ARISTOTLE

Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation

Granger CB et al.. ESC 2011.

NO

M

Apixaban est un anti-Xa oral, compétitif, direct, spécifique, en deux prises quotidiennes, pour la prévention des accidents thrombo-emboliques de la fibrillation atriale non valvulaire.

ContexteA

RIS

TOTL

E

Schéma de la coagulation et site d’action de l’apixaban

Facteur Tissulaire/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

Xa

II

IIa

Fibrinogène Fibrine

Apixaban½ vie : 12 heuresÉlimination : ¼ excrétion rénale directe¾ excrétion hépatique via cytochrome

Granger CB et al.. ESC 2011.

NO

MMéthodologie

Objectif Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’apixaban versus AVK (warfarine)

dans la fibrillation atriale (FA) non valvulaire.

Etude Étude prospective, randomisée, double insu, double leurre, multicentrique,

internationale (39 pays, 1034 sites), de non infériorité et supériorité de

l’apixaban contre warfarine.

Critères d’inclusionFA non valvulaire + ≥ 1 FdR embolique : - âge ≥ 75 ans

- Atcds AVC, AIT, embolie systémique

- insuffisance cardiaque ou FEVG ≤ 40%

- diabète, HTA

Granger CB et al.. ESC 2011.

AR

ISTO

TLE

FdR : facteur de risque ; AVC : accident vasculaire cérébral ; AIT : accident ischémique transitoireFEVG : fraction d'éjection ventriculaire gauche

NO

MSchéma de l’étude

FA non valvulaire+ ≥ 1 FdR embolique

(n = 18 201)R

Apixaban 5 mg x2 /j *(n = 9 120)

Critère de jugementprincipal

AVCEmbolies systémiques

Durée médiane de suivi : 1,8 ans

* ou 2,5 mg x2 /j si ≥ 2 critères suivants : ≥ 80 ans, ≤ 60 kg, créatininémie ≥ 130 µmol/l

Warfarine INR = 2-3(n = 9 081)

Granger CB et al.. ESC 2011.

AR

ISTO

TLE

NO

MCaractéristiques des patients

Âge moyen 70 ans

Hommes 65 %

Clairance de la créatinine de 30 à moins de 50ml/mn 15 %

CHADS2 moyen 2,1

Granger CB et al.. ESC 2011.

AR

ISTO

TLE

NO

MEfficacité

Résultats

Critère principal de jugement : AVC (ischémiques, hémorragiques), embolies systémiques

AR

ISTO

TLE

Granger CB et al.. ESC 2011.

RR (IC 95) : 0,79 (0,66-0,95)p (supériorité) < 0,0011

warfarine

4

0

Tau

x cu

mu

lé é

vts

(%) 3

0 24Mois

3018

apixaban

126

2

1

p (non infériorité) < 0,0011

- 21%- 21%

apixaban warfarine

Taux évts 1,27%/an 1,6%/an

NO

MA

RIS

TOTL

E

Granger CB et al.. ESC 2011.

EfficacitéRésultats

Taux d’événements(%/an)

Apixabann = 9 120

Warfarinen = 9 081

RR p

AVC ou embolies systémiques 1,27 1,6 0,79 0,011

AVC Ischémiques Hémorragiques

1,190,970,24

1,511,050,47

0,790,920,51

0,0120,42

< 0,001

Embolies systémiques 0,87 0,70

Mortalité totale 3,52 3,94 0,89 0,047

AVC, embolies systémiques, mortalité totale 4,49 5,04 0,89 0,019

IDM 0,53 0,61 0,88 0,37

Accidents emboliques

NO

MTolérance

Résultats

Hémorragies majeures (définition ISTH)

AR

ISTO

TLE

Granger CB et al.. ESC 2011.

RR (IC 95) : 0,69 (0,60-0,80)p < 0,001

warfarine8

0

Tau

x cu

mu

lé é

vts

(%)

6

0 24

Mois

3018

apixaban

126

4

2

- 31%- 31%

apixaban warfarine

Taux évts 2,13%/an 3,09%/an

NO

MTolérance

Résultats

Accidents Hémorragiques

AR

ISTO

TLE

Granger CB et al.. ESC 2011.

Taux d’événements(%/an)

Type d’hémorragies Apixabann = 9 120

Warfarinen = 9 081

RR p

Majeures 2,13 3,09 0,69 < 0,001

Intra-crâniennes 0,33 0,80 0,42 < 0,001

Digestives 0,76 0,86 0,89 0,37

Majeures et mineures cliniquement significatives 4,07 6,01 0,68 < 0,001

Majeures classification GUSTO 0,52 1,13 0,46 < 0,001

Majeures classification TIMI 0,96 1,69 0,57 < 0,001

Totalité des hémorragies 18,1 25,8 0,71 < 0,001

NO

MRésultats

AR

ISTO

TLE

Granger CB et al.. ESC 2011.

Bénéfice et tolérance hémorragique de l’apixaban

Apixabann = 9 120

Warfarinen = 9 081

Proportion de temps passédans la zone thérapeutique (%)

Taux évts(%/an)

Taux évts(%/an)

RR

< 58 1,75 2,28 0,77

58 – 65,7 1,30 1,61 0,80

65,7 – 72,2 1,21 1,55 0,79

> 72,2 0,83 1,01 0,81

AVC - Embolies

Apixabann = 9 120

Warfarinen = 9 081

Proportion de temps passédans la zone thérapeutique (%)

Taux Évts(%/an)

Taux Évts(%/an)

RR

< 58 0,35 0,66 0,52

58 – 65,7 0,22 0,61 0,35

65,7 – 72,2 0,31 0,43 0,72

> 72,2 0,09 0,18 0,50

Hémorragies

Indépendants de la qualité du traitement par AVK estimée par la proportion de temps passé dans la zone thérapeutique (définie par l’INR)

NO

MRésultats

AR

ISTO

TLE

Granger CB et al.. ESC 2011.

Effets indésirables

Taux d’événements(%/an)

Apixaban(n = 9 120)

Warfarine(n = 9 081)

Effets indésirablesEffets indésirables conséquentsEffets indésirables justifiant l’arrêt du Tt

81,5357,6

83,136,58,4

Augmentation ALAT> N x 3> N x 5> N x 3 et bilirubine totale > N X 2

1,10,50,2

< 0,1

1,00,50,20,1

NO

MConclusion

• L’apixaban est supérieur à la warfarine dans la prévention des AVC, des embolies systémiques et de la mortalité de la FA non valvulaire à risque embolique modéré (FA + ≥ 1 FdR embolique), tout en réduisant le risque hémorragique.Ce bénéfice est indépendant de la qualité du traitement par AVK.• L’apixaban permet d’éviter pour 1000 patients traités pendant 1,8 ans :

- 6 AVC (4 hémorragiques, 2 ischémiques) (- 21%, p = 0,01)- 15 hémorragies majeures (- 31%, p < 0,001 ) 8 décès (- 11%, p = 0,047)

• Le taux d’interruption pour évènements indésirables est significativement plus faible sous apixaban.

L’apixaban constitue donc une alternative à la warfarine dans la FA à risque embolique modéré

AR

ISTO

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Granger CB et al.. ESC 2011.