidad local lopermite, aztreonam combinado con ampicilina.Infeccion osteoarticular1. Los betalactamicos son el tratamiento de eleccion de la artritisseptica estafilococica (cloxacilina), estreptococica (penicilina,ceftriaxona) y gonococica (ceftriaxona). Asimismo, ha sidoclasicamente el tratamiento de eleccion de la osteomielitisestafilococica, aunque en la actualidad hay mejores alterna-tivas por va oral.2. La fase inicial del tratamiento de la osteomielitis porP. aeruginosa se puede realizar con un betalactamico antipseu-domonico, como la ceftazidima.

Sepsis de origen no filiado

Los sujetos de la comunidad con sepsis sin un foco evidentedeben recibir un tratamiento emprico de las infecciones mashabituales, incluidas las causadas por enterobacterias, neumoco-cos y S. aureus sensible a la meticilina. Para esto, una muy buenaopcion es el tratamiento con amoxicilina con acido clavulanico,que cubre razonablemente todas las posibilidades. En sepsisgraves se puede valorar anadir un aminoglucosido.

En los sujetos con sepsis nosocomial el tratamiento empricodebe abarcar, ademas de lo anterior, P. aeruginosa, estafilococosresistentes a meticilina (en especial en presencia de cateteres) yotras bacterias multirresistentes, segun la epidemiologa local. Lamayora de las pautas incluyen un betalactamico con actividadantipseudomonica (como la piperacilina con tazobactam o imipe-nem) asociado a un aminoglucosido y, en ocasiones, a vancomicina.Neutropenia febril

Los betalactamicos son un componente fundamental deltratamiento emprico de los sujetos con neutropenia febril. Lapauta estandar consiste en la asociacion de un betalactamico conactividad antigrampositiva y antipseudomonica (cefepima, pipe-racilina con tazobactam o carbapenemico) y un aminoglucosido,aunque tambien se pueden utilizar betalactamicos de amplioespectro en monoterapia (piperacilina con tazobactam, ceftazidi-ma, imipenem).Efectos adversos1. Efectos adversos que no se relacionan con hipersensibilidad.Los betalactamicos son farmacos en general bien tolerados, yaque ejercen su accion sobre un sustrato que no comparte conlas celulas eucariotas, por lo que generan poca toxicidaddirecta. Tienen cierta accion irritativa sobre el lugar deadministracion y pueden causar gastritis si se administranpor va digestiva, dolor con la inyeccion intramuscular (tpicode los preparados inyectables de bencilpenicilina) o flebitis(caracterstico de algunos betalactamicos, como la cloxacilina).Otro efecto secundario habitual es la disbacteriosis, consistenteen la colonizacion y superinfeccion por parte de bacteriasendogenas resistentes u hongos, que se puede manifestar enforma de trastornos digestivos (diarrea, flatulencia) o vaginales(candidiasis vaginal). Los trastornos disbacterioticos estan enrelacion directa con la amplitud del espectro antibiotico, con ladosis y con la concentracion del antibiotico en las mucosas y enla piel. Pueden aparecer convulsiones y crisis mioclonicas si seutilizan dosis elevadas, especialmente en sujetos con altera-cion de la funcion renal. El imipenem disminuye, ademas, elumbral epileptogeno, por lo que es preferible evitarlo ensujetos con antecedentes o factores de riesgo de crisisconvulsionantes. Se pueden producir trastornos hematologicosreversibles (citopenias) y hepaticos (colostasis).2. Efectos adversos por hipersensibilidad4951. La penicilina es elfarmaco que mas frecuentemente causa fenomenos de alergia,y este antecedente esta presente en hasta el 10% de los sujetoshospitalizados. Es preciso tener en cuenta que solo el 10% delos sujetos con historia de alergia a la penicilina tienenreacciones alergicas cuando se vuelven a exponer a la misma,ya que hay una perdida de inmunogenicidad con el tiempo. Lasmanifestaciones alergicas frente a la penicilina se puedenclasificar, en funcion del mecanismo y de la cronologa en:a) Reacciones mediadas por la inmunoglobulina E (IgE), que

suelen ser inmediatas (por lo general, en los primeros15min), pero que hasta en el 5% de los casos se puedenpresentar entre una y 72h tras la administracion delfarmaco (formas aceleradas). Este tipo de reaccion alergicase puede manifestar como urticaria, rubor brusco intenso oprurito (y no otros tipos de lesiones cutaneas), angioedema,edema larngeo, hipotension, arritmia cardaca o cualquiercombinacion de los anteriores. La anafilaxia implica lapresencia de reaccion alergica grave con 2 o mas organosafectados, y su incidencia es de uno cada 5.000 a 10.000tratamientos en el caso de la penicilina. Hay que tener encuenta que las reacciones cutaneas mas frecuentes tras laadministracion de penicilina (exantema morbiliforme,

ARTICLE IN PRESS

Figotro

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rash

apa

con

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.exantema tras la administracion de aminopenicilinas eninfecciones vricas y otros) no estan mediadas por la IgE. Encambio, un sujeto con urticaria puede evolucionar poten-cialmente hacia una reaccion anafilactica grave. Este tipo dereaccion precisa sensibilizacion (exposicion) previa alfarmaco. Tras la sensibilizacion, una exposicion al farmacocausante provoca manifestaciones clnicas mucho masrapido (de minutos a horas). La posibilidad de presentareste tipo de reaccion alergica es la que se detecta mediantelas pruebas de sensibilidad cutanea, que determinan lapresencia de anticuerpos anti-IgE.

b) Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan apartir de las 72h de la administracion del farmaco y puedenestar mediadas por anticuerpos (hemolisis, citopenias,nefritis intersticial), inmunocomplejos (la clasica enferme-dad del suero), reaccion de sensibilidad retardada mediadapor linfocitos T (exantemas no urticariformes) o mecanis-mos desconocidos (eritema multiforme, eritema fijo medi-camentoso, infiltrados pulmonares, eosinofilia, fiebremedicamentosa, sndrome de Stevens-Johnson y sndromede hipersensibilidad). Este tipo de reacciones no se puedenprever con la realizacion de pruebas de sensibilidadcutanea.uras m

loso

aler

, lin

ricio

antLos sujetos con alergia a la penicilina pueden tener reaccionescruzadas con otros betalactamicos, como las cefalosporinas (engeneral, aproximadamente del 3 al 4% de los expuestos a lascefalosporinas tiene alergia y del 4 al 10% entre los alergicos a laspenicilinas; la reaccion cruzada con cefalosporinas de primerageneracion es mayor) o los carbapenemicos (el 3% en expuestos enSospecha de alerg

Reaccin mediada por IgE? So

1. Reaccin inmediata o acelera2. No se produce tras la primera3. Tipo de reaccin: urticariac, pr broncoespasmo, anafilaxia, h

S

Test cutneo

Negativo Positivo

Tratamiento con penicilina u otrobetalactmico imprescindible? (e

No S

Se puedeadministrarpenicilinad

Evitar penicilina,cefalosporinas ycarbapenmicose

Desensibilizar Ees

7. Actitud que se debe seguir en casos de alergia a betalactamicos (adaptado de Gecanismos. bLas reacciones mediadas por IgE precisan de sensibilizacion (expo

s, pustulososy) son reacciones no medidas por IgE. dRiesgo de reaccion grave, augicos a la penicilina se puede administrar aztreonam. fTipo de reaccion grave no

fadenopata. Aunque no es habitual, se puede asociar al uso de antibioticos. gAn de lesiones cutaneas graves, como bullosas, extensas o con afectacion de muc

ihistamnicos o corticoides. La desensibilizacion no tiene sentido en reaccionesgeneral y el 11% en sujetos alergicos a la penicilina). El aztreonames bien tolerado por los sujetos alergicos a betalactamicos.

En sujetos con historia clara de alergia de cualquier tipo abetalactamicos, lo mas recomendable es evitar el tratamiento conestos farmacos. En los casos (confirmados o sospechosos) dereaccion mediada por la IgE, cuando sea necesario administrar unbetalactamico (o antes, en prevision de que pueda serlo), estaindicado realizar una prueba de sensibilidad cutanea paraconfirmar el diagnostico. Un test negativo indica que la reaccionque presento el sujeto no fue mediada por la IgE o que no hayanticuerpos anti-IgE presentes, por lo que es seguro administrar lapenicilina nuevamente. Si se realiza con los alergenos adecuados,el test cutaneo tiene un valor predictivo negativo muy elevado;sujetos con historia bien documentada de alergia a la penicilina yun test cutaneo negativo tienen una probabilidad de presentaralgun tipo de reaccion tras la administracion de la mismapenicilina en hasta el 9% de los casos, de los que unicamente el1% corresponde a reacciones mediadas por la IgE que, por tanto,pueden desembocar en reaccion anafilactica grave. No se hadocumentado ningun caso de reaccion alergica grave a otraspenicilinas diferentes de la testada en sujetos con test cutaneonegativo. Si el test es positivo y el tratamiento con betalactamicoses inevitable, estara indicado realizar desensibilizacion con dosisascendentes de penicilina (en medio hospitalario, tras el consen-timiento informado del sujeto, con la monitorizacion hemodina-mica pertinente y a cargo de un equipo medico entrenado). Coneste procedimiento se pueden producir fenomenos alergicos(hasta en un tercio de los sujetos), pero la anafilaxia esexcepcional y es efectivo en el 75% de los casos. Es precisorepetirlo cada vez que se requiera el uso del antibiotico y noia a la penicilina

spechar si:

da (de minutos a horas)a exposicin al frmacoburito, angioedema,ipotensin, arritmia.

No

Reaccin no graverupcin maculopapular)

Reaccin grave:citopenia, enfermedaddel suero, StevensJohnson, necrolisis txicaepidrmica, sndrome dehipersensibilidadf, etc.

vitar si posible

Exposicingradual apenicilinag

Evitar penicilina,cefalosporinas

y carbapenmicos

ruchalla et al). aLas reacciones retrasadas (de das a semanas), sugieren en general

sicion) previa. cLos exantemas no urticariformes (maculopapulares, eccematosos,

n con antecedente por historia clnica, similar al de la poblacion general (ver texto).

mediada por IgE, consistente en fiebre, alteraciones hematologicas con eosinofilia,

dministrar dosis ascendentes de penicilina y valorar en funcion de la evolucion: la

osas requieren retirar el farmaco; si se presentan reacciones leves se pueden tratar

no mediadas por IgE.

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/05/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.influye en las reacciones alergicas no mediadas por la IgE. Si no sepuede hacer desensibilizacion, hay que evitar el uso de betalacta-micos. La conducta que se debe seguir en casos o confirmacion dealergia a betalactamicos se resume en la figura 7.

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Antibiticos betalactmicosIntroduccinClasificacin y estructura qumicaFarmacocintica y farmacodinamiaCaractersticas farmacocinticas10,11Caractersticas farmacodinmicas10,13

Mecanismo de accin10Espectro antibacterianoMecanismos de resistencia24Prevalencia local de la resistenciaIndicaciones clnicas48Infecciones de piel y partes blandasInfecciones de las vas respiratoriasEndocarditis bacterianaInfecciones del sistema nervioso centralInfeccin intraabdominalInfeccin urinariaInfeccin osteoarticularSepsis de origen no filiadoNeutropenia febrilEfectos adversosBibliografa