aspekgenetikakanker-2008
description
Transcript of aspekgenetikakanker-2008
ASPEK GENETIKA KANKERAll images in this document is removed due to copyright restrictionAhmad Aulia Jusuf
Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
2008
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 2
Agenda Pendahuluan Definisi Oncogen Tumor supressor genes Stabilitas genomik Kontrol siklus sel
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 3
Pendahuluan Homeostasis pada mahluk hidup
keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel.
Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu terjadi akumulasi sel atau kehilangan sel
Akumulasi sel bila laju kematian << proliferasi sel atau laju proliferasi >> kematian.
Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi atau laju proliferasi << kematian sel
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 4
PendahuluanKanker dianggap sebagai kelompok penyakit
selular dan genetik Dimulai dari satu sel yang telah mengalami mutasi
tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal
proliferasi sel tanpa kontrol karsinogenesis
Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 5
Pendahuluan Perbanyakan sel dapat diatur baik secara
langsung yaitu melalui stimulasi siklus pembelahan sel (cell division cycle)
secara tidak langsung yaitu dengan penghambatan proses apoptosis
sel-sel yang seharusnya sudah ”mati” akan mampu bertahan mengganggu keseimbangan jumlah sel-sel yang ada
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 6
Definisi Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas
diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab) sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang
ditempelinya
Tumor biasanya dipakai untuk pembengkakan yang disebabkan oleh proses inflamasi (peradangan)
Neoplasma pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang Secara literatur istilah neoplasma berarti ”pertumbuhan baru”
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 7
Definisi Oncology (Bhs Yunani berarti tumor)
ilmu yang mempelajari tumor atau neoplasma Seorang oncologist Inggris mengatakan
”Neoplasma adalah masa jaringan yang tidak normal, bertumbuh tak terkendali dan tidak terkontrol.”
Pada kanker terjadi perubahan genetik yang diturunkan kepada sel-sel kanker turunannya
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 8
Definisi 2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif
beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang tidak normal
akan menjadi taget untuk terjadinya mutasi yang berikutnya beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik
tingkat DNA maupun pada tingkat kromosom laju mutasi >>
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 9
Definisi Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah
perbanyakan sel yang tidak normal Hiperaktif gen-gen stimulator
Mutasi pada salah satu dari dua kopi gen yang terdapat pada sel Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen (Gr:
onkos berarti tumor) gen pasangan yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai
protooncogen
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 10
Definisi Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah
perbanyakan sel yang tidak normal Inaktivasi gen-gen inhibitor
Mutasi bersifat resesif kedua gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi
tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor
gen
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 11
Oncogen Oncogen
gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi sel yang mengalami mutasi
Protooncogen Pasangan oncogen yang
tidak mengalami mutasi berperan dalam proses
proliferasi sel yang normal
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 12
Oncogen Oncogen
ditemukan pertama kali tahun 1960 binatang yang mengalami kanker khususnya lekemia dan limfoma yang
disebabkan virus. Beberapa virus mempunyai genomik DNA yang kompleks
(misalnya SV-40 dan papilloma virus) retrovirus mempunyai genomik RNA yang sangat sederhana
3 unit transkripsi yang mengkode protein internal, ensim polymerase dan protein sampul
Satu hal yang menghebohkan adalah adanya satu gen ekstra pada virus yang dikenal sebagai oncogen
menyebabkan terjadinya kanker pada sel yang infeksinya
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 13
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 14
Oncogen Pada penelitian
Oncogen adalah kopi dari gen selular yang normal yang dikenal sebagai protooncogen
terintegrasi dengan partikel virus saat teraktivasi oncogen ini dapat diinfeksikan kedalam sel yang
infeksinya kanker pada manusia
tidak tergantung kepada virus protooncogen sel itu sendiri yang teraktivasi sehingga berubah
menjadi onkogen sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsi-
fungsi normal
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 15
Oncogen Fungsi sel yang dipengaruhi oncogen
Sekresi faktor-faktor pertumbuhan Onkogen sis
Reseptor pada permukaan sel Onkogen erb-B, fms
Komponen sistem transduksi signal intraselular onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl
DNA-binding nuclear proteins, termasuk transcrption factors Onkogen MYC, Jun
Komponen jaringan cyclins, cyclin dependent kinase dan kinase inhibitor yang memerintahkan kemajuan perkembangan kanker melalui siklus sel (cell cycle)
Onkogen MDM2
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 16
Lokasi selular dan aktivitas produk berbagai protooncogen
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 17
Oncogen Perubahan protooncogen menjadi oncogen
(aktivasi protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu aktivasi dengan cara amplifikasi aktivasi dengan cara point mutation aktivasi melalui translokasi gen aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin
yang aktif bertranskripsi
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 18
Empat cara aktivasi protooncogen menjadi oncogen
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 19
Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara amplifikasi
kopi oncogen >> kanker payudara
mengamplifikasi oncogen erb-B2 dan kadang-kadang MYC kopi oncogen ini hadir dalam bentuk pasangan kromatin
yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal
dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH)
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 20
Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation
3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS teraktivasi pada berbagai tumor yang besar. mediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor
Pengikatan ligand pada reseptor memicu pengikatan GTP ke protein RAS membentuk kompleks GTP-RAS
Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di dalam sel Ikatan GTP-RAS ini akan segeran diinaktifkan menjadi bentuk GDP-
RAS Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 21
Mekanisme kerja gen RAS
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 22
Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation
3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS
memediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor.
adanya point mutation pada gen RAS menurunkan aktivitas GTPase ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara perlahan-lahan
sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari reseptor
Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 23
Oncogen Aktivasi Protooncogen
melalui translokasi gen Mekanisme ini jarang
ditemukan pada kanker banyak didapatkan pada
tumor kanker darah dan sarcoma
Kromosom Philadelphia (Ph) kromosom akrosentrik kecil ditemukan pada 90% pasien
dengan kronis myeloid leukemia.
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 24
Oncogen Aktivasi Protooncogen melalui
translokasi gen Kromosom Philadelphia (Ph)
dibentuk dari proses translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2
Pada proses translokasi ini kromosom 9 mengalami patahan pada intron oncogene ABL.
Ujung 3’ gen ABL akan menyatu dengan ujung 5’ dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9 membentuk fusi gen baru. Gen ini
kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL tetapi dengan sifat yang sudah abnormal
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 25
Oncogen Aktivasi Protooncogen melalui translokasi kedalam
daerah kromatin yang aktif bertranskripsi terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk
oncogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif ditranskripsikan di dalam sel B yang menghasilkan antibodi
limfoma Burkitt terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada lengan pendek
kromosom 8 dengan gen 32 yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32)
Translokasi ini akan menempatkan oncogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32.
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 26
Translokasi Gen pada Limfoma Burkitt
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 27
Tumor Supressor Pertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai
signal eksternal mempertahankan homeostasis Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan sel akan
menyebabkan terjadinya kanker Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai
tumor supressor gen Sebetulnya istilah tumor suppressor kurang tepat
secara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel bukan untuk mencegah pembentukan tumor
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 28
Tumor Supressor Tumor supressor
ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. tumor yang jarang ditemukan Kira-kira 40% kasus ini terjadi secara diturunkan dan
60% berlangsung secara sporadik diturunkan secara autosomal dominant
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 29
Tumor Supressor Tumor supressor
Knudson mengajukan hipotesis ”two hit” untuk menerangkan terjadinya kanker. Pada kasus yang diturunkan
perubahan gen ini terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua sel somatik,
mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi. Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina
yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor.
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 30
Tumor Supressor
Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB oncogen yang terletak pada kromosom 13q14. Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami
inaktivasi. Pada kasus yang bersifat herediter satu gen RB adalah
normal sedangkan alelnya mengalami mutasi. Gen yang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point
mutasi, interstisial delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 31
Tumor Supressor Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada
gen RB Pada kasus sporadik
kedua alel RB yang normal mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker
Pasien dengan retinoblastoma yang bersifat familial mempunyai resiko tinggi untuk mengalami osteosarcoma dan
beberapa jenis sarkoma Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa
tumor lainnya termasuk adenokarsinoma payudara, karsinoma sel kecil paru,
dan karsinoma kandung kemih
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 32
Patogenesis Retinoblastoma
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 33
Tumor Supressor Kanker berkembang
mutasi pada alel bersifat homozigot kondisi yang menyebabkan gen RB normal kehilangan sifat
heterozigotnya Loss of Heterozygosity atau LOH
Protein yang dihasilkan oleh tumor supressor gen kontrol siklus sel (cell cycle) regulasi proses apotosis berbagai aktivitas selular yang penting lainnya. berperan sebagai transcription factors, cell cycle inhibitor, signal
tranducer, cell surface receptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan.
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 34
Beberapa tumor supressor yang terlibat dalam kanker pada manusia dan mekanismenya
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 35
Stabilitas Genomik Ketidak stabilan genomik
gambaran universal yang ditemukan pada kanker mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu
instabilitas kromosom (chromosomal instability) umum ditemukan Sel-sel tumor mempunyai kariotipe yang tidak normal
banyaknya tambahan kromosom atau banyaknya kromosom yang hilang
ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 36
Stabilitas Genomik Instabilitas Kromosom
Penyebabnya Spindle checkpoint
akan mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar
Hilangnya spindle checkpoint terbentuknya sel-sel yang tidak normal
Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 37
Stabilitas Genomik Instabilitas Kromosom
Penyebabnya Siklus sel yang terjadi terus menerus setelah terjadi
kerusakan DNA Pada sel yang DNA nya mengalami kerusakan
secara normal akan terjadi mekanisme perbaikan DNA (DNA repairing) sebelum memasuki siklus sel berikutnya sehingga sel-sel turunan mempunyai DNA yang normal.
Pada sel-sel kanker kontrol ini telah hilang Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam mekanisma kontrol ini
ATM, nibrin, BRCA-1 dan BRCA-2
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 38
Stabilitas Genomik Instabilitas Kromosom
Penyebabnya Replikasi terjadi pada tempat yang mempunyai telomerese
yang telah memendek sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus
Ujung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang (TTAGGG)n
dipertahankan oleh ensim RNA khusus yaitu telomerase Ensim ini terdapat pada sel-sel benih tetapi sudah tidak ada
pada kebanyakan sel somatik Panjang telomere ini berkurang 50-100 basepair pada setiap
generatsi sel berikutnya, sehingga akhirnya sel ini kehilangan kemampuan untuk memperbanyak diri lagi dan mencapai stadium jenuh (senescence)
Pada sel yang mempunyai gen p53 atau Rb yang tidak berfungsi proses perbanyakan sel akan tetap berlangsung walaupun
telomer telah menjadi sangat pendek akan menghasilkan sel-sel yang tidak stabil yang mudah
mengalami mutasi
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 39
Stabilitas Genomik ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)
Ketidakstabilan yang terlihat ditingkat DNA ditemukan pada beberapa jenis tumor khususnya beberapa
tumor kolon Loss of Heterozygosity atau LOH
dapat ditemukan adanya alel tambahan atau alel baru Hal ini ditemukan pada hereditary nonpolyposis colon cancer
(HNPCC).
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 40
Penambahan alel pada sel yang mengalami LOH
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 41
Kontrol Siklus Sel Pada setiap sel akan
terdapat 3 pilihan untuk masa depannya Statis, membelah diri
(proliferasi), mati (apoptosis) Bila ada sinyal/rangsangan
dari luar atau dalam sel akan memilih salah satu dari 3 pilihan tersebut
Oncogen dan tumor supressor gen berperan dalam penerusan dan interpretasi sinyal-sinyal ini
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 42
Kontrol Siklus Sel Pada siklus sel terdapat
beberapa check point mengevaluasi apakah
proses mitosis akan memasuki tahap selanjutnya
G1-S checkpoint G2-M checkpoint Spindle check
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 43
Kontrol Siklus Sel G1-S Checkpoint
replikasi DNA akan dihambat bila ada DNA yang rusak yang belum diperbaiki (unrepair DNA)
Kerusakan yang tidak diperbaiki akan menyebabkan gen akan mengalami apoptosis
Pada phase S mungkin ada checkpoint tambahan lain untuk memeriksa ada tidaknya kerusakan DNA.
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 44
Kontrol Siklus Sel G1-S Checkpoint
Pada sel-sel tumor G1-S checkpoin akan diinaktifkan
Ada 3 macam tumor supressor gene yang terlibat dalam G1-S Checkpoin
RB, P53 dan CDKN2A Pada semua sel tumor
tampaknya gen RB dan p53 mengalami inaktif
akan terjadi mitosis yang berlebihan dan dihambatnya apoptosis.
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 45
Kontrol Siklus Sel G2-M Checkpoint
Pada titik ini sel akan dihambat agar tidak memasuki tahap mitosis
sebelum proses replikasi DNA dan perbaikan DNA dari segala kerusakan selesai
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 46
Kontrol Siklus Sel Spindle Checkpoint
mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar
Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal
Sel-sel tumor
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 47
Peran p53 dalam mempertahankan keutuhan genomik
Thursday, April 27, 2023
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 48