As relações entre tamanho ventricular com 1 mês e resultados aos 2 anos de idade em crianças com

idade gestacional menor que 30 semanasThe relationship between ventricular size at 1 month and outcome at 2 years in

infants less than 30 weeks’ gestationFox LM, Choo P, Rogerson SR et al, Austrália

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 99:F209-F214Apresentação: Hélio Henrique, Leonardo Amaral e Rosana de Paula

Coordenação: Paulo R. MargottoInternato em Pediatria no HRAS/HMIB/SES/DF

www.paulomargotto.com.brBrasília, 17 de junho de 2014

Que já é conhecido ▸ lesão cerebral difusa que resulta na perda de substância branca e afeta negativamente desenvolvimento neurológico é difícil de detectar no ultrassom craniano. ▸ medidas biométricas lineares das estruturas cerebrais e volumes

usando a ressonância magnética na idade corrigida a termo correlacionam com o resultado do neurodesenvolvimento nas crianças muito prematuras

▸ medidas lineares dos ventrículos laterais com o ultrassom craniano na idade corrigida a termo correlacionam com anormalidades da ressonância magnética

Introdução

• A ultrassonografia de crânio (USC) é uma útil ferramenta de cabeceira para geração de imagens do cérebro do neonato.

• Apesar das suas limitações do seu campo de visão, na diferenciação da substância cinza-branca e nas anormalidades sutis do parênquima, a USC tem um papel estabelecido em detecção de patologias importantes que ocorrem no cérebro de pré-termos, como hemorragia intraventricular (HIV), infarto hemorrágico periventricular (IHPV) e leucomalácia cística periventricular (LPV)1-3.

Introdução

• É bem reconhecido que essas anormalidades detectado na USC não refletem todas as formas de lesão cerebral em pré-termos e uma grande proporção deles têm leucomalácia cística periventricular (PVL) difusa que não é facilmente detectável utilizando a USC.– Esta perda de substância branca (white matter loss- WML) e posterior

diminuição do volume cerebral tem sido vista pela ressonância magnética (RNM), e foi demonstrado ser preditivo no atraso no desenvolvimento e paralisia cerebral4.

– Medidas lineares da biometria cerebral utilizando a RMN têm sido utilizadas para correlacionar com o desenvolvimento cognitivo e motor em muitas crianças pré-termos5.

Introdução

• Similarmente, a USC também pode ser utilizada para obter as biometrias cerebrais– Tem sido sugerido que a dilatação ventricular visto na USC pode

refletir WML, relacionada com injúria cerebral do pré-termo6.

• Vários autores têm-se centrado na avaliação da WML pela USC, seja medindo diretamente estruturas cerebrais, seja utilizando o aumento nos espaços extras axiais e ventriculares como um sinal de redução no tamanho do cérebro dentro da caixa craniana.Estes estudos tem envolvidos crianças avaliadas na idade corrigida a termo7-10.

Introdução

• Woodward et al4 sugeriram que USC realizada em 6 semanas de idade pós-natal era inferior à RNM a termo na previsão de resultado; – No entanto , o USC só foi interpretada somente no que diz

respeito à HIV ou LPV .

• Existem poucos dados que descrevem as diferenças no tamanho ventricular utilizando a biometria pela USC e sua relação com desenvolvimento neurológico.

Introdução

• Objetivo do trabalho foi estabelecer a confiabilidade interobservador das medidas biométricas pela USC em 1 mês de idade em um grupo de pré-termos extremos e explorar a relação dessas medidas com gestacional corrigida idade e neurodesenvolvimento de 2 anos.

• Interesse em saber se estas medidas biométricas relacionadas com resultado em bebês muito pré-termos sem grandes HIV e LPV, em que os resultados do desenvolvimento neurológico em relação à USC são menos bem estabelecida.

Métodos

• Participantes– Muito pré-termo atendidos no Royal Women’s Hospital, que

tiveram IG < 30 semanas ao nascer, inscritos em um estudo controle randomizado no cuidado do desenvolvimento em domicílio, de janeiro de 2005 e janeiro de 2007, foram elegíveis para este estudo se tivessem uma USC realizada entre 25 e 35 dias após o nascimento.

– A intervenção nos cuidados no desenvolvimento não melhorou significativamente o escore do desenvolvimento da cognição, linguagem, ou motor aos 2 anos11.

– Foi obtida a Aprovação da Bioética do Hospital

Métodos

• USC– As imagens de foram obtidas entre 25 e 35 dias após

o nascimento através do US digitalizador General Electric LOGIQ 9, com um transdutor de 8 MHz através da fontanela anterior como parte do atendimento clínico de rotina.

– As medidas foram calculadas pós-aquisição de imagens digitais armazenadas por dois examinadores independentes, que desconheciam os detalhes e desfechos clínicos.

Métodos• USC

– A biometria foi medida em dois planos ultrassonográficos padrão: (leia o eslide consultando a Figura 1 a seguir)

• Primeiro plano - coronal, ao nível do terceiro ventrículo:– A. Largura do corno anterior do ventrículo lateral - distância

entre a parede dos ventrículos12;– B. Índice do ventrículo lateral - distância entre a parede mais

lateral para cada ventrículo e foice13;– C. Largura transversal do ventrículo lateral - largura

combinada dos ventrículos laterais14;– D. Diâmetro interno biparietal do crânio no nível da fissura de

Sylvius14;– A razão ventrículo-cérebral (largura transversal do ventrículo

lateral dividido pelo diâmetro biparietal) foi calculado a partir de medidas C e D14.

Fig. 1.Vista coronal. (A): largura do corno anterior; (B): índice ventricular;(C): largura ventricular transversal;(D): diâmetro biparietal

Métodos• USC

• Segundo plano- parasagital (leia o eslide vendo a Figura 2 a seguir)

– A. Altura do ventrículo - diâmetro vertical do corno anterior do ventrículo lateral, até o no vértice do tálamo correspondente ao nível do forame de Monro15.

– B. Altura da metade do corpo ventricular: diâmetro do corpo do ventrículo lateral

Fig. 2. Vista parassagital. (A): altura ventricular; (B):altura da metade do corpo ventricular

Métodos• Desfecho do desenvolvimento neurológico

– As crianças foram avaliadas aos 2 anos de idade (ajustado para prematuridade) por meio da Escala Bayley de Desenvolvimento, Terceira Edição (Bayley-III) por examinadores que não sabiam os detalhes clínicos e ultrassonográficos16;

– 93% das avaliações foram realizadas por um único avaliador e o restante,7 %, foi realizados por dois outros avaliadores .

– O desenvolvimento motor (fino e grosso), a linguagem (receptiva e expressiva da comunicação) e escalas cognitivas foram avaliadas .

– As variáveis de interesse neste estudo foram as cognitivas, linguagem e motora, que comporam pontuações, que têm uma média de 100 e desvio padrão de 15.

Métodos

• Estatística– Os dados foram analisados usando STATA V.12 ( StatCorp ,

EUA).– Características dos participantes foram comparadas por

meio de t testes ou análise com χ2 . – A confiabilidade interobservador para as medidas

biométricas individuais foi calculado pela correlação do coeficiente intraclasse (ICC).

• Um ICC de > 0,70 foi considerado para demonstrar forte concordância entre os examinadores.

Métodos

• Estatística– A regressão linear foi realizada para estabelecer a relação

entre a biometria pela USC e idade gestacional corrigida• Também foi utilizada para estabelecer a relação entre a

biometria pela USC e pontuações na Bayley-III motor , a linguagem e as cognição pela pontuação, primeiro de uma análise univariada, em seguida, ajustada para a idade gestacional idade no momento do nascimento, idade corrigida e sexo.

Resultados

• Dos 120 recém-nascidos (RN) incluídos no estudo, 68 tiveram ultrassonografias que cumpriram os critérios.

• Destes 24 foram excluídos devido a vontade dos pais, óbitos, doenças intracranianas importantes ou falta de imagens disponíveis.

• A população analisada foi de 44 RN (Figura 3)

Resultados

Fig. 3. População estudada

Resultados• Na Tabela 1, as características da amostra estudada, incluindo

os 44 RN com US e o restante da coorte (76 RN): 12 RN (27%) com idade gestacional (IG) entre 23-25 semanas, 19 (43%) com 26-27 semanas e 13 (30%) com 28-29 semanas)

• O coeficiente de correlação interclasse foi bom na maioria das medidas (Tabela 2)

• Os índices de medida ventricular, particularmente do ventrículo direito, tiveram menor índice de correlação comparado com as outras medidas sendo excluídos da análise posterior.

• Devido a alta concordância entre os examinadores, media entre essas medidas foi reportada no estudo.

Resultados

Tabela 1-Características clínicas

Resultados

• Medidas ventriculares e o score de Bayley-III

Resultados

• Relação entre medidas ultrassonográficas idade gestacional corrigida no momento do exame– No exame, a largura transversal do ventrículo e o

diâmetro biparietal aumentaram com o aumento da idade; as outras medidas não (Tabela 4).

Resultados

r2:coeficiente de determinação

Resultados

Relação entre medidas ultrassonograficas e resultados em 2 anos.

(análise ajustada para a idade gestacional ao nascer, idade corrigida ao fazer a USC e sexo)

– Tamanhos dos ventriculos laterais maiores estavam relacionados com pior desenvolvimento motor, avaliada no Bayley-III em dois anos.

– Houve uma redução em escores motores em média de 3,3 (1,2, lado direito) e 3.5 (1.3, lado esquerdo), respectivamente, para cada 1mm de aumento em medidas de altura da metade do corpo ventricular aos 28 dias (p valor de ppara ambos ≤ 0,01).

(Figura 4)

Resultados

Resultados

Relação entre medidas ultrassonograficas e resultados em 2 anos (continuação)– Permaneceram inalteradas as conclusões para todas as

medidas norte-americanas quando escores motores finos e grosseiros foram analisados separadamente, com exceção da largura corno anterior direito e a razão ventriculo-cerebral, onde a relação era fraca e não se atingiu significância estatística com apenas escores motores finos.

– Escores de linguagem foram menores com maior altura da metade do corpo ventricular esquerdo (Figura 5).

– Pouca evidêncisa de relação entre desenvolvimento cognitivo e as medidas do ultrasom (Figura 6).

Resultados• As correlações entre as medidas de maior altura da

metade do corpo ventricular e escores mais baixos de linguagem (coeficiente -5, r2 = 0,18, p = 0,011) e motor (coeficiente de -3.5, r2 = 0,18, p = 0,010) são ilustrados na Figura 7.

• A razão ventriculo-cerebral também se correlacionou com desenvolvimento motor. Escores motores menores estavam relacionados a aumento da razão ventricular (coeficiente de -181, r2 = 0,25, p valor de 0,002)(Figura 8).

• Uma razão ventrículo-cerebral inferior a 0,3, não foi associada com pior resultado motor nesta coorte.

Resultados

Resultados

Discussão• Este estudo demonstrou que as medidas

precoces (1 mês de vida) do crescimento cerebral em crianças pré-termo se correlacionam com o estado de neurodesenvolvimento aos 2 anos de idade

• Essas observações sugerem que a alteração do crescimento cerebral em pré-termos pode ser detectada mesmo em casos de patologias intracranianas focais sem achados ultrassonográficos evidentes.

Discussão• Não há relatos de trabalhos que avaliem as

medidas biométricas nessa idade e correlacionem com o resultado aos 2 anos.

• Plausível explicação da associação entre altura da metade do corpo ventricular e o desenvolvimento motor e de linguagem:– Os ventrículos se expandiram nessa área para

compensar a perda de massa branca dos tratos corticoespinhais (adjacentes) alterando a forma ventricular

Discussão

• Cognição– É dependente de redes neurais difusas.– De alguma forma a dilatação ventricular não

mostrou influenciar no desenvolvimento cognitivo no presente estudo.

A formação e função do sistema ventricular ainda é muito mal entendida e baseada em

especulações.

No entanto...

Discussão

• A confiança interobservadores nesse estudo foi muito boa, pois a metodologia aplicada pode ser reproduzida com boa acurácia.

• A confiança interobservadora é um fator importante em qualquer medida biométrica.– Acurácia– Reprodutividade– Valor clínico

Discussão

• Horsch et al9 demonstraram que medidas lineares de várias estruturas cerebrais usando USC correlacionaram-se bem com anormalidades evidenciadas em RNM em 72 pré-termos extremos com avaliações pariadas realizadas ao termo.

• Ment7 descreveu 11 pré-termos com ventriculomegalia moderada ou severa demonstrada no USC.– 55% QI < 70 aos 4,5 anos– Quase metade havia apresentado hemorragia

intraventricular severa

Discussão

• Maunu et al8 examinaram a razão ventrículo-cerebral e largura dos cornos ventriculares de 225 RN de muito baixo peso ao nascer, ao termo, e não foi encontrada nenhuma relação entre a dilatação ventricular isolada com o desfecho negativo. – No entanto, concluíram que a razão ventrículo-

cerebral em particular foi um indicador sensível e específico para o desfecho negativo naqueles com outras patologias cerebrais

Discussão

• Esse estudo teve fortes pontos positivos– Foram usadas medidas previamente descritas por

outros facilita comparação na literatura– O foco do resultado em 2 anos é muito

importante como tem feito a literatura anterior na comparação com a ressonância magnética. Há poucos dados disponíveis que fornecem informações sobre os resultados a longo prazo em relação a estas medidas, principalmente quando avaliadas antes do termo

Discussão

• A maior limitação do estudo foi o número baixo de pacientes envolvidos.

• Muitas crianças foram transferidas para hospitais locais ao completarem 1 mês de vida.

• O sistema digital de imagem usado no Hospital era relativamente novo na época do estudo e nem todas as imagens puderam ser resgatadas

• A inclusão de crianças com leve hemorragia peri/intraventricular pode ter sido uma limitação, pois os autores não tiveram certeza se a leve dilatação poderia ter sido devido à hemorragia peri/intraventricular (foram incluídas crianças com mínima hemorragia peri/intraventricular e não houve qualquer evidência de hidrocéfalo obstrutivo

DiscussãoEste estudo evidenciou que alterações no crescimento

cerebral que se correlacionam com o desfecho do neurodesenvolvimento podem ser observadas de

forma simples e precoce através de técnicas ultrassonográficas no período pós-natal de crianças

pré-termo que não apresentem lesão cerebral detectável como grandes hemorragia

peri/intraventriculares ou leucomalácia periventricular.

• Embora a RNM seja mais sensível que o USC em alguns aspectos da avaliação da estrutura cerebral do RN, o acesso à RNM é mais limitado.

Discussão

• Estabelecer medidas biométricas no USC que sejam facilmente reproduzíveis tem um importante papel no cuidado clínico de pré-termos extremos, já que sabemos que o ultrassom é amplamente disponível nos Serviços de Saúde

• Mais pesquisas são necessárias para a avaliação destes resultados, ressaltando a importância das medidas biométricas ultrassonográficas na detecção de danos neurológicos relacionados ao desfecho do neurodesenvolvimento em pré-termos.

Conclusão• Aumento dos ventrículos laterais relacionam-se

com:– Desenvolvimento motor aos 2 anos– Desenvolvimento da linguagem

• Essas mudanças aparentam ser detectáveis de forma precoce no período pós-natal.

Técnicas que permitam uma avaliação seriada do crescimento cerebral em pré-termos podem ser úteis para avaliar o impacto da Intervenções pós-natais no cérebro do RN, além de vigilância do neurodesenvolvimento

O que este estudo acrescenta ▸ tamanho ventricular medido no início do perído neonatal

usando medidas biométricas lineares com o ultrassom correlaciona com o neurodesenvolvimento aos 2 anos de crianças muito prematuras.

▸ grandes ventrículos laterais na região parietal na idade de 1 mês estão associados com pior resultado do motor aos 2

anos. ▸ Estas medidas biométricas tem muito boa confiabilidade

interobservador.

Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto

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SIGNIFICADO PERINATAL DAS DILATAÇÕES VENTRICULARES CEREBRAIS

Hidrocefalia fetal e neonatal (significado da dilatação ventricular no feto e recém-nascido)

Autor(es): Paulo R. Margotto

Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS, Brasília,

3ª Edição,2013, pg. 358-371

• Paneth sugere incluir a ventriculomegalia no espectro da lesão da substância branca, podendo alguns destes RN com ventriculomegalia apresentar espectro de leucomalácia tipo II (densidades periventriculares transitórias evoluindo para pequenos cistos localizados). Tradicionalmente a ventriculomegalia e o hidrocéfalo tem sido interpretados como seqüela de hemorragia intraventricular, mas há uma evidência cada vez maior que a ventriculomegalia quase sempre reflete algum grau de lesão da substância branca. Esta evidência é patológica (a lesão da substância branca freqüentemente está presente nas crianças que morrem com ventriculomegalia) e prognóstica (o risco de desenvolvimento anormal nas crianças com ventriculomegalia é semelhante às crianças com lesão da substancia branca).

• A ventriculomegalia sem evidência de aumento da pressão intracraniana pode também representar um predictor sensível de deficiência tanto cognitiva como motora. No estudo de Whitaker et al, aproximadamente metade dos casos de retardo mental aos 6 anos em RN de muito baixo peso foi atribuída a lesões parenquimatosas/ventriculomegalia independente de outros fatores.

• No estudo de Ment et al, aos 4,5 anos de idade nos RN pré-termos com ventriculomegalia (figura 16) a termo (moderada ventriculomegalia: 10-15 mm e severa ventriculomegalia: >15 mm, medida realizada a nível no corpo médio do ventrículo lateral em corte sagital) foi o mais importante predictor de QI abaixo de 70 (OR de 19; 95% IC: 4,5-80,6). Das crianças com ventriculomegalia a termo, 55% tiveram um QI <70 em comparação com 13% das crianças sem ventriculomegalia a termo, a despeito de maior vantagem educacional das mães das crianças com ventriculomegalia. Os déficits nas crianças com ventriculomegalia a termo eram mais pronunciados nos testes de avaliação da habilidade visual motora. Das crianças com ventriculomegalia, a paralisia cerebral ocorreu em 45% comparado com 7% das crianças sem ventriculomegalia. Estes dados sugerem que, para o RN pré-termo, a ventriculomegalia a termo é conseqüência da vulnerabilidade do cérebro em desenvolvimento.

• O desenvolvimento cerebral do feto humano caracteriza-se por períodos seqüenciais de proliferação celular, pela migração da glia e neurônios para apropriadas posições corticais e pela elaboração de conexões sinápticas com outras regiões corticais e subcorticais do cérebro. Por volta de 25 semanas de gestação quase todo o desenvolvimento dos neurônios corticais tem sido gerado, a elaboração da árvore axonal e dendrítica está em um estágio ativo e muitos contatos sinápticos estão sendo formados no córtex em desenvolvimento.

• Estudos experimentais conduzidos pelo grupo de Ment et al em ratos submetidos a insulto hipóxico crônico subletal no 7o dia de vida (nos primeiros 20 dias destes ratos recém-nascidos ocorre uma rápida diferenciação dos axônios e dendritos), evidenciou no 7o dia de vida diminuição do volume cortical e do volume hemisférico da substância branca com significante ventriculomegalia e evidência de severo comprometimento na corticogênese neste modelo animal de desenvolvimento cerebral.

• Assim, a ventriculomegalia secundária a redução do volume da substância branca, sugere um profundo efeito no padrão e nível da conectividade córtico-cortical e córtico-fugal. Os estudos clínicos informam que estas crianças com ventriculomegalia sofrem não somente anormalidades nos testes de resposta evocada visual, como também no desempenho motor visual. Os dados do presente estudo de Ment et al provêem adicional evidência da associação das anormalidades visuais com ventriculomegalia a termo nos RN de muito baixo peso ao nascer aos 4,5 anos de idade corrigida.

• Stewart e Kirkbride, citados por Ment et al, relataram deficiente desempenho escolar em crianças com 14 anos de idade com história de nascimento pré-termo e que apresentaram ventriculomegalia detectada pela ressonância magnética. As anormalidades encontradas na substância branca em seus pacientes representam alterações subjacentes na conectividade hemisférica, provendo assim base para a deficiência cognitiva nos pacientes estudados.

• Na edição do dia 17 de agosto de 2006, no N Engl J Med, os atores Woodward et al nos provê uma rápida olhada para o futuro. Os investigadores estudaram 167 RN com idade gestacional menor ou igual a 30 semanas para avaliar as associações entre anormalidades na substância branca e substância cinzenta detectadas pela ressonância magnética realizada a termo (40 semanas de idade pós-concepção) e o desenvolvimento neurocomportamental aos 2 anos de vida. Os autores também compararam os valores preditivos dos achados da RM com os achados derivados da US cerebral, que é usualmente usado na predicção do risco de neurodesenvolvimento. A US cerebral foi realizada dentro das primeiras 48 horas, 5-7 dias de vida e novamente 4-6 semanas de idade. Quando foram detectadas anormalidades, a US cerebral foi repetida com maior freqüência. As US cerebrais foram realizadas na busca de ecoluscência ou de lesão cística na substância branca periventricular e na busca do maior grau de hemorragia intraventricular. Os RN foram acompanhados mediante um protocolo padrão na detecção de atraso cognitivo, atraso psicomotor, paralisa cerebral, deficiência neurosensorial, (audição e visão) até aos 2 anos de idade (corrigidos para a prematuridade).

Neuroimagem na predicção do prognóstico dos recém-nascidos prematuros extremos (ressonância magnética x ultrassonografia cerebrais)Autor(es): Woodward LJ et al, Dammann O, and Leviton A. Resumido por Paulo R. Margotto

• Com 2 anos de idade o atraso cognitivo severo, o atraso severo psicomotor, a paralisia cerebral e a deficiência neurosensorial ocorreram em 17%, 10%, 10% e 11%, respectivamente. Moderada a severa anormalidade na substância branca presentes em 21% dos RN a termo equivalente foram predictores dos seguintes prognósticos aos 2 anos de idade: atraso cognitivo (Odds Ratio de 3,6; 95% IC 1,5-8,7), atraso motor (Odds Ratio 10,3; 95% IC 3,5-30,8), paralisia cerebral (Odds Ratio 9,6; 95% IC 3,2-28,3) e deficiência neurosensorial (Odds Ratio de 4,2; 95% IC 1,6-11,3). As anormalidades na substância cinzenta estavam presentes em 49% das crianças e foram também associadas, mas em menor grau, com os atrasos mencionados anteriormente.

• Portanto, os autores detectaram anormalidades na substância branca em cerca de 2/3 das crianças e anormalidades na substância cinzenta em cerca de ¼. Moderada a severa anormalidades na substância branca mostraram-se fortes preditores de disfunção motora e cognitiva, sendo mais predictiva do que a lesão na substancia cinzenta. Assim, as anormalidades na substância branca foram predictoras significativas para o severo atraso motor e paralisia cerebral após o ajuste de outras medidas durante o período neonatal, incluindo os achados na US cerebral.

Segundo Dammann e Leviton, os achados do presente estudo são intrigantes, mas não foram respondidas várias questões relevantes para extrapolar estes dados para a prática clínica. Quatro dos cinco componentes do escore da substância branca analisados pela RM (a natureza e a extensão do sinal de anormalidade na substância branca, a perda do volume da substância branca periventricular, a extensão de qualquer anormalidade cística, a dilatação ventricular e o espessamento do corpo caloso), podem ser avaliados pela US cerebral. Somente dois componentes, a natureza e a extensão das anormalidades da substância branca requerem a RM. A informação prognóstica destes achados permanece incerta e necessita de mais estudos.

• Woodward et al, autores do presente estudo, citam na discussão que a RM é melhor predictora para atraso cognitivo severo do que a US cerebral. Provavelmente é verdade. No entanto, como é feito em muitos outros estudos clínicos, os autores combinaram hemorragia intraventricular graus III e IV, formando uma categoria única de hemorragia intraventricular severa. Neste grupo ficaram crianças que não tinham lesão da substância branca, sendo assim provável a superioridade da RM sobre a US cerebral na predicção da deficiência subseqüente.

OBRIGADO!

Ddo Hélio, Dr.Paulo R. Margotto, Ddos Leonardo, Rosana, Antônio e Débora UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA