Bases Biologicas de La Patologia Autoinmune

8/19/2019 Bases Biologicas de La Patologia Autoinmune

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BASES BIOLÓGICAS DE LA PATOLOGÍA AUTOINMUNE

INTRODUCCION

El sistema inmunitario es un conunto or!ani"a#o #e c$lulas % mol$culas ca&aces #e

res&on#er 'rente a sustancias e(tra)as como a!entes in'ecciosos o macromol$culas* %tam+i$n contra el tei#o tumoral* % cu%o 'in es su eliminaci,n-Una res&uesta inmunitaria im&lica #os &rocesos. el reconocimiento #el material

e(tra)o o ant/!eno % la ela+oraci,n #e una res&uesta a 'in #e eliminarlo-Se #istin!uen #os com&onentes #e esta res&uesta inmune. el natural % el es&ec/'ico-La inmuni#a# natural o innata es la &rimera l/nea #e #e'ensa #el or!anismo % est0

inte!ra#a &or elementos mec0nicos como las +arreras '/sicas1 elementos celulares % sus &ro#uctos 2ue act3an como me#ia#ores1 % &or el com&lemento- Esta res&uesta inmunees t/&icamente estereotipada, es decir no específica, y carente de memoriainmunológica.

La inmuni#a# es&ec/'ica o a#2uiri#a est0 inte!ra#a &or lin'ocitos % anticuer&os*

&u#ien#o #ecir 2ue la res&uesta tiene un com&onente 4umoral cuan#o est0 me#ia#a &rinci&almente &or anticuer&os % un com&onente celular cuan#o est0 me#ia#a &rinci&almente &or lin'ocitos T- Las caracter/sticas #e esta res&uesta son laespecificidad &ara reconocer a tra5$s #e rece&tores es&ec/'icos estructuras 3nicas %#i'erenciales &resentes en lo e(tra)o1 la diversidad * es #ecir la ca&aci#a# #e res&on#er auna am&lia 5arie#a# #e ant/!enos1 la memoria* 2ue a tra5$s #e la !eneraci,n #e c$lulasmemoria 'rente a la &rimera e(&osici,n al ant/!eno &ermite 2ue al ree(&onerse lares&uesta sea m0s intensa % r0&i#a1 la latencia* 2ue es el tiem&o re2ueri#o &ara 2ue se#i'erencien % &roli'eren los lin'ocitos B % T es&ec/'icos* &or lo cual la res&uesta no esinme#iata1 la autolimitación 2ue &ermite 2ue lue!o #e la estimulaci,n anti!$nica lares&uesta 5a%a #isminu%en#o 4asta recu&erar el esta#o +asal % la autotolerancia 2ue esla ca&aci#a# #el sistema inmunitario #e no res&on#er contra los ant/!enos &ro&ios* es#ecir* la ca&aci#a# #e #iscriminar entre lo &ro&io % lo no &ro&io- Las alteraciones en la in#ucci,n o mantenimiento #e la autotolerancia* con#ucen auna res&uesta inmune 'rente a los ant/!enos &ro&ios o reacci,n #e autoinmuni#a#* losanticuer&os 2ue me#ian estas reacciones se llaman autoanticuer&os-

DISCRIMINACIÓN PROPIO NO PROPIODe'inici,n % conce&to

Discriminaci,n &ro&io no &ro&io es la 4a+ili#a# #el sistema inmune normal #ereconocer % res&on#er a los ant/!enos e(tra)os* &ero no a los &ro&ios- La ca&aci#a# #elSI 6sistema inmune7 #e no #esarrollar una RI ante un ant/!eno #etermina#o se conocecomo TOLERANCIA % ese ant/!eno es llama#o TOLEROGENO- La tolerancia 'rente aant/!enos &ro&ios 6autoant/!eno o ant/!enos aut,lo!os7 es la AUTOTOLERANCIA*esta es una aptitud APRENDIDA por el sistema inmune, que se adquiere ymantiene activamente* #e mo#o 2ue lin'ocitos inma#uros 2ue se encuentran conautoant/!eno son elimina#os o inacti5a#os* #e esta manera en una 'ase #e inma#ure"'uncional #el lin'ocito se e5ita la &osterior ca&aci#a# #e res&on#er 'rente a ant/!enos

&ro&ios- Esto 2ue #icen es 'un#amental. 5ale remarcar 8o no ol5i#arse9 2ue laAUTOTOLERANCIA es un :ENOMENO APRENDIDO % MANTENIDO

ACTI;AMENTE-


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El conocimiento #el #esarrollo #e la tolerancia &ermitira una meor com&rensi,n #e losmecanismos in5olucra#os en el #esarrollo #e la &atolo!/a autoinmune-

TOLERANCIA :RENTE A ANTÍGENOS PROPIOSCaracter/sticas !enerales. en una res&uesta #e tolerancia normal* ca#a in#i5i#uo &ue#e

tolerar ant/!enos &ro&ios &or2ue carece #e lin'ocitos T % B es&ec/'icos 2ue recono"canesos ant/!enos* o &or2ue estan#o &resentes no res&on#en a ellos-Para lo!rar la tolerancia 4a% #os mecanismos &osi+les.a7 No reconocer los autoant/!eno

+7 No res&on#er al reconocerlos

A manera #e intro#ucci,n &o#emos #ecir 2ue la tolerancia es in#uci#a en #i'erenteslu!ares % &or #i'erentes mecanismos conoci#os como MECANISMOS CENTRALES %PERI:ERICOS* si!uien#o 5/as celulares % moleculares #i5ersas en 'unci,n #e si se trata#e c$lulas T o B- E(isten &rocesos comunes en cuanto a mecanismos e'ectores #e latolerancia como son. #eleccion clonal* aner!ia* i!norancia clonal % su&resi,n &or

lin'ocitos T re!ula#ores-

MECANISMOS GENERALES DE LA TOLERANCIALos &rinci&ales mecanismos #e tolerancia en los clones lin'ocitarios es&ec/'icos son.< Deleción o eliminación clonal. es la ELIMINACION me#iante a&o&tosis #urante lama#uraci,n #e los clones autorreacti5os #e lin'ocitos T o B-En el timo la +ase celular #e este mecanismo es la muerte celular &ro!rama#a oa&o&tosis* en la 2ue ocurre 'ra!mentaci,n #el DNA % #el n3cleo &or acti5aci,n #e

&roteasas citosolicas 6CASPASAS7-Recientemente se 4a o+ser5a#o 2ue la a#o&ci,n #e un rece&tor &or un lin'ocito T* no esirre5ersi+le* % 2ue el lin'ocito &o#r/a e5itar la #eleci,n clonal* me#iante un nue5o

&roceso #e reor#enaci,n #e !enes % e(&resi,n #e otro rece&tor* &roceso este conoci#ocomo EDICIÓN DEL RECEPTOR-< Anergia clonal: es la INACTI;ACION :UNCIONAL 6sin muerte celular7 #e 'orma

&rolon!a#a o irre5ersi+le* &or &resentaci,n incom&leta #el ant/!eno* en ausencia #ecoestimulacion a los lin'ocitos CD=>* % &or e(&osici,n anti!$nica tem&rana* a las I! #esu&er'icie #e los lin'ocitos B-


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El mecanismo intimo #e c,mo esta+lecen su acci,n no se conoce* se &lantea 2ue lo4acen &or secreci,n #e cito2uinas in4i+itorias como la IL9 % el TG: Beta %o &orcontacto c$lula celula-< REGULACION ANTI9IDIOTIPOF* los i#ioti&os re&resentan #eterminantesanti!$nicos &resentes en una mol$cula #e anticuer&o* en otras &ala+ras un anticuer&o no

solo es ca&a" #e unirse a un anti!eno* sino 2ue tam+ien actua el mismo como anti!eno6i#ioti&o7* contra el cual &ue#en &ro#ucirse otros anticuer&os 6antii#ioti&os7-En +ase a las consi#eraciones anteriores* erne &ostul, 2ue tales anticuer&osantii#iot/&icos &o#r/an re&resentar un im&ortante elemento re!ulatorio #el sistemainmune-

!"#ERAN$IA DE# #IN%"$I!" ! %REN!E A AN!&'EN"S PR"PI"SLa tolerancia en los lin'ocito T CD=> cola+ora#ores es un mecanismo e'ica" &ara

&re5enir la res&uesta inmune 'rente a los ANTIGENOS PROTEICOS* %a 2ue las c$lulasT cola+ora#oras son in#uctoras necesarias #e las res&uestas a las &rote/nas* tanto

me#ia#as &or c$lulas como 4umorales-Si las c$lulas T coo&era#oras son aner!icas o elimina#as* los lin'ocitos &ro#ucir/ananticuer&os contra anti!enos &roteicos #e +aa a'ini#a# % en &oca canti#a#-Como casi to#os los autoanti!enos son #e&en#ientes #e los lin'ocitos T* la 'ormaci,n #eautoanticuer&os &o#r/a &re5enirse &or la tolerancia #e las c$lulas T* #e las B* o #eam+as-

Este papel preponderante del linfocito T CD4+ a llevado a una extensa investigación

en el campo de la inducción de tolerancia en esta célula y a ue el conocimiento de los

mecanismos de la tolerancia sean muc!o mas amplios respecto a la tolerancia en los

linfocitos T CD"+ y #. Consecuencia del mayor conocimiento en este campo fue la

tendencia a dirigir los esuemas terapéuticos a la supresión de clones T CD4+, en el

intento de inducir tolerancia a los transplantes y a autoantigenos.

TOLERANCIA CENTRALLa tolerancia central se inicia con la ma#uraci,n % selecci,n lin'ocitaria en el timo % esun 'en,meno 2ue ocurre lue!o #e 2ue los lin'ocitos 4an e(&resa#o sus rece&tores TCR*CD= % CDH-*En el timo los lin'ocitos T son someti#os a #os &rocesos #e selecci,n. la &ositi5a % lane!ati5a-< SELECCIÓN POSITI;A. tiene como 'in restringir el re&ertorio #e c$lulas T a lasc$lulas 2ue recono(can el )*$ propio- Da#o 2ue la e(&resi,n #el rece&tor esconsecuencia #e recom+inaciones !$nicas aleatorias* muc4os lin'ocitos e(&resaranrece&tores carentes #e utili#a#-En este &roceso to#os los lin'ocitos cu%os TCR recono"can M?C con &$&ti#osen#,!enos o e(,!enos continuaran madurando* mientras 2ue si no son ca&aces #ereconocer mol$culas #el M?C mueren &or 'alta #e acti5aci,n-

< SELECCIÓN NEGATI;A. me#iante este &roceso 2ue ocurre luego de la selecciónpositiva* se E#I)INAN o 5an a la ANER'IA los lin'ocitos en #esarrollo cu%osrece&tores recono"can autoant/!eno &resentes en el timo-Se &lantea 2ue #os 'actores #eterminan si un ant/!eno in#ucir0 o no selecci,n ne!ati5a.7 la $"N$EN!RA$I"N #el ant/!eno en el timo@7 la A%INIDAD #e los rece&tores TCR &or el A!- Si los lin'ocitos T inma#uros

&resentan !ran a'ini#a# con autoant/!eno #el timo el resulta#o es la eliminaci,n-


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Como producto de esta do$le selección tímica, solo progresan a la periferia los

linfocitos T ue recono%can el &'C propio y ue son tolerantes cuando estas

moléculas presentan péptidos propios.

TOLERANCIA PERI:RICA

Ocurre 'uera #el timo 6EJTRATIMICA7* se la consi#era un MECANISMO DESEGURIDAD 2ue mantiene la autotolerancia* a#em0s &ro#ucir/a tolerancia anteant/!enos es&ec/'icos #e tei#o no &resentes en el timo-La tolerancia &eri'$rica ocurre &or los &rocesos #e aner!ia* #eleci,n o su&resi,n &or c$lulas T re!ula#oras 2ue 'ueron #escri&tos-

reconocen unant/!eno &e&t/#ico 2ue es &resenta#o &or APC sin coestimuladores* estas c$lulas se5uel5en inca&aces #e res&on#er a ese ant/!eno* incluso aun2ue lue!o sean &resenta#as

&or APC com&etentes-De este mo#o serian necesarias &ara la acti5aci,n com&leta #e la c$lulas T #os se)ales.

una consistente en el &ro&io ant/!eno* % otra en coestimula#ores* &rinci&almente lamolcula + 2ue estimule su li!an#o 6mol$cula CD@H7 #e los lin'ocitos-Otro mecanismo &osi+le im&lica#o en el #esarrollo #e aner!ia es el reconocimiento #ela mol$cula coestimula#ora BK con un rece&tor in4i+i#or 6la molcula $!#A-7* 2uein#uce tolerancia-A NI;EL EJPERIMENTAL* la su&resi,n #e la e(&resi,n #e la mol$cula CTLA9= enratones con in4i+ici,n !$nica selecti5a* con#uce a una acti5i#a# autoinmune#escontrola#a* con a#enome!alias* es&lenome!alia e in'iltra#os lin'ocitarios sist$micos2ue con#uce in5aria+lemente a la muerte* su!irien#o autoinmuni#a# sist$micaSe #esconoce &or2ue en #etermina#as con#iciones la mol$cula BK se une a su rece&tor acti5a#or CD@H % en otras al rece&tor in4i+i#or CTLA= in#ucien#o tolerancia Es

&osi+le 2ue el &&al- #eterminante sea el ni5el #e e(&resi,n #e BK en la APC-De este mo#o LA NATURALEA DE LA APC seria #eterminante en el #esarrollo #etolerancia o autoinmuni#a#- Las APC resi#entes en los tei#os &eri'$ricos encon#iciones normales est0n es re&oso % e(&resan#o escasos coestimula#ores * laestimulaci,n anti!$nica en esta situaci,n lle5a a la aner!ia- Situaciones como lain'lamaci,n e in'ecciones locales &ue#en acti5ar APC resi#entes aumentan#o lae(&resi,n #e coestimula#ores* % lle5an#o al #esarrollo #e una RI ante la &resentaci,n#el A!-Otro mecanismo res&onsa+le #el #esarrollo #e aner!ia es el reconocimiento &or loslin'ocitos T CD=> #e AN!&'EN"S PEP!&DI$"S ).!AD"S- - Estos ant/!enos

muta#os reci+en el nom+re #e ligandos pept/dicos alterados * % en este caso no es la'alta #e coestimula#ores 2ue in#uce tolerancia sino una alteraci,n #e la se)al anti!$nica-Los mecanismos &lantea#os &ara el #esarrollo #e tolerancia son alteraciones en lacasca#a +io2u/mica #e acti5aci,n &or el rece&tor* &&almente una 'os'orilacion#e'ectuosa #el TCR-Los ligandos pept/dicos alterados serian &otencialmente 3tiles &ara tratar en'erme#a#es autoinmunes e las 2ue se conoce el ant/!eno me#iante la a#ministraci,n#e 5ersiones muta#as #el autoant/!eno-

< EN CUANTO AL MECANISMO DE DELECIÓN- La estimulaci,n re&eti#a #e loslin'ocitos T &or A!- &ersistentes &ue#e &ro5ocar la muerte #e las c$lulas acti5a#as

me#iante a&o&tosis 6muerte celular producida por activación7-


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La ACTI;ACIÓN REPETIDA #e las c$lulas T in#uce a la COEJPRESION #e #osmol$culas. :AS % :AS9L* la union #e am+as* en una misma c$lula o en a#%acentescon#uce a la muerte apoptotica #e la c$lula me#iante una 5/a #i'erente a la in#uci#a

&or 'alta #e estimulo anti!$nico o 'alta #e 'actores #e crecimiento-El #$'icit #e :AS o :AS9L en 4umanos con#uce a en'erme#a#es autoinmunes

sist$micas-


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)E$ANIS)"S I)P#I$AD"S EN #A A.!"IN).NIDADCARACTERÍSTICAS GENERALES

La autoinmuni#a# es una causa im&ortante #e en'erme#a# en el 4umano* #atos

e&i#emiol,!icos in#ican una a'ectaci,n #e 9@ #e la &o+laci,n #e Esta#os Uni#os &or en'erme#a#es autoinmunes-Si +ien nuestra com&rensi,n #e la autoinmuni#a# 4a meora#o nota+lemente* laetiolo!/a #el conunto #e en'erme#a#es autoinmunes si!ue sin conocerse % lacom&rensi,n #e estos trastornos constitu%e un im&ortante #esa'i, actual- El#esconocimiento #e la +ase etiol,!ica im&lica 2ue los tratamientos no atien#an almecanismo #esenca#enante #el trastorno* sino a las consecuencias #e este* as/* enmuc4os casos estos tratamientos son &ocos satis'actorios % e'ecti5os* % a#em0s acarreanun im&ortante ries!o #e iatro!$nica-

No to#o autoreconocimiento im&lica 2ue se este ante una en'erme#a# autoinmune-En al!unas en'erme#a#es las reacciones autoinmunes acom&a)an a la lesi,n tisular* &ro

no son un #esenca#enante &rimario #el trastorno* sino un 4ec4o secun#ario* nonecesariamente &atol,!ico % 2ue a#em0s en ocasiones &ue#e #esem&e)ar un &a&el

+ene'icioso- Como eem&lo* en el In'arto a!u#o #e miocar#io* la necrosis e(&oneant/!enos nunca entes 5istos &or el sistema inmune* con la consecuente 'ormaci,n #eanticuer&os contra com&onentes #el m3sculo car#iaco* en este caso la &resencia #eautoanticuer&os o #e c$lulas T autorreacti5as no es la causa #e la en'erme#a#* sinoconsecuencia #e una alteraci,n &atol,!ica-La AUTOINMUNIDAD resi#e en un 'allo #e los mecanismos 2ue &ro#ucen %mantienen la autotolerancia* en estas alteraciones esta la +ase &ato!$nica #e lasen'erme#a#es autoinmunes* sien#o estas un 'actor &rimario % no un e&i'en,meno o'en,meno secun#ario #entro #el &roceso &atol,!ico-Los mecanismos e'ectores #e las en'erme#a#es autoinmunes son los mismos 2ue &onenormalmente en marc4a el sistema inmunol,!ico contra ant/!enos e(tra)os* es #ecir lainmuni#a# 4umoral e(&resa#a como autoanticuer&os circulantes o inmunocom&leos* %la inmuni#a# celular con lin'ocitos T autorreacti5os-;arios 'actores interact3an en el #esenca#enamiento #e una en'erme#a# autoinmune*entre estos #estacan* las &ro&ias alteraciones #el sistema inmune* alteraciones #e lostei#os % las in'ecciones micro+ianas- Como &ue#en estar &resentes com+inaciones #eestos 'actores en las en'erme#a#es autoinmunes* no sor&ren#e* no sor&ren#e 2ue estassean 4etero!$neas* cl/nica % &ato!$nicamente % 2ue sus mani'estaciones sean com&leas% 5aria#as en los #istintos &acientes-

Conce&tualmente las en'erme#a#es autoinmunes resultan #e la interacci,n #e.< :actores inmunol,!icos< :actores !en$ticos< :actores in'ecciososLa a'ectaci,n autoinmunitaria &ue#e ser or!anoes&eci'ica 6locali"a#a7 o sist$mica-Es &osi+le encontrar autoanticuer&os en +aas concentraciones en el suero o en lostei#os #e in#i5i#uos sanos* esto #emuestra 2ue en to#os los in#i5i#uos e(iste la

&osi+ili#a# #e #esarrollar autoinmuni#a#- Estos autoanticuer&os son #e +aa a'ini#a#*ti&o I! M* 2ue se &ue#en !enerar sin coo&eraci,n #e lin'ocitos T CD= % no &resentanca&aci#a# #e lesi,n tisular-


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ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE UE PRODUCEN AUTOINMUNIDAD.:RACASO DE LA AUTOTOLERANCIA

La autoinmuni#a# &ue#e resultar #e alteraciones &rimarias #e los lin'ocitos B* T* oam+os-

Se 4a #iri!i#o la atenci,n a los lin'ocitos T &or #os ra"ones.9 estos son re!ula#ores % e'ectores necesarios en la res&uesta ante &rote/nas-@9 Muc4as en'erme#a#es autoinmunes est0n li!a#as !en$ticamente al M?C* % la

'unci,n #e estas moleculas es la &resentaci,n #e ant/!enos &e&t/#icos a estasc$lulas-

Por estas ra"ones se consi#era 2ue el 'racaso #e la tolerancia #e los lin'ocitos T esun mecanismo im&ortante en las en'erme#a#es autoinmunes-El 'racaso #e la tolerancia #e las c$lulas T &ue#e ori!inar en'erme#a#esautoinmunes en las 2ue las lesiones &ue#en ser #e+i#as tanto a inmuni#a# celular como 4umoral 6#a#o 2ue estas c$lulas son necesarias &ara la &ro#ucci,n #e AC- Dealta a'ini#a# contra ant/!enos &roteicos7-

Errores #e la tolerancia central-Si +ien esta 4i&,tesis se 4a manteni#o* no 4a% &rue+as #e 2ue un 'racaso #e latolerancia central sea el mecanismo +0sico en al!una en'erme#a# 4umana o animal-Se &lantea 2ue la inesta+ili#a# estructural #e las mol$culas #el M?C II* im&i#a laca&aci#a# #e &resentar ant/!enos &ro&ios en el timo a concentraciones losu'icientemente ele5a#as como &ara in#ucir la selecci,n ne!ati5a-Errores #e la tolerancia &eri'$rica-La tolerancia &ara lin'ocitos T ma#uros* es&ec/'icos &ara autoanti!enos se mantieneme#iante aner!ia 'uncional* #eleci,n &or a&o&tosis o su&resi,n &or c$lulas Tre!ula#oras-La autoinmuni#a# #e+i#a al 'racaso #e ca#a uno #e estos mecanismos se 4a#emostra#o e(&erimentalmente-


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< Res&ecto a la 'alla #e la muerte a&o&tosica. las mutaciones 2ue inter'ieren con estemecanismo #e tolerancia en los lin'ocitos ma#uros &ue#en &ro5ocar en'erme#a#esautoinmunes- Se 4a #emostra#o 2ue en ratones con #e'ectos !en$ticos es&ec/'icos.una ce&a con mutaci,n #el !en 2ue co#i'ica+a &ara el rece&tor #e muerte :AS*

#eterminan#o una re#ucci,n #e la e(&resi,n #e este rece&tor* % otra con unamutaci,n &untual en el !en #el li!an#o #e :AS* 2ue su&rime la ca&aci#a# #ese)ali"aci,n #e esta mol$cula* en am+as ce&as 4a% una inca&aci#a# &ara eliminar lasc$lulas T CD= > ma#uras* me#iante muerte celular in#uci#a &or acti5aci,n % enam+os casos los ratones mueren &or una !ra5e en'erme#a# autoinmune sist$mica-


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e(tra)a % un #eterminante cr/&tico* lo 2ue &ro#ucir/a acti5aci,n #e mol$culasautorreacti5as-

?i&,tesis #e lo &ro&io mo#i'ica#oPlantea 2ue &ue#en e(istir mo#i'icaciones moleculares so+re #eterminantes &ro&ios

normales* constitu%en#o nue5os #eterminantes 2ue son reconoci#os como e(tra)os-Un mecanismo &osi+le #e constituci,n #e neoanti!enos es el 2ue ocurre cuan#o#ro!as u otros !ru&os #e 4a&tenos se unen a mol$culas &ro&ias mo#i'ic0n#olas- Esel caso #e '0rmacos 2ue &ro#ucen un s/n#rome s/mil lu&us 6s/n#rome lu&us lie7*como la 4i#rala"ina % la &rocainami#a* estan#o tam+i$n #escrito &ara el ca&to&ril-El 4a&teno se &ue#e unir a una su&er'icie celular* &u#ien#o ser reconoci#o &or c$lulas T no tolerantes 2ue coo&eran con c$lulas B &ara 2ue &ro#u"canautoanticuer&os- Este es el caso #e la 'ormaci,n #e uniones entre el '0rmacoal'ametil#o&a % la mol$cula #el R4 #e los eritrocitos* &ro#ucien#o anemia4emol/tica-Otro mecanismo &osi+le #e 'ormaci,n #e neoanti!enos* es la #e!ra#aci,n &arcial #e

autoanti!enos- Esta &o#r/a #ear e(&uestos nue5os #eterminantes anti!$nicos- Por eem&lo la #e!ra#aci,n &arcial #el col0!eno &ue#e mo#i'icarlo #e mo#o 2ue seam0s inmun,!eno 2ue la mol$cula ori!inal-

?i&,tesis #el mimetismo molecular La teor/a #el mimetismo molecular se #e'ine &or la 4omolo!/a en una secuencialineal #e amino0ci#os entre mol$culas &ro&ias % e(tra)as 64omolo!/a #e estructura

&rimaria7 2ue #eterminan una res&uesta inmune &or reacci,n cru"a#a-Por t$cnicas #e secuenciaci,n molecular se 4a #emostra#o 2ue e(isten numerosostramos cortos similares entre 5arios ant/!enos micro+ianos % ant/!enos &ro&ios auncon mol$culas #el M?C-Dentro #e esta 4i&,tesis ca+e citar los casos en los 2ue si +ien no 4a% 4omolo!/a #esecuencia* e(iste similitu# en la estructura tri#imensional #e la mol$cula % &ue#e4a+er un reconocimiento casual #e anticuer&os o c$lulas T contra &rote/nas &ro&ias-E(isten eem&los #e en'erme#a#es con reacciones autoinmunes &osteriores a un

&roceso in'eccioso 2ue im&lican a este mecanismo- Asi la 'ie+re reum0tica*a&areci#a como com&licaci,n no su&urati5a #e la in'ecci,n estre&toc,cica* esta

&ro#uci#a &or anticuer&os antiestre&toc,cicos 2ue tienen reacti5i#a# cru"a#a con &rote/nas mioc0r#icas 4umanas* &ro#ucien#o una car#itis- 6anticuer&os contra la &rote/na M #el estre&tococo en reacci,n cru"a#a con la &rote/na M #el sarcolema#el m3sculo car#iaco7

Acti5aci,n &oliclonalLa autoinmuni#a# &ue#e resultar #e la estimulaci,n #e lin'ocitos autorreacti5os 2ueno se eliminan en su #esarrollo- La acti5aci,n &oliclonal tanto B como T esconsi#era#a inicia#ora #e en'erme#a#es autoinmunes sist$micas-Los acti5a#ores &oliclonales estimulan muc4os clones #e lin'ocitos T , B* sinim&ortar su es&eci'ici#a# anti!$nica- En el caso #el lin'ocitoT se &lantea 2ue ocurraacti5aci,n &oliclonal &or su&eranti!enos +acterianos* sien#o el mecanismo#esconoci#o-Un eem&lo #e acti5a#or &oliclonal #e c$lulas B es el li&o&olisacari#o +acteriano*este &ue#e estimular muc4os clones #e lin'ocitos B* inclui#as c$lulas B

autorreacti5as 2ue se encontra+an aner!icas- En contra #e 2ue este mecanismo sea#esenca#enante #e en'erme#a# * es el 2ue estos autoanticuer&os sean &ro#uci#os sin


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coo&eraci,n &or c$lulas T % &or lo tanto sean #e ti&o I! M % #e +aa a'ini#a#- Entanto 2ue en las lesiones autoinmunes los AC- Son &rinci&almente #e ti&o I! M-

:ACTORES GENTICOS EN LA AUTOINMUNIDAD;arios estu#ios #emuestran 2ue m3lti&les !enes contri+u%en en la &re#is&osici,n*in#ucci,n* % &ato!enia #e las en'erme#a#es autoinmunes* &ero no e(&licantotalmente su #esarrollo-Sal5o al!unas e(ce&ciones como la Es&on#ilitis An2uilosante* solo un &orcentaemenor #e los in#i5i#uos 2ue &resentan !enes asocia#os a una #etermina#aen'erme#a# autoinmune* termina #esarroll0n#ola* esto muestra la im&ortancia #e lainteracci,n #e 'actores !en$ticos* con otros #e /n#ole inmunol,!ico % am+iental-

GENES DEL M?CDe to#os los !enes asocia#os con la autoinmuni#a#* una #e las asociaciones mas

'uertemente estu#ia#as es con el M?C* en &articular con los !enes #el M?C II-De #estacar es 2ue la asociaci,n #el ?LA9en'erme#a# se 4ace &or ti&i'icaci,nserol,!ica #e un locus #el ?LA* &ero la asociaci,n 5er#a#era con la en'erme#a#

&o#r/a estar en otros alelos* li!a#os al alelo ti&i'ica#o % 2ue se transmiten untos- As/#e+e #ominar el conce&to #e 4a&loti&os e(ten#i#os* &or la asociaci,n #el ?LA* m0slos !enes a el li!a#os-El conce&to res&ecto al M?C es 2ue in'lu%e en el #esarrollo #e autoinmuni#a#me#iante el control #e la selecci,n % la acti5aci,n #e la c$lula T-Se &lantean 5arios mecanismos &or lo cuales las mol$culas #el M?C &ue#en'a5orecer las en'erme#a#es autoinmunes* la 2ue &re#omina es 2ue los ant/!enos?LA &re#is&onen a las en'erme#a#es autoinmunes* en 5irtu# #e 2ue unen#$+ilmente los autoanti!enos es&ec/'icos* % esto im&i#e 2ue las c$lulasautorreacti5as sean elimina#as e'icientemente en el &roceso #e selecci,n ne!ati5aintratimica* #ean#o esca&ar c$lulas autorreacti5as a la &eri'eria-Se asocian alelos #el ?LA con muc4as en'erme#a#es autoinmunes* como &or eem&lo lu&us eritematoso sist$mico con los alelos DR@ % DRQ* esclerosis m3lti&lecon el alelo DR@* miastenia !ra5is con el DRQ* #ia+etes mellitusinsulino#e&en#iente con DRQ % DQ-@* artritis reumatoi#e con el DR= %es&on#iloartro&at/as con el B@K-Dentro #e este 3ltimo !ru&o* la en'erme#a# mas #estaca#a es la es&on#ilitisan2uilosante* 2ue se asocia con el ?LA B@K* #e 'orma tal 2ue a2uellas &ersonas

2ue &resentan ?LA B@K tienen entre unas % 5eces mas &ro+a+ili#a# #e#esarrollar la en'erme#a#-

Otros !enes relaciona#os a la autoinmuni#a#Otros !enes relaciona#os con la autoinmuni#a# son !enes #e citocinas* #e 5/asa&o&toticas % #e 'actores #el com&lemento-


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s/n#rome lu&us lieF- Ese !en co#i'ica &ara la &rote/na :AS* &rote/na #e su&er'icie2ue al tomar contacto con el li!an#o inicia una casca#a 2ue lle5a a la a&o&tosis-

:ACTORES AMBIENTALES E IN:ECCIOSOS

Las in'ecciones 5irales % +acterianas &ue#en contri+uir al #esarrollo #e e(acer+aci,n#e la autoinmuni#a#- En los &acientes los em&ues #e las en'erme#a#es autoinmunesse asocian 'recuentemente a in'ecciones-La alteraci,n &rinci&al no se #e+e al a!ente in'eccioso en si* sino a la res&uestainmune 2ue se !atilla en 'orma #esre!ula#a &u#ien#o lle5ar a.< In'lamaci,n local con aumento en la e(&resi,n #e coestimula#ores-< Alteraci,n #e los ant/!enos &ro&ios % creaci,n #e neoanti!enos-< Mimetismo molecular* 4a ant/!enos +acterianos o 5irales 2ue sone(ce&cionalmente similares a ant/!enos &ro&ios* lo mencionamos como mecanismo

&ato!$nico #e la car#itis #e la 'ie+re reum0tica-< Acti5aci,n &oliclonal lin'ocitaria* &or su&eranti!enos +acterianos 2ue estimulan un

!ran numero #e clonas lin'ocitarias &otencialmente autorreacti5as-

OTROS :ACTORES EN LA AUTOINMUNIDADLas alteraciones anat,micas como las 2ue ocurren en la in'lamaci,n* is2uemia* otraumatismo* &ue#en con#ucir a la e(&osici,n #e ant/!enos &ro&ios 2ue encon#iciones normales no son e(&uestos al sistema inmune* en este mecanismo resi#ela +ase #e la u5e/tis &ostraum0tica % la or2uitis &ost5asectomia-Las 4ormonas mas es&ec/'icamente las se(uales* &o#r/an u!ar un im&ortante rol enla autoinmuni#a#* esto e(&licar/a como las en'erme#a#es como el lu&us &re#ominanen mueres con relaci,n . res&ecto a los 4om+res* % la artritis reumatoi#ea en unarelaci,n =.-Esta relaci,n &o#r/a esta+lecerse &or2ue.9Los estr,!enos estimulan la &ro#ucci,n #e I!G* 2ue es la inmuno!lo+ulina

&ato!$nica &or e(celencia* 2ue a#em0s &ue#e 'ormar inmunocom&leos-9Los an#r,!enos tienen cierto e'ecto inmunosu&resor* %a 2ue 'a5orecen el #esarrollo#e lin'ocitos T su&resores-

EN:ERMEDADES AUTOINMUNESAntes #e eem&li'icar al!unas en'erme#a#es autoinmunes* creemos necesario aclarar la #i'erencia entre a2uellos 'en,menos autoinmunes 2ue ocurren en el marco #e una

res&uesta inmunitaria normal* como &arte #e un mecanismo #e&urati5o #e anti!enos &ro&ios % &or el contrario* a2uellos otros casos* en los 2ue el 'en,meno autoinmunese torna el mecanismo &ato!enico #e una en'erme#a# autoinmune-En #istintas res&uestas se &ro#ucen anticuer&os contra com&onentes &ro&ios* comoen el in'arto #e miocar#io* en este la necrosis e(&one anti!enos nunca 5istos con laconsecuente 'ormaci,n #e anticuer&os* en estos casos la e(istencia #eautoanicuer&os o #e c$lulas T reacti5as no es causa #e en'erme#a#* sinoconsecuencia #e una alteraci,n &atol,!ica-Las en'erme#a#es autoinmunes* resultan #e un 'allo #e los mecanismos 2uemantienen la tolerancia % este 'allo con#uce a la autoinmuni#a#* sien#o esta el 'actor

&rinci&al % no un 'en,meno secun#ario #entro #el &roceso &ato!$nico-

Por otra &arte* en muc4os casos se #etectan 'en,menos autoinmunes * en 'orma #eautoanticuer&os &or eem&lo* sin &o#er aclarar si estos son un e&i'en,meno


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concomitante o 'orman &arte #el mecanismo &ato!$nico #e la en'erme#a#* es #ecir estos autoanticuer&os son consecuencia o causa #e la en'erme#a# autoinmunitaria-Las en'erme#a#es autoinmunes se &ue#en clasi'icar en sist$micas o noor!anoes&eci'icas % en or!anoes&eci'icas o locales* entre estos #os !ru&os se

&resentan en'erme#a#es con caracter/sticas #e am+os* sin 2ue &re#omine un

com&onente so+re otro- Tam+i$n e(iste un &orcentae no #es&recia+le #e &acientes2ue se &resentan con su&er&osici,n #e &atolo!/as* en las 2ue se asocian cl/nica % &ato!$nicamente com&onentes #e m0s #e una en'erme#a#-

Las en'erme#a#es autoinmunes sist$micas !ralmente asocian res&uesta 4umoral*con &ro#ucci,n #e autoanticuer&os contra #i'erentes com&onentes normales- Lasen'erme#a#es or!anoes&eci'icas &ue#en alterar la 'unci,n #el ,r!ano en el 2ueasientan* tanto en m0s* estimulan#o la 'unci,n* como ocurre en la en'erme#a# #eGra5es Base#o* o en menos* lle5an#o a 4i&o'unci,n* como ocurre en la miastenia!ra5is-Al!unos eem&los #e en'erme#a#es autoinmunes son. el lu&us eritematoso

sist$mico* 5asculitis* artritis reumatoi#e* esclerosis sist$mica* &$n'i!o 5ul!ar*alo&ecia * 4e&atitis autoinmune* cirrosis +iliar &rimaria* colan!itis esclerosante*en'erme#a# #e cro4n* colitis ulcerosa cr,nica* !astritis atr,'ica* #ia+etes mellitus*es&on#ilitis an2uilosante* &olimiositis* miastenia !ra5is* esclerosos m3lti&le* en'- DeGra5es Base#o* tiroi#itis #e ?as4imoto* % una lar!a lista m0s-De to#as #estacamos un eem&lo #e or!anoes&eci'ica % un eem&lo #e en'erme#a#sist$mica-El lu&us eritematoso sist$mico* es sin #u#a el meor eem&lo #e en'erme#a#autoinmune multisist$mica* es una en'erme#a# #e e5oluci,n cr,nica* en em&ues %remisiones* 2ue a'ecta &re#ominantemente a mueres con una &ro&orci,n #e . %tiene ma%or &re5alencia en la ra"a ne!ra-Las mani'estaciones cl/nicas mas 'recuentes son eru&ciones cut0neas* artritis %!lomerulone'ritis- Estos &acientes &resentan muc4os autoanticuer&os* los m0s'recuentes son los antinucleares* el anti DNA nati5o* &resente en un K* % el antiSmit4 en un Q* estos #os 3ltimos m0s es&ec/'icos- Los inmunocom&leoscirculantes constitui#os &or estos anticuer&os % sus ant/!enos son los 2ue e(&lican la!lomerulone'ritis* la artritis % la 5asculitis* &or #e&,sito en res&ecti5os sitios-El ries!o relati5o con la &resencia #e los alelos DR@ o DRQ #el ?LA es #e @ a Q* % siest0n untos #e un -La 4i&,tesis ma%ormente ace&ta#a &ara e(&licar la inmuno&ato!enia 4ace re'erenciaa la e(istencia #e #os 4ec4os. la acti5aci,n #e c$lulas T % B &or est/mulos tanto

en#o!enos como e(,!enos % la &resencia #e una mo#ulaci,n ne!ati5a insu'iciente* &or lin'ocitos T re!ula#ores o cito2uinas inca&aces #e controlar e'icientementeclonas autorreacti5as-La tiroi#itis #e ?as4imoto* #olencia con un am&lio #ominio en el se(o 'emenino*con relaci,n 4om+re muer #e .* a&arece mas 'recuentemente entre los Q % a)os* es una causa 'recuente #e +ocio* 2ue en &orcentae 5aria+le #e los casos a&ro(-@ * se acom&a)a #e 4i&otiroi#ismo-Es 'recuente el in'iltra#o lin'ocitario* con lesi,n limita#a al tiroi#es- E(istenanticuer&os contra la tiro!lo+ulina* el coloi#e % la &ero(i#asa tiroi#ea- Elmecanismo &lantea#o es el autorreconocimiento #e ant/!enos #e mem+rana como latiro!lo+ulina* con acti5aci,n #e res&uesta 4umoral % celular- La res&uesta celular la

'iaci,n #el com&lemento a los com&leos ant/!eno anticuer&o* tienen e'ectoscitot,(icos* &ro#ucen in'lamaci,n cr,nica* in'iltraci,n lin'ocitaria % #estrucci,n #e


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la tiroi#es- En esta &atolo!/a como en otras tantas en'erme#a#es autoinmunes*ocurre 'recuentemente asociaci,n lesional* con la &resencia concomitante #e #os om0s &atolo!/as* 4asta el &unto #e lle!ar a con'i!urar los llama#os S/n#romes

&luri!lan#ulares #e etiolo!/a autoinmune* &olien#ocrino&atias con asociaci,n &or eem&lo #e insu'iciencia su&rarrenal* con en'erme#a# tiroi#ea autoinmunitaria %

#ia+etes mellitus ti&o -Estas asociaciones &ue#en tam+i$n incluir tam+i$n en'erme#a#es autoinmunes noen#ocrinas* como anemia &erniciosa* alo&ecia * 5itili!o* * 4e&atitis cr,nica acti5a %mala+sorcion-

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