Applications thérapeutiques des anticorps monoclonaux · Anticorps monoclonaux th érapeutiques...
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Applications thérapeutiques des anticorps monoclonaux
Dr. Nicolas Congy
Faculté de médecine de Rangueil 2012
Introduction
Anticorps monoclonaux thérapeutiques
Anticorps monoclonaux thérapeutiquesmolécule bi-fonctionnelle
Fab
Fc
Ciblage de l’Ag
Fixation d’effecteurs de notre système immunitaire
Fab
Fc
ciblage de l’Ag
Fixation aux FcRn
•Fixation aux FcγRs cellulaires.
•Fixation du C1q.
Winter G & Milstein C. Nature 1991 349: 293
FcRn ou récepteur de Brambell
Fixe IgG à pH acide dans compartiments endocytairesendothéliaux.
- recycle IgG à la face luminale- protège IgG du catabolisme
Fonctions liées à la portion Fc: importance de la glycosylation
Asn 297 -
Fucosyl
NAGlu
MannosylGalactosyle
Ac sia
Molécules thérapeutiques
Industrie chimique Biomédicaments
Acth IgG1145 000 g.mol-1
Ciclosporine 1200g.mol-1
Bortezomib384g.mol-1
prednisone360g.mol-1
1/1000 1/3000 1/3000 / 1 (PM)
Anticorps monoclonaux thérapeutiques
l’hybridome
Kohler et Milstein 1975, Nature, 1975
Myélome – splénocyte de souris immunisée
Anticorps monoclonaux :
Humanisation
- momab - ximab - zumab - mumab
1975 19941984 1988
Ac murin Ac « full human »Ac « humanisé »Ac chimérique
Immunogénicité des Ac murins• Xénoantigene: HAMA (human anti mouse antibody)
• Il existe aussi HACA (chimériques), HAHA(humanisés)
• Technique existant pour les dépister (ELISA, HPLC) mais cible précise difficile à déterminer
Anti idiotypique
Anti xenotypique
Médicament
Anticorps monoclonaux thérapeutiquesRituximab Rituxan, Mabthera 1997 CD20Trastuzumab Herceptin 1998 ErbB2Gemtuzumab ozogamicine Mylotarg 2000 CD33Alemtuzumab Campath 2001 CD52Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002 CD20Tositumomab Bexxar 2003 CD20Bevacizumab Avastin 2004 VEGFCetuximab Erbitux 2004 EGFRPanitumumab Vectibix 2006 VEGF
Muromomab-CD3 OKT3 1986 CD3Daclizumab Zenapax 1997 CD25Basiliximab Simulect 1998 CD25Eculizumab Soliris 2007 C5
Efalizumab Raptiva 2002 CD11a
Abciximab Reopro 1994 GPIIb/IIIa
Infliximab Remicade 1998 TNF-αAdalimumab Humira 2002 TNF-αGolimumab Simponi 2009 TNFα
Natalizumab Tysabri 2006 VLA-4 Rc
Omalizumab Xolair 2004 IgE
Palivizumab Synagis 1998 RSVCatumaxomab Removab 2009 CD 3/EpCAMRanibizumab Lucentis 2006 VEGF
Cancérologie
Immunologie
Dermatologie
Cardiologie
Rhumatologie, gastrologie
Neurologie
PneumologieInfectiologieOphtalmologie
Allergologie
Ac approuvés et en développement
Abagovomab go(v) o Abciximab ci(r) xi
Adalimumab li(m) u Adecatumumab tu(m) u
Afelimomab li(m) o Alemtuzumab tu(m) zu
Altumomab tu(m) o Ananeuzumab neu(r) zu
Anatumomab mafenatox tu(m) o Anergrozumab ? zu
Anetumumab tu(m) u Anrulizumab li(m) zu Apolizumab li(m) zu Arcitumomab tu(m) o Aselizumab li(m) zu Atlizumab li(m) zu
Atorolimumab li(m) u Azulizumab li(m) zu Balizumab li(m) zu
Bapineuzumab neu(r) zu Basiliximab li(m) xi Bavituximab tu(m) xi Bectumomab tu(m) o Belimumab li(m) u Belizumab li(m) zu
Bertilimumab li(m) u Besilesomab le(s) o Betumumab tu(m) u Bevacizumab ci(r) zu
Biciromab brallobarbital ci(r) o Bivatuzumab mertansine tu(m) zu
Campath - Redirects to alemtuzumab tu(m) zu Canakinumab ki(n) u
Cantuzumab mertansine tu(m) zu Capromab pr(o) o
Catumaxomab tu(m) axo Cedelizumab li(m) zu
Certolizumab pegol li(m) zu Cetforlimumab li(m) u Cetinlimumab li(m) u Cetlalimumab li(m) u Cetolimumab li(m) u Cetuximab tu(m) xi
Cidfusituzumab tu(m) zu Cidtuzumab tu(m) zu Citilimumab li(m) u
Ibalizumab li(m) zu Ibritumomab tiuxetan tu(m) o Igovomab go(v) o Imciromab ci(r) o Infliximab li(m) xi Inolimomab li(m) o Inotuzumab ozogamicin tu(m) zu Intumumab tu(m) u Ipilimumab li(m) u Iratumumab tu(m) u Keliximab li(m) xi Labetuzumab tu(m) zu Lemalesomab le(s) o Lebrilizumab li(m) zu Lerdelimumab li(m) u Lexatumumab tu(m) u Lexitumumab tu(m) u Libivirumab vi(r) u Lintuzumab tu(m) zu Lucalizumab li(m) zu Lucatumumab tu(m) u Lumiliximab li(m) xi Mapatumumab tu(m) u Maslimomab li(m) o Matenazumab ? zu Matuzumab tu(m) zu Mepolizumab li(m) zu Metelimumab li(m) u Minretumomab tu(m) o Mitumomab tu(m) o Morolimumab li(m) u Motavizumab vi(r) zu Muromonab-CD3 monoclonal antibody ? o Nacolomab tafenatox co(l) o Naptumomab estafenatox tu(m) o Natalizumab li(m) zu Nebacumab ba(c) u Nerelimomab li(m) o Nimotuzumab tu(m) zu Nofetumomab merpentan tu(m) o Nolovizumab vi(r) zu Numavizumab vi(r) zu Ocrelizumab li(m) zu Odulimomab li(m) o Ofatumumab tu(m) u Omalizumab li(m) zu Oregovomab go(v) o Oteliximab li(m) xi Otelixizumab li(m) xizu Pagibaximab ba(c) xi Palivizumab vi(r) zu Panitumumab tu(m) u Pascolizumab li(m) zu
Clenoliximab li(m) xi Cynosumab o(s) u Cynotumumab -Dacetuzumab tu(m) zu Dacliximab - Denosumab o(s) u Denotumumab -Destilimumab li(m) u Detumomab tu(m) o Doraglizumab li(m) zu Dorlimomab aritox li(m) o Dorlixizumab li(m) xizu Dorlizumab li(m) zu Drinalizumab li(m) zu Duntumumab tu(m) u Durimulumab mu(l) u Durlizumab li(m) zu Durmulumab mu(l) u Ecromeximab me(l) xi Eculizumab li(m) zu Edobacomab ba(c) o Edrecolomab co(l) o Efalizumab li(m) zu Efungumab fu(ng) u Elsilimomab li(m) o Enlimomab pegol li(m) o Enlimomab li(m) o Epitumomab cituxetan tu(m) o Epitumomab tu(m) o Epkizumab ki(n) zu Epratuzumab tu(m) zu Erlizumab li(m) zu Ertumaxomab tu(m) axo Etaracizumab ci(r) zu Etaratuzumab tu(m) zu Exbivirumab vi(r) u Extumumab tu(m) u Efalizumab li(m) zu Fanolesomab le(s) o Faralimomab li(m) o Felvizumab vi(r) zu Fontolizumab li(m) zu Futumumab tu(m) u Galiximab li(m) xi Gantenerumab ? u Gavilimomab li(m) o Gemtuzumab ozogamicin tu(m) zu Genosumab o(s) u Golimumab li(m) u Gomiliximab li(m) xi Hylizumab li(m) zu
Pecfusituzumab tu(m) zu Pectuzumab tu(m) zu Pemtumomab tu(m) o Pertuzumab tu(m) zu Pexelizumab li(m) zu Pintumomab tu(m) o Priliximab li(m) xi Pritumumab tu(m) u Quartuzumab tu(m) zu Quetumumab tu(m) u Ralivizumab vi(r) zu Ranibizumab ? zu Raxibacumab ba(c) u Regavirumab vi(r) u Resatumumab tu(m) u Restumumab tu(m) u Reslivizumab vi(r) zu Reslizumab li(m) zu Resyvizumab vi(r) zu Rilotumumab tu(m) u Rituximab tu(m) xi Rosutumumab tu(m) u Rovelizumab li(m) zu Ruplizumab li(m) zu Satumomab tu(m) o Sevirumab vi(r) u Sibrotuzumab tu(m) zu Siplizumab li(m) zu Sontuzumab tu(m) zu Stamulumab mu(l) u Sulesomab le(s) o Synosumab o(s) u Tacatuzumab tetraxetan tu(m) zu Tadocizumab ci(r) zu Talineuzumab neu(r) zu Talizumab li(m) zu Taneuzumab neu(r) zu Tanirazumab ? zu Taplitumomab paptox tu(m) o Tefibazumab ba(c) zu Teglizumab li(m) zu Telimomab aritox li(m) o Teneliximab li(m) xi Teplizumab li(m) zu Ticilimumab - Redirects to tremelimumab li(m) u Tiratumumab tu(m) u Tocilizumab li(m) zu Tolizumab li(m) zu Toralizumab li(m) zu Tositumomab tu(m) o Tralizumab li(m) zu Trastuzumab tu(m) zu Treglizumab li(m) zu
Trelizumab li(m) zu Tremelimumab li(m) u Trilizumab li(m) zu Tritumumab tu(m) u Trixatumumab tu(m) u Tucotuzumab celmoleukin tu(m) zu Tucusituzumab tu(m) zu Tuvirumab vi(r) u Ubrelizumab li(m) zu Umavizumab vi(r) zu Urtoxazumab tox(a) zu Valtumumab tu(m) u Vapaliximab li(m) xi Vepalimomab li(m) o Vexatumumab tu(m) u Visilizumab li(m) zu Volociximab ci(r) xi Votumumab tu(m) u Xalizumab li(m) zu Zalutumumab tu(m) u Zanolimumab li(m) u Ziralimumab li(m) u Zolimomab aritox li(m) o Zulizumab li(m) zu
- Quasi-semblables aux IgG endogènes, et mélangés à elles après injection.
- Empruntent voies métaboliques physiologiques,
et ne dépendent pas d’enzymes détoxifiantes comme d’autres médicaments
Et pourtant…variabilité inter-individuelle de leurs effets
Bons répondeursRéduction complète
de la tumeur
Mauvais répondeurs :stagnation voire
croissance tumorale
Répondeurs intermédiaires
Grillo-Lopez et al. 2003
Variabilité inter-individuelle
IgG1 humaine Fragment Fab
Anticorps « nus » Anticorps armés
Protéine de fusion
abciximab
etanerceptabetacept
- rituximab
- infliximab
Ibritumomab Y90
Tositumomab I131
Gemtuzumab ozogamicin
- radioisotopes
- cytotoxique
Panitumumab (IgG2)
Natalizumab (IgG4)
Congy-Jolivet et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2007.
Neutralisation d’Ag solublesbevacizumab: Avastin®
Congy-Jolivet et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2007.
ranibizumab: Lucentis®
Neutralisation d’Ag solubles
Traitement de la forme humide de la DMLA
(dégénérescence maculaire liée à l’âge)
Prolifération de néovaisseaux derrière la rétine, responsables
d’hémorragie et de cécité.Avant
traitementAprès
traitement
Ranibizumab: Lucentis®
Congy-Jolivet et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2007.
12
3
IL 2
CPA
Ly T
calcineurine
1
2
3
L'interaction CMH+peptide / TCR : activation de facteurs de transcription qui transloque vers le noyau: voie d’activation impliquant la calcineurine.
Interactions entre les molécules de co-stimulation amenant la translocation nucléaire de nouveaux facteurs de transcription déclanchant la synthèse de cytokines comme l’IL2.
Interaction IL2 avec son récepteur conduisant à l’activation des cyclines par des voies d’activation M-TOR dépendantes. Aboutis à l’expansion clonale.
M-TOR
Bases azotésTCR
/CD3
Cl II
CD25 Expansion clonale
Ag
Blocage de récepteurs membranaires
IL 2
M-TOR
Bases azotés
CD25
Cibles des immuno-suppresseurs.
Cicloclosporine, Tacrolimus
Stéroïdes
Sérums anti-lymphocytaires
calcineurine
Basiliximab, Daclizumab
Azathioprime, Mycophénolate
mophétil
Dérivés de la rapamycine:
sirolimus
Abatacept, belataceptMuromomab
Blocage de récepteurs membranaires
Fixation du cetuximab (Erbitux®)sur des cellules exprimant erbB1 : antagonisme classique.
Prolifération cellulaireinduite par l’EGF
TK TK
EGF
erbB1 (EGFR)
Antagonisation de récepteurs
Blocage de la fixation de l’EGF
TK TK
EGF
Cetuximab: Erbitux®
• Affinité 10 fois supérieure à celle de l’EGF.• Blocage de la conformation permettant la
dimérisation et déclenchement de l’internalisation.
Panitumumab (Vectibix®): isotype IgG2.Différence avec cetuximab: meilleur affinité + isotype.
Beaucoup de réaction cutanée, mais semble moins forte
L’antagonisme n’est donc pas dépendant de l’isotype.
Fixation du trastuzumab (Herceptin®) sur erbB2
Prolifération autonome si surexpression d’erbB2
TKTK
Inhibition de prolifération, internalisation
TKTK
Pas de ligand connu
erbB2
Trastuzumab
Effet secondaires cutanés des anti-EGFR
folliculite acnéiforme = rash: (fréquent)•Arrêt du traitement possible•Souvent reflet d’efficacité
Peu avec l’Herceptin®/ anti-EGFR1:Forte expression d’EGFR1 sur les kératinocytes basaux + rôle dans l’homéostasie cutanée.
Effet secondaires cutanés des anti-EGFR
Erythème faciale
Xérose paronychies alopécie
Trichomégalie ciliaire
Mateus, Rev Med Int 2009
Mucites
Effets secondaire particulièrement intenses quand association d’un traitement par radiothérapie (cancer ORL).
Effets agonistessur un antigène membranaire
« Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412 . » (Suntharalingam, NEJM, 2006)
TGN1412
• Le TGN1412 est un Ac superagoniste qui va mimer l’action du CD80/86 en se fixant sur le CD28 et entraîner une activation du lymphocyte T (C).
ACTIVATION
C
Ly T
CPA
CD80/86
ACTIVATION
CMH II
TCRCD28
A
CPA
Ly T
• 1er signal: interaction TCR avec le peptide présenté par le CMH de classe II + 2è signal de co-stimulation: interaction du CD28 avec le complexe CD80/86 (A).
CTLA-4
INHIBITION
B
CPA
Ly T
• Un contrôle de cette activation peut être réalisé par l’intéraction entre ce même CD28 et la molécule CTLA-4 (B).
• Régions variables VH et VL d’un Ac anti-CD20 murin: IDEC-2B8
• Anticorps anti CD20 utilisé dans le traitement du LMNH de la LLCB, du rejet de greffe et de la PR.
• Effet pro-apoptotique
Rituximab: Mabthera®
Congy-Jolivet et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2007.
Fixation de l’Ac sur un Ag membranaire
Activation du complément
FcγRIIIa
Cellules NKC1q
CDC: cytotoxicité dépendante du complément
ADCC: cytotoxicité dépendante des Ac
Voie classique du complément
C1q
Ig
Ig
ADCC: cytotoxicitédépendante des Ac
Cellules NK
Réponse cytotoxique:
Dégranulation: granzymes, perforine
Réponse cytokinique:
IFN γ
CD20
Exemple: rituximab Mabthéra®
Ly B
FcγRIII
Nouvelles générations d’Ac thérapeutiques: exemple du CD20
Mofication de la partie Fc : GA101
Mofification du Fab: ofatumumab,
GA101
• Afucolsylation• Potentialisation
de l’ADCC
adalimumab.015
0 1 2 3 4
cetuximab.014
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4
Témoin
CD107
3.35%
Cetuximab (anti-EGFR)21.4%
CD56
Adalimumab (anti-TNF)
11.4%GA101.003
0 1 2 3 4
GA101 (anti-CD20)
36%
0 1 2 3 4
Infliximab (anti-TNF)
16.7%ritux.007
11.6%
Rituximab (anti-CD20)
CD107
Ofatumab: Arzerra®
• Séparation plus lente /rituximab
• Epitope différent plus proche
• CDC++
• Pas d’apoptose
Associations d’anti-CD20?
Réaction immunitaires à l’injection
• 3 mécanismes:• Réaction anaphylactique médié par IgE• Tumor lysis syndrome (TLS)• Cytokine release syndrome (CRS)
• Maladie sérique (++chimériques)
Effets indésirables:Cytokine storm
Notamment décrit pour le Muromomab, Alemtuzumab, TGN1412, rituximab
1) Inflammation systémique par cytokine élevée dans le sang: vasodilatation, érythème, myalgie, nausée
2) infiltrat pulmonaire, CIVD
3) lympho et monocytopénie
4) choc cardiovasculaire et détresse respiratoire
+++ ATTENTION à la 1er injection
• Hydratation / diurèse
• Prémédication :
– corticoïdes,
– anti histaminiques
Réaction immunitaires « bloquante »
• Syntheses d’Ac anti-médicaments:• Partie murine• +++l’idiotype
• Intérêt du monitoring immunologique (anti-TNFα)
• Risque des modification structurale pour potentialiser l’activité = potentialiser aussi l’immunogénicité.
Effets indesirables: infections
• +++ les Ac anti-TNFα: infliximab adalimumab etanercept golimumab
• réactivations de tuberculoses latentes
• Dépistage systématique par le Quantiferon®
Réactivation de tuberculose
Effets indésirables: infections
• Très grave
• Maladie démyelinisante post réactivation d’infections dans le SNC (JC virus)
• Cause de suspension temporaire du natalizumab. Risque de 1/1000 traité
• Rituximab, efalizumab
Leuco-encephalopathie multifocale progressive
Effets indésirables: thromboses
• Thrombocytemies induites par rituximab et infliximab notamment: mécanismes?
• Cas particulier de l’abciximab: anti GPIIbIIIa: thrombocytopenie fréquentes, parfois retardée, Ac anti-murin
• Alemtuzumab et sclérose en plaque: sévère thrombocytopenie
• Bevacizumab et thrombose artérielle
Effets indésirables:maladie auto-immune
• Immunomodulation =risque de maladie auto-immune
• Anti-TNFα: Ac anti-DNA et syndrome lupique, vascularite.
• Alemtuzumab et troubles thyroïdiens
Effets indésirables:cardiotoxicité du trastuzumab
• Lié a l’efficacité du traitement
• Cause: perméabilisassions membranaire mitochondriale
• Potentialisé avec la cardiotoxicité des anthracyclines
CONCLUSION
• Mécanisme d’action très dépendant:
– de l’antigène reconnu
– de la structure de l’Ac
• Attention aux effets indésirables pouvant être intenses : importance de la pré-médication et de la surveillance à la première injection.
• Schémas thérapeutiques encore peu optimisés: développement du monitoring immunologique