Aula5 FARMACODinmica Farmacologia 2014 20140915114932

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15/09/2014 1 Ação: mudança de uma função orgânica Efeito: conseqüências desta mudança Efeitos •Terapêuticos •Colaterais •Secundários

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FARMACOLOGIA

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Ação: mudança de uma função orgânica

Efeito: conseqüências desta mudança

Efeitos

•Terapêuticos

•Colaterais

•Secundários

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PROTEÍNAS

A classe mais importante de receptores de fármacos

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Alvo protéico para ligação dos fármacos

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1. CANAIS IÔNICOS

TIPOS DE CANAIS IÔNICOS

Canais controlados por ligantes

(substância endógena)

Canais controlados por voltagem

ou voltagem dependentes

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Canal de sódio voltagem dependente

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1. CANAIS IÔNICOS

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1. CANAIS IÔNICOS

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1. CANAIS IÔNICOS

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Canal GABA

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1. CANAIS IÔNICOS

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2. TIPOS DE RECEPTORES

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Ex. RECEPTOR NICOTÍNICO

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Operado: �Receptor

� Ligante (Acetilcolina)

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Canal acoplado a receptor-proteína G:

Controla diretamente o canal iônico

ou

Produz segundos mensageiros

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Trazem sinais de fora para dentro da célula

levando à modificações intracelulares, por

exemplo, a formação de segundos mensageiros

Funções :

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Receptores Acoplados a proteína G

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Propagação do sinal:

1 - interação do receptor com proteína efetora (sistema receptor-efetor)

2 - proteína efetora: promove a síntese e/ou liberação de uma outra molécula reguladora intracelular: segundo mensageiro

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AGONISTA

AGONISTA

ADENILATO CICLASEADENILATO

CICLASE

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(+)

PKA

Ca2+

Ca2+

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Ca2+

ααααβββββγβγβγβγ

GS

Ca2+

FOSFORILAÇÃOPROTEÍNALIPASELIPÓLISE

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ADIPÓCITOS

ββββ2

MÚSCULO LISO

MIOSINAFOSFATASE

RELAXAMENTO

MKCL(-)

ββββ1

CORAÇÃO

PROTEÍNA

Ca2+

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AGONISTA

AGONISTA

ADENILATO

CICLASE

PKAPROTEÍNA

αααα

(-)

PKA

↓↓↓↓AMPc

αααα

βγβγβγβγGS

XFOSFORILAÇÃO

X

(-)

Ca2+

K+

X

K+

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HIPERPOLARIZAÇÃO

αααα

βγβγβγβγGi

βγβγβγβγGi

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AGONISTA

AGONISTA

FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C

αααααααα

Ca2+Ca2+

Ca2+

(+)

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X Ca2+Ca2+

Ca2+

DAG(+)

PKC(+)

PROTEINA

FOSFORILAÇÃO

αααα

βγβγβγβγGS

Ca2+

XCa2+

X

Ca2+

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βγβγβγβγGS

Ca2+

VASO SANGUÍNEO

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2.3 RECEPTORES LIGADOS A QUINASES

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2.3 Receptores ligados a tirosina quinase

- citocinas, fatores de crescimento e

hormônios (insulina)

- controlam as funções celulares através

da ativação de uma cascata de PK.

�crescimento e diferenciação celular,

transcrição de genes

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2.4 RECEPTORES NUCLEARES -LIGADOS A TRANSCRIÇÃO GÊNICA

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FUNÇÃO

→ atuam através da estimulação ou

inibição da transcrição de genes resultando

em aumento ou diminuição da síntese de

proteínas

3. RECEPTORES QUE REGULAM TRANSCRIÇÃO DE DNA

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- citossólicos solúveis ou proteínas intranucleares

- efeito muito lento

- medeiam as ações de hormômios

esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico

Ex.:Receptor para Glicocorticóides

3. RECEPTORES QUE REGULAM TRANSCRIÇÃO DE DNA

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3. RECEPTORES QUE REGULAM TRANSCRIÇÃO DE DNA

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MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS

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• Moléculas Polares

• Bloqueio do Sistema de Transporte

4. MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS

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Ex. diuréticoamilorida

Canal de Na++/ K+

túbulos renais

Bloqueio fisico da entrada de Na++

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Liga-se ao sítio de ligação do CL-

Canal de Na++/ Cl-

túbulos renais

Ex. diuréticotiazídico

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Enzimas: inibidas ou ativadas

4. ENZIMAS

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4. ENZIMAS

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* Ligação Competitiva

FÁRMACO = substrato análogo

Ligação com a enzima ���� REVERSÍVEL

IRREVERSÍVEL

4. ENZIMAS

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- Substrato Falso

4. ENZIMAS

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- Pró-Drogas

Enalapril →→→→ Enalaprilato

4. ENZIMAS

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As forças que comandam a interação entre átomos emoléculas também comandam as interações entredrogas e seus receptores.

- 4 tipos de ligações, na ordem crescente de sua força,incidência decrescente na interação e, provavelmente,importância decrescente na determinação da atividade

biológica seletiva:• Forças de Van der Vals• Pontes de hidrogênio• Lig. Iônica• Lig. Covalente

LIGAÇÃO DROGA-RECEPTOR

Afinidade e atividade intrínseca

AFINIDADE é usado para descrever a propensão do fármaco em se ligar a determinado receptor

ATIVIDADE INTRÍNSECA define sua habilidade de iniciar a atividade biológica como resultado dessa ligação.

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1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade)

• Alteração nos receptores: doença

• Perda de receptores: por exposição

prolongada a agonistas. Ex: agonistas β-

adrenérgicos como broncodilatadores no

tratamento da asma.

Regulação dos receptores

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2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade (expressão de receptores)

a substância endógena no receptor após

redução de um nível crônico de

estimulação.

Ex : propranolol.

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São forças de ligação fracas e muito freqüentes.

Elas estabelecem-se entre quaisquer átomos que se encontrem muito próximos uns dos outros.

A força de atração dessas ligações é inversamente proporcional à sétima potência da distância que separa os átomos ou moléculas.

Quando a droga e seu receptor podem entre em contato muito próximo, estas forças tornam-se altamente significativas.

Quanto maior e mais específica for a molécula, maior será a contribuição dessas forças.

Elas são o principal fator que justifica o fato das drogas reagirem ou ligarem-se a um sítio e não a outro.

LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORForças de Van Der Waals.

Na superfície das moléculas, muitos átomos de hidrogênio possuem carga positiva parcial e podem formar pontes com

cargas negativas de átomos de oxigênio ou nitrogênio.

Uma vez que essas pontes agem a grandes distâncias, a

aproximação não é tão importante para que elas ocorram.

Essas ligações, juntamente com as forças de Van Der Waals,

representam a base da maioria das interações droga-receptor.

LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORPontes de Hidrogênio.

Estas ligações formam-se entre íons de cargas opostas, comopor exemplo, a acetilcolina e o cloreto.

Sua importância pode ser vista claramente com agentesbloqueadores neuromusculares, tais como a d-tubocurarina.

Essas ligações agem numa velocidade muito grande.

Essas ligações dissociam-se reversivelmente à temperatura

corporal.

LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORLigações Iônicas

Estas ligações são formadas quando um mesmo par de elétrons écompartilhado por átomos adjacentes, e são responsáveis pela

coesão de moléculas orgânicas.

Devido à sua força e dificuldade de reversão ou clivagem, as

drogas com essas ligações apresentam um efeito prolongado.

A cloroquina, a dibenzilina e os anticolinesterásicos e

organofosforados formam essas ligações. Tais compostostendem a uma grande toxicidade.

LIGAÇÃO DROGA-RECEPTORLigações Covalentes.