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Aus der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. W. Hohenberger

____________________________________________________________________

Prognostische Wertigkeit von

Faktor VIII, Von-Willebrand-Faktor-Antigen und Ristocetin-Cofaktor

beim kolorektalen Karzinom

Inauguraldissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Larissa Ingrid Müller-Bergh

aus

Bamberg

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. W. Hohenberger

Korreferent: Prof. Dr. R.-S. Croner

Tag der mündlichen Prüfung: 16. Juli 2013

Inhaltsverzeichnis

Seite

1. Zusammenfassung ............................................................................................ 5

1.1. Zusammenfassung ..................................................................................... 5

1.1.1. Hintergrund und Ziele ............................................................................... 5

1.1.2. Methoden ................................................................................................... 5

1.1.3. Ergebnisse .................................................................................................. 5

1.1.4. Schlussfolgerungen .................................................................................... 6

1.2. Summary .................................................................................................... 7

1.2.1. Background and aims ................................................................................ 7

1.2.2. Methods ..................................................................................................... 7

1.2.3. Results ....................................................................................................... 7

1.2.4. Conclusions ............................................................................................... 8

2. Einleitung .......................................................................................................... 10

3. Patienten und Methoden .................................................................................. 13

3.1. Charakterisierung der Patienten ................................................................. 13

3.2. Charakterisierung der Kontrollgruppe ....................................................... 14

3.3. Bestimmung von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor im

Plasma ........................................................................................................

14

3.4. Immunhistochemische Färbung von Mukosa- und Tumorgewebe ........... 16

3.5. Statistische Analysen ................................................................................. 18

4. Ergebnisse ......................................................................................................... 20

4.1. Immunhistochemische Färbung des Tumorgewebes auf vWF .................. 20

4.1.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts im Tumorgewebe ...... 20

4.1.2. Blutgruppe, Alter und Geschlecht der Patienten in Abhängigkeit vom

vWF-Gehalt des Tumorgewebes ...............................................................

20

4.1.3. TNM-Klassifikation und UICC-Stadien der Patienten in Abhängigkeit

vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes .......................................................

22

4.1.4. Grading in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes .............. 25

4.1.5. Carzino-Embryonales-Antigen (CEA)-Werte im Plasma in Abhängigkeit

vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes .......................................................

26

4.1.6. Lymphgefäß- und Veneninfiltration in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt

des Tumorgewebes ....................................................................................

27

4.1.7. Übersicht über die Korrelationen zwischen vWF-Gehalt des

Tumorgewebes mit verschiedenen Charakteristika des Tumors bzw. der

Patienten ....................................................................................................

29

4.2. Immunhistochemische Färbung des Mukosagewebes auf vWF ................ 30

4.2.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts im Mukosagewebe .... 30


vWF-Gehalt des Mukosagewebes .............................................................

30

4.2.3. Vergleich des vWF-Gehalts im Mukosa- und Tumorgewebe ................... 32

4.3. Plasmakonzentration von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-

Cofaktor .....................................................................................................

33

4.3.1. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von Blutgruppe, Alter und

Geschlecht der Patienten ............................................................................

38

4.3.2. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von TNM-Klassifikation und

UICC-Stadien ............................................................................................

60

4.3.3. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit vom Grading ............................. 76

4.3.4. Übersicht über die präoperativen Werte .................................................... 78

4.3.5. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von Lymphgefäß- und

Veneninfiltration ........................................................................................

79

4.3.6. Plasmakonzentrationen in Korrelation zu den Werten für Carzino-

Embryonales-Antigen (CEA) im Plasma ...................................................

81

4.3.7. Korrelation von vWF-Antigen im Plasma und vWF im Tumor- oder

Mukosagewebe ..........................................................................................

83

5. Diskussion ......................................................................................................... 92

Literaturverzeichnis ........................................................................................... 98

Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... 102

Verzeichnis der Vorveröffentlichungen ........................................................... 103

Danksagung ......................................................................................................... 104

- 5 -

1. Zusammenfassung

1.1. Zusammenfassung

1.1.1. Hintergrund und Ziele

In der Literatur wird eine Korrelation zwischen der Konzentration des Von-

Willebrand-Faktors (vWF) im Plasma und dem Vorhandensein einer malignen

Grunderkrankung beschrieben. Die steigenden Konzentrationen des vWF im Plasma

werden hierbei als Folge der Tumorangiogenese und Metastasierung angesehen. Ziel

der vorliegenden Studie war es, zu prüfen, ob eine Korrelation zwischen der vWF-

Konzentration im Blut und der vWF-Konzentration im Tumor- oder Mukosagewebe

bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen (KRK) vorliegt und sich durch die vWF-

Konzentration im Blut oder im Gewebe Rückschlüsse auf das Tumorstadium

erfassen lassen.

1.1.2. Methoden

Bei 79 Patienten mit primärem KRK ohne neoadjuvante Therapie wurden

unmittelbar zum Operationszeitpunkt Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-

Cofaktor im Plasma bestimmt und mit den Normwerten sowie den Werten einer

Kontrollgruppe, bestehend aus 19 tumorfreien Patienten, verglichen. Postoperativ

wurden die in Paraffin eingebetteten Tumor- und Mukosagewebsblöcke der KRK-

Patienten immunhistochemisch auf vWF untersucht. Die Plasmawerte wurden 12

Monate postoperativ bei 37 der Karzinompatienten nochmals kontrolliert.

1.1.3. Ergebnisse

Die Färbung des Tumor- und Mukosagewebes erbrachte keinen Zusammenhang

zwischen vWF im Gewebe und Alter, Geschlecht, UICC oder Grading. Auch fand

sich keine Korrelation zwischen vWF im Tumor und vWF in der Mukosa. VWF-

Antigen im Plasma korrelierte nur bei BG 0 mit vWF in der Mukosa signifikant

(P=0,035). Bei Vergleich der vWF-Antigenwerte im Plasma mit vWF im Tumor

fand sich bei höheren Plasmawerten auch zunehmend vWF im Tumor, wobei jedoch

- 6 -

keine Signifikanz erreicht wurde. Bei BG A/AB/B war kein Trend zu einer

Korrelation zwischen vWF im Tumor und vWF-Antigen im Plasma erkennbar.

Bei der Untersuchung des Plasmas zeigte sich, dass Patienten mit Blutgruppe 0

signifikant niedrigere Werte für Faktor VIII und vWF-Antigen hatten als Patienten

mit Blutgruppe A, B, AB (151,2 + 47,7% vs. 174,3 + 49,5% mit P=0,060; 142,5 +

51,5% vs. 186,3 + 65,9% mit P=0,003). Faktor VIII und vWF-Antigen waren bei

Blutgruppe A, B, AB in der Kontrollgruppe signifikant niedriger als im

Patientenkollektiv (128,1 + 33,6% vs. 174,3 + 49,5% mit P=0,001; 139,9 + 52,1%

vs. 186,3 + 65,9% mit P=0,020).

VWF-Antigen war signifikant abhängig vom Alter der Patienten (Pearson: r=0,281

mit P=0,012; Spearman: r=0,302 mit P=0,007), es fand sich aber, wie auch für Faktor

VIII und Ristocetin-Cofaktor, keine Korrelation mit UICC-Stadien, Infiltration von

Lymphknoten (N) oder Vorliegen von Fernmetastasen (M).

Für Faktor VIII fanden sich bei T3/4-Tumoren höhere Plamawerte als bei T1/2-

Tumoren, wobei statistische Signifikanz nur für Blutgruppe 0 erreicht wurde (BG 0:

163,6 + 51,1% vs. 122,9 + 21,5% mit P=0,014; BG A; B, AB: 159,9 +46,3% vs.

180,1 +50,1%; P=0,161). Bei Blutgruppe A, B, AB war Faktor VIII bei Patienten mit

G2 signifikant höher als bei Patienten mit G1 (173,1 + 52,3% vs. 121,5 + 5,0%;

P<0,001). Patienten mit einem CEA < 5 ng/ml hatten signifikant niedrigere Werte für

Faktor VIII als Patienten mit einem CEA > 5 ng/ml (155,5 + 39,3% vs. 182,1 +

52,7%; P=0,050).

Von präoperativ auf postoperativ nahm in M0-Situation bei Blutgruppe 0 das vWF-

Antigen signifikant ab (173,0 + 49,5% vs. 132,6 + 42,6%; P<0,001) und in M1-

Situation Ristocetin-Cofaktor signifikant zu (100,0 + 5,7% vs. 170,0 + 1,4%;

P=0,045).

1.1.4. Schlussfolgerungen

VWF-Antigen, Ristocetin-Cofaktor und Faktor VIII waren bei den Patienten im

Vergleich zu den Normalwerten und den Kontrollen erhöht, was dafür spricht, dass

die Berücksichtigung der Blutgruppe bei der Beurteilung der Plasmawerte bei KRK

entscheidend ist. So fand sich unter Berücksichtigung der Blutgruppe keine

Korrelation von vWF im Plasma mit den UICC-Stadien, wie in früheren Studien

publiziert. Erstmals konnte eine Korrelation zwischen vWF-Antigen im Plasma und

- 7 -

vWF in der Mukosa beschrieben werden. Bei vorhandenen Fernmetastasen stieg

Ristocetin-Cofaktor von prä- auf 12 Monate postoperativ an, während vWF-Antigen

bei Patienten ohne Metastasen abfiel. Insgesamt scheint das KRK die Plasmawerte

zu beeinflussen, aber auch noch weitere Faktoren, wie zum Beispiel Alter und

Geschlecht, spielen eine Rolle, so dass der klinische Nutzen von vWF-Antigen,

Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor als Prognoseparameter beim KRK fraglich

erscheint.

1.2. Summary

1.2.1. Background and aims

Former studies were able to describe a correlation of von Willebrand factor (vWF) in

plasma and the presence of malignant disease. Elevated concentrations of vWF in

plasma were attributed to angiogenesis of the tumor and metastases. Aim of this

study was to identify a possible correlation of vWF in Plasma and vWF in tumor or

mucosa tissue in patients suffering from colorectal carcinoma (CRC).

1.2.2. Methods

In 79 patients with colorectal carcinoma, who were not undergoing neoadjuvant

therapy, factor VIII (FVIII), vWF-Antigen (vWF-AG) and Ristocetin-Cofactor

(RiCof) were measured at time of operation in plasma and compared to the normal

ranges and to the plasma values of a control group consisting of 19 tumorfree

patients. Additionally the paraffin-embedded tumor and mucosa tissues were stained

for vWF. The plasma values were controlled 12 months postoperative in 37 of the

CRC-patients.

1.2.3. Results

VWF in tumor or mucosa tissue did not correlate with age, gender, UICC stage or

grading. There was no correlation of vWF in tumor and vWF in mucosa. VWF-AG

in plasma correlated only in blood group 0 significantly with vWF in mucosa

(P=0,035). Also between vWF-AG in plasma and vWF in tumor there was a

- 8 -

correlation, however not significant. In blood group A, B, AB there was no tendency

to a correlation between vWF in tumor and vWF-AG in plasma to be found.

Analysing the plasma we found significantly lower values of FVIII (151,2 + 47,7%)

and vWF-AG (142,5 + 51,5%) in patients with blood group 0 than in patients with

blood group A, B, AB (174,3 + 49,5% und 186,3 + 65,9%; P=0,060 bzw. P=0,003).

In blood group A, B, AB FVIII and vWF-AG were in the control group significantly

lower (128,1 + 33,6% and 139,9 + 52,1%) than in CRC patients (174,3 + 49,5% and

186,3 + 65,9%; P=0,001 and P=0,020).

There was a significant correlation of vWF-AG and age (Pearson r=0,281 with

P=0,012; Spearman r=0,302 with P=0,007), but, like for FVIII and RiCof, there was

no correlation of vWF-AG and UICC stages, infiltration of lymph nodes (N) or

presence of distant metastases (M).

Patients with T3/4 tumors showed higher FVIII-levels compared to patients with

T1/2 tumors, but significance was only achieved in blood group 0 (BG 0: 163,6 +

51,1% vs. 122,9 + 21,5% with P=0,014; BG A, B, AB: 159,9 +46,3% vs. 180,1

+50,1%; P=0,161). In blood group A, B, AB FVIII was significantly higher in

patients with G2 Tumors than in patients with G1 tumors (173,1 + 52,3% vs. 121,5 +

5,0%; P<0,001). Patients with CEA < 5 ng/ml showed significantly lower values of

FVIII than patients with CEA > 5 ng/ml (155,5 + 39,3% vs. 182,1 + 52,7%;

P=0,050).

In M0 situation vWF-AG decreased significantly from preoperative 173,0 + 49,5% to

postoperative 132,6 + 42,6% in blood group 0 (P<0,001) and in M1 situation RiCof

increased significantly from preoperative 100,0 + 5,7% to postoperative 170,0 +

1,4% (P=0,045).

1.2.4. Conclusions

FVIII, VWF-AG and RiCof were elevated in CRC patients compared to normal

ranges and control group, wich underlines the importance of consideration of blood

groups when analysing those plasma values in CRC. After dividing the patients

according to blood group we found no correlation of vWF in plasma and UICC

stages in contrast to other studies. For the first time in literature we were able to

describe a correlation of vWF-AG in plasma and vWF in mucosa tissue. Given the

presence of distant metastases RiCof increased from preoperative to 12 months

- 9 -

postoperative, whereras vWF-AG decreased in patientes without metastases in the

same period. All in all not only CRC seems to influence the plasma levels but also

other factors like age and gender. Therefore the clinical importance of FVIII, vWF-

AG and RiCof in CRC is questionable.

- 10 -

2. Einleitung

In Deutschland stellen kolorektale Karzinome (KRK) mit mehr als 70.000

Neuerkrankungen pro Jahr [24] die zweithäufigsten Malignome nach Prostata-

Karzinomen bei Männern und Mamma-Karzinomen bei Frauen dar [33]. So waren

im Jahr 2004 73.000 Neuerkrankungen und 28.000 Todesfälle durch KRK in

Deutschland zu verzeichnen [24]. Weltweit sind KRK für ca. 500.000 Tote pro Jahr

verantwortlich [36] und gehören damit zu den häufigsten krebsbedingten

Todesursachen [24, 33], wobei die Hauptursache für das Versterben an KRK die

hämatogene Metastasierung ist [17]. Bei 50% aller diagnostizierten KRK kommt es

zu einer lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung [19]. In der

Normalbevölkerung über 40 Jahre liegt das Risiko, an einem KRK zu erkranken, bei

6% [18]. Circa 25% der Bevölkerung zählen zu Risikogruppen mit einem erhöhten

Karzinomrisiko [18]. Zu diesen Risikogruppen gehören Verwandte ersten Grades

von Patienten mit einem KRK, Patienten mit Colitis ulcerosa, Lynch-Syndrom

beziehungsweise hereditärem nichtpolypösem Kolonkarzinom (HNPCC) oder

Familiärer Adenomatöser Polyposis Coli (FAP) [18].

Um ein KRK möglichst früh zu erkennen, wurde für Nicht-Risikopersonen ab dem

50. Lebensjahr eine jährliche Krebsvorsorgeuntersuchung eingeführt, die neben der

rektal-digitalen Austastung den fäkalen Okkultblut-Test (Guajak-Test) beinhaltet

[18]. Des Weiteren sollten Nicht-Risikopersonen ab einem Alter von 50 Jahren alle

10 Jahre eine Koloskopie erhalten [18]. In Abhängigkeit vom Risikoprofil kann die

Empfehlung zur Koloskopie unter Umständen früher und in engmaschigeren

Untersuchungsintervallen erfolgen [18].

Um die Mortalität weiter zu senken, kommt der Tumornachsorge neben den

Screening-Verfahren besondere Bedeutung zu. Die meisten Rezidive entstehen

innerhalb von 4 Jahren nach Resektion [20]. Bei Rektumkarzinomen besteht ein

Risiko von 9,8% für ein Lokalrezidiv [20] und bei Kolonkarzinomen von 6,5% [5].

Nach potentiell kurativer Operation wird ein Gesamtrisiko für die Entwicklung von

Fernmetastasen von 30% angenommen [25, 41]. Das Risiko für Patienten mit KRK

in der Vorgeschichte, ein Zweitkarzinom zu bekommen, liegt bei 3-5% und die

Wahrscheinlichkeit des Auftretens adenomatöser Polypen bei mehr als 15% [24]. Die

Tumornachsorge erfolgt in vom Tumorstadium abhängigen Abständen und

- 11 -

beinhalten Koloskopie, Sonographie der Leber, Röntgen-Thorax sowie Bestimmung

des Carzino-Embryonalen-Antigens (CEA) [18].

CEA wurde als wichtiger prognostischer Marker identifiziert, wobei ein präoperativ

erhöhter Wert ein erhöhtes Rezidivrisiko bedeutet [24, 39]. Außerdem haben diese

Patienten eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Überlebens [38]. Allerdings ist

CEA nur bei 39-50,6% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose des Primarius

erhöht [1, 3, 15-16] und kann auch nur bei diesen Patienten im weiteren Verlauf zum

frühzeitigen Erkennen eines Rezidivs genutzt werden [18]. Daher werden sensitivere

und spezifischere Laborparameter für die Verlaufskontrolle dringend benötigt.

Von-Willebrand-Faktor (vWF) ist ein multimeres Plasmaglykoprotein mit einem

Molekulargewicht von 0,5 bis 20 MDa, das aus zwei bis 40 identischen Protomeren

besteht [42], von denen jedes zwei Untereinheiten von ca. 270 kD enthält [32]. Es

wird hauptsächlich von Endothelzellen und Megakaryozyten produziert [34] und

anschließend in Weibel-Palade-Granula bzw. -Granula gespeichert, um als Akute-

Phase-Protein bei Entzündung, Trauma oder auch psychischem Stress ausgeschüttet

zu werden. Seine physiologischen Aufgaben sind es, in der primären Hämostase über

Glykoprotein Ib/IX und IIb/IIIa [32] die Anheftung von Thrombozyten an die

subendotheliale Matrix zu vermitteln und durch das Binden von Faktor VIII dessen

Halbwertszeit zu verlängern [35].

Es finden sich Studien, die darauf hinweisen, dass der Von-Willebrand-Faktor bei

der hämatogenen Metastasierung eine bedeutende Rolle spielen könnte, indem er die

Bindung von Tumorzellen an Thrombozyten vermittelt [26]. Diese heterogenen

Zellemboli würden vom Immunsystem nur schwer erkannt und könnten sich leichter

an das Endothel anheften als eine einzelne Tumorzelle. Dies wäre eine mögliche

Erklärung dafür, dass höhere vWF-Werte im Plasma bei KRK mit fortgeschrittenem

UICC-Stadium korrelien [7, 12, 44]. Dazu würde auch passen, dass bei KRK im

Tumor ein entzündliches Mikromilieu zu herrschen scheint, das über die Produktion

von inflammatorischen Zytokinen wie IL-1oder TNF- die Freisetzung von vWF

aus Endothelzellen vermitteln könnte [11, 27, 37], so dass Tumorendothelzellen im

Vergleich zu Endothelzellen des umgebenden Mukosagewebes weniger oder keinen

vWF enthielten [37].

Diese Thesen wurden jedoch an kleinen und inhomogenen Patientengruppen

festgemacht und sollten in dieser Arbeit auf ihre Bedeutung in Bezug auf KRK

überprüft werden. In den Studien, die für KRK eine Korrelation zwischen vWF-

- 12 -

Antigen im Plasma und UICC-Stadium beschreiben [7, 12, 44], wurden die Patienten

nicht getrennt nach AB0-Blutgruppen untersucht, was aufgrund unterschiedlicher

Normbereiche für vWF-Antigen bei Blutgruppe 0 gegenüber den Blutgruppen A, B,

AB sinnvoll gewesen wäre.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, festzustellen, ob vWF-Antigen als quantitativ

bestimmter vWF, Ristocetin-Cofaktor als qualitativ bestimmter vWF und Faktor VIII

als indirekter Marker für die Qualität des vWF im Plasma auch bei Untersuchung der

Patienten getrennt nach Blutgruppen mit den UICC-Stadien korrelieren, und

desweiteren, ob sich die vWF-Konzentrationen im Tumor- und Mukosagewebe

unterscheiden, mit der vWF-Antigen-Konzentration im Plasma korrelieren und

hierdurch Rückschlüsse auf das Tumorstadium gezogen werden können.

- 13 -

3. Patienten und Methoden

3.1. Charakterisierung der untersuchten Patienten

Über einen Zeitraum von zwei Jahren und vier Monaten (März 2007 - Juli 2009)

wurden in der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen bei 79 Patienten mit

kolorektalem Karzinom zum Zeitpunkt der Operation und bei 37 von ihnen nochmals

12 Monate postoperativ Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor im

Plasma bestimmt. Nachdem das örtliche Ethikkommitee das Vorgehen gebilligt hatte

(Votum-Nr. 3402 vom 24.8.2005), erklärten sich alle Patienten schriftlich mit der

Studienteilnahme einverstanden. Es wurden nur Patienten in die Studie

aufgenommen, die präoperativ weder eine Radio- noch eine Chemotherapie erhalten

hatten. Außerdem wurden Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und FAP

von der Studie ausgeschlossen. HNPCC wurde postoperativ nur bei einer Patientin

diagnostiziert. Von den 79 Patienten hatten 21 (26,6%) ein Rektumkarzinom.

Die histopathologische Stadieneinteilung erfolgte gemäß der Union International

Contre le Cancer (UICC). 20 Patienten (25,3%) befanden sich in Stadium I, 27

(34,2%) in Stadium II, 14 (17,7%) in Stadium III und 18 (22,8%) in Stadium IV. Der

Altersdurchschnitt lag bei 66,5 Jahren, wobei eine Altersspanne von 37 bis 88

umfasst wurde.

Von den untersuchten 79 Patienten waren 29 weiblich, was einem Frauenanteil von

36,7 % entspricht.

Die Blutgruppenverteilung gestaltete sich wie folgt: 42 Studienteilnehmern (53,2%)

Blutgruppe A, 8 Blutgruppe B (10,1%), 6 Blutgruppe AB (7,6%), 23 Blutgruppe 0

(29,1%). Dies entsprach in etwa der Häufigkeit der AB0-Blutgruppen in

Mitteleuropa von 48% für Blutgruppe A, 39% für Blutgruppe 0, 9% für Blutgruppe

B und 4% für Blutgruppe AB [47] (Abb. 1).

- 14 -

Abb. 1: Vergleich der Häufigkeiten der AB0-Blutgruppen im untersuchten Patientengut (n=79),

in der Kontrollgruppe (n=19) und in Mitteleuropa.

3.2. Charakterisierung der untersuchten Kontrollgruppe

In die Kontrollgruppe wurden 19 tumorfreie Patienten aufgenommen, die sich

zwischen Februar 2008 und Dezember 2009 aus verschiedenen Gründen einer

Operation an der chirurgischen Universitätsklinik Erlangen unterziehen mussten.

Hierzu zählten Hernien (n=10), kalte Schilddrüsenknoten ohne Malignität im

Resektat (n=3), Narbenhernie mit Cholezystolithiasis (n=1), Hämorrhoiden (n=2),

Cholezystolithiasis (n=2) und Magenballoneinlage bei Adipositas (n=1). Der

Altersdurchschnitt betrug 56,4 Jahre bei einer Spannweite von 35 bis 79 Jahren und

der Frauenanteil 52,6% (n =10). Von den 19 Patienten hatten je 8 (42,1%)

Blutgruppe 0 und Blutgruppe A, 1 (5,3%) Blutgruppe B und 2 (10,5%) Blutgruppe

AB (Abb. 1). Die Häufigkeiten der AB0-Blutgruppen in der Kontrollgruppe

unterschieden sich nicht signifikant von der durchschnittlichen

Blutgruppenverteilung in Mitteleuropa [33].

3.3. Bestimmung von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor im

Plasma

Die Blutproben wurden durch venöse Punktion gewonnen und in Polypropylen-

Röhrchen mit Natriumcitratlösung aufgefangen (Sarstedt AG & Co., Nümbrecht,

Deutschland).

53% 10% 8% 29%

42% 5% 11% 42%

48% 9% 4% 39%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Patienten

(n=79)

Kontroll-

gruppe

(n=19)

Mittel-

Europa

BG A BG B BG AB BG 0

- 15 -

Für die Bestimmung von Faktor VIII wurde humanes Gerinnungsfaktor VIII-

Mangelplasma (Dade Behring Marburg GmbH, Marburg, Deutschland) mit

Patientenplasma versetzt und die partielle Thromboplastinzeit der Mischung am

STA-R-Evolution (Stago Diagnostica, Asnières, Frankreich) gemessen. Die Aktivität

des Gerinnungsfaktors in Prozent der Norm wurde über eine Bezugskurve ermittelt,

die mit Verdünnungen von Standard-Human-Plasma oder einem Normalplasma-Pool

in Mischung mit diesem Mangelplasma erstellt wurde.

Die Bestimmung des vWF-Antigens erfolgte mit der immunturbidimetrischen

Methode (STA LIATEST vWF, Diagnostica Stago, Asnieres, Frankreich). Bei

Anwesenheit von vWF-Antigen in der Probe kommt es zur Agglutination von mit

vWF-spezifischen, polyklonalen Antikörpern beschichteten Latexpartikeln. Die

dadurch bedingte stärkere Lichtstreuung wird als Zunahme der optischen Dichte am

STA-R-Evolution gemessen. Die Änderung der optischen Dichte ist über den

Messbereich direkt proportional zum vWF-Gehalt der Blutprobe.

Zur Bestimmung der Ristocetin-Cofaktor-Aktivität mittels der

Agglutionationsmethode wurde Von-Willebrand-Reagenz verwendet (VWF

REAGENT, Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Marburg,

Deutschland). Es enthält das Antibiotikum Ristocetin A, EDTA und stabilisierte

Human-Thrombozyten, die in Anwesenheit von vWF in der Probe agglutiniert

werden. Durch Verdünnung der Plasmaprobe mit isotoner Kochsalzlösung in

verschiedenen Verdünnungsstufen lässt sich der Titer der Probe als die

Verdünnungsstufe feststellen, in der am BCS-Gerät (Behring-Coagulation-System)

eine im Vergleich zum Leerwert deutliche Agglutination zu beobachten ist. Den

Gehalt an Ristocetin-Cofaktor in Prozent der Norm erhält man durch Multiplikation

des Titers mit der angegebenen Nachweisgrenze.

Die Normwerte von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor sind

abhängig von der Blutgruppe. Dabei ermittelt jedes Labor auf Grundlage der

angewendeten Methode und des Messgeräts seinen eigenen Referenzbereich in

Prozent der Norm. Für Menschen mit Blutgruppe 0 gelten in der vorgelegten Studie

folgende Referenzbereiche (Tab. 1):

FVIII in % vWF-AG in % RiCof in %

BG 0

BG A, B, AB

50-140

65-165

40-145

60-180

40-110

60-150

Tab. 1: Normbereiche für FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor in Prozent der Norm.

- 16 -

Die AB0-Blutgruppen wurden mittels direktem Antiglobulintest (direktem

Coombstest) und Äntikörpersuchtest bestimmt.

Präoperativ wurden routinemäßig bei 60 Patienten CEA-Werte bestimmt, für die als

oberer Normwert 5 ng/ml gelten.

3.4. Immunhistochemische Färbung der Paraffinblöcke des Tumor- und

Mukosagewebes

Die postoperativ routinemäßig in Paraffin eingebetteten Tumor- und Mukosagewebe

von 79 Patienten mit kolorektalem Karzinom wurden mit einem Rotationsmikrotom

(MICROM GmbH, Walldorf, Deutschland) 4 m dünn geschnitten und auf

Objektträger (Menzel GmbH & Co KG, Braunschweig, Deutschland) aufgebracht.

Das hierbei untersuchte tumorfreie Mukosagewebe stammte vom kranialen oder

kaudalen Absetzungsrand der Resektate. Nach Entparaffinierung der Gewebsschnitte

mit Xylol (Merck KgaA, Darmstadt, Deutschland) über zweimal 15 min, erfolgte die

Rehydrierung in einer absteigenden Ethanolreihe (100%, 96%, 85% und 70% für je

zweimal 2 min; Merck KgaA) und die Schnitte wurden in Tris Buffered Saline (TBS,

0,05 M, pH 7,6 für 2 min; Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland;

Millipore GmbH, Schwalbach/Ts., Deutschland; Merck KgaA) gewaschen. Nach

dem Antigen-Retrieval in Target Retrieval Solution (TRS, pH 6,1; Dako Deutschland

GmbH, Hamburg, Deutschland) für 20 min bei 95 °C im Wasserbad mit

anschließendem Abkühlen für weitere 20 min bei Raumtemperatur wurden die

Schnitte mit TBS (dreimal 5 min) gewaschen und mit Liquidblocker (Super Pap-Pen-

Mini, Fa. SCI, München, Germany) umrandet. Im nächsten Schritt erfolgte die 10-

minütige Blockierung für den Zweit-Antikörper mit 10%-igem Rabbit Normal Serum

(RNS, Dianova GmbH, Hamburg, Deutschland) in TBS. Nach Inkubation der

Schnitte mit Monoclonal Mouse anti-human vWF (Klon F8/86; 1:75; Dako

Deutschland GmbH) in 5%-igem RNS in TBS für 1 h bei Raumtemperatur wurden

die Schnitte zweimal 5 min in TBS gewaschen, im Anschluss daran für 30 min mit

Zweitantikörper Rabbit anti Mouse IgG (Dako Deutschland GmbH) inkubiert und

wieder zweimal 5 min in TBS gewaschen, bevor für 30 min APAAP

Immunokomplex (Dako Real Detection System APAAP Mouse, Dako Deutschland

GmbH) zugegeben wurde. Nach einem letzten Waschen für zweimal 5 min in TBS

wurde durch 20 min Chromogen Red (Dako Deutschland GmbH) der vWF sichtbar

- 17 -

gemacht, dann die Zellkerne nach Waschen über zweimal 2,5 min in Aqua

destillatum (Millipore) mit Gill-III Hämatoxylin (Merck KGaA) 2 min gegengefärbt.

Die Schnitte wurde mit Vecta Mount (Vector Laboratories, Burlington, Ontario,

Kanada) eingedeckelt.

Die Untersuchung der Schnitte erfolgte am Leica-Mikroskop mit 25-facher

Vergrößerung. Pro Patient wurde je ein Schnitt untersucht, wobei in die Beurteilung

subepitheliale Regionen auf der ganzen Breite des Schnittes einbezogen wurden. Das

Gewebe wurde nach Gehalt des Von-Willebrand-Faktors in vier Kategorien

eingeteilt: Kategorie I bedeutete 0-25%, Kategorie II 26-50%, Kategorie III 51-75%

und Kategorie IV 76-100% der maximal beobachteten Menge an vWF im Gewebe

(Abb. 2, Abb. 3). Die Einteilung wurde von einem Pathologen kontrolliert und

bestätigt.

Kat. I (0-25%) Kat. II (26-50%)

Kat. III (51-75%) Kat. IV (76-100%)

Abb. 2: Referenzbilder zum vWF-Gehalt des Tumors.

100 m

100 m 100 m

100 m

- 18 -

Kat. I (0-25%) Kat. II (26-50%)

Kat. III (51-75%) Kat. IV (76-100%)

Abb. 3: Referenzbilder zum vWF-Gehalt des Mukosagewebes.

3.5. Statistische Analyse

Die statistische Analyse erfolgte unter Verwendung von Microsoft Excel und

Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 17.0 für Windows. Um signifikante

Unterschiede zwischen zwei Mittelwerten festzustellen, wurde nach Testung der

Messwerte auf Normalverteilung mittels Kolmogorov-Smirnov-Test je nach

Auswahl der Vergleichswerte der zweiseitige t-Test für verbundene oder

unverbundene Stichproben verwendet. Bei Vorliegen mehrerer zu vergleichender

Mittelwerte kam die einfaktorielle ANOVA zur Anwendung. Zum Testen

qualitativer Merkmale zweier unverbundener Stichproben wurde der 2-Test

eingesetzt, der bei Besetzungszahlen kleiner oder gleich fünf in Einzelgruppen durch

den Exakten Test nach Fisher ersetzt wurde. Die Analyse von Korrelationen

zwischen stetigen Merkmalen erfolgte nach Pearson und Spearman. Den statistischen

Tests wurde, falls nicht anders angegeben, immer ein Signifikanzniveau von =0,05

100 m 100 m

100 m 100 m

- 19 -

zugrunde gelegt. Die Darstellung der Ergebnisse erfolgte in Histogrammen und in

Boxplots. Signifikante Unterschiede wurden in den Diagrammen durch #

gekennzeichnet und Ausreißer in den Boxplots mit * oder ° angezeigt.

- 20 -

4. Ergebnisse

4.1. Immunhistochemische Färbung des Tumorgewebes

4.1.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts im Tumorgewebe

Die Patienten wurden nach vWF-Gehalt des Tumors in vier Kategorien eingeteilt. Im

Tumorgewebe der Kategorie I fand sich 0-25%, in dem der Kategorie II 26-50%,

dem der Kategorie III 51-75% und im Tumorgewebe der Kategorie IV 76-100% der

maximal beobachteten Menge an vWF im Gewebe.Von den insgesamt 79 Patienten

gehörten 51% (n=40) zu Kategorie I, 28% (n=22) zu Kategorie II, 10% (n=8) zu

Kategorie III und 11% (n=9) zu Kategorie IV (Abb. 4).

Abb. 4: Einteilung der Patienten mit KRK anhand des vWF Gehaltes im Tumorgewebe. Die

Unterteilung erfolgte anhand der vier Kategorien (0-25% vWF der maximal beobachteten vWF

Menge entsprechend Kat. I; 26-50% entsprechend Kat. II; 51-75% entsprechend Kat. III; 76-

100% entsprechend Kat. IV).


vWF-Gehalt des Tumorgewebes

I. Einfluss der Blutgruppenzugehörigkeit auf den vWF-Gehalt des

Tumorgewebes

Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 befanden sich 70% (n=16) in Kategorie I,

17% (n=4) in Kategorie II, 9% (n=2) in Kategorie III und 4% (n=1) in Kategorie IV

(Abb. 5). Die 56 Patienten mit den Blutgruppen A, B, AB verteilten sich wie folgt

auf die vier Kategorien: 43% (n=24) Kategorie I, 32% (n=18) Kategorie II, 11%

(n=6) Kategorie III und 14% (n=8) Kategorie IV (Abb. 5). Zwischen Blutgruppe 0

und Blutgruppe A, B, AB bestanden hinsichtlich der Häufigkeit der einzelnen

Kategorien für vWF-Gehalt des Tumorgewebes keine signifikanten Unterschiede

(Exakter Test nach Fisher; P=0,199).

Kat. I

51%Kat. II

28%

Kat. III

10%

Kat. IV

11%

- 21 -

70 17 9 4

43 32 11 14

0% 20% 40% 60% 80% 100%

BG 0 (n=23)

BG A, B, AB (n=56)

Kat. I Kat. II Kat. III Kat. IV

Abb. 5: Vergleich der Patienten mit Blutgruppe 0 mit den Patienten mit Blutgruppe A, B, AB

hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des

Tumorgewebes. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede.

II. Einfluss des Alters auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes

Die Untersuchung der Altersverteilung ergab keinen Zusammenhang zwischen vWF-

Gehalt des Tumors und Alter (P=0,977) (Tab. 2).

Tab. 2: Durchschnittliches Alter in den vier Kategorien für vWF im Tumor (MW+SA). Das

durchschnittliche Alter der Patienten war in den verschieden Kategorien nicht signifikant

unterschiedlich.

III. Einfluss des Geschlechts auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes

Es konnten im Vergleich von Männern und Frauen keine statistisch signifikanten

Unterschiede bezüglich der vWF-Menge im Tumorgewebe festgestellt werden

(Exakter Test nach Fisher; P=0,062) (Abb. 6, Tab. 3).

69 17 10 4

40 34 10 16

0% 20% 40% 60% 80% 100%

w (n=29)

m (n=50)


Abb. 6: Vergleich von Frauen und Männern hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der

einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des Tumorgewebes. Es bestanden keine signifikanten

Unterschiede.

vWF im Tumor Altersdurchschnitt in Jahren (MW+SA) P-Wert (einfakt. ANOVA)

Kat. I

Kat. II

Kat. III

Kat. IV

66,1 + 11,6

66,9 + 12,9

66,8 + 7,0

67,8 + 7,7

0,977

- 22 -

vWF im Tumor Gesamt P-Wert

(Fisher) Kat. I Kat. II Kat. III Kat. IV

w

m

n (%)

n (%)

20 (69,0)

20 (40,0)

5 (17,2)

17 (34,0)

3 (10,3)

5 (10,0)

1 (3,5)

8 (16,0)

29 (100)

50 (100)

0,062

Gesamt 40 22 8 9 79

w : m 50,0:50,0 22,7:77,3 37,5:62,5 11,1:88,9 36,7:63,3

Tab. 3: Männer- bzw. Frauenanteil in den einzelnen Kategorien für vWF im Tumorgewebe.

4.1.3. TNM-Klassifikation und UICC-Stadien der Patienten in Abhängigkeit

vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes

I. Einfluss der Tumor (T)-Kategorie auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes

Zwischen vWF-Gehalt des Tumors und Infiltrationstiefe gab es keinen statistisch

signifikanten Zusammenhang (Exakter Test nach Fisher; P=0,241) (Abb. 7, Tab. 4).

83,3

41,2 43,9

66,7

16,7

35,3 31,7

13,3

17,1 6,723,5

7,3 13,3

0%

20%

40%

60%

80%

100%

T1 (n=6) T2 (n=17) T3 (n=41) T4 (n=15)

Kat. IV

Kat. III

Kat. II

Kat. I

Abb. 7: Verteilung der nach Infiltrationstiefe (T) eingeteilten Patienten auf die vier Kategorien

für vWF im Tumor. Die Menge des vWF-Gehaltes im Tumorgewebe zeigte keine Abhängigkeit

von der Infiltrationstiefe des Tumors (T1-T4).



T1

T2

T3

T4

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

5 (83,3)

7 (41,2)

18 (43,9)

10 (66,7)

1 (16,7)

6 (35,3)

13 (31,7)

2 (13,3)

0

0

7 (17,1)

1 (6,7)

0

4 (23,5)

3 (7,3)

2 (13,3)

6 (100)

17 (100)

41 (100)

15 (100)

0,241

Gesamt 40 22 8 9 79

Tab. 4: Häufigkeit der unterschiedlichen vWF-Mengen im Tumor je nach Infiltrationstiefe (T)

des Tumors.

- 23 -

II. Einfluss des Nodalstatus (N) auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes

Der vWF-Gehalt des Tumorgewebes zeigte sich unabhängig vom Nodalstatus. 82,8%

(n=24) der Patienten mit Lymphknotenbefall (N1/2; n=29) zeigten Tumorgewebe der

Kategorie I oder II im Gegensatz zu nur 76% (n=38) der Patienten ohne

Lymphknotenbefall (N0; n=50), was sich als statistisch nicht signifikant erwies

(Exakter Test nach Fisher, P=0,5774; Abb. 8, Tab. 5).

50 26 10 14

52 31 10 7

0% 20% 40% 60% 80% 100%

N0 (n=50)

N1/2 (n=29)


Abb. 8: Verteilung der Patienten mit Lymphknotenbefall (N1/2) und ohne Lymphknotenbefall

(N0) auf die vier Kategorien für vWF-Gehalt des Tumors. Es bestanden keine signifikanten

Unterschiede.

vWF im Tumor Gesamt


N0

N1

N2

n (%)

n (%)

n (%)

25 (50,0)

6 (40,0)

9 (64,3)

13 (26,0)

7 (46,7)

2 (14,3)

5 (10,0)

2 (13,3)

1 (7,1)

7 (14,0)

0

2 (14,3)

50 (100)

15 (100)

14 (100)

Gesamt 40 22 8 9 79

N0 : N1 : N2 62,5:15,0:22,5 59,1: 31,8:9,1 62,5:25,0:12,5 77,8:0:22,2 63,3:19,0:17,7

P-Wert (Fisher) 0,414

Tab. 5: Häufigkeit der unterschiedlichen vWF-Mengen im Tumor je nach Nodalstatus (N).

III. Einfluss der Fernmetastasierung (M) auf den vWF-Gehalt des

Tumorgewebes

Zwischen vWF im Tumor und Fernmetastasierung war kein signifikanter

Zusammenhang festzustellen (Exakter Test nach Fisher; P=0,609). Von den 19

Patienten mit Fernmetastasen hatten 63,2% (n=12) Tumorgewebe der Kategorie I,

hingegen nur 46,7% (n=28) der 60 Patienten ohne Metastasen, was jedoch keinen

statistisch signifikanten Unterschied darstellte (2-Test, P=0,3223) (Abb. 9, Tab. 6).

- 24 -

46,7

63,2

30

21

1010,5

13,35,3

0%

20%

40%

60%

80%

100%

M0 (n=60) M1 (n=19)

Kat. IV

Kat. III

Kat. II

Kat. I

Abb. 9: Verteilung der Patienten mit und ohne Metastasen auf die 4 Kategorien des vWF-

Gehalts im Tumorgewebe. Zwischen M0 und M1 ließen sich keine signifikanten Unterschiede

feststellen.



M0

M1

n (%)

n (%)

28 (46,7)

12 (63,2)

18 (30,0)

4 (21,0)

6 (10,0)

2 (10,5)

8 (13,3)

1 (5,3)

60 (100)

19 (100)

0,609

Gesamt 40 22 8 9 79

M0 : M1 70,0:30,0 81,8:18,2 75,0:25,0 88,9:11,1 75,9:24,1

Tab. 6: vWF-Gehalt des Tumorgewebes in Abhängigkeit von Fernmetastasierung (M).

IV. Einfluss der UICC-Stadien auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes

Zwischen Konzentration des vWF im Tumorgewebe und UICC-Stadien ließ sich

kein eindeutiger Zusammenhang erkennen (Exakter Test nach Fisher; P=0,431).

Lediglich der Anteil der Patienten mit Kategorie IV nahm von UICC-Stadium I bis

IV kontinuierlich ab (Abb. 10, Tab. 7). Diese Abnahme war statistisch nicht

signifikant.

- 25 -

50 51,9

30,8

63,2

30 22,2

46,2

21,1

10,52011,1 7,7 5,3

15,414,8

0%

20%

40%

60%

80%

100%

UICC I

(n=20)

UICC II

(n=27)

UICC III

(n=13)

UICC IV

(n=19)

Kat. IV

Kat. III

Kat. II

Kat. I

Abb. 10: Verteilung der Patienten innerhalb der UICC-Stadien auf die vier Kategorien des

vWF-Gehalts im Tumorgewebe. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den

UICC-Stadien.



UICC I

UICC II

UICC III

UICC IV

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

10 (50,0)

14 (51,9)

4 (30,8)

12 (63,2)

6 (30,0)

6 (22,2)

6 (46,1)

4 (21,0)

0 (0)

4 (14,8)

2 (15,4)

2 (10,5)

4 (20,0)

3 (11,1)

1 (7,7)

1 (5,3)

20 (100)

27 (100)

13 (100)

19 (100)

0,431

Gesamt 40 22 8 9 79

Tab. 7: Verteilung der Patienten innerhalb der UICC-Stadien auf die einzelnen Kategorien des

vWF-Gehalts im Tumorgewebe.

4.1.4. Grading (G) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes

Von den 9 Patienten mit Kategorie IV hatten 22,2% (n=2) ein Highgrade-Karzinom

(G3), von den 8 Patienten mit Kategorie III 50% (n=4), von den 22 mit Kategorie II

31,8% (n=7) und von den 40 mit Kategorie I 27,5% (n=11) (Abb. 11, Tab. 8). Somit

ergab sich zwischen höherem vWF-Gehalt des Tumors und Vorliegen eines

Highgrade-Karzinoms kein statistisch signifikanter Zusammenhang (Exakter Test

nach Fisher, P=0,817).

- 26 -

50 52,845,8

50

26,429,2

13,2 8,3

16,77,6

0%

20%

40%

60%

80%

100%

G1 (n=2) G2 (n=53) G3 (n=24) G4 (n=0)

Kat. IV

Kat. III

Kat. II

Kat. I

Abb. 11: Verteilung der Patienten je nach Grading (G) auf die vier Kategorien für vWF im

Tumor. Es bestand kein Zusammenhang zwischen Grading und vWF-Gehalt des

Tumorgewebes.



G1

G2

G3

n (%)

n (%)

n (%)

1 (50,0)

28 (52,8)

11 (45,8)

1 (50,0)

14 (26,4)

7 (29,2)

0 (0)

4 (7,6)

4 (16,7)

0 (0)

7 (13,2)

2 (8,3)

2 (100)

53 (100)

24 (100)

0,817

Gesamt 40 22 8 9 79

Tab. 8: Verteilung der Patienten je nach Grading (G) auf die vier Kategorien für vWF im

Tumor.

4.1.5. Carzino-Embryonales-Antigen (CEA)-Werte im Plasma in Abhängigkeit

vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes

Zwischen CEA im Plasma und vWF im Tumor war kein Zusammenhang zu

erkennen (Tab. 9).

vWF im Tumor P-Wert

(einfakt. ANOVA) Kat. I Kat. II Kat. III Kat. IV

n 33 14 7 6 0,405

CEA im Plasma

(ng/ml)

MW

SA

Median

49,1

126,5

3,2

4,0

3,6

2,3

71,8

165,8

3,7

2,3

1,9

1,5

Tab. 9: CEA im Plasma in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors.

Auch nach Einteilung der Patienten anhand eines Grenzwertes für CEA von 5 ng/ml

ergab sich in den einzelnen Gruppen keine Korrelation zwischen CEA und vWF-

- 27 -

Gehalt des Tumorgewebes. Die Abnahme des CEA von Kategorie I bis Kategorie IV

bei Patienten mit einem CEA < 5 ng/ml erwies sich als statistisch nicht signifikant

(Tab. 10).

vWF im Tumor P-Wert


CEA < 5 ng/ml n

MW

SA

Median

20

2,4

1,2

2,2

10

2,1

1,2

1,8

4

1,8

1,4

1,4

5

1,6

1,0

1,4

0,561

CEA > 5 ng/ml n

MW

SA

Median

13

121,0

182,9

32,3

4

8,6

3,1

8,4

3

165,3

244,0

38,6

1

5,8

0

5,8

0,587

Tab. 10: CEA im Plasma in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes.

4.1.6. Lymphgefäß- und Veneninfiltration in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt

des Tumorgewebes

Es bestand zwischen vWF-Gehalt des Tumors und Lymphgefäßinfiltration kein

signifikanter Zusammenhang (P=0,979) (Abb. 12, Tab. 11).

50,9 50

28,1 27,3

10,5 9,1

10,5 13,6

0%

20%

40%

60%

80%

100%

L0 (n=57) L1 (n=22)

Kat. IV

Kat. III

Kat. II

Kat. I

Abb. 12: Verteilung der Patienten mit und ohne Lymphgefäßinfiltration (L) auf die vier

Kategorien des vWF-Gehalts im Tumorgewebe. Es bestand kein Zusammenhang zwischen

Lymphgefäßinfiltration und vWF-Gehalt des Tumorgewebes.

- 28 -



L0

L1

n (%)

n (%)

29 (50,9)

11 (50,0)

16 (28,1)

6 (27,3)

6 (10,5)

2 (9,1)

6 (10,5)

3 (13,6)

57 (100)

22 (100)

0,979

Gesamt 40 22 8 9 79

L0 : L1 72,5:27,5 72,7:27,3 75,0:25,0 66,7:33,3 72,2:27,8

Tab. 11: vWF-Gehalt des Tumors in Abhängigkeit von der Lymphgefäßinfiltration (L).

Auch für vWF im Tumor und Veneninfiltration fand sich keine statistisch

signifikante Korrelation (P=0,646) (Abb. 13, Tab. 12).

51,440

2740

10,80

10,820

0%

20%

40%

60%

80%

100%

V0 (n=74) V1 (n=5)

Kat. IV

Kat. III

Kat. II

Kat. I

Abb. 13: Verteilung der Patienten mit und ohne Veneninfiltration (V) auf die vier Kategorien

des vWF- Gehalts im Tumorgewebe. Es bestand kein Zusammenhang zwischen Venen-

infiltration und vWF-Gehalt des Tumorgewebes.



V0

V1

n (%)

n (%)

38 (51,4)

2 (40,0)

20 (27,0)

2 (40,0)

8 (10,8)

0

8 (10,8)

1 (20,0)

74 (100)

5 (100)

0,646

Gesamt 40 22 8 9 79

V0 : V1 95,0:5,0 90,9:9,1 100,0:0,0 88,9:11,1 93,7:6,3

Tab. 12: vWF-Gehalt des Tumors in Abhängigkeit von der Veneninfiltration (V).

- 29 -

4.1.7. Übersicht über die Korrelationen zwischen dem vWF-Gehalt des

Tumorgewebes mit den verschiedenen Charakteristika des Tumors und

der Patienten

Die folgende Tabelle vermittelt eine Übersicht über die bisher untersuchten

Zusammenhänge zwischen vWF-Gehalt des Tumorgewebes und klinischen

Charakteristika der Patienten bzw. des Tumors (Tab. 13).

n vWF im Tumor P-Wert


n (%) 79 40 (51,0) 22 (28,0) 8 (10,0) 9 (11,0)

BG 0

BG A, B, AB

23

56

16 (70,0)

24 (43,0)

4 (17,0)

18 (32,0)

2 (9,0)

6 (11,0)

1 (4,0)

8 (14,0)

0,199

Alter 66,1 + 11,6 66,9 + 12,9 66,8 + 7,0 67,8 + 7,7 0,977

w

m

29

50

20 (69,0)

20 (40,0)

5 (17,2)

17 (34,0)

3 (10,3)

5 (10,0)

1 (3,5)

8 (16,0)

0,062

T1

T2

T3

T4

6

17

41

15

5 (83,3)

7 (41,2)

18 (43,9)

10 (66,7)

1 (16,7)

6 (35,3)

13 (31,7)

2 (13,3)

0

0

7 (17,1)

1 (6,7)

0

4 (23,5)

3 (7,3)

2 (13,3)

0,241

N0

N1/2

50

29

25 (50,0)

15 (51,7)

13 (26,0)

9 (31,0)

5 (10,0)

3 (10,3)

7 (14,0)

2 (6,9)

0,828

M0

M1

60

19

28 (46,7)

12 (63,2)

18 (30,0)

4 (21,0)

6 (10,0)

2 (10,5)

8 (13,3)

1 (5,3)

0,609

UICC I

UICC II

UICC III

UICC IV

20

27

13

19

10 (50,0)

14 (51,9)

4 (30,8)

12 (63,2)

6 (30,0)

6 (22,2)

6 (46,1)

4 (21,0)

0

4 (14,8)

2 (15,4)

2 (10,5)

4 (20,0)

3 (11,1)

1 (7,7)

1 (5,3)

0,431

G1

G2

G3

2

53

24

1 (50,0)

28 (52,8)

11 (45,8)

1 (50,0)

14 (26,4)

7 (29,2)

0

4 (7,6)

4 (16,7)

0

7 (13,2)

2 (8,3)

0,817

L0

L1

57

22

29 (50,9)

11 (50,0)

16 (28,1)

6 (27,3)

6 (10,5)

2 (9,1)

6 (10,5)

3 (13,6)

0,979

V0

V1

74

5

38 (51,4)

2 (40,0)

20 (27,0)

2 (40,0)

8 (10,8)

0

8 (10,8)

1 (20,0)

0,646

Tab. 13: Übersicht über die Korrelationen zwischen dem vWF-Gehalt des Tumorgewebes mit

den verschiedenen Charakteristika des Tumors und der Patienten.

- 30 -

4.2. Immunhistochemische Färbung des Mukosagewebes

4.2.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts des Mukosagewebes

Die Patienten wurden nach vWF-Gehalt des Mukosagewebes in vier Kategorien

eingeteilt. Von den insgesamt 79 Patienten gehörten 50,6% (n=40) zu Kategorie I (0-

25%), 38,0% (n=30) zu Kategorie II (26-50%), 8,9% (n=7) zu Kategorie III (51-

75%) und 2,5% (n=2) zu Kategorie IV (76-100%) (Abb. 14).

Abb. 14: Einteilung der Patienten anhand der vWF-Menge im Mukosagewebe.


vWF-Gehalt des Mukosagewebes

I. Einfluss der Blutgruppenzugehörigkeit auf den vWF-Gehalt des

Mukosagewebes

Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 hatten 56,5% (n=13) Mukosagewebe der

Kategorie I, 26,1% (n=6) der Kategorie II und 17,4% (n=4) der Kategorie III (Abb.

15).

Die 56 Patienten mit anderen Blutgruppen verteilten sich wie folgt auf die

Kategorien: 48,2% (n=27) Kategorie I, 42,9% (n=24) Kategorie II, 5,4% (n=3)

Kategorie III und 3,6% (n=2) Kategorie IV (Abb. 15). Zwischen den Blutgruppen

bestanden hinsichtlich der Häufigkeit der einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt im

Mukosagewebe keine statistisch signifikanten Unterschiede (Exakter Test nach

Fisher, P=0,202).

Kat. I

50%

Kat. III

9%

Kat. II

38%

Kat. IV

3%

- 31 -

57 26 17 0

48 43 5 4

0% 20% 40% 60% 80% 100%

BG 0 (n=23)

BG A, B, AB (n=56)


Abb. 15: Vergleich von Patienten mit Blutgruppe 0 mit Patienten mit anderen Blutgruppen

hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des

Mukosagewebes. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede.

II. Einfluss des Alters auf den vWF-Gehalt des Mukosagewebes

Die Untersuchung der Altersverteilung ergab keinen Zusammenhang zwischen vWF-

Gehalt des Mukosagewebes und Alter (Tab. 14).

vWF im Mukosagewebe Altersdurchschnitt in Jahren (MW+SA) P-Wert (einfakt. ANOVA)

Kat. I

Kat. II

Kat. III

Kat. IV

65,2 + 11,7

68,6 + 10,0

65,1 + 13,3

68,5 + 2,1

0,613

Tab. 14: Durchschnittliches Alter in den vier Kategorien für vWF in der Mukosa (MW+SA).

Das durchschnittliche Alter der Patienten war in den verschieden Kategorien nicht signifikant

unterschiedlich.

III. Einfluss des Geschlechts auf den vWF-Gehalt des Mukosagewebes

Es konnten im Vergleich von Männern und Frauen keine statistisch signifikanten

Unterschiede bezüglich der vWF-Menge im Mukosagewebe festgestellt werden

(Abb. 16, Tab. 15). Bei Frauen gab es nicht signifikant mehr Patienten mit Kategorie

III als bei Männern (Exakter Test nach Fisher; P=0,0934).

37,9 41,4 17,2 3,4

58 36 4 2

0% 20% 40% 60% 80% 100%

w (n=29)

m (n=50)


Abb. 16: Vergleich von Frauen und Männern hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der

einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des Mukosagewebes. Es bestanden keine signifikanten

Unterschiede.

- 32 -

vWF im Mukosagewebe Gesamt P-Wert


w

m

n (%)

n (%)

11 (37,9)

29 (58,0)

12 (41,4)

18 (36,0)

5 (17,2)

2 (4,0)

1 (3,4)

1 (2,0)

29 (100)

50 (100)

0,109

Gesamt 40 30 7 2 79

w : m 27,5:72,5 40,0:60,0 71,4:28,6 50,0:50,0 36,7:63,3

Tab. 15: Verteilung der Männer und Frauen auf die vier Kategorien des vWF-Gehaltes im

Mukosagewebe.

4.2.3. Vergleich des vWF-Gehalts im Mukosa- und Tumorgewebe

Im Mukosagewebe hatten mit 88,5% mehr Patienten einen vWF-Gehalt der

Kategorie I oder II als im Tumorgewebe mit 78,4%. Dieser Unterschied war

statistisch nicht signifikant (Exakter Test nach Fisher, P=0,132). Der Anteil der

Patienten in Kategorie IV war zwar beim Tumorgewebe mit 11,4% höher als beim

Normalgewebe mit 2,5%, aber auch dieser Unterschied erwies sich als statistisch

nicht signifikant (Exakter Test nach Fisher, P=0,056) (Abb. 17).

51 28 10 11

50 38 9 3

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Tumor

Mukosa


Abb. 17: Verteilung der Patienten auf die vier Kategorien für vWF-Gehalt des Gewebes bei

Mukosa- und Tumorgewebe im Vergleich.

Zwischen vWF-Gehalt des Tumors und des Mukosagewebes ließ sich keine

Korrelation feststellen (Exakter Test nach Fisher, P=0,612) (Abb. 18, Tab, 16).

- 33 -

Abb. 18: Verteilung der Patienten nach vWF im Tumorgewebe auf die einzelnen Kategorien für

vWF im Mukosagewebe.

vWF im Tumor

Kat. I Kat. II Kat. III Kat. IV Gesamt

vWF in der Mukosa Kat. I

Kat. II

Kat. III

Kat. IV

18

15

6

1

14

7

1

0

4

4

0

0

4

4

0

1

40 (50,6%)

30 (38,0%)

7 (8,9%)

2 (2,5%)

Gesamt 40 (50,6%) 22 (27,9%) 8 (10,1%) 9 (11,4%) 79 (100%)

Tab. 16: Verteilung der Patienten nach vWF im Tumorgewebe auf die einzelnen Kategorien für

vWF im Mukosagewebe.

4.3. Plasmakonzentration von FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor

a. Patienten

Im Plasma der 79 untersuchten Patienten fanden sich bei 50,6% (n=40) erhöhte

Werte für Faktor VIII, bei 45,6% (n=36) für vWF-Antigen und bei 45,6% (n=36) für

Ristocetin-Cofaktor. Zwischen präoperativem Faktor VIII und vWF-Antigen lag auf

einem Signifikanzniveau von 0,01 eine statistisch signifikante Korrelation vor

(Pearson r=0,269 mit P<0,001; Spearman r=0,662 mit P<0,001) (Abb. 19).

- 34 -

Abb. 19: Korrelation von präoperativem FVIII und vWF-AG (in %) (Pearson r=0,269 mit

P<0,001; Spearman r=0,662 mit P<0,001).

Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor korrelierten auf einem Signifikanzniveau von

0,01 signifikant miteinander (Pearson r=0,484 mit P<0,001; Spearman r=0,578 mit

P<0,001) (Abb. 20).

Abb. 20: Korrelation von präoperativem FVIII und RiCof (in %) (Pearson r=0,484 mit P<0,001;

Spearman r=0,578 mit P<0,001).

- 35 -

vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor wiesen ebenfalls eine signifikante Korrelation

auf (Pearson r=0,632 mit P<0,001; Spearman r=0,388 mit P<0,001) (Abb. 21).

Abb. 21: Korrelation von präoperativem vWF-AG und RiCof (in %) (Pearson r=0,632 mit

P<0,001; Spearman r=0,388 mit P<0,001).

Im Folgenden wurden die Plasmaparameter Faktor VIII, vWF-Antigen und

Ristocetin-Cofaktor in Hinblick auf verschiedene klinische Charakteristika wie

Blutgruppen, Geschlecht und Alter analysiert. Außerdem erfolgte eine Analyse der

Daten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen vWF-Gehalt des Tumor- bzw.

Mukosagewebes und vWF-Antigen im Plasma. Bei 37 Patienten konnten die

Plasmawerte 12 Monate postoperativ nochmals bestimmt werden. 13 Patienten

verstarben innerhalb dieses Zeitraumes, 29 Patienten war eine weitere

Studienteilnahme aus verschiedenen Gründen nicht möglich. Tabelle 17 gibt eine

Übersicht über das untersuchte Patientenkollektiv.

- 36 -

BG 0 BG A, B, AB

präop.

Werte

(n)

verstorben

(n)

postop.

Werte

(n)

präop.

Werte

(n)

verstorben

(n)

postop.

Werte

(n)

UICC I (n=20)

II (n=27)

III (n=13)

IV (n=19)

6

7

4

6

0

0

0

3

2

4

2

2

14

20

9

13

0

3

3

4

5

15

3

4

Männer

(n=50)

30-39 J.

40-49 J.

50-59 J.

60-69 J.

70-79 J.

80-89 J.

0

1

3

4

6

0

0

0

1

0

1

0

0

0

2

2

1

0

0

2

5

12

13

4

0

0

0

2

5

0

0

2

3

7

5

1

Frauen

(n=29)

30-39 J.

40-49 J.

50-59 J.

60-69 J.

70-79 J.

80-89 J.

1

1

2

3

2

0

0

1

0

0

0

0

1

0

0

3

1

0

1

0

3

6

7

3

0

0

0

0

1

2

0

0

3

3

4

0

Gesamt 23 3 10 56 10 27

Tab. 17: Verteilung der einzelnen Patienten auf UICC-Stadien und Altersgruppen sowohl prä-

als auch postoperativ sowie Darstellung der Anzahl der verstorbenen Patienten.

b. Kontrollgruppe

Von den 19 Patienten der Kontrollgruppe wiesen 26,3% (n=5) erhöhte Werte für

Faktor VIII, 21,1% (n=4) erhöhte Werte für vWF-Antigen und 31,6% (n=6) erhöhte

Werte für Ristocetin-Cofaktor auf. Damit waren in der Kontrollgruppe seltener

erhöhte Werte zu verzeichnen als in der Patientengruppe, was sich für alle drei

Plasmawerte als statistisch nicht signifikant erwies (2-Test; P=0,056; P=0,051;

P=0,269).

So wie in der Patientengruppe fand sich auch in der Kontrollgruppe eine signifikante

Korrelation zwischen Faktor VIII und vWF-Antigen (Pearson r=0,780 mit P<0,001;

Spearman r=0,651 mit P=0,003) (Abb. 22).

- 37 -

Abb. 22: Korrelation von präoperativem FVIII und vWF-AG (in %) (Pearson r=0,780 mit

P<0,001; Spearman r=0,651 mit P=0,003).

Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor korrelierten ebenfalls signifikant miteinander

(Pearson r=0,627 mit P<0,001; Spearman r=0,637 mit P=0,003) (Abb. 23).

Abb. 23: Korrelation von präoperativem FVIII und RiCof (in %) (Pearson r=0,627 mit P<0,001;

Spearman r=0,637 mit P=0,003).

Ebenso bestand eine signifikante Korrelation zwischen vWF-Antigen und Ristocetin-

Cofaktor (Pearson r=0,875 mit P<0,001; Spearman r=0,740 mit P<0,001) (Abb. 24).

- 38 -

Abb. 24: Korrelation von präoperativem vWF-AG und RiCof (in %) (Pearson r=0,875 mit

P<0,001; Spearman r=0,740 mit P<0,001).

4.3.1. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von Blutgruppe, Alter und

Geschlecht der Patienten

I. Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen von den AB0-Blutgruppen

A. Präoperative Plasmawerte

a. Patienten

Aufgrund der unterschiedlichen Normalwerte für die Blutgruppe 0 und die

Blutgruppen A, B und AB wurden die Patienten in diese beiden Gruppen aufgeteilt

und die Plasmaparameter (FVIII, vWF-Antigen, Ristocetin-Cofaktor) getrennt

untersucht. Patienten mit Blutgruppe 0 hatten präoperativ statistisch signifikant

niedrigere Werte für FVIII und vWF-Antigen als Patienten mit den Blutgruppen A,

B, und AB. Auch Ristocetin-Cofaktor war bei Blutgruppe 0 niedriger als bei

Blutgruppe A, B, AB, aber nicht signifikant niedriger (Abb. 25, Tab. 18).

- 39 -

Abb. 25: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit BG 0 im und BG

A, B, AB im Vergleich (Boxplot). Die signifikanten Werte sind durch # und Ausreißer durch °

oder * markiert.

Blutgruppe 0 Blutgruppe A, B, AB P-Wert

(t-Test) n 23 56

FVIII MW

SA

Median

151,2

47,7

139,0

174,3

49,5

166,0

0,050

vWF-AG MW

SA

Median

142,5

51,5

137,0

186,3

65,9

178,0

0,003

RiCof MW

SA

Median

134,9

68,1

107,0

161,0

73,5

140,5

0,137

Tab. 18: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit BG 0 und BG A, B,

AB im Vergleich.

Im Folgenden wurde die Höhe der präoperativen Plasmaparameter bei den einzelnen

AB0-Blutgruppen verglichen. 23 Studienteilnehmer (29,1%) hatten Blutgruppe 0, 42

(53,2%) Blutgruppe A, 8 Blutgruppe B (10,1%) und 6 Blutgruppe AB (7,6%).

Unter den Blutgruppen konnte eine Rangfolge in der Höhe des vWF-Antigens (0 < A

< B < AB) festgestellt werden (Abb. 26, Tab. 19). Signifikant höher waren hierbei

das vWF-Antigen bei Blutgruppe A und AB gegenüber dem bei Blutgruppe 0 mit

178,4 + 63,3% und 225,2 + 53,5% gegenüber 142,5 + 51,5% (P=0,017; P=0,010).

# #

#

#

- 40 -

Abb. 26: Präoperatives vWF-AG (in %) der Patienten in Abhängigkeit von den AB0-

Blutgruppen (Boxplot).

Bei Ristocetin-Cofaktor war die Rangfolge leicht verändert (0 < A < AB < B). Es

waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Blutgruppen festzustellen

(Abb. 27, Tab. 19).

Abb. 27: Präoperativer RiCof (in %) der Patienten in Abhängigkeit von den AB0-Blutgruppen

(Boxplot).

FVIII zeigte die gleiche Abhängigkeit von den Blutgruppen wie vWF-Antigen (0 <

A < B < AB). Er war bei Blutgruppe AB mit 230,3 + 72,7% signifikant höher als bei

Blutgruppe 0 mit 151,2 + 47,7% (P=0,044) und signifikant höher als bei Blutgruppe

A mit 163,1 + 40,4% (P=0,001) (Abb. 28, Tab. 19).

Obergrenzen der Normbereiche für: BG A, B, AB

BG 0

#

#

# #

BG 0

BG A, B, AB

Obergrenzen der Normbereiche für:

- 41 -

Abb. 28: Präoperativer FVIII (in %) der Patienten in Abhängigkeit von den AB0-Blutgruppen

(Boxplot).

Blutgruppe 0 A B AB P-Wert

(einfakt. ANOVA) n 23 42 8 6

FVIII MW

SA

Median

151,2

47,7

139,0

163,1

40,4

161,0

191,1

46,4

209,0

230,3

72,7

214,5

0,002

vWF-AG MW 142,5 178,4 198,6 225,2 0,012

SA

Median

51,5

137,0

63,3

171,5

82,5

186,0

53,5

238,0

RiCof MW

SA

Median

134,9

68,1

107,0

148,3

61,5

121,5

211,5

108,6

201,5

182,5

77,1

178,0

0,047

Tab. 19: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten in Abhängigkeit von

den AB0-Blutgruppen.

b. Kontrollgruppe

In der Kontrollgruppe bestanden zwischen Blutgruppe 0 und Blutgruppe A, B, AB

keine signifikanten Unterschiede der Plasmawerte für Faktor VIII, vWF-Antigen und

Ristocetin-Cofaktor (P=0,770; P=0,783; P=0,487) (Abb. 29, Tab. 20).

#

#

#

Obergrenzen der Normbereiche für:

BG A, B, AB

BG 0

- 42 -

Abb. 29: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt der Operation

bei BG 0 und BG A, B, AB im Vergleich (Boxplot).

Blutgruppe 0 Blutgruppe A, B, AB P-Wert

(t-Test) n 8 11

FVIII MW

SA

Median

133,0

36,9

127,5

128,1

33,6

121,0

0,770

vWF-AG MW

SA

Median

133,1

52,2

116,0

139,9

52,1

129,0

0,783

RiCof MW

SA

Median

114,4

38,0

112,0

128,5

48,7

124,0

0,487

Tab. 20: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Kontrollgruppe bei BG 0 und BG

A, B, AB im Vergleich.

Bei Faktor VIII zeigte sich in der Kontrollgruppe keine Rangfolge unter den AB0-

Blutgruppen wie in der Patientengruppe. Es bestanden auch keine signifikanten

Unterschiede zwischen den einzelnen Blutgruppen (Abb. 30, Tab. 21).

- 43 -

Abb. 30: Präoperativer FVIII (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit von den AB0-


Die Höhe des vWF-Antigen folgte der schon bei den Patienten beobachteten

Rangfolge (0 < A < B < AB). Dabei waren keine signifikanten Unterschiede

zwischen den verschiedenen AB0-Blutgruppen zu verzeichnen (Abb. 31, Tab. 21).

Abb. 31: Präoperatives vWF-AG (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit von den AB0-


Für die Kontrollgruppe galt bei Ristocetin-Cofaktor die gleiche gegenüber dem

vWF-Antigen leicht veränderte Rangfolge von 0 < A < AB < B wie für die Patienten,

wobei auch hier keine signifikanten Unterschiede zwischen den Blutgruppen

festgestellt werden konnten (Abb. 32, Tab. 21).

- 44 -

Abb. 32: Präoperativer RiCof (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit von den AB0-


Blutgruppe 0 A B AB P-Wert


FVIII MW

SA

Median

133,0

36,9

127,5

120,0

27,9

115,0

165,0

0

165,0

142,0

59,4

142,0

0,599

vWF-AG MW 133,1 132,0 139,0 172,0 0,812

SA

Median

52,2

116,0

54,6

117,5

0

139,0

60,8

172,0

RiCof MW

SA

Median

114,4

38,0

112,0

122,9

46,5

121,5

144,0

0

144,0

143,0

87,7

143,0

0,839

Tab. 21: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit

von den AB0-Blutgruppen.

c. Vergleich der präoperativen Plasmawerte von Patienten und Kontrollgruppe

Bei Blutgruppe 0 zeigten sich zwischen Patienten und Kontrollgruppe in den

präoperativen Plasmawerten Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor

keine signifikanten Unterschiede, auch wenn die Werte der Kontrollgruppe

insgesamt niedriger waren als die der Patienten.

Faktor VIII und vWF-Antigen waren bei Blutgruppe A, B, AB in der Kontrollgruppe

mit 128,1 + 33,6% bzw. 139,9 + 52,1% signifikant niedriger als im

Patientenkollektiv mit 174,3 + 49,5% bzw. 186,3 + 65,9% (P=0,001 bzw. P=0,020).

Ristocetin-Cofaktor war mit 128,5 + 48,7% gegenüber 161,0 + 73,5% ebenfalls

- 45 -

niedriger, wobei hier jedoch die Signifikanz verfehlt wurde (P=0,080) (Abb. 33, Tab.

22).

0

50

100

150

200

250

300

Patienten

(n=23)

Kontrolle

(n=8)

Patienten

(n=56)

Kontrolle

(n=11)

BG 0 BG A, B, AB

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 33: Vergleich der präoperativen Werte für FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) von

Patienten und Kontrollgruppe getrennt nach Blutgruppen (MW+SA).

BG 0 BG A, B, AB

Patienten Kontrolle P-Wert

(t-Test)


(t-Test) n 23 8 56 11

FVIII MW

SA

Median

151,2

47,7

139,0

133,0

36,9

127,5

0,283 174,3

49,5

166,0

128,1

33,6

121,0

0,001

vWF-AG MW

SA

Median

142,5

51,5

137,0

133,1

52,2

116,0

0,668 186,3

65,9

178,0

139,9

52,1

129,0

0,020

RiCof MW

SA

Median

134,9

68,1

107,0

114,4

38,0

112,0

0,303 161,0

73,5

140,5

128,5

48,7

124,0

0,080

Tab. 22: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten und Kontrollgruppe

getrennt nach Blutgruppen im Vergleich.

B. Veränderung der Plasmaparameter im Verlauf bei Blutgruppe 0

Bei 10 der 23 Patienten mit Blutgruppe 0 (43,5%) konnten 12 Monate postoperativ

nochmals Blutwerte bestimmt werden. Verglich man die prä- und postoperativen

Werte dieser 10 Patienten, so kam es zu einem Abfall aller drei Werte von prä- auf

12 Monate postoperativ. Die Abnahme des vWF-Antigens von 165,7 + 52,1% auf

# #

- 46 -

132,7 + 38,0% erwies sich als statistisch signifikant (P=0,005), FVIII und Ristocetin-

Cofaktor als nicht signifikant. (Abb. 34, Tab. 23).

0

50

100

150

200

250

präoperativ

(n=10)

12 Mo

postoperativ

(n=10)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 34: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 zum Zeitpunkt der

Operation und 12 Monate postoperativ (MW+SA).

präoperativ 12 Mo postoperativ P-Wert

(t-Test) n 10 10

FVIII MW

SA

Median

163,8

49,6

155,5

156,3

36,1

150,5

0,501

vWF-AG MW

SA

Median

165,7

52,1

180,5

132,7

38,0

133,0

0,005

RiCof MW

SA

Median

146,8

84,9

100,0

143,7

50,4

165,0

0,900

Tab. 23: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 zum Zeitpunkt der

Operation und 12 Monate postoperativ.

C. Veränderung der Plasmaparameter imVerlauf bei Blutgruppe A, B, AB

Bei Blutgruppe A, B, AB konnten die Werte 12 Monate postoperativ bei 27 von 56

Studienteilnehmern (48,2%) nochmals bestimmt werden. Bei FVIII, vWF-Antigen

und Ristocetin-Cofaktor kam es im Verlauf zu keiner signifikanten Veränderung

(Abb. 35, Tab. 24).

#

#

- 47 -

0

50

100

150

200

250

300

350

präoperativ

(n=27)

12 Mo

postoperativ

(n=27)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 35: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB zum

Zeitpunkt der Operation und 12 Monate postoperativ (MW+SA).

präoperativ 12 Mo postoperativ P-Wert

(t-Test) n 27 27

FVIII MW

SA

Median

161,1

45,1

153,0

174,7

55,6

165,0

0,214

vWF-AG MW

SA

Median

160,3

48,1

150,0

193,9

127,2

166,0

0,093

RiCof MW

SA

Median

147,1

54,0

140,0

190,8

134,0

176,0

0,082

Tab. 24: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB zum

Zeitpunkt der Operation und 12 Monate postoperativ.

II. Abhängigkeit der Plasmawerte vom Alter

Zwischen dem Alter der Patienten bei Operation und vWF-Antigen fanden sich

signifikante Korrelationen nach Pearson (r=0,281; P=0,012) und Spearman (r=0,302;

P=0,007) (Abb. 36). Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor hingegen korrelierten nicht

mit dem Alter (Pearson r=0,114 mit P=0,318 bzw. r=0,053 mit P=0,643 und

Spearman r=0,119 mit P=0,294 bzw. r=0,090 mit P=0,432).

- 48 -

Abb. 36: Korrelation zwischen Alter der Patienten bei OP und präoperativem vWF-Antigen (in

%) (Pearson r=0,281 mit P=0,012; Spearman r=0,302 mit P=0,007).

In der Kontrollgruppe korrelierte Ristocetin-Cofaktor nach Pearson signifikant mit

dem Alter (r=0,482; P=0,037), aber nicht nach Spearman (r=0,304; P=0,205) (Abb.

37). Zwischen Faktor VIII und Alter sowie vWF-Antigen und Alter bestanden keine

signifikanten Korrelationen (FVIII: Pearson r=0,385 mit P=0,104 und Spearman

r=0,334 mit P=0,162; vWF-AG: Pearson r=0,415 mit P=0,077 und Spearman

r=0,177 mit P=0,469).

Abb. 37: Korrelation zwischen Alter der Kontrollgruppe bei OP und präoperativem Ristocetin-

Cofaktor (in %) (Pearson r=0,482 mit P=0,037; Spearman r=0,304 mit P=0,205).

- 49 -

A. Blutgruppe 0

Für Patienten mit Blutgruppe 0 ergab sich präoperativ in den einzelnen Dekaden eine

nicht signifikante Zunahme des vWF-Antigens und des Ristocetin-Cofaktors von 40-

49-jährigen bis zu 70-79-jährigen. Allerdings war vWF-Antigen bei Patienten ab 60

Jahren (n=15) mit 157,3 + 52,9% signifikant höher als bei 40-59-jährigen (n=7) mit

104,6 + 25,4% (P=0,005). Bei FVIII war kein eindeutiger Trend erkennbar (Abb. 38,

Tab. 25).

0

50

100

150

200

250

300

30-39

(n=1)

40-49

(n=2)

50-59

(n=5)

60-69

(n=7)

70-79

(n=8)

Alter in Dekaden

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 38: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 in

Abhängigkeit vom Alter (MW+SA).

BG 0 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 P-Wert

(einfakt. ANOVA) n 1 2 5 7 8

FVIII MW

SA

Median

180,0

0

180,0

128,0

0

128,0

143,0

36,0

149,0

157,7

68,5

162,0

152,9

44,9

135,5

0,910

vWF-AG MW

SA

Median

187,0

0

187,0

91,0

15,6

91,0

110,0

27,9

104,0

144,4

62,2

137,0

168,5

44,3

175,5

0,136

RiCof MW

SA

Median

96,0

0

96,0

98,5

37,5

98,5

122,8

35,2

136,0

132,4

78,5

96,0

158,5

83,8

118,5

0,766

Tab. 25: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 in

Abhängigkeit vom Alter.

B. Blutgruppe A, B, AB

Für Blutgruppe A, B, AB war keine Zunahme der Werte von Dekade zu Dekade wie

bei Blutgruppe 0 erkennbar. Jedoch zeigte sich auch hier, dass Patienten ab 60 Jahren

#

- 50 -

für vWF-Antigen mit im Mittelwert 193,6 + 68,7% signifikant höhere Werte

aufwiesen als Patienten zwischen 30 und 59 Jahren mit 156,3 + 43,8% (P=0,035).

Ristocetin-Cofaktor war bei über 60-jährigen mit 160,0 + 74,4% nicht signifikant

höher als bei 40-59-jährigen mit 151,6 + 61,7% (P=0,712) (Abb. 39, Tab. 26). FVIII

war bei über 80-jährigen mit 223,1 + 51,8% signifikant höher als bei 30-79-jährigen

mit 167,3 + 45,6% (P=0,029).

0

50

100

150

200

250

300

350

30-39

(n=1)

40-49

(n=2)

50-59

(n=8)

60-69

(n=18)

70-79

(n=20)

80-89

(n=7)

Alter in Dekaden

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 39: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB

in Abhängigkeit vom Alter (MW+SA).

BG A, B, AB 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 P-Wert

(einfakt. ANOVA) n 1 2 8 18 20 7

FVIII MW

SA

Median

258,0

0

258,0

172,0

67,9

172,0

165,5

47,2

179,5

162,3

37,0

165,5

167,6

50,0

156,0

223,1

51,8

208,0

0,036

vWF-AG MW

SA

Median

171,0

0

171,0

167,5

40,3

167,5

151,6

49,1

165,0

190,4

72,5

178,0

185,7

68,9

174,5

224,3

57,8

237,0

0,450

RiCof MW

SA

Median

299,0

0

299,0

161,5

92,6

161,5

149,1

60,3

129,0

156,8

63,3

140,5

161,2

91,3

117,5

165,1

52,6

169,0

0,594

Tab. 26: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB in

Abhängigkeit vom Alter.

C. Altersspezifische Veränderung der Werte im Verlauf

Altersspezifische Veränderungen der Werte von prä- auf postoperativ waren weder

bei Blutgruppe 0 noch bei Blutgruppe A, B und AB zu verzeichnen. Nur bei

Patienten der Blutgruppe 0 im Alter von 50 bis 59 Jahren zeigte sich eine

#

- 51 -

signifikante Abnahme des Ristocetin-Cofaktors von präoperativ 138,0 + 2,8% auf

postoperativ 71,5 + 2,1% (P=0,005; Abb. 40-42, Tab. 27, Abb. 43-45, Tab. 28).

0

50

100

150

200

250

30-39

(n=1)

50-59

(n=2)

60-69

(n=5)

70-79

(n=2)

Alter in Dekaden

FV

III

in %

präop

postop

Abb. 40: Veränderung von FVIII (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 von präoperativ auf 12

Monate postoperativ (MW+SA).

0

50

100

150

200

250

300

30-39 (n=1) 50-59 (n=2) 60-69 (n=5) 70-79 (n=2)

Alter in Dekaden

vW

F-A

G i

n %

präop

postop

Abb. 41: Veränderung von vWF-AG (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 von präoperativ auf

12 Monate postoperativ (MW+SA).

- 52 -

0

50

100

150

200

250

300

350

400

30-39 (n=1) 50-59 (n=2) 60-69 (n=5) 70-79 (n=2)

RiC

of

in %

Alter in Dekaden

präop

postop#

#

Abb. 42: Veränderung von RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 von präoperativ auf 12

Monate postoperativ (MW+SA).

BG 0 FVIII vWF-AG RiCof

MW SA Med MW SA Med MW SA Med

30-39

(n=1)

prä

post

180,0

154,0

0

0

180,0

154,0

187,0

146,0

0

0

187,0

146,0

96,0

171,0

0

0

96,0

171,0

P-Wert - - -

50-59

(n=2)

prä

post

140,5

111,0

12,0

5,7

140,5

111,0

118,0

87,0

19,8

5,7

118,0

87,0

138,0

71,5

2,8

2,1

138,0

71,5

P-Wert 0,255 0,199 0,005

60-69

(n=5)

prä

post

168,4

165,0

67,1

37,4

162,0

147,0

163,4

131,2

58,5

34,1

181,0

120,0

136,0

153,0

85,0

46,3

96,0

161,0

P-Wert 0,863 0,148 0,536

70-79

(n=2)

prä

post

167,5

181,0

50,2

19,8

167,5

181,0

208,5

175,5

40,3

17,7

208,5

175,5

208,0

179,0

158,4

12,7

208,0

179,0

P-Wert 0,643 0,287 0,825

Tab. 27: Veränderung von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0

von präoperativ auf 12 Monate postoperativ je nach Altersdekade.

- 53 -

0

50

100

150

200

250

300

40-49

(n=2)

50-59

(n=6)

60-69

(n=10)

70-79

(n=9)

80-89

(n=1)

Alter in Dekaden

FV

III

in %

präop

postop

Abb. 43: Veränderung von FVIII (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB von

präoperativ auf 12 Monate postoperativ (MW+SA).

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

40-49

(n=2)

50-59

(n=6)

60-69

(n=10)

70-79

(n=9)

80-89

(n=1)

Alter in Dekaden

vW

F-A

G i

n %

präop

postop

Abb. 44: Veränderung von vWF-AG (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB von


- 54 -

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

40-49

(n=2)

50-59

(n=6)

60-69

(n=10)

70-79

(n=9)

80-89

(n=1)

Alter in Dekaden

RiC

of

in %

präop

postop

Abb. 45: Veränderung von RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB von


BG A, B, AB FVIII vWF-AG RiCof


40-49

(n=2)

prä

post

172,0

172,5

67,9

16,3

172,0

172,5

167,5

193,5

40,3

14,9

167,5

193,5

161,5

202,5

92,6

33,2

161,5

202,5

P-Wert 0,995 0,626 0,725

50-59

(n=6)

prä

post

165,8

171,5

42,4

71,4

179,5

140,0

152,2

149,0

52,3

68,5

165,0

123,0

147,8

141,3

61,5

76,9

129,0

101,0

P-Wert 0,830 0,875 0,849

60-69

(n=10)

prä

post

159,1

189,7

38,1

67,2

165,5

169,0

165,5

282,8

44,4

191,0

160,0

190,5

145,5

279,0

38,7

202,9

140,5

202,5

P-Wert 0,180 0,053 0,088

70-79

(n=9)

prä

post

156,2

162,4

55,4

43,4

139,0

156,0

161,2

154,9

60,9

48,1

128,0

166,0

144,4

155,4

65,4

50,3

120,0

173,0

P-Wert 0,617 0,718 0,604

80-89

(n=1)

prä

post

201,0

175,0

0

0

201,0

175,0

214,0

162,0

0

0

214,0

162,0

169,0

146,0

0

0

169,0

146,0

P-Wert - - -

Tab. 28: Veränderung von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A,

B, AB von präoperativ auf 12 Monate postoperativ je nach Altersdekade.

- 55 -

#

#

III. Abhängigkeit der Plasmawerte vom Geschlecht

A. Präoperative Werte

a. Patienten

Bei Patienten der Blutgruppe 0 fanden sich für Ristocetin-Cofaktor bei Männern

(155,0 + 79,8%) signifikant höhere Werte als bei Frauen (103,6 + 24,2%; P=0,038).

Bei männlichen Patienten der Blutgruppe A, B, AB war das vWF-Antigen signifikant

höher als bei weiblichen Patienten (201,1 + 73,3% vs. 159,7 + 39,3%; P=0,008)

(Abb. 46, Tab. 29).

a) BG 0 b) BG A, B, AB

Abb. 46: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei männlichen und weiblichen

Patienten getrennt nach Blutgruppe 0 (a) und Blutgruppe A, B, AB (b) im Vergleich (Boxplot).

BG 0 BG A, B, AB

w m P-Wert

(t-Test)

w M P-Wert

(t-Test) n 9 14 20 36

FVIII MW

SA

Median

168,4

41,0

162,0

140,1

49,8

130,0

0,154 163,1

40,6

162,0

180,5 0,177

53,4

171,5

vWF-AG MW

SA

Median

156,6

48,5

180,0

133,5

53,0

134,5

0,297 159,7

39,3

152,0

201,1

73,3

195,0

0,008

RiCof MW

SA

Median

103,6

24,2

96,0

155,0

79,8

130,5

0,038 151,1

61,7

135,5

166,6

79,6

146,0

0,422

Tab. 29: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei männlichen und weiblichen

Patienten im Vergleich unter Berücksichtigung der Blutgruppen.

#

#

- 56 -

b. Kontrollgruppe

In der Kontrollgrupppe bestanden zwischen Männern und Frauen hinsichtlich der

Höhe von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor keine signifikanten

Unterschiede (Abb. 47, Tab. 30).

a) BG 0 b) BG A, B, AB

Abb. 47: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Männern und Frauen der

Kontrollgruppe getrennt nach Blutgruppe 0 (a) und Blutgruppe A, B, AB im Vergleich

(Boxplot).

BG 0 BG A, B, AB

w m P-Wert

(t-Test)

w M P-Wert

(t-Test) n 4 4 6 5

FVIII MW

SA

Median

137,5

50,1

138,0

128,5

24,8

118,0

0,762 115,0

27,1

104,5

143,8 0,186

36,5

126,0

vWF-AG MW

SA

Median

122,3

41,1

116,0

144,0

65,9

114,5

0,596 120,3

25,9

126,5

163,4

68,5

134,0

0,185

RiCof MW

SA

Median

108,0

29,7

109,0

120,8

48,0

115,5

0,667 116,8

23,5

125,0

142,4

69,2

119,0

0,414

Tab. 30: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Männern und Frauen der

Kontrollgruppe im Vergleich unter Berücksichtigung der Blutgruppen.

- 57 -

c. Vergleich von Patienten und Kontrollgruppe

Zwischen Patienten und Kontrollgruppe bestanden bei Blutgruppe 0 keine

signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede (Abb. 48, Tab. 31).

0

50

100

150

200

250

Patienten (n=9) Kontrolle (n=4) Patienten

(n=14)

Kontrolle (n=4)

w m

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 48: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten

und Kontrollgruppe mit Blutgruppe 0 (MW+SA).

BG 0 w M


(t-Test)


(t-Test) n 9 4 14 4

FVIII MW

SA

Median

168,4

41,0

162,0

137,5

50,1

138,0

0,263 140,1

49,8

130,0

128,5

24,8

118,0

0,535

vWF-AG MW

SA

Median

156,6

48,5

180,0

122,3

41,1

116,0

0,232 133,5

53,0

134,5

144,0

65,9

114,5

0,784

RiCof MW

SA

Median

103,6

24,2

96,0

108,0

29,7

109,0

0,803 155,0

79,8

130,5

120,8

48,0

115,5

0,316

Tab. 31: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten

und Kontrollgruppe mit Blutgruppe 0.

Weibliche Patienten mit Blutgruppe A, B, AB wiesen signifkant höhere Werte für

Faktor VIII und vWF-Antigen auf als weibliche Kontrollpatienten (163,1 + 40,6%

vs. 115,0 + 27,1% mit P=0,005; 159,7 + 39,3% vs. 120,3 + 25,9% mit P=0,014).

Ristocetin-Cofaktor war nicht signifkant höher. Bei männlichen Patienten waren

- 58 -

keine signifikant höheren Werte für Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-

Cofaktor gegenüber der Kontrollgruppe feststellbar (Abb. 49, Tab. 32).

0

50

100

150

200

250

300

Patienten

(n=20)

Kontrolle (n=6) Patienten

(n=36)

Kontrolle (n=5)

w m

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 49: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten

und Kontrollgruppe mit Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).

BG A, B, AB w M


(t-Test)


(t-Test) n 20 6 36 5

FVIII MW

SA

Median

163,1

40,6

162,0

115,0

27,1

104,5

0,005 180,5

53,4

171,5

143,8 0,091

36,5

126,0

vWF-AG MW

SA

Median

159,7

39,3

152,0

120,3

25,9

126,5

0,014 201,1

73,3

195,0

163,4

68,5

134,0

0,302

RiCof MW

SA

Median

151,1

61,7

135,5

116,8

23,5

125,0

0,201 166,6

79,6

146,0

142,4

69,2

119,0

0,524

Tab. 32: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten

und Kontrollgruppe mit Blutgruppe A, B, AB.

B. Geschlechtsspezifische Veränderung der Werte der Patienten im Verlauf

Im Verlauf zeigte sich bei Männern mit Blutgruppe 0 keine signifikante Änderung

der Werte. Bei Frauen nahm vWF-Antigen von präoperativ 176,4 + 35,1% auf 12

Monate postoperativ 134,4 + 31,4% signifikant ab (P=0,011) und Ristocetin-

Cofaktor von 96,0 + 0 auf 144,0 + 33,3% signifkant zu (P=0,032) (Abb. 50, Tab. 33).

# #

# #

- 59 -

0

50

100

150

200

250

300

350

präop postop präop postop präop postop

FVIII vWF-AG RiCof

%w (n=5)

m (n=5)

#

#

##

Abb. 50: Veränderung von FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate

postoperativ bei männlichen und weiblichen Patienten mit Blutgruppe 0 im Vergleich

(MW+SA).



w

(n=5)

prä

post

167,0

163,4

48,3

35,7

162,0

154,0

176,4

134,4

35,1

31,4

181,0

146,0

96,0

144,0

0

33,3

96,0

161,0

P-Wert 0,784 0,011 0,032

m

(n=5)

prä

post

160,6

149,2

56,3

39,1

149,0

147,0

155,0

131,0

67,7

47,5

132,0

120,0

197,6

143,4

98,8

67,8

140,0

169,0

P-Wert 0,579 0,191 0,168

Tab. 33: Prä- und 12 Monate postoperative Werte (in %) bei männlichen und weiblichen

Patienten mit Blutgruppe 0.

Bei Blutgruppe A, B, AB wiesen Männer 12 Monate postoperativ nicht signifikant

höhere Werte auf als präoperativ. Bei Frauen blieben die Werte nahezu unverändert

(Abb. 51, Tab. 34).

- 60 -

0

50

100

150

200

250

300

350

400


FVIII vWF-AG RiCof

%w (n=10)

m (n=17)

Abb. 51: Veränderung von FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate

postoperativ bei männlichen und weiblichen Patienten mit Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).



w

(n=10)

prä

post

145,3

149,0

32,0

28,3

138,0

139,5

138,6

139,9

34,3

51,3

140,0

131,5

138,8

142,1

50,3

64,7

135,5

148,0

P-Wert 0,796 0,907 0,887

m

(n=17)

prä

post

170,4

189,9

49,8

62,6

166,0

175,0

173,1

225,7

51,3

148,1

180,0

171,0

151,9

219,4

57,0

156,4

146,0

179,0

P-Wert 0,214 0,152 0,135

Tab. 34: Prä- und 12 Monate postoperative Werte (in %) bei männlichen und weiblichen

Patienten mit Blutgruppe A, B, AB.

4.3.2. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von TNM-Klassifikation und

UICC-Stadien

I. Abhängigkeit der Plasmawerte von der Tumor (T)-Kategorie

A. Blutgruppe 0

Patienten der Blutgruppe 0 mit Tumoren einer Infiltrationstiefe von T3 oder T4

hatten präoperativ höhere Werte für Faktor VIII, vWF-AG und Ristocetin-Cofaktor

als Patienten mit Tumoren einer Infiltrationstiefe von T1 oder T2 (Abb. 52, Tab. 35).

FVIII war bei T3/4 mit 163,6 + 51,1% signifikant höher als bei T1/2 mit 122,9 +

21,5% (P=0,014). VWF-Antigen war mit 153,2 + 55,1% gegenüber 118,1 + 33,6%

nicht signifikant höher (P=0,077). Für Ristocetin-Cofaktor lag kein signifikanter

- 61 -

Unterschied zwischen den beiden Gruppen vor (145,4 + 79,4% vs. 110,9 + 15,9%;

P=0,114).

0

50

100

150

200

250

300

350

T1 (n=2) T2 (n=5) T3 (n=11) T4 (n=5)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 52: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe

(T) bei Blutgruppe 0 (MW+SA).

T1 T2 T3 T4 P-Wert


FVIII MW

SA

Median

129,0

4,2

129,0

120,4

25,8

128,0

164,0

53,7

162,0

162,8

50,6

190,0

0,217

vWF-AG MW

SA

Median

136,0

62,2

136,0

111,0

22,3

102,0

158,2

50,8

173,0

142,2

68,8

143,0

0,431

RiCof MW

SA

Median

101,0

7,1

101,0

114,8

17,3

107,0

131,6

62,0

112,0

175,8

111,2

161,0

0,885

Tab. 35: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe

(T) bei Blutgruppe 0.


Bei Blutgruppe A, B, AB war FVIII präoperativ bei Patienten mit T3/T4-Tumoren

nicht signifikant höher als bei Patienten mit T1/2-Tumoren (180,1 + 50,1% vs. 159,9

+ 46,3%; P=0,161). Für vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor war kein

Zusammenhang mit der Infiltrationstiefe zu erkennen. Die Zunahme des vWF-

Antigens von T1 über T2 bis T3 war statistisch nicht signifikant (Abb. 53, Tab. 36).

#

- 62 -

0

50

100

150

200

250

300

T1 (n=4) T2 (n=12) T3 (n=30) T4 (n=10)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 53: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe

(T) bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).

T1 T2 T3 T4 P-Wert


FVIII MW

SA

Median

151,3

39,8

156,0

162,8

49,6

151,0

181,1

53,8

171,0

176,8

39,3

176,5

0,560

vWF-AG MW

SA

Median

145,8

50,3

151,1

193,5

63,3

186,0

195,8

74,2

187,5

165,1

38,8

165,0

0,353

RiCof MW

SA

Median

167,5

62,1

180,0

143,3

73,7

112,0

165,9

81,5

143,5

164,9

56,6

169,0

0,837

Tab. 36: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe

(T) bei Blutgruppe A, B, AB.

II. Abhängigkeit der Plasmawerte vom Nodalstatus (N)

A. Blutgruppe 0

Bei Blutgruppe 0 gab es zwischen Patienten mit (N1/2) und ohne Metastasierung

(N0) des Tumors in regionäre Lymphknoten keine statistisch signifikanten

Unterschiede für FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor (Abb. 54, Tab. 37).

- 63 -

0

50

100

150

200

250

N0 (n=13) N1 (n=4) N2 (n=6)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 54: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei

Blutgruppe 0 (MW+SA).

N0 N1 N2 P-Wert

(einfakt. ANOVA) n 13 4 6

FVIII MW

SA

Median

149,1

52,7

132,0

154,5

52,5

159,5

153,7

40,8

155,5

0,973

vWF-AG MW

SA

Median

145,8

54,8

137,0

156,0

53,2

166,0

126,5

47,8

123,5

0,656

RiCof MW

SA

Median

144,2

77,8

107,0

109,3

12,4

108,0

131,8

70,7

116,0

0,684

Tab. 37: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei

Blutgruppe 0.


Bei Blutgruppe A, B, AB stieg FVIII präoperativ mit zunehmendem

Lymphknotenbefall nicht signifikant an. Für vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor

war keine Korrelation der Werte mit dem Lymphknotenbefall zu erkennen. Der

Vergleich der Werte von Patienten mit Lymphknotenbefall (N1/2) und solchen ohne

(N0) ergab keine signifikante Unterschiede (Abb. 55, Tab. 38).

- 64 -

0

50

100

150

200

250

300

N0 (n=37) N1 (n=11) N2 (n=8)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 55: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei

Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).

N0 N1 N2 P-Wert


FVIII MW

SA

Median

170,6

52,3

163,0

178,3

51,4

171,0

185,8

34,7

193,0

0,711

vWF-AG MW

SA

Median

186,7

76,9

170,0

181,8

43,3

194,0

190,6

31,8

191,0

0,959

RiCof MW

SA

Median

153,5

77,1

118,0

190,4

68,5

192,0

155,5

59,2

161,5

0,342

Tab. 38: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei

Blutgruppe A, B, AB.

III. Abhängigkeit der Plasmawerte von der Fernmetastasierung (M)

A. Untersuchung der präoperativen Plasmawerte

Von den Patienten mit Blutgruppe 0 (n=23) hatten 6 (26,1%) Fernmetastasen und 17

(73,9%) keine Fernmetastasen. Der Vergleich der Mittelwerte für FVIII, vWF-

Antigen und Ristocetin-Cofaktor erbrachte keine signifikanten Unterschiede

zwischen M0 und M1 (Abb. 56, Tab. 39).

- 65 -

0

50

100

150

200

250

M0 (n=17) M1 (n=6)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 56: FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) zum Zeitpunkt der Operation bei Patienten der

Blutgruppe 0 mit (M1) und ohne (M0) Fernmetastasen (MW+SA).

Bei Blutgruppe A, B, AB (n=56) wiesen 13 Patienten (23,2%) Fernmetastasen auf

gegenüber 43 Patienten (76,8%) ohne Fernmetastasen. In M1-Situation fanden sich

zwar höhere Mittelwerte als in M0-Situation, aber nicht signifikant höhere (Abb. 57,

Tab. 39).

0

50

100

150

200

250

300

M0 (n=43) M1 (n=13)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 57: FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) zum Zeitpunkt der Operation bei Patienten der

Blutgruppe A, B, AB mit (M1) und ohne (M0) Fernmetastasen (MW+SA).

- 66 -

BG 0 BG A, B, AB

M0 M1 P-Wert

(t-Test)

M0 M1 P-Wert

(t-Test) n 17 6 43 13

FVIII MW

SA

Median

151,7

46,8

139,0

150,0

54,6

154,0

0,949 170,7

50,5

165,0

186,2

46,1

187,0

0,312

vWF-AG MW

SA

Median

145,2

49,4

137,0

135,0

61,4

132,0

0,724 179,8

66,7

176,0

207,7

60,8

202,0

0,171

RiCof MW

SA

Median

140,7

68,7

125,0

118,3

69,5

100,0

0,514 153,1

63,7

131,0

187,3

98,0

163,0

0,254

Tab. 39: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von Fernmetastasierung

(M) für Blutgruppe 0 und A, B, AB.

B. Veränderung der Plasmawerte im Verlauf

Die folgende Untersuchung erfolgte unter Berücksichtigung ausschließlich der 37

Patienten, bei denen 12 Monate postoperativ die Plasmawerte erneut bestimmt

werden konnten.

Bei Blutgruppe 0 (n=10) nahm vWF-Antigen bei Patienten ohne Metastasen (n=8)

von präoperativ auf 12 Monate postoperativ signifikant ab (t-Test; P<0,001). FVIII

und Ristocetin-Cofaktor nahmen zwar ebenfalls ab, aber nicht statistisch signifikant

(P=0,216; P=0,439). Bei vorliegenden Fernmetastasen (n=2) nahm Ristocetin-

Cofaktor signifikant zu (P=0,045) (Abb. 58, Tab. 40).

0

50

100

150

200

250

300

prä post prä post

M0 (n=8) M1 (n=2)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 58: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen FVIII-, vWF-AG- und

RiCof-Werte (in %) bei Patienten der Blutgruppe 0 mit (M1) und ohne Fernmetastasen (M0)

(MW+SA).

#

#

#

#

- 67 -

Blutgruppe 0 M0 (n=8) M1 (n=2)

prä post P-Wert

(t-Test)

prä post P-Wert

(t-Test)

FVIII MW

SA

Median

171,1

47,6

155,5

157,8

40,8

152,5

0,216 134,5

64,4

134,5

150,5

5,0

150,5

0,768

vWF-AG MW

SA

Median

173,0

49,5

180,5

132,6

42,6

135,5

<0,001 136,5

71,4

136,5

133,0

18,4

133,0

0,941

RiCof MW

SA

Median

158,5

92,1

116,0

137,1

54,9

141,0

0,439 100,0

5,7

100,0

170,0

1,4

170,0

0,045

Tab. 40: Veränderung des FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate

postoperativ in Abhängigkeit von der Fernmetastasierung (M) bei Blutgruppe 0.

Patienten ohne Metastasen mit Blutgruppe A, B, AB (n=23) hatten 12 Monate

postoperativ höhere Werte für FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor als

präoperativ, was sich als statistisch nicht signifikant erwies (P=0,211; P=0,436;

P=0,288) (Abb. 59, Tab. 41). Die Werte stiegen auch bei Patienten mit

Fernmetastasen (n=4) von präoperativ auf 12 Monate postoperativ nicht signifikant

an.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

prä post prä post

M0 (n=23) M1 (n=4)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 59: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen FVIII-, vWF-AG- und

RiCof-Werte (in %) bei Patienten der Blutgruppe A, B, AB mit (M1) und ohne Fernmetastasen

(M0) (MW+SA).

- 68 -

Blutgruppe A, B, AB M0 (n=23) M1 (n=4)

prä post P-Wert

(t-Test)

prä post P-Wert

(t-Test)

FVIII MW

SA

Median

162,4

45,9

159,0

177,7

58.5

167,0

0,211 154,0

45,3

139,5

157,8

35,7

146,5

0,895

vWF-AG MW

SA

Median

157,4

49,9

150,0

174,6

108,1

160,0

0,436 177,0

37,2

172,0

305,0

187,8

228,5

0,096

RiCof MW

SA

Median

145,0

52,0

140,0

179,2

138,2

153,0

0,288 158,8

72,6

156,0

257,5

92,7

232,0

0,111

Tab. 41: Veränderung des FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate

postoperativ in Abhängigkeit von der Fernmetastasierung (M) bei Blutgruppe A, B, AB.

Um eine Veränderung der 12 Monate postoperativ gemessenen Werte gegenüber den

präoperativ gemessenen feststellen zu können, wurde für FVIII, vWF-Antigen und

Ristocetin-Cofaktor jeweils die Differenz zwischen 12 Monate postoperativem und

präoperativem Wert ermittelt und die Veränderung des Medians bei 37 Patienten

betrachtet (Tab. 42). Hierbei zeigte sich, dass FVIII und vWF-Antigen bei den 31

Patienten ohne Fernmetastasen abnahmen und bei den 6 Patienten mit

Fernmetastasen zunahmen. Ristocetin-Cofaktor blieb bei Patienten ohne

Fernmetastasen nahezu unverändert, während er bei Patienten mit Fernmetastasen

deutlich anstieg (Abb. 60).

- 69 -

a) FVIII b) vWF-AG c) RiCof

Abb. 60: Veränderung der Werte von präoperativ auf 12 Monate postoperativ in Abhängigkeit

von der Fernmetastasierung (M) (Median der Differenz 12 Monate postoperativ - präoperativ).

MW SA Median

FVIII M0

M1

7,94

7,8

52,3

48,8

- 3,0

+ 3,5

vWF-AG M0

M1

2,4

99,4

94,3

139,5

- 20,0

+ 42,0

RiCof M0

M1

19,8

115,6

135,8

123,8

+ 1,0

+ 75,0

Tab. 42: Differenzen zwischen 12 Monate postoperativen und präoperativen FVIII-, vWF-AG-

und RiCof-Werten (in %) in Abhängigkeit von der Fernmetastasierung (M).

IV. Abhängigkeit der Plasmawerte von den UICC-Stadien

Sowohl bei Blutgruppe 0 als auch bei Blutgruppe A, B, AB waren Männer und

Frauen homogen auf die UICC-Stadien verteilt (Exakter Test nach Fisher; P=0,839

bzw. P=0,351) und der Altersdurchschnitt in den einzelnen Stadien nicht signifikant

verschieden (Einfaktorielle ANOVA; P=0,552 bzw. P=0,772). In der Gruppe der

Patienten mit Blutgruppe A, B, AB zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in

- 70 -

der Verteilung der einzelnen Blutgruppen A, B, und AB auf die UICC-Stadien

(Exakter Test nach Fisher; P=0,296). So konnten für die folgende Untersuchung

Alter, Geschlecht und AB0-Blutgruppe als Störfaktoren ausgeschlossen werden.

A. Blutgruppe 0

Bei Blutgruppe 0 gestaltete sich die Verteilung der Patienten auf die UICC-Stadien

folgendermaßen: Stadium I hatten 6 Patienten (26,1%), Stadium II 7 (30,4%),

Stadium III 4 (17,4%) und Stadium IV 6 (26,1%). Bei Betrachtung der präoperativen

Mittelwerte war weder für FVIII noch für vWF-Antigen oder für Ristocetin-Cofaktor

eine Korrelation mit den UICC-Stadien erkennbar (Abb. 61, Tab. 43).

0

50

100

150

200

250

300

I (n=6) II (n=7) III (n=4) IV (n=6)

UICC

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 61: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei


UICC I UICC II UICC III UICC IV P-Wert


FVIII MW

SA

Median

128,5

17,0

130,0

166,7

67,2

195,0

160,0

22,1

155,5

150,0

54,6

154,0

0,553

vWF-AG MW 123,5 164,9 143,3 135,0 0,548

SA

Median

33,3

117,0

64,4

173,0

31,5

144,0

61,4

132,0

RiCof MW

SA

Median

112,0

17,1

106,5

171,7

99,8

155,0

129,5

26,9

130,5

118,3

69,5

100,0

0,397

Tab. 43: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei

Blutgruppe 0.

- 71 -

Auch 12 Monate postoperativ war bei Blutgruppe 0, bei sehr kleiner Fallzahl (n=10),

keine Korrelation zwischen UICC-Stadium und FVIII, vWF-Antigen oder

Ristocetin-Cofaktor zu erkennen. Zwischen den einzelnen UICC-Stadien fanden sich

in den Mittelwerten keine signifikanten Unterschiede (Abb. 62, Tab. 44).

0

50

100

150

200

250

I (n=2) II (n=4) III (n=2) IV (n=2)

UICC

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 62: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-

Stadium bei Blutgruppe 0 (MW+SA).



FVIII MW

SA

Median

141,0

36,8

141,0

183,8

36,7

188,5

122,5

21,9

122,5

150,5

5,0

150,5

0,219

vWF-AG MW

SA

Median

127,0

50,9

127,0

153,3

42,4

166,5

97,0

19,8

97,0

133,0

18,4

133,0

0,459

RiCof MW

SA

Median

121,5

68,6

121,5

165,8

51,2

174,5

95,5

36,1

95,5

170,0

1,4

170,0

0,360

Tab. 44: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-

Stadium bei Blutgruppe 0.

B. Blutgruppen A, B, AB

Bei Blutgruppe A, B oder AB verteilten sich die insgesamt 56 Patienten wie folgt auf

die UICC-Stadien: Stadium I 14 (25%), Stadium II 20 (35,7%), Stadium III 9

(16,1%) und Stadium IV 13 (23,2%). Es waren bei der Untersuchung der Mittelwerte

keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Stadien festzustellen.

Patienten mit Fernmetastasen (UICC IV) wiesen präoperativ höhere Werte auf als

Patienten ohne Fernmetastasierung, was sich im t-Test als nicht signifikant

herausstellte. Patienten mit Streuung des Tumors in regionäre Lymphknoten (UICC

- 72 -

III) zeigten im Median höhere Werte als Patienten mit lokal begrenztem

Tumorwachstum ohne jegliche Streuung (UICC I und II). Im Mittelwert war

Ristocetin-Cofaktor in Stadium III nicht signifikant höher als in Stadium I/II

(P=0,427), FVIII gleich hoch (P=0,995) und vWF-Antigen in Stadium III nicht

signifikant niedriger als in Stadium I/II (P=0,732) (Abb. 63, Tab. 45).

0

50

100

150

200

250

300

I (n=14) II (n=20) III (n=9) IV (n=13)

UICC

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 63: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei




FVIII MW

SA

Median

163,3

48,7

164,5

175,9

56,5

163,0

170,8

42,1

171,0

186,2

46,1

187,0

0,693

vWF-AG MW

SA

Median

180,6

66,8

168,0

182,4

79,0

164,5

172,9

35,0

180,0

207,7

60,8

202,0

0,601

RiCof MW

SA

Median

152,7

73,4

112,0

146,1

57,0

130,0

169,1

66,6

156,0

187,3

98,0

163,0

0,438

Tab. 45: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei


12 Monate postoperativ hatten Patienten in Stadium II höhere Werte für FVIII, vWF-

Antigen und Ristocetin-Cofaktor als Patienten in Stadium I. Dabei war FVIII

signifikant höher (P=0,018), vWF-Antigen (P=0,128) und Ristocetin-Cofaktor nicht

signifikant höher (P=0,083).

- 73 -

In Stadium IV war vWF-Antigen nicht signifikant höher als in anderen Stadien

(P=0,118) und Ristocetin-Cofaktor nicht signifikant höher als bei Patienten in

Stadium III (P=0,092) (Abb. 64, Tab. 46).

0

100

200

300

400

500

600

I (n=5) II (n=15) III (n=3) IV (n=4)

UICC

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 64: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-

Stadium bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).



FVIII MW

SA

Median

138,8

16,9

132,0

188,2

67,3

175,0

190,0

21,8

200,0

157,8

35,7

146,5

0,325

vWF-AG MW

SA

Median

129,0

38,6

117,0

189,2

129,8

162,0

177,3

26,1

171,0

305,0

187,8

228,5

0,084

RiCof MW

SA

Median

115,4

37,1

107,0

200,0

166,1

173,0

181,3

25,2

190,0

257,5

92,7

232,0

0,254

Tab. 46: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-

Stadium bei Blutgruppe A, B, AB.

C. Veränderung der Werte im Verlauf

Bei Blutgruppe 0 war 12 Monate postoperativ vWF-Antigen in Stadium II mit 153,3

+ 42,2% signifikant niedriger als präoperativ mit 196,8 + 52,8% (P=0,005).

In Stadium IV war Ristocetin-Cofaktor 12 Monate postoperativ signifikant höher als

präoperativ (170,0 + 1,4% vs. 100,0 + 5,7%; P=0,045) (Abb. 65, Tab. 47).

#

#

- 74 -

0

50

100

150

200

250

300

350


FVIII vWF-AG RiCof

%

UICC I (n=2) UICC II (n=4) UICC III (n=2) UICC IV (n=2)

Abb. 65: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG

und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe 0 (MW+SA).



UICC I

(n=2)

prä

post

132,0

141,0

0

36,8

132,0

141,0

156,0

127,0

33,9

50,9

156,0

127,0

118,0

121,5

31,1

68,6

118,0

121,5

P-Wert 0,788 0,250 0,968

UICC II

(n=4)

prä

post

198,5

183,8

55,5

36,7

216,5

188,5

196,8

153,3

52,8

42,2

215,5

166,5

200,0

165,8

120,8

51,2

192,0

174,5

P-Wert 0,348 0,005 0,482

UICC III

(n=2)

prä

post

155,5

122,5

9,2

21,9

155,5

122,5

142,5

97,0

54,4

19,8

142,5

97,0

116,0

95,5

28,3

36,1

116,0

95,5

P-Wert 0,170 0,314 0,731

UICC IV

(n=2)

prä

post

134,5

150,5

64,4

5,0

134,5

150,5

136,5

133,0

71,4

18,4

136,5

133,0

100,0

170,0

5,7

1,4

100,0

170,0

P-Wert 0,768 0,941 0,045

Tab. 47: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG

und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe 0.

Bei Blutgruppe A, B, AB waren 12 Monate postoperativ gegenüber präoperativ keine

signifikanten Änderungen der Plasmawerte in den einzelnen UICC-Stadien zu

verzeichnen (Abb. 66, Tab. 48).

#

#

#

#

- 75 -

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500


FVIII vWF-AG RiCof

%

UICC I (n=5) UICC II (n=15) UICC III (n=3) UICC IV (n=4)

Abb. 66: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG

und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).



UICC I

(n=5)

prä

post

140,4

138,8

38,1

16,9

125,0

132,0

138,6

129,0

38,5

38,6

150,0

117,0

123,2

115,4

49,3

37,1

122,0

107,0

P-Wert 0,943 0,677 0,815

UICC II

(n=15)

prä

post

166,8

188,2

50,4

67,3

159,0

175,0

156,9

189,2

55,6

129,8

136,0

162,0

147,4

200,0

56,5

166,1

140,0

173,0

P-Wert 0,216 0,331 0,279

UICC III

(n=3)

prä

post

176,7

190,0

29,7

21,8

188,0

200,0

191,7

177,3

10,7

26,1

194,0

171,0

169,7

181,3

19,5

25,2

161,0

190,0

P-Wert 0,651 0,277 0,695

UICC IV

(n=4)

prä

post

160,6

157,8

41,9

35,7

140,0

146,5

189,4

305,0

42,5

187,8

196,0

228,5

159,6

257,5

62,9

92,7

163,0

232,0

P-Wert 0,895 0,096 0,111

Tab. 48: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG

und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe A, B, AB.

- 76 -

4.3.3. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit vom Grading (G)

A. Blutgruppe 0

Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 hatten 14 (60,9%) ein G2- und 9 (39,1%) ein

G3-Grading. Der Vergleich der Patienten mit G2 und G3 ließ keine statistisch

signifikanten Zusammenhänge zwischen Grading und Laborwerten erkennen (Abb.

67, Tab. 49).

0

50

100

150

200

250

G2 (n=14) G3 (n=9)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 67: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei


G2 G3 P-Wert

(t-Test) n 14 9

FVIII MW

SA

Median

147,4

44,1

132,0

157,2

55,0

162,0

0,658

vWF-AG MW

SA

Median

147,6

48,0

137,0

134,7

58,6

143,0

0,589

RiCof MW

SA

Median

149,1

70,6

125,0

112,8

61,1

96,0

0,207

Tab. 49: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei

Blutgruppe 0.


FVIII und vWF-Antigen stiegen bei Patienten mit Blutgruppe A, B, AB präoperativ

mit zunehmender Entdifferenzierung des Tumorgewebes an. Die 39 Patienten mit

einem G2-Grading (69,6%) wiesen präoperativ für FVIII statistisch signifikant

- 77 -

höhere Werte auf als die 2 Patienten mit einem G1-Grading (3,6%) (t-Test; P<0,001).

vWF-Antigen war hierbei nicht signifikant höher (P=0,058). Bei G3 waren die Werte

für FVIII und vWF-Antigen nicht signifikant höher als bei G2 (P=0,409; P=0,356).

Ristocetin-Cofaktor war bei G2 zwar höher als bei G1 und G3, aber nicht signifikant

höher (P=0,193; P=0,778) (Abb. 68, Tab. 50).

0

50

100

150

200

250

300

G1 (n=2) G2 (n=39) G3 (n=15)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 68: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof in (%) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei


G1 G2 G3 P-Wert


FVIII MW

SA

Median

121,5

5,0

121,5

173,1

52,3

166,0

184,4

41,1

188,0

0,236

vWF-AG MW

SA

Median

139,0

15,6

139,0

182,0

60,6

176,0

203,6

80,2

205,0

0,335

RiCof MW

SA

Median

107,5

33,2

107,5

164,7

77,1

146,0

158,6

67,7

140,0

0,565

Tab. 50: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei


#

#

- 78 -

4.3.4. Übersicht über die präoperativen Werte

Die folgenden zwei Tabellen vermitteln eine Übersicht über die bisher dargestellten

Ergebnisse (Tab. 51, Tab. 52).

BG 0 n FVIII vWF-AG RiCof

MW SA P-Wert MW SA P-Wert MW SA P-Wert

30-39 J.

40-49 J.

50-59 J.

60-69 J.

70-79 J.

1

2

5

7

8

180,0

128,0

143,0

157,7

152,9

0

0

36,0

68,5

44,9

0,910 187,0

91,0

110,0

144,4

168,5

0

15,6

27,9

62,2

44,3

0,136 96,0

98,5

122,8

132,4

158,5

0

37,5

35,2

78,5

83,8

0,766

w

m

9

14

168,4

140,1

41,0

49,8

0,154 156,6

133,5

48,5

53,0

0,297 103,6

155,0

24,2

79,8

0,038

T1

T2

T3

T4

2

5

11

5

129,0

120,4

164,0

162,8

4,2

25,8

53,7

50,6

0,217 136,0

111,0

158,2

142,2

62,2

22,3

50,8

68,8

0,431 101,0

114,8

131,6

175,8

7,1

17,3

62,0

111,2

0,885

N0

N1

N2

13

4

6

149,1

154,5

153,7

52,7

52,5

40,8

0,973

145,8

156,0

126,5

54,8

53,2

47,8

0,656 144,2

109,3

131,8

77,8

12,4

70,7

0,684

N 1/2 (vs 0) 10 154,0 42,9 0,813 138,3 49,4 0,739 122,8 54,4 0,469

M0

M1

17

6

151,7

150,0

46,8

54,6

0,949 145,2

135,0

49,4

61,4

0,724 140,7

118,3

68,7

69,5

0,514

UICC I

UICC II

UICC III

UICC IV

6

7

4

6

128,5

166,7

160,0

150,0

17,0

67,2

22,1

54,6

0,553 123,5

164,9

143,3

135,0

33,3

64,4

31,5

61,4

0,548 112,0

171,7

129,5

118,3

17,1

99,8

26,9

69,5

0,397

G2

G3

14

9

147,4

157,2

44,1

55,0

0,658 147,6

134,7

48,0

58,6

0,589 149,1

112,8

70,6

61,1

0,207

Tab. 51: Übersicht über die präoperativen Werte für FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) in

Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, TNM, UICC-Stadium und Grading bei Blutgruppe 0.

- 79 -


n MW SA P-Wert MW SA P-Wert MW SA P-Wert

30-39 J.

40-49 J.

50-59 J.

60-69 J.

70-79 J.

80-89 J.

1

2

8

18

20

7

258,0

172,0

165,5

162,3

167,6

223,1

0

67,9

47,2

37,0

50,0

51,8

0,036 171,0

167,5

151,6

190,4

185,7

224,3

0

40,3

49,1

72,5

68,9

57,8

0,450 299,0

161,5

149,1

156,8

161,2

165,1

0

92,6

60,3

63,3

91,3

52,6

0,594

w

m

20

36

163,1

180,5

40,6

53,4

0,177 159,7

201,1

39,3

73,3

0,008 151,1

61,7

166,6

79,6

0,422

T1

T2

T3

T4

3

12

30

10

151,3

162,8

181,1

176,8

39,8

49,6

53,8

39,3

0,560 145,8

193,5

195,8

165,1

50,3

63,3

74,2

38,8

0,353 167,5

143,3

165,9

164,9

62,1

73,7

81,5

56,6

0,837

N0

N1

N2

37

11

8

170,6

178,3

185,8

52,3

51,4

34,7

0,711 186,7

181,8

190,6

76,9

43,3

31,8

0,959 153,5

190,4

155,5

77,1

68,5

59,2

0,342

N 1/2 (vs N0) 19 181,4 44,1 0,445 185,5 38,1 0,953 175,7 65,4 0,289

M0

M1

43

13

170,7

186,2

50,5

46,1

0,312 179,8

207,7

66,7

60,8

0,171 153,1

187,3

63,7

98,0

0,254

UICC I

UICC II

UICC III

UICC IV

14

20

9

13

163,3

175,9

170,8

186,2

48,7

56,5

42,1

46,1

0,693 180,6

182,4

172,9

207,7

66,8

79,0

35,0

60,8

0,601 152,7

146,1

169,1

187,3

73,4

57,0

66,6

98,0

0,438

G1

G2

G3

2

39

15

121,5

173,1

184,4

5,0

52,3

41,1

0,236 139,0

182,0

203,6

15,6

60,6

80,2

0,335 107,5

164,7

158,6

33,2

77,1

67,7

0,565

Tab. 52: Übersicht über die präoperativen Werte für FVIII, vWF-AG und RiCof in

Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, TNM, UICC-Stadium und Grading bei Blutgruppe A, B,

AB.

4.3.5. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von Lymphgefäß- und

Veneninfiltration

I. Plasmawerte in Abhängigkeit von der Lymphgefäßinfiltration (L)

Bei Blutgruppe 0 wiesen 7 (30,4%) der 23 Patienten eine Infiltration von

Lymphgefäßen auf und bei Blutgruppe A, B, AB 15 (26,8%) von 56 Patienten.

Der Vergleich der Mittelwerte von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-

Cofaktor zum Zeitpunkt der Operation bei Patienten mit und ohne

- 80 -

Lymphgefäßinfiltration ergab weder bei Blutgruppe 0 noch bei Blutgruppe A, B, AB

signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (Abb. 69, Tab. 53).

0

50

100

150

200

250

300

L0 (n=16) L1 (n=7) L0 (n=41) L1 (n=15)

BG 0 BG A, B, AB

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 69: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der

Lymphgefäßinfiltration (L) getrennt nach Blutgruppen (MW+SA).

BG 0 BG A, B, AB

L0

(n=16)

L1

(n=7)

P-Wert

(t-Test)

L0

(n=41)

L1

(n=15)

P-Wert

(t-Test)

FVIII MW

SA

Median

151,1

50,8

135,5

151,6

43,5

149,0

0,982

172,4

52,5

166,0

179,6

41,6

171,0

0,632

vWF-AG MW

SA

Median

146,1

52,0

140,0

134,4

53,4

119,0

0,629 189,3

69,4

176,0

177,9

56,7

180,0

0,569

RiCof MW

SA

Median

141,5

70,6

116,0

119,7

64,3

96,0

0,493 163,9

75,3

146,0

153,3

70,3

117,0

0,638

Tab. 53: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der

Lymphgefäßinfiltration (L) getrennt nach Blutgruppen.

II. Plasmawerte in Abhängigkeit von der Veneninfiltration (V)

Einer (4,3%) von 23 Patienten mit Blutgruppe 0 zeigte eine Infiltration des Tumors

in Venen. Bei Blutgruppe A, B, AB waren es vier (7,1%) von 56 Patienten.

Die Untersuchung der präoperativen Mittelwerte von Faktor VIII, vWF-Antigen und

Ristocetin-Cofaktor ließ keine Abhängigkeit der Werte von der V-Situation (V0 oder

V1) erkennen (Abb. 70, Tab. 54).

- 81 -

0

50

100

150

200

250

300

V0 (n=22) V1 (n=1) V0 (n=52) V1 (n=4)

BG 0 BG A, B, AB

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 70: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der

Veneninfiltration (V) getrennt nach Blutgruppen (MW+SA).

BG 0 BG A, B, AB

V0

(n=22)

V1

(n=1)

P-Wert

(t-Test)

V0

(n=52)

V1

(n=4)

P-Wert

(t-Test)

FVIII MW

SA

Median

148,9

47,5

135,5

202,0

0

202,0

0,286

173,2

50,4

166,0

189,0

38,2

190,0

0,542

vWF-AG MW

SA

Median

140,9

52,1

137,0

178,0

0

178,0

0,494 187,5

67,5

178,0

170,8

43,8

168,5

0,630

RiCof MW

SA

Median

129,4

64,2

106,5

256,0

0

256,0

0,067 159,2

75,9

127,0

185,0

20,7

184,0

0,106

Tab. 54: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der

Veneninfiltration (V) getrennt nach Blutgruppen.

4.3.6. Plasmakonzentrationen in Korrelation zu den Werten für Carzino-

Embryonales-Antigen (CEA) im Plasma

Bei insgesamt 60 Patienten wurde präoperativ auch das CEA bestimmt. Als nicht

erhöht wurden Werte < 5 ng/ml angesehen und die Patienten demgemäß in zwei

Gruppen eingeteilt. Patienten mit einem CEA < 5 ng/ml hatten signifikant niedrigere

Werte für FVIII als Patienten mit einem CEA > 5 ng/ml, nicht signifikant niedrigere

Werte für vWF-Antigen und nicht signifikant höhere Werte für Ristocetin-Cofaktor.

- 82 -

Dabei waren Patienten der Blutgruppe 0 in beiden Gruppen gleich stark vertreten

(2-Test, P=0,620) (Tab. 55).

CEA > 5 ng/ml CEA < 5 ng/ml P-Wert

n 21 (6 BG 0) 39 (13 BG 0)

FVIII MW

SA

Median

182,1

52,7

186,0

155,5

39,3

149,0

0,050

vWF-AG MW

SA

Median

196,7

68,6

202,0

164,1

64,3

149,0

0,080

RiCof MW

SA

Median

169,1

99,9

120,0

138,1

53,5

118,0

0,197

Tab. 55: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) und CEA (ng/ml).

CEA und FVIII korrelierten nicht signifikant (Pearson r=0,109 mit P=0,405;

Spearman r=0,248 mit P=0,057). Zwischen CEA und vWF-Antigen bestand

ebenfalls keine Korrelation (Pearson r=0,122 mit P=0,354; Spearman r=0,196 mit

P=0,133), ebenso wenig für CEA und Ristocetin-Cofaktor (Pearson r=0,103 mit

P=0,432; Spearman r=0,041 mit P=0,755) (Abb. 71).

Abb. 71: Keine Korrelation FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) mit CEA (ng/ml) zum

Operationszeitpunkt.

- 83 -

Nach Einteilung der Patienten anhand eines Grenzwerts für CEA von 5 ng/ml in zwei

Gruppen, fand sich weder bei den Patienten mit erhöhten noch bei denen mit nicht

erhöhten Werten eine Korrelation zwischen CEA und FVIII, vWF-Antigen oder

Ristocetin-Cofaktor.

4.3.7. Korrelation von vWF-Antigen im Plasma und vWF im Tumor- oder

Mukosagewebes

I. Korrelation zwischen vWF-Antigen im Plasma und vWF im Tumorgewebe

Ziel der folgenden Untersuchung war es, zu prüfen, ob eine Korrelation zwischen der

vWF-Konzentration im Blut und der vWF-Konzentration im Tumorgewebe vorlag.

Dazu wurden die Patienten nach immunhistochemischer Färbung des Tumorgewebes

in vier Kategorien für vWF-Gehalt des Tumors eingeteilt und diese Einteilung mit

den Plasmawerten für vWF-Antigen korreliert.

A. Blutgruppe 0

Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 gehörten 16 (69,6%) zu Kategorie I, 4

(17,4%) zu Kategorie II, 2 (8,7%) zu Kategorie III und einer (4,3%) zu Kategorie IV.

Die Zunahme des vWF-Antigens im Plasma von II bis IV erwies sich als statistisch

nicht signifikant (t-Test; P=0,207; P=0,344). Der Patient in Kategorie IV hatte mit

215,0% einen signifikant höheren Wert für vWF-Antigen im Plasma als Patienten in

Kategorie II mit 123,0 + 24,8% (P=0,045). Patienten in Kategorie III oder IV hatten

nicht signifikant höhere Werte für vWF-Antigen als Patienten in Kategorie I oder II

(P=0,146) (Abb. 72, Tab. 56).

0

50

100

150

200

250

Kat. I (n=16) Kat. II (n=4) Kat. III (n=2) Kat. IV (n=1)

vWF-Gehalt im Tumorgewebe

vW

F-A

G i

m P

lasm

a i

n %

Mittelwert

Median

Abb. 72: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei

Blutgruppe 0 (MW+SA, Median).

#

#

- 84 -

vWF im Tumor P-Wert


n 16 4 2 1

vWF-AG MW

SA

Median

140,3

56,6

131,0

123,0

24,8

134,5

163,0

25,5

163,0

215,0

0

215,0

0,431

Tab. 56: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei

Blutgruppe 0.


Bei Blutgruppe A, B, AB gehörten von insgesamt 56 Patienten 24 (42,9%) zu

Kategorie I, 18 (32,1%) zu Kategorie II, 6 (26,1%) zu Kategorie III und 8 (34,8%) zu

Kategorie IV. Zwischen vWF-Gehalt des Tumors und vWF-Antigen im Plasma war

kein Zusammenhang zu erkennen (Abb. 73, Tab. 57).

0

50

100

150

200

250

300

Kat. I

(n=24)

Kat. II

(n=18)

Kat. III

(n=6)

Kat. IV

(n=8)

vWF-Gehalt im Tumorgewebe

vW

F-A

G i

m P

lasm

a i

n %

Mittelwert

Median

Abb. 73: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei

Blutgruppe A, B, AB (MW+SA, Median).

vWF im Tumor P-Wert


n 24 18 6 8

vWF-AG MW

SA

Median

195,0

72,0

176,0

176,1

71,9

159,0

174,8

61,3

177,5

191,8

35,4

186,0

0,790

Tab. 57: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei


- 85 -

II. Korrelation zwischen vWF-Antigen im Plasma und vWF im Mukosagewebe

A. Blutgruppe 0

Bei Blutgruppe 0 war vWF-Antigen für Patienten in Kategorie III präoperativ

signifikant höher (197,3 + 16,6%) als für Patienten in Kategorie I (123,9 + 48,5%;

P=0,011) (Abb. 74, Tab. 58).

0

50

100

150

200

250

Kat. I (n=13) Kat. II (n=6) Kat. III (n=4)

vWF-Gehalt im Mukosagewebe

vW

F-A

G i

m P

lasm

a i

n %

Mittelwert

Median

Abb. 74: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes

bei Blutgruppe 0 (MW+SA, Median).

vWF im Mukosagewebe P-Wert

(einfakt. ANOVA) Kat. I Kat. II Kat. III

n 13 6 4

vWF-AG MW

SA

Median

123,9

48,5

132,0

146,3

50,3

146,0

197,3

16,6

196,5

0,035

Tab. 58: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes

bei Blutgruppe 0.


Zwischen vWF-Gehalt des Mukosagewebes und vWF-Antigen im Plasma ergab sich

präoperativ bei Blutgruppe A, B, AB keine Korrelation (Abb. 75, Tab. 59).

#

#

- 86 -

0

50

100

150

200

250

300

Kat. I (n=27) Kat. II (n=24) Kat. III (n=3) Kat. IV (n=2)

vWF-Gehalt im Mukosagewebe

vW

F-A

G i

m P

lasm

a i

n %

Mittelwert

Median

Abb. 75: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes

bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA, Median).



n 27 24 3 2

vWF-AG MW

SA

Median

176,0

49,3

171,0

197,1

82,9

185,0

159,0

37,7

148,0

236,0

48,1

236,0

0,407

Tab. 59: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes

bei Blutgruppe A, B, AB.

C. Postoperatives vWF-Antigen in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt der Mukosa

12 Monate postoperativ zeigte sich nach Einteilung der Patienten in die Gruppen

UICC I/II, UICC III und UICC IV unter Berücksichtigung metachron aufgetretener

Metastasen weder bei Blutgruppe 0 (Abb. 76, Tab. 60) noch bei Blutgruppe A, B,

AB (Abb. 77, Tab. 61) eine signifikante Korrelation zwischen den 12 Monate

postoperativen Plasmawerten für vWF-Antigen und vWF-Gehalt der Mukosa zum

Zeitpunkt der Operation.

- 87 -

0

50

100

150

200

250

Kat. I Kat. II Kat. III

vWF im Mukosagewebe

vW

F-A

G i

m P

lasm

a i

n %

UICC I/II (n=6)

UICC III (n=0)

UICC IV (n=4)

Abb. 76: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des

Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe 0. Die Patienten wurden getrennt

nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen berücksichtigt

wurden (MW+SA).


(einfaktorielle ANOVA) Kat. I Kat. II Kat. III

UICC I/II n

MW

SA

Median

2

139,5

68,6

139,5

2

126,0

48,1

126,0

2

168,0

7,1

168,0

0,707

UICC IV n

MW

SA

Median

2

101,5

26,2

101,5

1

111,0

0

111,0

1

146,0

0

146,0

0,581

Tab. 60: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des

Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe 0. Die Patienten wurden getrennt

nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen berücksichtigt

wurden.

- 88 -

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

600

650

Kat. I Kat. II Kat. III

vWF im Mukosagewebe

vW

F-A

G i

m P

lasm

a i

n %

UICC I/II (n=18)

UICC III (n=2)

UICC IV (n=8)

Abb. 77: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des

Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe A, B, AB. Die Patienten wurden

getrennt nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen

berücksichtigt wurden (MW+SA).


(einfaktorielle ANOVA) Kat. I Kat. II Kat. III

UICC I/II n

MW

SA

Median

10

150,4

38,6

156,0

7

140,0

51,6

140,0

1

101,0

0

101,0

0,560

UICC III n

MW

SA

Median

1

171,0

0

171,0

0 1

206,0

0

206,0

-

UICC IV n

MW

SA

Median

3

406,7

238,6

580,0

4

262,5

124,2

232,5

1

271,0

0

271,0

0,393

Tab. 61: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des

Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe A, B, AB. Die Patienten wurden

getrennt nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen

berücksichtigt wurden.

- 89 -

III. vWF-Antigen in Korrelation zum Verhältnis von vWF im Tumorgewebe zu

vWF im Mukosagewebe

Im Folgenden wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt, je nachdem ob der

vWF-Gehalt des Tumors größer, kleiner oder gleich dem vWF-Gehalt des

Mukosagewebes war. In Kategorie A (vWF im Tumor > vWF im Mukosagewebe)

befanden sich von insgesamt 79 Patienten 38,0% (n=30), in Kategorie B (vWF im

Tumor = vWF im Mukosagewebe) 32,9% (n=26) und in Kategorie C (vWF im

Tumor < vWF im Mukosagewebe) 29,1% (n=23) (Abb. 78).

38%

33%

29%

A (n=30)

B (n=26)

C (n=23)

Abb. 78: Einteilung der Patienten in 3 Kategorien (A: vWF Tumor > vWF Mukosa; B: vWF

Tumor = vWF Mukosa; C: vWF Tumor < vWF Mukosa).

Ziel dieser Untersuchung war es, festzustellen, ob Patienten mit einem gegenüber

dem Mukosagewebe erhöhten vWF-Gehalt im Tumorgewebe höhere Plasmawerte

zeigten als die anderen Patienten.

A. Blutgruppe 0

Bei Blutgruppe 0 war kein Zusammenhang zwischen Höhe der präoperativen

Plasmawerte und Verhältnis von vWF-Gehalt im Tumor zu vWF-Gehalt im

Mukosagewebe erkennbar (Abb. 79, Tab. 62).

- 90 -

0

50

100

150

200

250

300

A (n=7) B (n=8) C (n=8)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 79: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im

Tumor zu vWF im Mukosagewebe (A: vWF Tumor > vWF Mukosa; B: vWF Tumor = vWF

Mukosa; C: vWF Tumor < vWF Mukosa) bei Blutgruppe 0 (MW+SA).

A B C P-Wert


FVIII MW

SA

Median

151,3

53,7

139,0

144,8

51,0

138,5

157,6

44,4

142,5

0,875

vWF-AG MW

SA

Median

147,8

40,7

137,0

121,8

60,9

103,0

158,9

48,8

176,5

0,353

RiCof MW

SA

Median

120,7

33,3

104,0

150,1

93,7

130,5

132,0

66,0

106,5

0,717

Tab. 62: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im

Tumor zu vWF im Mukosagewebe bei Blutgruppe 0.


Auch bei Blutgruppe A, B, AB war kein Zusammenhang zwischen Höhe der

präoperativen Plasmawerte und Verhältnis von vWF-Gehalt im Tumor zu vWF-

Gehalt im Mukosagewebe zu erkennben (Abb. 80, Tab. 63).

- 91 -

0

50

100

150

200

250

300

A (n=23) B (n=18) C (n=15)

%

FVIII

vWF-AG

RiCof

Abb. 80: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im

Tumor zu vWF im Mukosagewebe (A: vWF Tumor > vWF Mukosa; B: vWF Tumor = vWF

Mukosa; C: vWF Tumor < vWF Mukosa) bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).

A B C P-Wert


FVIII MW

SA

Median

176,2

44,4

166,0

166,3

46,1

164,5

180,9

61,8

169,0

0,686

vWF-AG MW

SA

Median

177,2

44,1

182,0

184,4

78,4

162,0

202,4

78,4

201,0

0,519

RiCof MW

SA

Median

163,5

68,7

146,0

153,1

90,0

112,0

166,7

62,2

156,0

0,855

Tab. 63: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im

Tumor zu vWF im Mukosagewebe bei Blutgruppe A, B, AB.

- 92 -

5. Diskussion

In früheren Studien wurde für kolorektale Karzinome (KRK) eine Korrelation

zwischen vWF-Antigen im Plasma und UICC-Stadien beschrieben [7, 12, 44]. In

diesen Arbeiten wurde jedoch nicht berücksichtigt, dass für die Blutgruppen 0 und A,

B, AB unterschiedliche Normbereiche für Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-

Cofaktor gelten.

Nach wie vor ist unklar, wie der vWF- und Faktor VIII-Spiegel im Blut vom AB0-

System beeinflusst werden. Vermutlich kommt der ADAMTS13 (a disintegrin and

metalloproteinase with thrombospondin type-1 repeats-13) hierbei Bedeutung zu, die

das vWF-Molekül umso besser spalten kann, desto weniger es glykosyliert ist.

Oligosaccharidketten auf der Oberfläche des vWF, die denen der AB0-Antigene

homolog sind, könnten die Konformation des vWF so beeinflussen, dass die

Schnittstelle für ADAMTS13 je nach Blutgruppe in der Reihenfolge Bombay < 0 <

A und B < AB zunehmend verdeckt wird [29].

Ziel der vorliegenden Studie war, festzustellen, ob sich die Korrelation zwischen

vWF-Antigen im Plasma und UICC-Stadien auch dann bestätigen lässt, wenn die

unterschiedlichen Normbereiche berücksichtigt werden, und ob Ristocetin-Cofaktor

als qualitativ bestimmter vWF und Faktor VIII als indirekter Marker für die Qualität

des vWF im Plasma ebenfalls mit den UICC-Stadien korrelieren. In einer weiteren

Analyse wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der vWF-Antigen-

Konzentration im Blut und der vWF-Konzentration im Tumor- oder Mukosagewebe

bei Patienten mit KRK vorliegt und hierdurch Rückschlüsse auf das Tumorstadium

gezogen werden können.

In unserer Studie lag das Alter der Patienten mit 66,5 Jahren im Bereich des mittleren

Erkrankungsalters von 60 bis 65 Jahren (1). Frauen waren im Patientenkollektiv mit

37% unterrepräsentiert, da sie deutschlandweit insgesamt 50% der KRK-Patienten

stellen (1). Die Verteilung der AB0-Blugruppen entsprach der Verteilung der

Blutgruppen in Mitteleuropa (48).

Die immunhistochemische Untersuchung des Tumor- und Mukosagewebes, die mit

einer vergleichbaren Methode bereits von Frank et al. durchgeführt wurde [10],

erbrachte bei Patienten mit Blutgruppe 0 erstmals Hinweise auf eine signifikante

Korrelation zwischen vWF im Gewebe und dem zum Zeitpunkt der Operation im

Plasma bestimmten vWF-Antigen. So hatte der Patient in Kategorie IV des

- 93 -

Tumorgewebes einen signifikant höheren Wert für vWF-Antigen im Plasma als

Patienten in Kategorie II und Patienten in Kategorie III des Mukosagewebes hatten

signifikant höhere Werte als Patienten in Kategorie I. Es bestand jedoch keine alle

Kategorien für vWF-Gehalt des Gewebes umfassende Korrelation mit vWF-Antigen

im Plasma.

In der vorliegenden Studie bestand keine Korrelation zwischen vWF-Konzentration

im Tumor und in der Mukosa: 32,9% der Patienten wiesen im Tumor ebenso viel

vWF auf wie in der Mukosa, 29,1% im Tumor weniger als in der Mukosa und 38,0%

im Tumor mehr als in der Mukosa.

Die immunhistochemische Färbung des Tumorgewebes und der Mukosa erbrachte

bei uns keinen Zusammenhang zwischen vWF-Kategorie und AB0-Blutgruppe oder

Alter. Schon in früheren Studien wurde für Tumorgewebe keine Korrelation

zwischen Mikrogefäßdichte (Microvessel density, MVD) und Alter festgestellt [30,

45].

Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen weiblichem Geschlecht und höheren

vWF-Konzentrationen ergaben sich nur bei der immunhistochemischen

Untersuchung der Mukosa: Bei Frauen gab es mit 20,6% mehr Patienten mit

Kategorie III und IV als bei Männern mit 6%, was allerdings nicht statistisch

signifikant war. Für das Tumorgewebe war kein derartiger Trend zu verzeichnen,

was im Einklang mit früheren Studien steht, die zwischen Geschlecht und MVD

ebenfalls keine Korrelation feststellen konnten [30, 45].

Analog zu früheren Studien, die keine Korrelation zwischen MVD (bestimmt mittels

vWF) und Grading fanden [23, 30, 40, 45], fanden auch wir keinen Zusammenhang

zwischen vWF-Konzentration im Tumor und Grading.

Zwischen Infiltrationstiefe (T) und vWF-Gehalt des Tumors konnten wir keinen

Zusammenhang feststellen. Schon bei Yan et al. wird beschrieben, dass keine

Korrelation zwischen MVD und Infiltrationstiefe (T) vorlag [45]. Dies steht im

Gegensatz zu einer Arbeit von Prall et al., in der mit steigender Infiltrationstiefe eine

Abnahme der hier allerdings mit Faktor VIII bestimmten MVD verzeichnet wurde

[31], und zu einer Studie von Tarta et al., in der für eine größere Infiltrationstiefe

eine höhere, hier mit vWF immunhistochemisch bestimmte, MVD beschrieben

wurde [40].

Ebenfalls bei Prall et al. sank die MVD mit steigender Infiltration regionärer

Lymphknoten [31]. Dazu passend war in unserer Studie der Anteil der Patienten

- 94 -

ohne Infiltration von Lymphknoten in Kategorie IV des Tumorgewebes mit 77,8%

am höchsten im Vergleich zu 62,5%, 59,1% und 62,5% in den Kategorien I, II und

III, was jedoch die statistische Signifikanz knapp verfehlte. Im Gegensatz zu diesen

Ergebnissen fanden Perrone et al. und Kruszewski et al. eine signifikante positive

Korrelation zwischen MVD mit dem Lymphknotenstatus [22, 30].

In der Literatur wird bei KRK eine Korrelation zwischen MVD und dem

Vorhandensein von Fernmetastasen beschrieben [30, 45]. In unserer Studie fand sich

kein Hinweis darauf, dass ein höherer vWF-Gehalt des Tumorgewebes mit M1-

Situation korreliert. Genausowenig ließ sich feststellen, dass in M1-Situation der

vWF-Gehalt des Tumors erniedrigt wäre, was in Einklang mit einer Studie von Prall

et al. stünde, die bei fortgeschrittenem UICC-Stadium neben einer zunehmenden

Architekturstörung der Kapillaren eine Reduktion der MVD (bestimmt mittels FVIII)

beschreibt [31]. Ähnlich wie bei uns findet sich schon bei Lindmark et al. zwischen

MVD und UICC-Stadien keine Korrelation [23].

Bei der Plasmauntersuchung hatten Patienten mit Blutgruppe 0 in der vorliegenden

Studie signifikant niedrigere Werte für Faktor VIII und vWF-Antigen als Patienten

mit anderen Blutgruppen, was im Einklang zu früheren Studien steht [6, 8, 13, 28-29]

und bestätigt, wie wichtig bei Bestimmung dieser Werte die Berücksichtigung der

unterschiedlichen Normbereiche für Blutgruppe 0 gegenüber den Blutgruppen A, B,

AB ist. Dabei konnte die allgemein akzeptierte Rangfolge der Blutgruppen

hinsichtlich der Höhe des vWF-Antigens [8, 13] und Faktors VIII (0 < A < B < AB)

bestätigt werden [28]. Faktor VIII korrelierte wie schon in anderen Studien

beschrieben signifikant mit dem präoperativem vWF-Antigen [4]. Bei Gill et al. wird

die Höhe des vWF-Antigens zwischen den AB0-Blutgruppen bei gesunden

Blutspendern als signifikant verschieden beschrieben [13]. Im eigenen Patientengut

wurden nur bei Blutgruppe A und AB signifikant höhere Werte für vWF-Antigen

nachgewiesen versus Blutgruppe 0. Für Faktor VIII wurden lediglich bei Blutgruppe

AB signifikant höhere Werte festgestellt als bei Blutgruppe 0 oder bei Blutgruppe A.

Beim Ristocetin-Cofaktor, dem qualitativ bestimmten vWF, war bei uns im

Vergleich zum vWF-Antigen, dem quantitativ bestimmten vWF, die Rangfolge der

Blutgruppen leicht verändert (0 < A < AB < B), obwohl er insgesamt signifikant mit

dem vWF-Antigen korrelierte. Diese Korrelation findet sich bereits bei Gill et al.

[13]. In der vorliegen Studie korrelierten außerdem Faktor VIII und Ristocetin-

Cofaktor signifikant.

- 95 -

Faktor VIII und vWF-Antigen waren bei Blutgruppe A, B, AB im Patientenkollektiv

signifkant höher als in der Kontrollgruppe, bei Blutgruppe 0 hingegen zeigten sich

keine signifikanten Unterschiede. Schon Battistelli et al. [2] und van Duijnhoven et

al. [43] konnten bei KRK-Patienten für Faktor VIII signifikant höhere Werte

nachweisen als bei gesunden Kontrollpatienten. Höhere Werte für vWF-Antigen bei

KRK-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen sind in einigen anderen

Studien belegt [7, 12, 43-44] und können zum Beispiel durch die MMP-1-PAR1-

Achse erklärts werden, bei der Tumorzellen durch Sekretion von

Matrixmetalloproteinase-1 (MMP-1) über den von Endothelzellen exprimierten

Proteinaseaktivierten Rezeptor 1 (PAR1) eine Endothelzell-Aktivierung auslösen, die

zur vermehrten Freisetzung von vWF führt [14].

Sowohl bei Blutgruppe 0 als auch bei Blutgruppe A, B, AB wurden bei Patienten ab

60 Jahren signifikant höhere Werte für vWF-Antigen als bei jüngeren Patienten

festgestellt. Es bestand eine starke Korrelation zwischen Alter und vWF-Antigen und

in der Kontrollgruppe auch zwischen Alter und Ristocetin-Cofaktor. In der Literatur

wurde bereits für die einzelnen AB0-Blutgruppen eine signifikante Korrelation des

vWF-Antigens mit dem Alter beschrieben, wobei sich mit zunehmendem Alter die

Mittelwerte des vWF-Antigens bei Blutgruppe A und B einander annäherten [13].

Bei Wang et al. fand sich allerdings kein Zusammenhang zwischen vWF-Antigen

und Alter [44]. Conlan et al. beschrieben nicht nur für vWF-Antigen eine Zunahme

der Werte mit dem Alter, sondern auch für Faktor VIII [4]. So konnten auch in

unserer Studie bei Patienten ab 80 Jahren mit Blutgruppe A, B, AB signifikant

höhere Werte für Faktor VIII im Plasma bestimmt werden.

In einer Studie von Gill et al. mit 1117 Teilnehmern wurde für das Geschlecht kein

signifikanter Einfluss auf die Höhe des vWF-Antigens festgestellt. Nur bei

Blutgruppe A zeigte sich das vWF-Antigen bei Männern signifikant höher als bei

Frauen [13]. Bei Wang et al. wurde an einem Studienkollektiv von 86 Patienten

keine Abhängigkeit der Werte vom Geschlecht beschrieben, wobei hier nicht

zwischen den einzelnen AB0-Blutgruppen differenziert wurde [44]. Wir fanden bei

unseren 56 Patienten der Blutgruppe A, B, AB bei Männern signifikant höhere Werte

für vWF-Antigen als bei Frauen und bei den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 für

Ristocetin-Cofaktor. Dies steht im Gegensatz zu anderen Studien, in denen Frauen

signifikant höhere Werte als Männer aufwiesen [4].

- 96 -

VWF wird nicht nur durch das AB0-System, Alter und Geschlecht beeinflusst,

sondern steigt als Akute-Phase-Protein bei Entzündung, Trauma, psychischem Stress

oder Vorliegen einer malignen Grunderkrankung an [44]. Von Tumorzellen

produzierte Matrixmetalloproteinase 1 aktiviert über den Proteinase-aktivierten

Rezeptor 1 Endothelzellen, so dass unter anderem vWF ausgeschüttet wird [9]. Dies

bietet eine mögliche Erklärung dafür, dass in der vorliegenden Studie das vWF-

Antigen bei Blutgruppe 0 12 Monate postoperativ nach zumeist kurativer Resektion

des Tumors signifikant niedriger war als präoperativ. Noch deutlicher wurde dies

nach Einteilung der Patienten mit Blutgruppe 0 in solche mit und ohne

Fernmetastasen: Es zeigte sich im Vergleich der prä- und 12 Monate postoperativen

Werte in M0-Situation für vWF-Antigen eine signifikante Abnahme und in M1-

Situation für Ristocetin-Cofaktor eine signifikante Zunahme. Dies könnte dadurch

begründet sein, dass die Aktivität der vWF-Cleaving-Protease im Plasma von KRK-

Patienten mit Metastasen auf 12 bis 40% der Aktivität in normalem Plasma

vermindert und bei Patienten mit lokal begrenztem Tumorwachstum nicht wesentlich

eingeschränkt ist [21].

Zwischen den einzelnen UICC-Stadien bestanden keine signifikanten Unterschiede

in der Höhe des vWF-Antigens. Es stieg auch nicht, wie in anderen Studien

publiziert [7, 12, 44], mit dem UICC-Stadium an. Eine Tendenz zu höheren Werten

bei größerer Infiltrationstiefe des Tumors erwies sich für vWF-Antigen als statistisch

nicht signifikant. Nur Faktor VIII war bei Blutgruppe 0 für Tumoren, die die

Muscularis propria infiltrierten, signifikant höher als für Tumoren, die auf Mukosa

und Submukosa beschränkt waren.

Faktor VIII war bei mäßig differenzierten Tumoren (G2) im Plasma signifikant höher

als bei gut differenzierten Tumoren (G1). Für vWF-Antigen konnten wir keine

Korrelation zwischen Grading und Plasmawerten finden, was mit den Ergebnissen

von Wang et al. und Damin et al. übereinstimmt [7, 44].

Zwischen dem Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung und den Plasmawerten ließ

sich kein Zusammenhang feststellen, im Einklang mit Wang et al., der zwischen

Patienten mit und ohne Lymphknoteninvasion keine signifikanten Unterschiede

feststellen konnte [44].

Eine Korrelation zwischen vWF-Antigen und CEA existierte nicht, was auch schon

von Wang et al. und Damin et al. zeigen konnten [7, 44].

- 97 -

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die vWF-Konzentration im Tumor- und

Mukosagewebe unabhängig von Blutgruppe, Geschlecht, Alter, UICC-Stadium, CEA

(präoperativ im Plasma) und Grading ist und zwischen der vWF-Konzentration im

Tumor und in der Mukosa keine Korrelation besteht. In dieser Studie gelang es uns

erstmals einen Zusammenhang zwischen vWF-Konzentration im Tumor- und

Mukosagewebe und vWF-Antigen im Plasma zu beschreiben. Ob und in welchem

Ausmaß Tumorendothelzellen tatsächlich in der Lage sind, die Höhe des vWF-

Antigens im Plasma zu beeinflussen, ist nicht geklärt. Ein höherer vWF-Gehalt des

Gewebes, so wie er in der vorliegenden Studie bestimmt wurde, könnte durch eine

größere Anzahl vWF-positiver Endothelzellen (MVD) oder durch eine höhere

Konzentration an vWF-Molekülen bedingt sein. Deshalb wurden von Zanetta et al.

semiquantitative Messungen von vWF-mRNA mittels RT-PCR durchgeführt, wobei

keine Korrelation zwischen Anzahl der Gefäße (MVD) und vWF-mRNA-Spiegel

bestand [46]. In der vorliegenden Studie konnte unter Berücksichtigung der AB0-

Blutgruppen die dem im Plasma bestimmten vWF-Antigen in früheren Studien

beigemessene prognostische Wertigkeit in Hinblick auf TNM/UICC-Stadium und

Grading nur teilweise bestätigt werden: So ließen zwar erhöhte Faktor VIII-Werte

auf größere Infiltrationstiefe (T) und schlechtere Differenzierung (G) des Tumors

schließen, aber eine Korrelation des vWF-Antigens mit den UICC-Stadien und damit

verbunden auch dem Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung und der

Fernmetastasierung war bei Untersuchung der Patienten getrennt nach Blutgruppen

nicht feststellbar. Lediglich ein postoperativ ausbleibender Abfall des vWF-Antigens

scheint von klinischer Bedeutung zu sein, da er für das Vorliegen von

Fernmetastasen spricht. Insgesamt wäre zu überlegen, ob für die einzelnen AB0-

Blutgruppen nicht altersspezifische Normbereiche für Faktor VIII, vWF-Antigen und

Ristocetin-Cofakator eingeführt werden sollten, da sich mit der vorliegenden Studie

die Hinweise auf eine signifikante Korrelation der Plasmawerte mit dem Alter

verdichten.

- 98 -

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- 102 -

Abkürzungsverzeichnis

BG Blutgruppe

CEA Carcinoembryonales Antigen

FVIII Faktor VIII

G histopathologisches Grading

(G1: gut differenziert; G2: mäßig differenziert;

G3: wenig differenziert)

KRK

M0/M1

Med

MW

MVD

N0-2

n

RiCof

SA

T

UICC

vWF

vWF-AG

° (im Boxplot)

* (im Boxplot)

kolorektales Karzinom

fehlende (M0) oder vorhandene (M1)

Fernmetastasen

Median

Mittelwert

Mikrogefäßdichte (Microvessel density)

Nodalstatus (N0: keine regionären

Lymphknotenmetastasen; N1: Metastasen in 1-

3 regionären Lymphknoten; N2: Metastasen in

mehr als 3 regionären Lymphknoten)

Anzahl

Ristocetin-Cofaktor

Standardabweichung

Infiltrationstiefe

(T1: Mukosa und Submukosa; T2: Muscularis

propria; T3: alle Wandschichten; T4:

Überschreitung der Darmwand)

Union International Contre le Cancer

(I: T1/2, N0, M0; II: T3/4, N0, M0; III: Tx, N1-

3, M0; IV: Tx, Nx, M1)

von-Willebrand-Faktor

von-Willebrand-Faktor-Antigen

erster Ausreißer

zweiter Ausreißer

# (in Diagrammen) Markierung signifikanter Werte

- 103 -

Verzeichnis der Vorveröffentlichungen

1. Müller-Bergh L, Schellerer VS. Prognostische Wertigkeit des von-Willebrand-

Faktors beim kolorektalem Karzinom. 29. Deutschen Krebskongress, Berlin, 24.-

27. Februar 2010

2. Schellerer VS, Müller-Bergh L. Prognostische Wertigkeit des von Willebrand-

Faktor Antigens (vWF) beim kolorektalen Karzinom. 87. Jahrestagung der

Bayerischen Chirurgen e.V., Würzburg, 21.-23. Juli 2010

3. Schellerer VS, Müller-Bergh L, Merkel S, Zimmermann R, Weiss DR,

Schildberg C, Hohenberger W, Croner RS. (2012) Is coagulation factor VIII a

useful marker for colorectal carcinoma? Int J Biol Markers. 27(1):20-6

4. Schellerer VS, Müller-Bergh L, Merkel S, Zimmermann R, Weiss DR,

Schlabrakowski A, Naschberger E, Stürzl M, Hohenberger W, Croner RS.

(2011) The clinical value of von Willebrand factor in colorectal carcinomas. Am

J Transl Res. 3(5):445-453

- 104 -

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger für die

freundliche Überlassung des Themas und Herrn Prof. Dr. med. R. Croner und Frau

Dr. med. V. Schellerer für die ausgezeichnete Betreuung danken.

Aus der Chirurgischen Klinik€¦ · ranges and control group, wich underlines the importance of...

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