Aspectos psiconeuroinmunológicos del síndrome de chediak higashi

Aspectos psiconeuroinmunológicos del Síndrome de Chediak-Higashi: Articulo de revisión. (Psychoneuroimmunology aspect the Chediak-Higashi Syndrome: Article a review.)

FUENTE: PSIQUIATRIA.COM. 2008; 12(4)

Teraiza E. Mesa R. Medico especialista en psiquiatría. Medico especialista I del Ministerio del Poder Popular para la Salud (Antiguo Ministerio de Salud y Desarrollo Social). Unidad de Higiene Mental Acarigua edo. Portuguesa. Venezuela. Miembro Titular del Colegio Venezolano de Neuropsicofarmacología. Miembro Titular de la Sociedad Venezolana de Psiquiatría. Recibido el 05/05/2008

PALABRAS CLAVE: Síndrome de Chediak-Higashi Depresión, Serotonina, Sistema Inmune, Linfocitos, Receptores, Neurotrasmisores.

KEYWORDS: Chediak-Higashi syndrome, Depression, Serotonin, System Inmunologic, Lymphocyte, Receptor, Neurochemistry.)

Resumen

El síndrome de Chediak-Higashi (SCH) es un padecimiento congénito raro que se transmite de manera autonómica recesiva; se manifiesta en la infancia temprana por albinismo oculocutáneo y cabello plateado. Infecciones frecuentes por inmunodeficiencia secundaria a alteraciones estructurales y funcionales de los leucocitos. Los pacientes presentan síntomas depresivos existiendo una relación directa entre la serotonina y el sistema inmunológico. La psiconeuroinmunología ha demostrado la presencia de alteraciones en el eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal mediada por citoquinas; lo que desarrollaría el trastorno afectivo en el Chediak-Higashi. Abstract

The Chediak-Higashi syndrome (CHS) is a rare childhood autosomal recessive disorder; the patients showed, hypopigmentation of the skin, eyes and hair (silvery hair); they suffered repetitive infections for secondary immunodeficiency, due to structural and functional changes in the leucocytes. The patients present symptoms depressive, a direct relationship between the serotonin and the immunological system psychoneuroimmunology has shown alteration in the hypoyhalamus –hypophysis-suprarenal axis through cytokines; develop in this affective disorder the Chediak-Higashi.

Introducción

El Síndrome de Chediak-Higashi es un desorden autonómico recesivo de todos los gránulos lisosomales contenidos

en las células, con características clínicas que envuelven los sistemas hematopoyéticos y neurológicos (Mackay,

2000) (1). Esta enfermedad es transmitida como un rasgo autosómico recesivo que se origina por mutaciones del

gen 1q42 que codifica la proteína LYST, esta proteína se encarga de la regulación del transporte lisosomal y la

función del citoesqueleto (2,3,4,5). Este defecto impide la formación normal de los fagolisosomas y de los

melanosomas, vesículas primordiales en el proceso de fagocitosis (Rugeles, 2004)(6).

Las características clínicas de este síndrome son infecciones recurrentes, defectos en los nervios periféricos,

retardo mental, albinismo ocular y cutáneo parcial, disfunción plaquetaria (Mackay, 2000) (7, 8,9). Los pacientes

presentan cuadros depresivos atípicos.

Se ha descrito en la literatura una interacción entre la expresión de las células inmunes sobre receptores,

neuropéptidos, neurotrasmisores y hormonas, lo que inicia, agrava y mantiene la sintomatología depresiva e

inmunológica (10,11).

El uso de antidepresivos en niños y adolescentes es controvertido por si mismo, más aun en un cuadro de difícil

manejo como lo es el Síndrome de Chediak-Higashi, sin embargo convendría sopesar el riesgo/beneficio de su uso

en estos pacientes.

Descripción del cuadro

Las primeras descripciones del Síndrome de Chediak-Higashi (SCH) fueron realizadas en 1952 por Chediak y en

1954 por Higashi (12,13). El SCH es una rara enfermedad autosómica recesiva (14) caracterizada por albinismo

parcial oculo-cutáneo y cabellos plateados (5), gránulos lisosómicos gigantes en la mayoría de las células

granulomatosas (neutrófilos, monocitos, hepatocitos, células de los túbulos renales) e infecciones recurrentes

especialmente por S. aureus, estreptococos, aspergillus y por cándida, En el frotis de sangre periférica se

observar células sanguíneas anormales. La enfermedad se diagnostica por lo general en niños (16, 17, 18,19).

Los adultos que sobreviven desarrollan una marcha inestable (ataxia) y neuropatía periférica, cambios motores,

sensoriales y debilidad muscular (20,21), retardo mental y convulsiones (22,23,24,25,26). Generalmente se

describen dos fases una de buena tolerancia seguida de una acelerada en donde aparecen síntomas como:

fotofobia, nistagmo (27), esplenomegalia, adenopatías por la infiltración linfohistiocítica en diversos órganos

acompañada de disfunción de los mismos, e infecciones recurrentes (28,29,30,31,32). La tomografía axial

computarizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN) evidencian cambios atróficos del cerebro. En el

electroencefalograma (EEG) se ha reportado en algunos casos anormalidades paroxísticas. La electromiografía

(EMG) muestra en ciertos pacientes retardo en la conducción nerviosa (33,34,35) .

Los hallazgos de inmunodeficiencias descritos hasta la actualidad son: Anormalidades en los lisosomas con

incapacidad para liberar su contenido durante la fagocitosis. Defecto en la función bactericida intracelular por

disfunción de las células de Killer (NK) (36,37,38,39,40,41,42,43,44) .

El examen microscopio del cabello permite observar un acumulo anormal de mielina (45).

En cuanto a la fisiopatogenia se ha documentado la presencia de un defecto en las proteínas de trasporte

intracelular. La enfermedad se debe a una deficiencia del LYST ( Lisosome Traffcking regulator) localizado en el

gen 1q42-43 (46,47,48,49,50,51,52) que codifica una proteína de unos 3801 aminoácido(53,54), esta proteína es

muy importante para la regulación del trasporte lisosomal y la función del citoesqueleto (55) . Expresado este en

el citoplasma de las células de diversos tejidos produciendo anormalidades en el transito de proteínas en los

organelos, alterando la síntesis, mantenimiento y almacenamiento de esta en los gránulos secretorios de varios

tipos de células (56,57) . Este defecto impide la formación normal de los fagolisosomas y de los melanosomas,

vesículas que intervienen en el proceso de fagocitosis (Rugeles, 2004) (58,59) .

Los lisosomas de los leucocitos y fibroblastos, las plaquetas, gránulos azúrofilos en los neutrofilos, melanosomas y

melanocitos, células foliculares tiroideas y tubulares renales (60) presentan alteraciones morfológicas (61), lo que

indica un camino común en la síntesis de los organelos responsables de los depósitos, característica principal del

SCH que dificultan la función de estos. (62,63).

Otros autores señalan que en la fase acelerada de la enfermedad hay un defecto de la vía CTLA-4 (64) , además

de la activación de linfocitos T CD28 unidos a B7.1 (CD80) y B 7.2 (CD86) de células presentadoras del antígeno

CTLA-4 o CD152 que se unen a los B7.1 Y B7.2. a diferencia de los CD28, estas moléculas envían señales para la

inhibición de los linfocitos T para que no se expresen en la superficie celular, estos al no ser regulados

evolucionan a un síndrome linfoproliferativo con leucopenia y trombocitopenia (65,66,67,68,69,70,71).

Los niños que cursan con el síndrome de SCH desarrollan cuadros depresivos importantes, presentándose para el

clínico el dilema en la elección o no de un tratamiento psicofarmacológico dado los múltiples sistemas

involucrados mal funcionantes, sumado esta lo complejo de la farmacocinética e interacción medicamentosa

utilizada para el tratamiento de este cuadro psiconeuroinmunológico. De lo antes expuesto se desprende el

significado de la presente revisión.

Conceptos básicos

Para comprender el beneficio/riesgo del uso de antidepresivos en los niños con SCH es necesario tener claros

algunos conceptos actuales sobre las bases moleculares de la psiconeuroinmunología tales como: sistema

inmunológico, interrelación entre sistema inmune, eje neuroendocrino y sistema nervioso.

Sistema inmune (SI)

Su función esencial es la de responder ante sustancias que reconoce como extrañas o antígenos

Modulación histoquímica de la respuesta inflamatoria:

El sistema inmune tiene dos componentes intercomunicados:

1. Inmunidad Innata o Inespecífica e 2. Inmunidad adquirida ó específica con dos componentes complementarios:

a). Humoral (efectuada por células B secretoras de anticuerpos) y b). Celular (por linfocitos T CD4+ y CD8+)

(72,73,74,75,76) . La expresión de citoquinas innatas es inducida según el tipo de germen: los virus inducen IFN-

gamma, e IL-15 y las bacterias IL-1 y TNF-alfa (77,78,79,80,81) .

Células del sistema inespecífico (neutrófilos, macrófagos y células dendríticas (APC)) ellas inician y amplifican las

respuestas inmunes fagocitando gérmenes y antígenos para presentarlos a los linfocitos T ayudadores o Th CD4+

del SI específico quién decide que tipo de inmunidad específica o adquirida habrá: humoral versus celular

(82,83) .

El sistema inmune se comunica y modula por contacto intercelular y por señales solubles llamadas citoquinas o

Interleuquinas (IL) y quimiocinas (84,85,86). Durante las respuestas inmunes hay citoquinas de fase innata, otras

en inmunidad humoral y las que estimulan la inmunidad celular (87,88) .

Las citoquinas pro-inflamatorias llamadas monoquinas (secretadas por monocitos) son: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-

15, IL-18, Interferones alfa y beta (IFN) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) (85) ; Las acciones pro-

inflamatorias de ellas son neutralizadas por citoquinas antinflamatorias, IL-10 (76,77,78), IL-13 y el factor de

Crecimiento Transformador alfa (TGF-alfa) (78,79,80) . La expresión de citoquinas innatas es inducida según el

tipo de germen: los virus estimulan IFN-alfa e IL-15 y las bacterias IL-1 y TNF-alfa (81) .

Las respuestas inmunes específicas celular y humoral son coordinadas por las subpoblaciones de linfocitos Th/CD4

(47) , los que se dividen en células o clonas de tipo Th1 y Th2 según el perfil de citoquinas secretadas

(82,83,84) .

Los linfocitos Th1 producen IL-2 (85) e Interferón- gamma (IFN-gamma) (86) que activan macrófagos, células NK

(Las células NK son células asesinas naturales que poseen la habilidad de destruir células y distinguir entre una

célula infectada y maligna de las normales. Su principal mecanismo es el reconocimiento de las moléculas clase 1

del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)), CD4 y CD8 efectores de la inmunidad celular, mientras que

las clonas Th2 secretan IL-4 (67) , IL-5, IL-6, IL-10 e IL- 13 que modulan la producción de las distintas clases y

subclases de inmunoglobulinas por los linfocitos B, así: IL4 induce la síntesis de IgG1, 3 y 4; IL-5 induce IgA y

eosinófilos, IL-6 induce IgM e IgE es inducida por altos niveles de IL-4 e IL-13.

Las APC y macrófagos además de fagocitar y presentar antígenos modulan la inmunidad específica (78) ,

secretando IL-12 que estimula la producción de IFN-gamma y células Th1, secretan IL-10, IL-6 y estimulan clonas

Th2. (78,89,90,91) .

La expresión reciproca de receptores a sustancias comunes es lo que hace que las citoquinas, hormonas,

neurotrasmisores y neuropéptidos encuentren receptores en los sistemas nerviosos, inmune y endocrino es de

esta forma que los linfocitos se expresan en los receptores neuroendocrinos (92) como: corticoides, insulina,

prolactina, ACTH, sustancia P, encefalinas, estradiol, testosterona, agentes beta adrenérgicos, somatostatina,

endorfinas. Hay receptores para las citoquinas inmunes específicamente para IL-1, IL-2 IL-6 en la glándula

adrenal, pituitaria, páncreas, testículos y ovarios. A nivel del tejido nervioso se han descrito receptores para IL-1

(alfa y beta) IL-2, IL-4, IL-6, FNT, IFN (gamma), SCF (Factor Stem cell), MCSF (Factor estimulador de colonias

Macrofágicas) (93).

Acción del sistema inmune sobre el endocrino:

Se ha demostrado que existe una alteración del eje Hipotálamo-Hipófisis- Suprarrenal (HHS) mediada por

citoquinas. Estas pueden activar el eje HHS, directa o indirectamente. Directamente, a través de sus efectos sobre

el CRH (94) e indirectamente, por medio de la resistencia de los receptores a los glucocorticoides inducida por

citoquinas (95,96,97) , originando una hiperactividad del eje HHS afectando así su inhibición por

retroalimentación (98).

Las citoquinas proinflamatorias, como la IL-6, pueden alterar los neurotransmisores en múltiples regiones del

cerebro (99,101), debido a que esta última contribuye a reducir la disponibilidad de L-triptófano (101) ,

disminuyendo la disponibilidad de serotonina en el SNC. Por otro lado, los receptores de citoquinas se expresan en

neuronas del SNC, lo que genera la posibilidad de que las citoquinas funcionen como neurotransmisores (101) y

ejerzan efectos directos sobre el SNC.

A manera de síntesis sucinta se puede señal los siguientes efectos del sistema inmune sobre el neuroendocrino:

Interleuquina 1: Aumenta el sueño. Aumenta la ACTH por incremento del CRH. Aumenta la LH y la FSH con la

consecuente disminución de la LHRH. Puede estimular la secreción de prolactina y disminuir la TRH y GH.

Interleuquina 2: La prolactina aumenta el número de sus receptores mejorando la inmunidad. Su concentración es

estimulada por la dehidroepialdosterona (DHEA).

Interleuquina-6: Actúa como un potente estimulador del eje adrenal modulando el feedback negativo ejercido por

los glucocorticoides. Estimula la secreción de GH. Inhibe la secreción de TSH. Disminuye las concentraciones

séricas de lípidos. Es regulada negativamente por los estrógenos y los andrógenos. Juega un rol central sobre la

patogénesis de la osteoporosis y el hiperparatiroidismo. Induce la formación de astrositos. Incrementa la

secreción en respuesta al estrés del CRH, ACTH, cortisol, IL-1 e IL-6 (89,94,95) .

Para llevar lo anterior a la práctica tenemos la descripción de los hallazgos inmunológicos encontrados por Maes y

Meltzer en los pacientes depresivos: (96,97,98) :

1. Niveles elevados de IL6 que se correlacionan con la hipercortisolemia por efecto estimulador de las citoquinas

en el eje adrenal.

2. Mayor actividad de la IL-1 beta correlacionada con la hiperactividad del eje adrenal.

3. Aumento de la subpoblación linfocitaria T y B

4. Aumento de las IL-1 y IL-6

5. Aumento de los receptores solubles de IL-2 e IL-6

6. Mayor actividad de la enzima di-peptidasa, que es la responsable de la activación de la IL-1 e IL-2.

7. Disminución de las NK (96,97,98).

Algunos autores proponen que los marcadores inmunológicos en la depresión son: Aumento de las IL-1, IL-6, FNT

y disminución de CD16/56 (89,101,102,103,104).

Acción del sistema endocrino sobre el sistema inmune:

Un gran número de citoquinas son inhibidas por los corticoides especialmente las proinflamatorias; las células T

inhiben la expresión de genes que codifican moléculas de activación celular e inducen desviación de los linfocitos

Th1 hacia Th2 al inhibir la producción de IL-2 e IFN-gamma (citoquinas Th1) y elevar los niveles de IL-10,

citoquina Th2 y antiinflamatoria. Esta inmunodesviación Th2 ocurre desde las APC, cuya producción de IL-12 es

suprimida, al igual que su receptor en células T y NK por los corticoides. Las acciones inmunológicas de los

corticoides son dosis dependiente. Incluso de ha descrito que altas dosis inducen apoptosis de células T

especialmente en el timo (105) .

El CRH que es secretado en hipotálamo y en nervios periféricos (106) . A nivel local en nervios periféricos posee

actividad pro-inflamatoria y vasodilatadora, estimulando las células cebadas o mastocitos para liberar histamina

(107) , la que eleva los niveles intracelulares de AMPc que inhibe la producción de IL-12, TNF, IFN-gamma e

induce IL-10, desviando el SI hacia Th2 (108) .

Acción de los neurotrasmisores sobre el sistema inmune:

Las catecolaminas desvían el SI hacia Th2 elevando la producción de IL-10 y reduciendo IL-12 en APC. Actuando

sobre receptores alfa-adrenérgicos presentes en células Th1 y ausentes en Th2 (108,109,110,111) .

La respuesta inmune celular específica se verá afectada por la serotonina, ya que los Linfocitos T poseen

receptores y transportadores para este neurotransmisor. Se ha descrito la presencia de receptores 5HT1A y 5HT2

en linfocitos T (112,113). Los receptores 5HT1A regulan la actividad de la adenil-ciclasa. La activación in vitro de

la serotonina disminuye la actividad de la adenilato-ciclasa y, por lo tanto, reduce los niveles intracelulares de

AMP cíclico (AMPc) (114) . En las células T, la síntesis de AMPc produce la activación de la proteinkinasa a (pka),

de la proteinkinasa c y la inactivación del metabolismo del fosfato de inositol (115,116), lo cual ha sido asociado

con la inhibición de la proliferación celular e inducción de fenómenos de citotoxicidad (116) .

La serotonina induce la secreción de Interleukina 16 (IL -16) en los linfocitos humanos T CD8+, mas no en los T

CD4+ (117) .

En relación al transportador de serotonina, éste tiene la propiedad de realizar un transporte activo secundario

dependiente de sodio, el cual es sensible a la inhibición de un grupo selectivo de antidepresivos

(fundamentalmente los IRSS) (118). Estos transportadores se encuentran en las neuronas del sistema nervioso

central y también se pueden expresar en plaquetas, placenta, endotelio pulmonar, mastocitos (119) y linfocitos

(120,121,122) .

La característica de este transportador de serotonina en Linfocitos T de sangre periférica de seres humanos, es

similar al transportador de 5HT en el tejido neuronal (123). Este es un sistema de transporte activo dependiente

del sodio (Na+) y la temperatura. Cuando el Na+ es reemplazado por iones de colina, las tasas de recaptación de

5HT disminuyen en un 90%. La ouabaina, inhibidor de la bomba Na+/ K+ ATPasa, priva marcadamente la

recaptación de 5HT. Por otra parte, se ha descrito que la recaptación de serotonina por linfocitos humanos

muestra una dependencia del Cloro (CL-) (124), semejante a la de los transportadores de neurotransmisores en el

cerebro (125).

Un antagonista de los receptores 5HT1A, el pindobind, incrementa la producción de AMPc en células T humanas

(126), lo que indica un efecto tónico de la 5HT sobre estos receptores en el linfocito. La 5HT periférica influye

sobre la respuesta inmune a través de varios mecanismos. La inhibición de la síntesis de 5HT disminuye la

proliferación celular estimulada por la IL-2 y el precursor de la síntesis de 5HT, el 5-Hidroxitriptófano, revierte el

efecto (126). Por otra parte, se ha reportado la existencia de receptores 5HT1A en otros tipos celulares, y

mediante estos receptores, la 5HT incrementa la citotoxicidad de las células NK sobre células blanco (127).

Además, los receptores 5HT2A estimulan la hipersensibilidad retardada de las células T efectoras (128) al tiempo

que disminuyen la secreción de IL-16 de linfocitos T CD8+ (129) .

En el trastorno depresivo mayor se ha demostrado una reducción en el número de transportadores de 5HT de

linfocitos de sangre periférica (130), además de una disminución del transportador de 5HT en cerebro postmortem

y en plaquetas de pacientes con esta enfermedad (131).

Asimismo, se han documentado alteraciones significativas en las funciones inmunológicas en la depresión mayor,

entre las cuales se halla incremento en el contaje de monocitos.

En los pacientes con esta patología, la respuesta favorable a los antidepresivos disminuye el número de monocitos

sanguíneos (127). También se ha descrito que el tratamiento antidepresivo en estos pacientes mejora o normaliza

las cifras anteriores en 8 semanas con tratamiento continuo (89,132).

La fluoxetina, fluvoxamina y clomipramina (133) poseen alta potencia inhibitoria de la recaptación de 5HT en

linfocitos humanos (134). De acuerdo con la sensibilidad al fármaco antidepresivo se han puntualizado dos tipos

de transportadores: uno localizado en la membrana plasmática celular y otro en las vesículas citoplasmáticas de

linfocitos humanos de sangre periférica, siendo el transportador de la membrana citoplasmática el más sensible a

dichos fármacos (135). Por otra parte, las citoquinas proinflamatorias, tales como la IL-1, la IL-6 y el IFN-gamma,

se incrementan, situación que persiste incluso después del tratamiento (136). Se observa también un aumento de

las células NK (136).

Cabe destacar que el tratamiento con amitriptilina en pacientes con depresión mayor en los que se registran

elevados niveles de IL-6 y del factor de necrosis tumoral en sangre total, reduce los niveles del último y sólo

disminuye los de IL-6 en los pacientes que responden clínicamente al tratamiento (137).

Como se ha descrito las citoquinas estimulan el eje HHS, esta hiperactividad conlleva a una falta de inhibición de

los glucocorticoides; la disminución en la síntesis de L-triptofano por la IL-6 disminuye la concentración de

serotonina a nivel central desencadenantes de los síntomas depresivos, por otro lado este empeora el

inmunológico, al inducir aumento de la subpoblacion de linfocitos T y B, y disminución de las células NK con

hiperproducción de las diferentes citoquinas e interleukinas.

Medicamentos recomendados en el Síndrome de Chediak-Higashi:

En la fase de estabilidad del síndrome de Chediak-Higashi seria útil la utilización de un IRSS, sabemos que este

cuadro se detecta fundamentalmente en niños por consiguiente habría que tener en cuenta las siguientes

acotaciones antes de la prescripción:

Las depresiones en la infancia son por lo general subdiagnosticadas debido a las diferencias que presenta un

individuo que esta en vías de estructuración. Los niños con cuadros depresivos por lo general son inquietos,

traviesos, con bajo desarrollo pondoestatural (138,139). Cursan con insomnio de conciliación, trastornos de

aprendizaje, bajo rendimiento escolar, suelen perder útiles y materiales de trabajo. Irritabilidad, hiperactividad,

perdida de interés por actividades que anteriormente disfrutaban, llanto inmotivado. Por lo general provoca el

rechazo de su núcleo de pares. Autodenigración, quejas somáticas, actividades repetitivas como por ejemplo la

onicofágia y encopresis.

La depresión en los lactantes se puede manifestar por los síntomas descritos por Spitz en 1965 “Los lactantes

deprimidos son: tristes, llorosos, apáticos, de facies inmóvil y expresión distante”, cursan con retardo madurativo

y desnutrición (140).

Antes de iniciar el uso de psicofármacos en los niños es importante recalcar algunos aspectos de la

farmacodinamia en ellos:

1. Ellos adsorben más rápidamente los medicamentos que los adultos.

2. La unión a las proteínas es menor.

3. La distribución de la droga en los compartimientos acuosos es mayor comparada con el adulto

4. La menor cantidad de tejido adiposo hace que al no contar con la posibilidad de almacenamiento las

concentraciones plasmáticas sean mas elevadas.

5. Debido a los cambios físicos correspondientes a su desarrollo hace que tanto en el hígado como la filtración

glomerular varíe, lo que influye en la metabolización y eliminación de los psicofármacos que va desde niveles

inefectivos hasta tóxicos con dosis Kg./día similares, lo que obliga a estar alertas y realizar dosajes frecuentes.

6. Los antidepresivos mas usados en niños son los IRSS por su perfil de mayor tolerabilidad y seguridad

7. Los principales efectos adversos de los IRSS se resuelven en ellos con la discontinuación del medicamento o

con la reducción de la dosis en un 50% (Riddle y col. 1991) (140).

8. American Academy of Child and Adolescent

Psychiatry sugiere iniciar con dosis bajas e ir aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis de un adulto o

la mejoría clínica: fluoxetina 5 mg/dia hasta 40 mg/dia. Fluvoxamina 50 mg/ dia hasta 100/200, paroxetina 10

mg/dia hasta 20-40 mg/dia, sertralina 25 mg/dia hasta 50-200 mg/dia (141). Las dosis son similares a las

utilizadas en los adultos (Findling 2002; Leonard, 1997), sin embargo hay que tener presente que la vida media

de la setralina, el citalopram, paroxetina y bupropión son mas cortas en los niños (Axelson,2002 Daviss, 2005,

Fidling, 2006). En la tabla I se describe las dosis recomendadas por Walkup JT, Cruz K, Kane S & Geller B

(142,143,144,145,146,147148,149).

Tabla I: Dosis pediátricas de los ISRS (28)

En líneas generales los IRSS son bien tolerados con pocos efectos colaterales a poco plazo. Aunque la fluoxetina

es el único IRSS aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión en niños y adolescente los efectos

colaterales son dosis dependiente y pueden disminuir con el tiempo (el Cheung et al., el Emslie et al., 2006; El

Fidlind et al., 2002; Leonard et al 1997). Los efectos adversos mas comunes son gastrointestinales, cambios en

los hábitos del sueño, inquietud, diaforesis, cefalea, acatisia, cambios en el apetito. Del 3 a 8% pueden mostrar

impulsividad, agitación e irritabilidad (Martin 2004; Zito, 2006; Wilens 1998), síndrome serotoninérgico y

epistaxis (150). Otros antidepresivos utilizados en niños y adolescente son los de acción dual como la velafaxina,

trasodone y la mirtazapina (151,152,153,154,155,156).

Se han reportado un aumento de la tasa de suicidio con el uso de antidepresivos en niños, sin embargo según la

American Academy of Child and Adolescent Psychiatry señala que dado el mayor porcentaje de pacientes que se

benefician con el uso de antidepresivos la proporción de beneficio riesgo es mayor para el uso de IRRS. Solo hace

hincapié en la observación y monitoreo estricto de los síntomas y supervisión de la conducta o ideación suicida.

(157,158,159,160,161,162) .

Para evitar los efectos colaterales y mejorar la adhesión al tratamiento los expertos recomiendan iniciar con dosis

bajas e ir aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis apropiada. La descontinuación de los IRSS debe

ser en forma paulatina titulando las dosis, salvo la fluoxetina por la vida media larga de su metabolito activo la

norfluoxetina (163,164,165,166,167).

Con respecto a las interacciones medicamentosas que se pueden presentar en el SCH hay que recordar que los

antidepresivos inhiben en grado variable el metabolismo de algunos medicamentos por competición en el

citocromo P450 a nivel hepático (Boyer y Shannon, 2005) (167).

Para el tratamiento del Chediak Higashi se recomienda una rápida terapéutica antimicrobiana para las infecciones

y en la fase acelerada el uso de Vincristina a dosis de 1.4 mg/m2 de superficie corporal semanalmente por cuatro

semanas y viblastina a dosis de 3 a 12 mg/m2 de superficie corporal, aumentándola progresivamente por vía

endovenosa por 4 semanas. Inmunoglobulia endovenosa a dosis de 100-600 mg/kg/dia o dosis única de 1 gr/kg.

También se ha empleado interferon alfa 2A y 2b a dosis de 9 Ig por vía subcutánea 3 veces por semana por 24

semanas pregnisona para retrazar la infiltración a los órganos, el trasplante de medula ósea parece ser el

tratamiento definitivo para estos pacientes (168,169,170,171,172,173,174). Con respecto a los IRSS no existe

contraindicaciones con los fármacos usados, solo se tendría especial cuidado con el uso del antimicrobiano elegido

(167).

Conclusión

Existe por todo lo descrito anteriormente un biofeeback o interjuego entre los sistemas inmunológico, nervioso y

endocrino por lo que no deben ser considerados como sistemas interdependientes. Esta analogía esta

caracterizada por:

1. Expresión en células inmunes de receptores a neuropéptidos, neurotrasmisores y hormonas.

2. Innervación (acción de los neurotrasmisores) de los tejidos inmunes por fibras del sistema nervioso autónomo.

3. Asociación entre lesiones del SNC, estrés y alteraciones psiquiatritas con modificaciones en la función inmune.

4. El sistema produce varias citoquinas y está además a merced de las que le llegan atravesando la barrera

hematoencefálica.

5. Los factores solubles inmunes (citoquinas) influye sobre la función neuroendocrina, la neurotrasmisión y la

conducta (175).

El sistema endocrino, los neurotrasmisores y el sistema neurológico del individuo pueden modular y optimizar la

respuesta inmune así como suprimirla y desordenarla, y a la inversa (176).

Esta interacción no sólo es bidireccional, a nivel central y directa, mediante inervación autonómica; además, se ve

afectada por la presencia de receptores para los neurotransmisores en células del sistema inmune (177).

Al considerar los beneficios que podría aportar el uso de antidepresivos en el SCH obtendríamos que estos sería

coadyuvantes en el tratamiento del síndrome al inhibir la cascada de eventos inmunológicos por el cuadro

depresivo y preventivo de los síntomas afectivos (178).

Bibliografía

1. Blume, R. S.; Wolff, S. M.: “The Chediak-Higashi syndrome: studies in four patients and a review of the

literature”. Medicine 51: 247-280, 1972. PubMed ID : 5064229

2. Chediak, M.: “Nouvelle anomalie leucocytaire de caractere constitutionnel et familial ». Rev. Hemat. 7: 362-

367, 1952. PubMed ID : 13004553

3. De Beer, H. A.; Anderson, R.; Findlay, G. H.:” Chediak-Higashi syndrome in a 'black' child: clinical features,

immunological studies, and optics of the hair and skin”. S. Afr. Med. J. 60: 108-112, 1981. PubMed ID : 7256443

4. Donohue, W. L.; Bain, H. W.: “Chediak-Higashi syndrome, a lethal familial disease with anomalous inclusions in

the leukocytes and constitutional stigmata: report of a case with necropsy”. Pediatrics 20: 416-430, 1957.

PubMed ID : 13465231

5. Dufourcq-Lagelouse, R.; Lambert, N.; Duval, M.; Viot, G.; Vilmer, E.; Fischer, A.; Prieur, M.; de Saint Basile, G.

: « Chediak-Higashi syndrome associated with maternal uniparental isodisomy of chromosome 1 ». Europ. J.

Hum. Genet. 7: 633-637, 1999. PubMed ID : 10482950

6. Abo, T.; Roder, J. C.; Abo, W.; Cooper, M. D.; Balch, C. M.: “Natural killer (HNK-1+) cells in Chediak-Higashi

patients are present in normal numbers but are abnormal in function and morphology”. J. Clin. Invest. 70: 193-

197, 1982.

PubMed ID : 7085883

7. Gilloon, J. R.; Pease, G. L.; Mills, S. D.: “Chediak-Higashi anomaly of the leukocytes: report of a case”. Mayo

Clin. Proc. 35: 635-640, 1960.

8. Oliver, J. M.; Zurier, R. B.: “Correction of characteristic abnormalities of microtubule function and granule

morphology in Chediak-Higashi syndrome with cholinergic agonists: studies in vitro in man and in vivo in the

beige mouse”. J. Clin. Invest. 57: 1239-1247, 1976. PubMed ID : 1262469

9. Padgett, G. A.; Leader, R. W.; Gorham, J. R.; O'Mary, C. C. : “The familial occurrence of the Chediak-Higashi

syndrome in mink and cattle”. Genetics 49: 505-512, 1964. PubMed ID : 14135410

10. Kanfer, J. N.; Blume, R. S.; Yankee, R. A.; Wolff, S. M. : “Sphingolipid metabolism in leukocytes in Chediak-

Higashi syndrome”. New Eng. J. Med. 279: 410-413, 1968. PubMed ID : 5663187

11. Page, A. R.; Berendes, H.; Warner, J.; Good, R. A.: “The Chediak-Higashi syndrome”. Blood 20: 330-343,

1962. PubMed ID : 14483147

12. Norberto Sotelo-Cruz, Gilberto Covarrubias-Espinoza, Rebeca Gómez-Rivera, María José García “Chediak-

Higashi syndrome in an infant. A case in accelerated phase” Revista Mexicana de Pediatría Vol. 74, Núm. 3 May.-

Jun. 2007: 113-118.

13. Donohue, W. L.; Bain, H. W.: “Chediak-Higashi syndrome, a lethal familial disease with anomalous inclusions

in the leukocytes and constitutional stigmata: report of a case with necropsy”. Pediatrics 20: 416-430, 1957.


14. Sadan, N.; Yaffe, D.; Rozenszajn, L.; Efrati, P.: “Chediak's disease: clinical, cytological and hereditary

aspects”. (Abstract) Israel J. Med. Sci. 1: 850 only, 1965.

15. Stegmaier, O. C.; Schneider, L. A. : „Chediak-Higashi syndrome: dermatologic manifestations”. Arch. Derm.

91: 1-8, 1965.


16. Sheramata, W.; Kott, H. S.; Cyr, D. P.: “The Chediak-Higashi-Steinbrinck syndrome”. Arch. Neurol. 25: 289-

294, 1971. PubMed ID : 5156632

17. Tay, C. H.; Lopez, C. G.; Lazarus, A. R.: “The Chediak-Higashi syndrome”. Med. J. Aust. 2: 1024-1028, 1970.

PubMed ID: 5494950

18. Blume, R. S.; Wolff, S. M.: “The Chediak-Higashi syndrome: studies in four patients and a review of the

literature”. Medicine 51: 247-280, 1972. PubMed ID : 5064229

19. Efrati, P.; Jonas, W.: “Chediak's anomaly of leukocytes in malignant lymphoma associated with leukemic

manifestations: case report with necropsy”. Blood 13: 1063-1073, 1958. PubMed ID : 13584476

20. Uyama, E.; Hirano, T.; Ito, K.; Nakashima, H.; Sugimoto, M.; Naito, M.; Uchino, M.; Ando, M.: “Adult

Chediak-Higashi syndrome presenting as parkinsonism and dementia”. Acta Neurol. Scand. 89: 175-183, 1994.

PubMed ID : 8030398

21. Padgett, G. A.; Leader, R. W.; Gorham, J. R.; O'Mary, C. C. : “The familial occurrence of the Chediak-Higashi

syndrome in mink and cattle”. Genetics 49: 505-512, 1964. PubMed ID : 14135410

22. Shiflett SL, Kaplan J, Word DM. „Chediak-Higashi syndrome: a rare disorder of liposomes and lysosomes

related organelles”. Pigments Cell Res 2002; 15(4): 251-7.

23. Karim, M. A.; Suzuki, K.; Fukai, K.; Oh, J.; Nagle, D. L.; Moore, K. J.; Barbosa, E.; Falik-Borenstein, T.;

Filipovich, A.; Ishida, Y. Kivrikko, S.; Klein, C.; and 8 others : “Apparent genotype-phenotype correlation in

childhood, adolescent, and adult Chediak-Higashi syndrome”. Am. J. Med. Genet. 108: 16-22, 2002. PubMed ID :

11857544

24. Page, A. R.; Berendes, H.; Warner, J.; Good, R. A. : „The Chediak-Higashi syndrome”. Blood 20: 330-343,

1962. PubMed ID : 14483147

25. Roder, J. C.; Haliotis, T.; Klein, M.; Korec, S.; Jett, J. T.; Ortaldo, J.; Heberman, R. B.; Katz, P.; Fauci, A. S. :

„A new immunodeficiency disorder in humans involving NK cells”. Nature 284: 553-555, 1980. PubMed ID :

6445041

26. Tardieu, M.; Lacroix, C.; Neven, B.; Bordigoni, P.; de Saint Basile, G.; Blanche, S.; Fischer, A. : « Progressive

neurologic dysfunctions 20 years after allogeneic bone marrow transplantation for Chediak-Higashi syndrome ».

Blood 106: 40-42, 2005. PubMed ID : 15790783

27. Spencer, W. H.; Hogan, M. J.: “Ocular manifestations of Chediak-Higashi syndrome: report of a case with

histopathologic examination of ocular tissues”. Am. J. Ophthal. 50: 1197-1203, 1962.

28. Bejaoui, M.; Veber, F.; Girault, D.; Gaud, C.; Blanche, S.; Griscelli, C.; Fischer, A: „Phase acceleree de la

maladie de Chediak-Higashi. Arch. Franc. Pediat. 46: 733-736, 1989. PubMed ID : 2697195

29. Efrati, P.; Jonas, W.: “Chediak's anomaly of leukocytes in malignant lymphoma associated with leukemic

manifestations: case report with necropsy”. Blood 13: 1063-1073, 1958. PubMed ID : 13584476

30. Hargis, A. M.; Prieur, D.: “Light and electron microscopy of hepatocytes of cats with Chediak-Higashi

syndrome”. Am. J. Med. Genet. 22: 659-668, 1985. PubMed ID : 4073119

31. Kritzler, R. A.; Terner, J. Y.; Lindenbaum, J.; Magidson, J.; Williams, R.; Preisig, R.; Phillips, G. B.: „Chediak-

Higashi syndrome: cytologic and serum lipid observations in a case and family“. Am. J. Med. 36: 583-594, 1964.


32. Bejaoui, M.; Veber, F.; Girault, D.; Gaud, C.; Blanche, S.; Griscelli, C.; Fischer, A. « Phase acceleree de la

maladie de Chediak-Higashi » . Arch. Franc. Pediat. 46: 733-736, 1989. PubMed ID : 2697195

33. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, Benkerrou M, Rohrlich P, Vilmer E, et al.. “Treatment of Chediak-Higashi

syndrome by allogeneic bone marrow transplantation: report of 10 cases”. Blood 1995; 85: 3.328-3.333.

34. Misra, V. P.; King, R. H. M.; Harding, A. E.; Muddle, J. R.; Thomas, P. K. : “Peripheral neuropathy in the

Chediak-Higashi syndrome”. Acta Neuropath. 81: 354-358, 1991. PubMed ID : 2058369

35. Uyama, E.; Hirano, T.; Ito, K.; Nakashima, H.; Sugimoto, M.; Naito, M.; Uchino, M.; Ando, M.: “Adult

Chediak-Higashi syndrome presenting as parkinsonism and dementia”. Acta Neurol. Scand. 89: 175-183, 1994.

PubMed ID : 8030398

36. V. Salazar, E. Sanchez, I. Carreras, y S de Castro “Síndrome de Chediak Higashi” Bol Pediatr 1992; 3 3 : 401

- 402

37. Luis Montiel López, Juan Gabriel Posadas Calleja, Guillermo Domínguez Cherit “Fisiopatología del síndrome

hemofagocítico (linfohistiocitosis hemofagocítica) Artículo de revisión” Med Int Mex 2005;21:75-81

38.Gritta J, Jan-Inge H, et al. “Infection and malignancy associated hemophagocytic syndromes”. Hematol Oncol

Clin North Am 1998;12:435.

39. Windhorst, D. B.; Zelickson, A. S.; Good, R. A.: “Chediak-Higashi syndrome: hereditary gigantism of

cytoplasmic organelles”. Science 151: 81-83, 1966. PubMed ID : 5908967

40. Beguez-Cesar, A. B.: “Neutropenia crónica maligna familiar con granulaciones atípicas de los leucocitos”. Bol.

Soc. Cubana Pediat. 15: 900-922, 1943.

41. Roder, J. C.; Haliotis, T.; Klein, M.; Korec, S.; Jett, J. T.; Ortaldo, J.; Heberman, R. B.; Katz, P.; Fauci, A. S.:

“A new immunodeficiency disorder in humans involving NK cells”. Nature 284: 553-555, 1980. PubMed ID :

6445041

42. Siccardi, A. G.; Bianchi, E.; Calligari, A.; Clivio, A.; Fortunato, A.; Magrini, U.; Sacchi, F. : “A new familial

defect in neutrophil bactericidal activity”. Helv. Paediat. Acta 33: 401-412, 1978. PubMed ID : 711501

43. Virelizier, J. L.; Lagrue, A.; Durandy, A.; Arenzana, F.; Oury, C.; Griscelli, C.; Reinert, P. : “Reversal of

natural killer defect in a patient with Chediak-Higashi syndrome after bone-marrow transplantation”. (Letter) New

Eng. J. Med. 306: 1055-1056, 1982. PubMed ID : 7038504

44. Abo, T.; Roder, J. C.; Abo, W.; Cooper, M. D.; Balch, C. M.: “Natural killer (HNK-1+) cells in Chediak-Higashi

patients are present in normal numbers but are abnormal in function and morphology”. J. Clin. Invest. 70: 193-

197, 1982.

PubMed ID : 7085883

45. Norberto Sotelo-Cruz, Gilberto Covarrubias-Espinoza, Rebeca Gómez-Rivera, María José García “Chediak-

Higashi syndrome in an infant. A case in accelerated phase” Revista Mexicana de Pediatria Vol. 74, Núm. 3 May.-

Jun. 2007 pp 113-118.

46. Barton LM, Roberts, P, Trantou V, Haworth C, Kelsey H, Blamires T. B. “Images in haematology Chédiak–

Higashi síndrome”. British Journal of Haematology, (2004), Vol. 125 Issue 1, p2 (ref.1)

47 Möttönen M, Lanning M, Baumann P, Saarinen-Pihkala UM. „Chediak-Higashi syndrome: four cases from

Northern Finland”. Acta Paediatrica, (2003) Vol. 92 Issue 9, p1047-52 (ref.2)

48. WD McVey, Shiflett SL, Kaplan J. “Chediak-Higashi Syndrome: a Clinical and Molecular View of a Rare

Lysosomal Storage Disorder”. Current Molecular Medicine, Aug2002, Vol. 2 Issue 5, p469-78 (ref.3)

49. M López Rubio D de Miguel Llorente J García Suárez C Burgaleta Alonso de Ozalla Alteraciones de los

leucocitos Medicine actualización mensual de medicina asistencial. Lunes 1 Octubre 2001. Volumen 08 - Número

52 p. 2735 - 2742

50. Karim, M. A.; Suzuki, K.; Fukai, K.; Oh, J.; Nagle, D. L.; Moore, K. J.; Barbosa, E.; Falik-Borenstein, T.;

Filipovich, A.; Ishida, Y. Kivrikko, S.; Klein, C.; and 8 others: “Apparent genotype-phenotype correlation in

childhood, adolescent, and adult Chediak-Higashi síndrome”. Am. J. Med. Genet. 108: 16-22, 2002. PubMed ID :

11857544

51. Kunieda, T.; Ide, H.; Nakagiri, M.; Yoneda, K.; Konfortov, B.; Ogawa, H.: “Localization of the locus

responsible for Chediak-Higashi syndrome in cattle to bovine chromosome 28”. Anim. Genet. 31: 87-90, 2000.


52. Barrat, F. J.; Auloge, L.; Pastural, E.; Dufourcq Lagelouse, R.; Vilmer, E.; Cant, A. J.; Weissenbach, J.; Le

Paslier, D.; Fischer, A.; de Saint Basile, G. : “Genetic and physical mapping of the Chediak-Higashi syndrome on

chromosome 1q42-43”. Am. J. Hum. Genet. 59: 625-632, 1996. PubMed ID : 8751864

53. Karim, M. A.; Nagle, D. L.; Kandil, H. H.; Burger, J.; Moore, K. J.; Spritz, R. A.:“Mutations in the Chediak-

Higashi syndrome gene (CHS1) indicate requirement for the complete 3801 amino acid CHS protein”. Hum. Molec.

Genet. 6: 1087-1089, 1997. PubMed ID : 9215679

54. Sadan, N.; Yaffe, D.; Rozenszajn, L.; Efrati, P.: “Chediak's disease: clinical, cytological and hereditary

aspects”. (Abstract) Israel J. Med. Sci. 1: 850 only, 1965.

55. Barrat, F. J.; Auloge, L.; Pastural, E.; Dufourcq Lagelouse, R.; Vilmer, E.; Cant, A. J.; Weissenbach, J.; Le

Paslier, D.; Fischer, A.; de Saint Basile, G. :”Genetic and physical mapping of the Chediak-Higashi syndrome on

chromosome 1q42-43”. Am. J. Hum. Genet. 59: 625-632, 1996. PubMed ID : 8751864

56. Sato, A. : “Chediak and Higashi's disease: probable identity of 'a new leucocytal anomaly (Chediak)' and

'congenital gigantism of peroxidase granules (Higashi)”. Tohoku J. Exp. Med. 61: 201-210, 1955. PubMed ID :

14396888

57. Windhorst, D. B.; White, J. G.; Zelickson, A. S.; Clawson, C. C.; Dent, P. B.; Pollara, B.; Good, R. A. : “The

Chediak-Higashi anomaly and the Aleutian trait in mink: homologous defects of lysosomal structure”. Ann. N.Y.

Acad. Sci. 155: 818-846, 1968.

58 Holcombe, R. F.; Strauss, W.; Owen, F. L.; Boxer, L. A.; Warren, R. W.; Conley, M. E.; Ferrara, J.; Leavitt, R.

Y.; Fauci, A. S.; Taylor, B. A.; Seidman, J. G. : “Relationship of the gene for Chediak-Higashi syndrome (beige)

and the T-cell receptor gamma chain in mouse and man”. Genomics 1: 287-291, 1987.

PubMed ID : 2895730

59. Rausch, P. G.; Prygwansky, K. B.; Spitznagel, J. K. :“Immunocytochemical identification of azurophilic and

specific granule markers in the giant granules of Chediak-Higashi neutrophils”. New Eng. J. Med. 298: 693-698,

1978.

PubMed ID : 75504

60. Nowicki R, Szarmach D. Chediak-Higashi syndrome 2007 (march) e-Medicine. 1-9. www.emedicine.com/cgi-

bin/

foxweb.exe/checkreg@/em/checkreg?

61. Rausch, P. G.; Prygwansky, K. B.; Spitznagel, J. K.:“Immunocytochemical identification of azurophilic and

specific granule markers in the giant granules of Chediak-Higashi neutrophils”. New Eng. J. Med. 298: 693-698,

1978. PubMed ID : 75504

62. Penner, J. D.; Prieur, D. J.:”A comparative study of the lesions in cultured fibroblasts of humans and four

species of animals with Chediak-Higashi syndrome”. Am. J. Med. Genet. 28: 445-454, 1987. PubMed ID :

3425619

63. Oliver, J. M.; Zurier, R. B. :“Correction of characteristic abnormalities of microtubule function and granule

morphology in Chediak-Higashi syndrome with cholinergic agonists: studies in vitro in man and in vivo in the

beige mouse”. J. Clin. Invest. 57: 1239-1247, 1976. PubMed ID : 1262469

64. Barrat, F. J.; Le Deist, F.; Benkerrou, M.; Bousso, P.; Feldmann, J.; Fischer, A.; de Saint B135. Barrat, F. J.;

Le Deist, F.; Benkerrou, M.; Bousso, P.; Feldmann, J.; Fischer, A.; de Saint Basile, G. :”Defective CTLA-4 cycling

pathway in Chediak-Higashi syndrome: a possible mechanism for deregulation of T lymphocyte activation”. Proc.

Nat. Acad. Sci. 96: 8645-8650, 1999. PubMed ID : 10411929

65. komp DM McNamara J, Buckley P.“ Elevated soluble interleukin-2 receptor in childhood hemophagocytic

histiocytic syndromes. Lymphohistiocytosis”. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:417 Blood 1989;73:2128.

66. Morra M, Howie D, Grande MS, Syos J, et al. “X linked lymphoproliferative disease: a progressive

immunodeficiency”. Annu Rev Inmunol 2001; 19:657.

67. White, J. G.: “The Chediak-Higashi syndrome: a possible lysosomal disease”. Blood 28: 143-156, 1966.

PubMed ID : 5913047

68. Barrat, F. J.; Le Deist, F.; Benkerrou, M.; Bousso, P.; Feldmann, J.; Fischer, A.; de Saint Basile, G. :

“Defective CTLA-4 cycling pathway in Chediak-Higashi syndrome: a possible mechanism for deregulation of T

lymphocyte activation”. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 8645-8650, 1999. PubMed ID : 10411929

69. Ganz, T.; Metcalf, J. A.; Gallin, J. I.; Boxer, L. A.; Lehrer, R. I. : “Microbicidal/cytotoxic proteins of neutrophils

are deficient in two disorders: Chediak-Higashi syndrome and 'specific' granule deficiency”. J. Clin. Invest. 82:

552-556, 1988. PubMed ID : 2841356

70. Holcombe, R. F.; Strauss, W.; Owen, F. L.; Boxer, L. A.; Warren, R. W.; Conley, M. E.; Ferrara, J.; Leavitt, R.

Y.; Fauci, A. S.; Taylor, B. A.; Seidman, J. G. : “Relationship of the gene for Chediak-Higashi syndrome (beige)

and the T-cell receptor gamma chain in mouse and man”. Genomics 1: 287-291, 1987. PubMed ID : 2895730

71. Kanfer, J. N.; Blume, R. S.; Yankee, R. A.; Wolff, S. M. : “Sphingolipid metabolism in leukocytes in Chediak-

Higashi syndrome”. New Eng. J. Med. 279: 410-413, 1968. PubMed ID : 5663187

72.- Andrea Marquez Lopez-Mato. Psiconeuroinmuno- endocrinologia. Aspectos epistemologicos, clinicos y

terapeuticos. Polemos Argentina 2003; 79-106.

73. Allison JP, Davis M, Gilis S, Goldstein P, Gordon S, Paul WE, Paulnock D, Sher A, Springer T. T cell mediated

immunity. In: Inmunobiology. Janeway, Ch & Travers, P. (Editors) Second edition. 7:25. Churchill Livingstone.

1996

74. Paul WE, Seder RA. “Lymphocytes responses and cytokines”. Cell. 76:241-251. 1994

75. Arai KI, Miyajima LF, Miyatake S, Arai N, and Yokota T. “Cytokines: coordinators of immune and inflammatory

responses. Annu Rev of Biochem and critically ill states. Crit Car Med. 28:4. 2000

76. Mosmman T R, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman R. L. “Two types of murine helper T cell clone:

1. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins”. J of Immunol. 136:2348. 1986

77. Allison JP, Davis M, Gilis S, Goldstein P, Gordon S, Paul WE, Paulnock D, Sher A, Springer T. T cell mediated

immunity. In: Inmunobiology. Janeway, Ch & Travers, P. (Editors) Second edition. 7:25. Churchill Livingstone.

1996

78. Openheim, J. J; Ruscetti, F. W. Cytokines. “In Medical Inmunology”. Stites, D. P; Terr, Abba, Y.; Parslow,

Tristam G. (Editors). Ninth Edition. 10:146. 1997. Appleton & Lange Publishing, Stamford, Conn.

79. Belardelli, F. “Role of Interferons and other cytokines in the regulation of the immune response”. APMIS.

103:161-179. 1995

80. Dinarello, C. A. “IL-1 and IL-1 antagonism”. Blood ;77:1627. 1991 Immunology Today. 1998;9:337-8

81. Trinchieri G. “Interleukin 12: a proinflamatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate

resistance and antigen-specific adaptive immunity”. Ann Rev immunol 13:251-276. 1995

82. Biron Ca, and Gazinelli RT. “Effectsof IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in

regulating disease outcome”. Curr Opinion in Immunology.7:485-496. 1995

83. Tracey KJ, and Cerami A. “Tumor necrosis factor: a pleotropic cytokine and therapeutic target”. Annual

Review of Imunology. 4:491-503. 1994

84. Dinarello, C. A. “IL-1 and IL-1 antagonism”. Blood;77:1627. 1991

85. Moore, K. W. et al. « IL 10 ». Annual Review of Immunology 11:165. 1993

86. Wang P, Wu P, Siegel MI, Egan RW, and Billah MM. “IL-10 inhibits transcription of cytokine genes in peripheral

blood mononuclear cells”. J Immunol. 153:811-816. 1994

87. Standiford TJ. “Anti-inflammatory cytokines and cytokine antagonists”. Current Pharmaceutical Design. 6:633-

649. 2000

88. Asile,G “Defective CTLA-4 cycling pathway in Chediak-Higashi syndrome: a possible mechanism of

deregulation of T lymphocyte activation”. Proc Nat. Acad Sci. 96: 8645-8650,1999.

89. Andrea Marquez Lopez Matos. Psiconeuroinmunoendrocrinología Aspectos epistemologicos, clinicos y

terapéuticos. Polemos. Argentina 2003: 79-106.

90. Allison JP, Davis M, Gilis S, Goldstein P, Gordon S, Paul WE, Paulnock D, Sher A, Springer T. “T cell mediated

immunity. In: Inmunobiology”. Janeway, Ch & Travers, P. (Editors) Second edition. 7:25. Churchill Livingstone.

1996

91. Paul WE, Seder RA. “Lymphocytes responses and cytokines”. Cell. 76:241-251. 1994

92. Miller ES, Klínger JC, Akin C, Koebel A, and Sonnenfeld G. “Inhibition of murine splenic T lymphocyte

proliferatión by 2-deoxy-dglucose- induced metabolic stress”. Journal of Neuroimmunology. 52:165-173.1994.

93. Miller E, Klinger J, Koebel DA, and Sonnenfeld G. “Infuence of the metabolic stressor 2-deoxy- D-glucose on

resistance to murine listeria monocytogenes infection”. The Journal of Immunology. Abstracts part II of the Joint

Meeting of The American Asociation of Immunlogists and Clinical Immunology Society. 159; 8. Abstract Nº 376.

Denver, Co.USA.1993

94. Szabo S. Hans Selye.” In Stress of life from molecules to man”. Csemerly. Annals of the New York Academy of

Sciences. 851:19:1998

95. Lazar G. “Stress: from concept to modern Immunology. Annals of the New York Academy of Sciences.

851:16:1998

96. Elenkov IJ, Webster EL Torpy DJ,_Chrousos GP. “Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids, and

the immune/inflammatory response: acute and chronic effects”. Annals of the New York Academy of Sciences.

1996: 876:1-11

97. Levine J, Barak Y, Chengappa, Rapaport A, Rebey M, Barak V. “Cerebrospinal cytokine levels in patients with

acute depression”. Neuropsychobiology. 40:171-176.

98. Van Dijk WC, Verbrugh HA, Van Rijswijk Ren Vos A, Verhoef J. “Neutrophyl function, serum opsonic activity,

and delayed hypersensitivity in surgical patients”. Surgery 92:21-29. 1999.

99. Woiciechowsky C, et al. “Sympathetic activation triggers systemic interleukin 10 release in immunodepression

induced by brain injury”. Nat med 4:808-813. 1998

100. Andrea Marquez Lopez-Mato. “Psiconeuroinmuno-endocrinologia. Aspectos epistemológicos, clínicos y

terapéuticos”. Polemos. Argentina 2003: 79-106.

101. Levine J, Barak Y, Chengappa, Rapaport A, Rebey M, Barak V. “Cerebrospinal cytokine levels in patients with

acute depression”. Neuropsychobiology. 40:171-176.

102. Van Dijk WC, Verbrugh HA, Van Rijswijk Ren Vos A, Verhoef J. “Neutrophyl function, serum opsonic activity,

and delayed hypersensitivity in surgical patients”. Surgery 92:21-29. 1999.

103. Woiciechowsky C, et al. “Sympathetic activation triggers systemic interleukin 10 release in

immunodepression induced by brain injury”. Nat med 4:808-813. 1998

104. Maes, M., Bosmans, E. De Jongh, R., Kenis, G., Vandoolaeghe, E. y Neels, H. (1997) “Increased serum IL-6

and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression”. Cytokine 9,

853-858.

105. Elenkov IJ, Papanicolau DA, Wilder RL, and Chrousos GP. “Modulatory effects of glucocorticoids and

catecolamines on human interleukin- 12 and Interleukin-10 production: clinical implications”. Proc Assoc Amer

Physic 108:374

106. Elenkov IJ, Webster E,_Papanicolaou DA, Fleisher TA, Chrousos GP, Wilder RL. „Histamine potently

suppreses human IL-12 and stimulates IL-10 production via H2 receptors”. J Immunol. 161;5:2586-93.1998

107. Berquist J, Tarkowski A, Ewing A, and Ekman R. “Catecolaminergic supression of immunocompetent cells”.

Immunology Today. 562:19;12:562- 574. 1998

108. Panina-Bordignon P, et al. “Beta 2-agonists prevent Th1 development by selective inhibition of IL- 12”. J of

Clin Invest 100:1513-1519. 1997

109. Wu CY, Wang K, McDyer JF, and Seder RA. “Prostanglandin E2 and dexamethasone inhibits IL-12 receptor

expresion and IL-12 responsiveness”. J Immunol 161:2723-2730. 1998

110. Mashkoor A. Choudhry, Sarfraz Ahmad, Zulfiqar Ahmed and Mohammed M. Sayeed. “Prostaglandin E2 down-

regulation of T cell IL-2 production is independent of IL-10 during gram-negative sepsis.Immunology” Letters.

67:2:125-130. 1999

111. Weigent DA, and Blalock E. “Interactions between the neuroendocrine and immune systems: common

hormones and receptors”. Immunology review 100:79-108. 1987

112. Stahl, S., Meltzer, H. (1978) “A kinetic and pharmacologic analysis of 5- Hydroxytryptamine transport by

human platelets storage granules: comparison with central serotoninergic neurons”. J Pharmac exp Ther, 205:

118-132.

113. Lima, L. “Bases biológicas de los trastornos afectivos”. Interciencia 1992. Vol 17, 2: 86-91.

114. Power A, Cowen P. 1992. “Neuroendocrine challenge test: Assessment of 5HT function in anxiety and

depression”. Mol Aspects Med 13: 205.

115. Felten D. L., Felten S. Y., Carlson J.A. 1985. „Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid tissue”.

J Immun 135: 755s- 765s.

116. Hendley E. 1984. “Neurotransmitter uptaken”. Handbook of neurochemistry 6: 411-429.

117. Kuhar M., Harbin M. 1978. “Synaptosomal transport: a chloride dependence for choline, GABA, glycine and

several other compounds”. J Neurochem 31: 251-256


119. Wong D., Bymaster, F., Reid L.1983. “Fluoxetine and two other serotonin uptaken inhibitors without affinity

for neuronal receptors”. Biochem Pharmac 32: 1287-1293.

120. Baccichet, E. y Peña, S. “Transportador de serotonina en linfocitos de sangre periférica de pacientes con

trastorno depresivo mayor antes y después del tratamiento con mirtazapina”. Trabajo Especial de Investigación,

Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Caracas: 2001.

121. Solomon, G. F. (1987). “Psychoneuroimmunology: interactions between central nervous system and immune

system”. J. Neurosci. Res. 18, 1-9.

122. Hellstrand, K. y Hermodsson, S. “Enhancement of human natural killer cell cytotoxicity by serotonin role

non-T/CD16+ NK cells, accessory monocytes, and 5-HT1A receptors”. Cell. Immunol. 1990: 127, 199-214.

123. Ameisen, J. C., Meade, R. y Askenase, P. W. (1989) “A new interpretation of the involvement of serotonin in

delayed-type hypersensitivity: serotonin-2 receptor antagonists inhibit contact sensitivity by an effect of T cells”.

J. Immunol. 142, 3171-3179.



125. Miller, A.H. ed. “Depressive Disorders and Immunity., Washington: American Psychiatric Press, 1989.


127. Irwin, M. “Immune correlates of depression”. Adv. Exp. Med. Biol. 1999: 461, 1-24

128. Post R. 1992. “Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder”. Am

J Psychiatry 149: 999

129. Stahl, S., Meltzer, H. (1978) “A kinetic and pharmacologic analysis of 5- Hydroxytryptamine transport by

human platelets storage granules: comparison with central serotoninergic neurons”. J Pharmac exp Ther, 205:

118-132.

130. Van Praag H.M. “Anxiety and increased aggression as pacemakers of depression”. Acta Psychiatr Scand : 98

(suppl. 393) 81-88

131. Browne B, Linter S. 1987. “Monoamine oxidase inhibitors and narcotic analgesics: A critical review of the

implications for treatment”. Br J Psych 151: 210 -212

132. Andrea Marquez Lopez-Mato, Psiconeuroinmuno- endocrinologia. Aspectos epistemologicos, clinicos y

terapeuticos. Polemos Argentina 2003: 79-106.

133. Seidel, A. Arolt, V., Hunstiger, M., Rink, L., Behnisch, A. y Kirchner, H. “Major depressive disorder is

associated with elevated monocyte counts”. Acta Psychiatr. Scand. 94, 198-204.



135. Power A, Cowen P.. “Neuroendocrine challenge test: Assessment of 5HT function in anxiety and depression”.

Mol Aspects Med 1992:13: 205.

136. Stahl, S., Meltzer. ”A kinetic and pharmacologic analysis of 5- Hydroxytryptamine transport by human

platelets storage granules: comparison with central serotoninergic neurons”. J Pharmac exp Ther, 1998: 205:

118-132.

137. Maes, M., Bosmans, E. De Jongh, R., Kenis, G., Vandoolaeghe, E. y Neels, H. “Increased serum IL-6 and IL-1

receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression”. Cytokine 1997: 9,

853-858.

138. Luby JL, Mrakotsky C, Heffelfinger A, Brown K, Hessler M, Spitznagel E, “Modification of DSM-IV criteria for

depressed preschool children”. Am J Psychiatry 2003: 160:1169-72

139.American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. “Practice parameter for the assessment and treatment

of children and adolescents with depressive disorders” 2007 by American Academy of Child and Adolescent

Psychiatry. (www.aacap.org).

140. Sergio Rojtenbrg Depresiones. “Bases clínicas, dinámicas, neurocientíficas y terapéuticas”, editorial Palemos

1ª edición buenos aires argentina 2006 Cáp. 14 301-314.

141. Carlos Gómez Restrepo; Guillermo Hernández B. Alejandro Rojas U. Hernán Santa Cruz Oleas, Miguel Uribe

R. Fundamentos de psiquiatría clínica: niños adolescentes y adultos. Ediciones académicas, centro editorial

Javeriano Bogota Colombia 2002 primera edición Cáp. 26: 229-241.

142. Walkup JT, Cruz K, Kane S & Geller B. “The future of pediatric psychopharmacology”. Ped Clin N Am 1998;

45: 1265-1278.

143. Brent DA. “Antidepressants and pediatric depression—the risk of doing nothing”. N Engl J Med 2004:

351:1598-601.

144. Daviss WB, Perel JM, Rudolph GR, et al. “Steady-state pharmacokinetics of bupropion SR in juvenile

patients”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005: 44:349-57

145. Emslie GJ, Findling RL, Yeung PP, Kunz NR, Li Y. “Venlafaxine ER for the treatment of pediatric subjects with

depression: results of two placebo-controlled trials”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007:46:479-488

146. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Hoog SL, et al. “Fluoxetine treatment for prevention of relapse of depression in

children and adolescents: a double-blind, placebo-controlled study”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004:

43:1397-1405

147. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD, et al. “Fluoxetine for acute treatment of depression in children and

adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002:41:1205-15

148. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, Kowatch RA, Carmody T, Mayes TL. “Fluoxetine in child and adolescent

depression: acute and maintenance treatment”. Depress Anxiety 1998: 7:32- 39

149. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, et al. “A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of fluoxetine in

children and adolescents with depression”. Arch Gen Psychiatry 1997: 54:1031-7

150. Boyer EW, Shannon M. “The serotonin syndrome”. New Engl J Med 2005: 352(11):1112-20

151. Daviss WB, Bentivoglio P, Racusin R, Brown K, Bostic J, Wiley L “Bupropion sustained release in adolescents

with comorbid attention deficit hyperactivity”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001: 40:307-314

152. Gould MS, King R, Greenwald S, et al. “Psychopathology associated with suicidal ideation and attempts

among children and adolescents”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998: 37:915-923

153. Keller MB, McCullough JP, Klein DN, et al. “A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis

system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression”. N Engl J Med 2000:

342:1462-1470

154. Lake MB, Birmaher B, Wassick S, Mathos K, Yelovich AK. Bleeding and selective serotonin reuptake inhibitors

in childhood and adolescence. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000: 10:35-38

155. Valuck RJ, Libby AM, Sills MR, Giese AA, Allen RR. “Antidepressant treatment and risk of suicide attempt by

adolescents with major depressive disorder: a propensity-adjusted retrospective cohort study”. CNS Drugs 2004:

18:1119-1132

156. Weinrieb RM, Auriacombe M, Lynch KG, Lewis JD. “Selective serotonin re-uptake inhibitors and the risk of

bleeding”. Expert Opin Drug Saf 2005: 4:337-44

157. Apter A, Lipschitz A, Fong R, et al. “Evaluation of suicidal thoughts and behaviors in children and adolescents

taking paroxetine”. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006: 16:77-90

158. Axelson DA, Perel JM, Birmaher B, et al. „Sertraline pharmacokinetics and dynamics in adolescents”. J Am

Acad Child Adolesc Psychiatry 2002: 41:1037-44

159. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, et al. “Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide

attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials”. JAMA 2007:

297:1683-1696

160. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ. “The relationship between antidepressant medication use and rate

of suicide”. Arch Gen Psychiatry 2005: 62:165-172

161. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ. “The relationship between antidepressant prescription rates and

rate of early adolescent suicide”. Am J Psychiatry 2006: 163:1898-904

162. Goodyer IM, Dubicka B, Wilkinson P, et al. “A randomized controlled trial of SSRIs and routine specialist care

with and without cognitive behavior therapy in adolescents with major depression”. Br Med J 2007: 335:142-146

163. Leonard HL, March J, Rickler KC, Allen AJ. „Review of the pharmacology of the selective serotonin reuptake

inhibitors in children and adolescents”. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997: 36:725-736

164. Safer DJ, Zito JM. “Treatment-emergent adverse events from selective serotonin reuptake inhibitors by age

group: children versus adolescents”. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006: 16:159-169

165. Zajecka J, Tracy KA, Mitchell S. Discontinuation symptoms after treatment with serotonin reuptake

inhibitors: a literature review. J Clin Psychiatry 1997: 58:291-297

166. Brent DA, Emslie G, Clarke G, et al. “Treatment of SSRI-Resistant Depression in Adolescents (TORDIA): A

test of treatment strategies in depressed adolescents who have not responded to an adequate trial of a selective

serotonin reuptake inhibitor (SSRI)”. Presented at NCDEU 47th Annual Meeting, June 13 2007, Boca Raton, FL

167. Silvia Wikinski, Gabriela Jufe El tratamiento farmacológico en psiquiatría, indicaciones, esquemas

terapéuticos y elementos para su aplicación racional Editorial Medica Panamericana Argentina 2005 4: 58-72.

168. Tardieu, M.; Lacroix, C.; Neven, B.; Bordigoni, P.; de Saint Basile, G.; Blanche, S.; Fischer, A. “Progressive

neurologic dysfunctions 20 years after allogeneic bone marrow transplantation for Chediak-Higashi síndrome”.

Blood 106: 40-42, 2005. PubMed ID : 15790783

169. Siccardi, A. G.; Bianchi, E.; Calligari, A.; Clivio, A.; Fortunato, A.; Magrini, U.; Sacchi, F. :

170. Virelizier, J. L.; Griscelli, C.:”Interferon administration as an immunoregulatory and antimicrobial treatment

in children with defective interferon secretion”. Biomedical Press (pub.) 1980. Pp. 473-484.

171.. Aslan, Y., Erduran, E.; Gedik, Y.; Mocan, H.; Yildiran, A.: “The role of high dose methylprednisolone and

splenectomy in the accelerated phase of Chediak-Higashi syndrome”. Acta Haemat. 96: 105-107, 1996. PubMed

ID : 8701696

172.Virelizier, J. L.; Griscelli, C.:”Interferon administration as an immunoregulatory and antimicrobial treatment in

children with defective interferon secretion”. Biomedical Press (pub.) 1980. Pp. 473-484.

173. Berron-Pérez R, Yamazaki-Yakashimoda MA, Espinoza-Rosales F, Hernández-Bautista V, Ortega-Martell JA.

“Tratamiento de la fase acelerada del síndrome de Chediak-Higashi con gammaglobulina endovenosa”. Bol Med

Hosp Infant Mex 2002; 59: 297-301.

174. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, Benkerrou M, Rohrlich P, Vilmer E, et al.”Treatment of Chediak-Higashi

syndrome by allogeneic bone marrow transplantation: report of 10 cases”. Blood 1995; 85: 3.328-3.333.

175. Andrea Marquez Lopez-Mato. Psiconeuroinmuno-endocrinologia. Aspectos epistemológicos, clínicos y

terapéuticos. Polemos Argentina 2003: 79-106.

176. Baccichet, E. y Peña, S. “Transportador de serotonina en linfocitos de sangre periférica de pacientes con

trastorno depresivo mayor antes y después del tratamiento con mirtazapina”. Trabajo Especial de Investigación,

Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Caracas, 2001.


178. Elenkov IJ, Papanicolau DA, Wilder RL, and Chrousos GP. “Modulatory effects of glucocorticoids and

catecolamines on human interleukin-12 and Interleukin-10 production: clinical implications”. Annals of the New

York Academy of Sciences. 851:16:1998

Aspectos psiconeuroinmunológicos del síndrome de chediak higashi

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