Anesthésie néonatale : état de la question .

Bruno Marciniak MDUF Anesthésie de l’EnfantCentre Hospitalier RégionalUniversitaireLille FRANCE

Département de Médecine AiguëUniversité Catholique de Louvain «Apoptose et Anesthésie».

«Apoptose et Anesthésie»

« Agents used in pediatric and obstetricalmedicine for purposes of sedation,

anesthesia, and seizure management maycause apoptotic neuronal death in the

developing human brain. »

Ikonomidou C.-Olney JW et al. Biochem Pharmacol 2001; 62:401-405

Anesthésie néonatale : état de la question ?

Bruno Marciniak MDUF Anesthésie de l’EnfantCentre Hospitalier RégionalUniversitaireLille FRANCE

Département de Médecine AiguëUniversité Catholique de Louvain «Apoptose et Anesthésie».

« Physiologic responses to painful stimulihave been well documented in

neonates of various gestational agesand are reflected in hormonal, metabolic,and cardiorespiratory changes similar tobut greater than those observed in adult

subjects »

K.J.S. Anand, m.B.B.S., D.Phil., And p.R. Hickeythe Pain and its effects in the human neonate and fetus NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Volume 317, Number 21: Pages 1321-1329,19 November 1987.

Anesthesie

DouleurStress APOPTOSE

Anesthésie néonatale : état de la question !

Bruno Marciniak MDUF Anesthésie de l’EnfantCentre Hospitalier RégionalUniversitaireLille FRANCE

Département de Médecine AiguëUniversité Catholique de Louvain «Apoptose et Anesthésie».

« Blockade of NMDAglutamate receptors for only afew hours during late fetal or early neonatal life

triggered widespread apoptoticneurodegeneration in the developing rat brain.

These findings may have relevance to humanneurodevelopmental disorders involving

prenatal (drug-abusing mothers) or postnatal(pediatric anesthesia) exposure to drugs that

block NMDA receptors. »

Ikonomidou C.-Olney JW et al. Science 1999;283:70-74

Effet dose Effet temps

Rats de 7 jours

dizocilpine

Rats de 0-3-7-14-21 j

Rates enceintes 17-19-21j

0 3 7 14 21

E17 E19 E21

Effet âge

Effet terme

Blockade of NMDA receptors for 4 hours is sufficient to trigger apoptotic neurodegeneration in the developing

mammalian brain.

Blockade of NMDA receptors gives rise to different patterns of neuronal loss depending on the stage of development at

which the interference occurs. Such a mechanism could contribute to a variety of neuropsychiatric disorders.

« Of mice and men »- adaptabilité- complexité

Considérations méthodologiques- Dose/Durée- Méthode prélèvement/analyse- Surveillance- Buts- Statut nutritionnel

caenorhabditis_elegans

• Anesthésie prolongée par halothane ou NMDA bloqueurs *

– Neurodégénérescence cérébrale rats nnés

• Injections répétées kétamine**– Augmentation mort neuronale rat nné– Perte poids

• Injection unique kétamine **– Absence d’effets

Attention aux conditions expérimentales (peuvent correspondre à plusieurs semaines d’anesthésie chez l’homme)

Dose et durée

Science, 1999Olney et al

Ped Anes 2002Soriano et al

Scallet Toxicol sci 2004Petites doses

Méthode prélèvement/analyse

Cultures cellulaires- decapitation- prélèvement cérébral- traitements cellulaires…

Coupes histologiques- délai de prélèvement- méthode de mise à mort…

Quelle influence sur des organes vulnérables?

Surveillance

Episodes hypoxie et ischémie prolongée durant anesthésieentraîne neurodégénérescence du cerveau immature

Monitorage, maintien de l’homeostasie pendant anesthésieQuels sont les critères de surveillance paraclique lors des Expérimentations sur le rat ?

Nagata et alBrain Dev 2000

• Rat nné: douleur répétée entraînechangement comportemental

• Analgésie peut prévenir ceschangements

Anand et alBiol Neonat 2000

Anand et alPhysiol Behav 2001

Influence du stress chirurgical non évaluée

Buts

• Malnutrition– Diminution poids cerveau– Diminution QI

Statut nutritionelprématurés

Br Med J, 1998Cole et al

Supplémentation nutritionnelle, apport glucosépendant toute la durée périopératoire chez l’enfant.

APOPTOSE

SCULPTUREDU

VIVANT

TOXIQUE LESIONEL

IMMUNITE

TUMORAL

DEGENERESCENCE

APOPTOSE

SCULPTUREDU

VIVANT

TOXIQUE LESIONEL

IMMUNITE

TUMORAL

DEGENERESCENCE

VULNERABILITE

Ferriero, D. M. N Engl J Med 2004;351:1985-1995

Aspect sélectif de la vulnérabilité régionale en fonction de l’âge au moment de la lésion

24SA2 ans

Terme 6 j

***

***

25

20

15

10

I II III IV V

SOD

IUM

FLU

OR

ESC

EIN

IN C

SF( n

g/m

L )

GROUPE D’AGEMisra et al. Ind J Med Res 1997

L’EVIDENCE LESIONELLE

Mecanismes

• necrose• apoptose• Ca+2 accumulation• excitotoxicité, activation protease • hyperglycolyse• radicaux libres, lésions axonales

Mort neuronale

Destruction cellulaire cérébrale

Definition

Lésion neuronale : necrose

Destruction de la membrane cytoplasmiquepar excitotoxicité .

Dysfonction du cytosquelette et libération ducontenu intracellulaire .

Mort cellulaire

Neurone

NécroseContusion

mort Penumbra(apoptose)

penlucida

oedeme

Extrusionnucleaire

apoptose

Definition Apoptose :

•Mort cellulaire programmée sanslibération du contenu cytoplasmique nidommage pericellulaire.

•Les proteines proapoptotiques agissent àla surface de la membranemitochondriale, déclenchant l’activationdes caspases et la mort cellulaire.

Oedeme cerebral diffusLésion neuronale - Apoptose

BrainstemReflexes

ACh

Adenosin

Excitotoxicité

Hyperglycolysis

Inflammation

Necrose

Ischemie

NO Vasogenique

OedèmeDSC

Degenerescence axonale

apoptose

Ferriero, D. M. N Engl J Med 2004;351:1985-1995

Mecanisme de la lésion cérébrale chez le nouveau né à terme

MécanismesOedème cérébral diffus (enfants)

• stimulation du locus céruléus ( DSC) Bruce Neurosur 1981

• perte de l’autorégulation (e.g. endothelin-1)- 40% TCC sévère Armstead Am J Physiol 2001 ; Ruppel CCM 2001

• vasodilatation reflexe médiée par libération de médiateurs dans le 3ème et 4ème ventricule - procalcitonine Han et al . Crit Care Med 2000

- adénosine (A1 et A2a) Robertson et al . J Neurotrauma 1999

- nitrosothioles Bayir et al . Neurosurgery 2001

Mécanismes (2)• hyperémie réactive (CBV ) Bruce et al . J Neurosurg 1984

- ischémie cérébrale

• traumatisme vasculaire direct, altération du tonus vasomoteur (tronc cérébral) Langfitt Am J Physiol 1992

• diminution du volume de LCR amortissant ledéplacement cérébral Bissonnette Ped Anesthesia Textbook 2002

Oedème cérébral diffus (enfants)

Mécanismes (3)• perméabilité de la BHE (e.g. excitotoxicité)

Ruppel et al . J Pediatr 2001

• dysfonction de la BHE (i.e. oedème vasogénique) Ruppel et al . J Pediatr 2001

• oedème ‘osmolaire’ Bayir et al . Crit Care Med 2001

• oedème ‘cellulaire’ (e.g. cytotoxique) Janesko. J Neurotrauma 2001

• dysfonction circulatoire mécanique Bissonnette (In press)

Oedème cérébral diffus (enfants)

Lésion cérébrale

SAH

LCRresistanceaugmentées

Instabilitévasculaire

Volumesanguin

Oedemecérébral

cellulaire

oedeme

BHE

oedeme

ischemie

oedeme

PIC ⇑⇑⇑

}

10

12

18

25DSC

�Fonction cérébrale et débitsanguin Fonction neuronale normale

Baisse fonction neuronaleAbolition fonction neuronale

Inhibition vasoreactivite au CO2

Absence autoregulation

Mort neuronale-Apoptose

Alteration membraneAbolition fonction membrane

Electro-genese

30

20

10

Minutes Permanent

Elapsed time [hours]1 2 3 4

[ml/m

in/1

00g

brai

n]Fonction et débit sanguin cérébral

“Penlucida” area““PenlucidaPenlucida” area” area

Zone de nécroseMort neuronaleapoptose

Zone de Zone de nécrosenécroseMort Mort neuronaleneuronaleapoptoseapoptose

“Penombre” “Penombre”

Bissonnette B. Pediatric Anesthesia: Principles and Practice, 2001

• N20 est un antagoniste NMDA, reduisantla libération de glutamate (Jevtovic-Todorovic et al. NatureMed 1998)

• N20 peut causer lésion neuronale (Jevtovic-Todorovicet al. J Neurosurg Anesth 2003)

• N20 probablement délètere par activationdes GABA recepteurs (Frank et al. Nature Med 1998)

• Pentobarbital eliminate les effets toxiquesdu N20 chez le rat, mais pas étudié en casd’ischémie (Jevtovic-Todorovic et al. Nature Med 2000)

N20 et ischémie cérébrale

Laffey, J. G. et al. N Engl J Med 2002;347:43-53

INFLUENCE DE L’HYPOCAPNIE

Schmocker et al., J Trauma 1999

Influence des solutésB

asel

ine

Hem

orr.

* P<0.05

0

20

40

60

80

100

120

1 hr

.

3 hr

.

12 h

r.

PAM(mmHg)

*

NaCl HyperRinger Lacate

1012141618

02468

PIC (mmHg)

1 hr

.

3 hr

.

12 h

r.

Hem

orr.

Bas

elin

e

** *

Nacl HyperRinger Lactate

Epi

sode

s hyp

oten

sifs

Glasgow Outcome Scale

Sévère Végétatif Mort

*

*

*7

6

5

4

3

2

1

0Bon Modéré

*

*

Kokoska et al. J Pediatr Surg 1999

Influence de la PA

PRESSION ARTERIELLE

Stimulus

PRESSION DE LA FONTANELLE

Stimulus

Lang et al. J Neurosurg 1996

Conséquences

Maximisation decompensationdes fonctions restantes - croissance neuronale - stimulation pharmaco - transplantation cell.

Inhibition OedemeCerebral secondaire

Activation processusBiologique derégénartion

IschemieDéfaut énergieExcitotoxicitéArrêt mitochondrieStress OxidatifApoptose

Concept thérapeutique

APOPTOSE

SCULPTUREDU

VIVANT

TOXIQUE LESIONEL

IMMUNITE

TUMORAL

DEGENERESCENCE

Mécanisme évoqué

Bloqueur NMDAketamine, N2O Xe(Franks NP Nature1994 Jevtovic-Todorovic V NatMed 1998Mennerick S. J Neurosci 1998 )

GABA Abenzodiazepine, barbituriques,, propofoletomidate, iso, enf, halothane (Franks NP Nature1994)

Early Exposure to Common Anesthetic Agents Causes Widespread Neurodegeneration in the Developing Rat Brain and Persistent Learning DeficitsVesna Jevtovic-Todorovic et al. J. Neurosci. 2003

QUELLES EVIDENCES ?

A dose thérapeutique 1 seule: N2O

Anesthesie

DouleurStress APOPTOSE

DouleurStress

APOPTOSE ?

EVIDENCE EXTRAPOLATION

ANEST.

EPIDEMIO

`t Jong, G. W. et al. N Engl J Med 2000;343:1125

Frèquence de prescription hors AMM chez l’enfant

Yeh, T. F. et al. N Engl J Med 2004;350:1304-1313

PRUDENCEPRUDENCEPRUDENCE

INTERPRETATION CHOIX

ACTES