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Genética Básica 24-09-2015

Modos de hereditariedade 1

GENÉTICA BÁSICA(1º ANO MIM)

Análise familiar e modos hereditariedade

Hereditariedade e variabilidade

"What we know as the science of genetics is

meant to explain two apparently antithetical

observations - that organisms resemble their

parents and differ from their parents. That is,

genetics deals with both the problem of

heredity and the problem of variation".

Richard Lewontin, 1974



Genética em Medicina

� >4000 doenças hereditárias

� Doenças genéticas ou geneticamente influenciadasafectam:

� 1 em cada 20 pessoas, cerca dos 25 anos

� 1 em cada 3 pessoas, até ao fim da vida

� Aconselhamento genético

� A evolução permite hoje (1) diagnosticar e (2) prever o aparecimento de muitas doenças hereditárias, começar a (3) tratar algumas delas e encarar o tratamento do cancro e de várias doenças degenerativas comuns!



Doença genética

�Patologia associada (pelo menos em parte) a

alterações no material genético

�Genes “causadores” de doença (doenças

monogénicas) e genes de susceptibilidade

(doenças complexas)



http://omim.org/statistics/entry



Tipos de doenças genéticas

�Mendelianas (autossómicas, ligadas ao X ou Y)

�Cromossómicas

�Mitocondriais

�Multifactoriais/Complexas (interacções entre genes e

ambiente em graus diferentes)

Doença

GENE

Mutação

Ambiente

GENE D GENE C

GENE B

GENE A

Doença

Doenças Mendelianas

Doenças Multifactoriais/Complexas



Frequência de algumas doenças genéticas

DoençaModo de hereditariedade

Frequência na população geral

Fenilcetonúria A. recessiva 1/5000 na Europa Ocidental

Fibrose cística A. recessiva 1/2000

Neurofibromatose tipo I A. dominante 1/3000

Doença de Huntington A. dominante 4 a 8/100000

X- Frágil X- recessivo 1/1500 homens; 1/3000 mulheres

Defeitos tubo neural Multifactorial (congénita) 1/500 a 1/100

Fenda palatina Multifactorial (congénita) 1/600 a 1/250

Doença arterial coronária Multifactorial (adultos) 1/15

Diabetes mellitus Multifactorial (adultos) 1/20 a 1/10 adultos

� Determinar a sequência de bases que compõem o

DNA

� Identificar e mapear 20.000–25.000 genes do ponto

visto físico e funcional

� Resultados completos: anunciados em 2003, análises

posteriores a serem ainda publicadas

� Importante passo para o desenvolvimento de

medicamentos e de estratégias terapêuticas

O projecto Genoma Humano ( H.G.P.)



Questão a tratar

�O projecto do Genoma Humano trouxe um imenso conhecimento, mas também a “tentação” de classificar muitas doenças, características e comportamentos como tendo uma base genética

� Será assim? Como podemos avaliar uma eventual componente genética?

Quando uma doença se manifesta em

vários membros da mesma família:

doença familiar ou doença genética?



Análise familiar e

modos de hereditariedade

Procedimentos

1. Colheita da história familiar

2. Registo da árvore familiar

3. Verificação da natureza hereditária da

afecção

4. Determinação do modo de hereditariedade

5. Cálculo dos riscos de transmissão

(simples e bayesianos)



Procedimentos

1. Colheita e registo da informação:

a. Dados individuais (demográficos, clínicos, tratamentos)

b. Dados familiares

Importância recolha de informação de forma

“normalizada” – diferença entre “não-afectado” ou

“não se sabe”

2. Registo da árvore familiar



Doenças mendelianas vs complexas

�Mendelianas: riscos de recorrência em familiares

podem ser calculados de forma exacta usando teoria

das probabilidades

– Riscos a priori e a posteriori

– Teorema de Bayes

�Complexas: riscos de recorrência são empíricos



Hereditariedade mendeliana

� Autossómica (dominante -AD, recessiva - AR)

� Ligada ao X (X- dominante, X-recessiva)

� Ligada ao Y

Autossómica dominante

� Afecta homens e mulheres

� Manifesta-se em gerações sucessivas

� Cada filho com característica tem (pelo menos) um progenitor afectado

� Observa-se transmissão pai-filho

� Filho(a) de um indivíduo afectado tem probabilidade a priori de 50% de ser afectado





• Doença de

Huntington

• Achondroplasia



Autossómica recessiva

� afecta ambos os sexos

� pode aparecer só numa

geração

� filho de portadores tem ¼

probabilidade a priori de

ser afectado

� filho de portadores tem ½

probabilidade a priori de

ser portador

� os pais de um indivíduo

afectado são ambos (pelo

menos) heterozigotosOs indivíduos I1, I4, II2 e II3 não apresentam fenotipicamente a característica.

Em geral representam-se a branco nos pedigrees

Autossómica recessiva

• Fibrose Cística

• Fenilcetonúria

• Hemocromatose



Recessivo ligado ao X

� Expressa-se nas mulheres homozigóticas, mas não nas heterozigóticas (portadoras)

�Uma mãe portadora pode dar origem a filhos com a característica ou a filhas portadoras

� Cada mulher com a característica tem um pai também afectado e uma mãe que é portadora (ou afectada)

�Um pai afectado dá sempre origem a filhas portadoras que não manifestam a característica mas que a transmitem

• Hemofilia A

• Formas de surdez

congénita

• Distrofia muscular

Duchenne



Dominante ligado ao X

• Algumas formas da doença de Charcot-Marie-Tooth

• Algumas formas de retinite pigmentosa

Dominante ligado ao X

�Expressa-se tanto nos homens como nas

mulheres

�Um pai afectado transmite-a (obrigatoriamente)

às filhas, mas nunca aos filhos

�Uma mãe afectada pode transmiti-la aos filhos e

às filhas

�Cada filho(a) com característica tem pelo menos

um dos progenitores com ela



Atenção! Neste caso se considerarmos o alelo a como o alelo mutado, o pai e a filha homozigótica aa deveriam ser considerados como afectados

(pintados a verde).

Ligação ao Y

Hipertricose auricular

� Apenas se

manifesta

nos homens

� Transmissão

apenas pai-

filho



Atrofia óptica hereditária de Leber

ADNmt: o 25º cromossoma

Apenas as mães podem transmitir a característica aos

filhos e filhas

Importância do ADN mitocondrial e do cromossoma Y

�Estudos das linhagens paternas e maternas

permitem compreender evolução humana



Tipos de doenças genéticas

�Mendelianas (autossómicas, ligadas ao X ou Y)

�Mitocondriais

�Cromossómicas

�Multifactoriais/Complexas (interacções entre

genes e ambiente em graus diferentes)

Doenças mendelianas

Significado dos riscos a priori (para cada descendente)

– 50% (ou ½ ) nas doenças autossómicas dominantes

– 25% (ou ¼) nas doenças autossómicas recessivas

Implicações no número médio de afectados por fratria

– 50% (ou ½ ) nas doenças autossómicas dominantes

– 25% (ou ¼) nas doenças autossómicas recessivas



Como estabelecer o modo de hereditariedade?

�Observação de um número grande de pedigrees

�Análise formal de segregação:

� Ambas requerem um número muito elevado de famílias ...

� Poucas doenças catalogadas na OMIM foram sujeitas a análise de segregação

A)



B1)

B2)



C)

D)

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