Aplasies médullaires - Traitements€¦ · TRM +++ Balance bénéfice/risque TRM post greffe &...
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Aplasies médullaires - Traitements
Dr Flore Sicre de Fontbrune
Bordeaux – 25 novembre 2016
AM - Classifications Etiologique
2
Aplasies médullaires
AM Acquises AM constitutionnelles
• Idiopathique • Post hépatitique • HPN • De la grossesse
• Toxique (Rx, chimio, …) • Idiosyncrasique
• Maladie de Fanconi • Dyskératose congénitale • GATA2 • Amégacaryocytose • Autres …
AM - Classifications Sévérité
3
Sévérité selon le score de Camitta : • Réticulocytes < 20 G/L • PNN <500 G/L • Plaquettes < 20 G/L
Besoins transfusionnels
• CG • CPA
⚡⚡Indications thérapeutiques :
• Aplasie sévère • Aplasie modérée mais transfusions
QUESTION
Cas clinique
5
F, 30 ans. NFS pour asthénie. Hb 9 g/dL, réticulocytes 40 G/L PNN 0,9 G/L, Ly 1,2 G/L, Mono 0,3 G/L Plaquettes 60 G/L Myelo : moelle désertique. Pas de dysplasie. BOM : aplasie avec richesse 20%. Caryotype (FISH7/5) : 46, XX (30 mitoses) Bilan hépatique normal. αFP normale. Test cassure chr normal. FancD2 normal. Longueur des télomères 10% (1Oè percentile 80%) Clone HPN 4%. LDH normale. Haptoglobine 1 g/L. Frère 28 ans HLA haplo-identique. Nombreux donneurs phenoidentique 10/10 book
Cas clinique
6
Quelle prise en charge thérapeutique proposez vous ?
1. ATGAM – ciclosporine
2. Ciclosporine seule
3. Ciclosporine + revolade
4. Allogreffe phénoidentique 10/10ème
5. Eculizumab
6. Surveillance seule
1 /AM idiopathiques Stratégie thérapeutique
7
Curative = allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Immuno-suppresseurs : • Sérum antilymphocytaire et ciclosporine • Ciclosporine seule • Campath
Analogue de la Thrombopoïetine
Androgènes
Soins de supports
SAL - ciclosporine
8
SAL
j5
corticottt
j30
Neoral
Hospitalisation (KTc)
Effets secondaire cliniques immédiats : fièvre, frissons, hypo/hypertension, désaturation Effets secondaires biologiques immédiats : aggravation cytopénies, cytolyse hépatique, anomalies de l’hémostase Effets secondaires à court et moyen termes : risque infectieux (bactéries, viral et parasitaire), maladie sérique, toxicité rénale et HTA Délai de réponse : quelques semaines à 6 mois Hospitalisation conditionnée par la neutropénie et la fréquence des transfusions Traitement par Ciclosporine : diminution 1 an après la RC
SAL - ciclosporine
9
Frickofen et al. Blood 2003
84 patients (Forme sévère, n=60; Non sévère, n=24) SAL+CSA: meilleure réponse
–70% vs. 41%, p=0,015
Rechute Survie
SAL - ciclosporine
10
SAL - ciclosporine
11
Etudes Périodes N Age
(médian) Réponse Rechute
Evolution
Clonale
Survie
Allemagne
1986-1989 84 32 65% 19% 8%
58%
à 11 ans
NIH
1991-1998 122 35 61% 35% 11%
55%
à 7 ans
EGMBT 1991-1998 100 16 77% 12% 11% 87%
à 5 ans
Japon 1992-1997 119 9 68% 22% 6% 88%
à 3 ans
Allemagne/Australie 1993-1997 114 9 77% 12% 6% 87%
à 4 ans
Japon 1996-2000 101 54 74% 42% 8% 88%
à 4 ans
NIH 1999-2003 104 30 62% 37% 9% 80%
à 4 ans
NIH 2003-2005 77 26 57% 26% 10% 93%
à 3 ans
Young et al. Blood 2006 Réponse=60%
SAL - ciclosporine
12
Etudes Périodes N Age
(médian) Réponse Rechute
Evolution
Clonale
Survie
Allemagne
1986-1989 84 32 65% 19% 8%
58%
à 11 ans
NIH
1991-1998 122 35 61% 35% 11%
55%
à 7 ans
EGMBT 1991-1998 100 16 77% 12% 11% 87%
à 5 ans
Japon 1992-1997 119 9 68% 22% 6% 88%
à 3 ans
Allemagne/Australie 1993-1997 114 9 77% 12% 6% 87%
à 4 ans
Japon 1996-2000 101 54 74% 42% 8% 88%
à 4 ans
NIH 1999-2003 104 30 62% 37% 9% 80%
à 4 ans
NIH 2003-2005 77 26 57% 26% 10% 93%
à 3 ans
Young et al. Blood 2006 Rechute =30%
SAL - ciclosporine
13
Etudes Périodes N Age
(médian) Réponse Rechute
Evolution
Clonale
Survie
Allemagne
1986-1989 84 32 65% 19% 8%
58%
à 11 ans
NIH
1991-1998 122 35 61% 35% 11%
55%
à 7 ans
EGMBT 1991-1998 100 16 77% 12% 11% 87%
à 5 ans
Japon 1992-1997 119 9 68% 22% 6% 88%
à 3 ans
Allemagne/Australie 1993-1997 114 9 77% 12% 6% 87%
à 4 ans
Japon 1996-2000 101 54 74% 42% 8% 88%
à 4 ans
NIH 1999-2003 104 30 62% 37% 9% 80%
à 4 ans
NIH 2003-2005 77 26 57% 26% 10% 93%
à 3 ans
Young et al. Blood 2006 Evolutions clonales = 10%
SAL - ciclosporine
14
Evolution à long terme :
• 30% de rechute
• 30% de dépendance à la ciclosporine
• 10-15% évolution clonale
• 25% d’acquisition clone HPN
Allogreffe de MO génoidentique
15
Traitement de référence de l’aplasie médullaire sévère chez l’adulte jeune (< 40 ans)
Conditionnement :
ENDOXAN 50 mg/kg/j 4 jours
SAL 2,5 mg/kg/jour pendant 5 jours
(Storb, Blood, 1997; Storb, BBMT, 2001)
Prophylaxie de la GvH:
Csa-MTX (Locatelli, Blood, 2000)
Source de cellules:
Moelle (Schrezenmeier, Blood, 2007)
Survie globale à long terme 75 et 90% selon les études.
Marsh, BJH. 2003 Bacigalupo , BMT, 2008 Locasciulli , Haematol., 2007
Allogreffe de MO génoidentique
16
Konopacki
AM sévères – donneur génoidentique - SLS
Long-terme : suivi médian 73 mois
Allogreffe de MO phéno-identique
17
Allogreffe de MO phéno-identique
18
AM - algorythme
19
< 40 ans +
donneur geno-identique
> 40 ans Et/ou
pas de donneur geno
Allogreffe Edx-SAL MO ATGAM-CsA
Réponse
Surveillance MO/HPN Rechute
Echec
Thymo-CsA
Allogreffe
AM – autres traitements
20
Réfractaire = en échec de 2 traitements immunosuppresseurs
ou
Contre indication SAL-CsA/Allogreffe
• Allogreffe, absence de donneurs geno/pheno = 30 %
• Alternatives thérapeutiques :
• Eltrombopag
• Mabcampath
• Androgènes
• Soins de supports
• Place des greffes avec donneurs alternatifs ?
Analogue de la TPO
21
• TPO <-> c-Mpl (recepteur)
• c-Mpl exprimé sur les CSH & progeniteurs précoces
• In vitro : TPO expansion CSH
• Mutation homozygote c-Mpl :
Amégacaryocytose congénitale
AM constitutionelles
• Mutations homozygote THPO : AM constit
Analogue de la TPO
22
Olnes, NEJM 2012
25 pts aplasies médullaires réfractaires
•Eltrompag 50-150 mg/j PO, 12 semaines
•Réponse sur ≥ 1 lignée = 44%
•Plaquettes 36%
•Hémoglobine 24%
•Neutrophiles 36%
•Augmentation de la cellularité médullaire
•Peu d’effets secondaire (fibrose)
Stimulation des CSH résiduelles : expression mpl
Synergie avec le traitement immunosuppresseur ?
Analogue de la TPO
23
ATGAM
EPAG 150 mg j14- M6
EPAG 150 mg j14- M3
CSA x 6 mois
5 year follow-up
EPAG 150 mg j1- M6
1
2
3
Townsley, ASH 2015 NIH
N= 92 Cohorte historique
81/92 pts 388
RC 6 mois 37% 12%
OR 6 mois 86% 63%
0
50000
100000
150000
Baseline Month 3 Month 60
50000
100000
150000Platelets
0 500 1000 15000
50
100 97%
OS -Not censored for HSCT
DAYS
92 69 49 26 11 1
Analogue de la TPO
24
5 year follow-up
Townsley, ASH 2015 NIH
Age Response Time to
evolution Cytogenetics
BM dysplasia
Outcome
68yr CR 3 months 46, XX,
del(13)(q12q22)[cp3]/46,XX[17]
No Cytogenetics normalized
39yr CR 30 months 48, XX +6 +15 [2]/ 46,XX[18] No Stable
64yr PR 3 months 45,XX,t(3;3)(q21;q26),-7[3]/
46, XX[17] Yes
AML/HSCT, death (RTEL1)
72yr PR/Relapse 30 months 45, XY, -7[20] Yes Stable
48yr CR/Relapse 6m 46,XX,del
(7)(p13p15)[3]/46,XX[19] No HSCT
61yr PR 6m 45, XX,-7[7]/46,XX[16] Yes Proceeding to HSCT
16yr NR 3m 45, XY,-7[6]/46,XY[14] No HSCT
(RTEL1)
Dumitriu B et al., Blood 2014
MDS/AML somatic gene mutations (VAF)
none detected
DNMT3A (3%)
none detected
ASXL1 (24%) RUNX1 (12%)
DNMT3A (15%)
none detected
none detected
Analogues de la TPO
25
Ciclo + ATG cheval
+ Eltrombopag 150mg/j PO (j15 M6 max)
Ciclo 5 mg/kg/j + ATG cheval (40mg/kg x4j)
R N= 200 patients, 30 centres européens, juin 2014-2017
Aplasie sévère (Camitta)
•Idiopathique
•1ère ligne
•Age ≥ 15 ans
•Greffe geno non
indiquée
➜ Etude de supériorité : bras Eltrombopag 21% RC à 3 mois (vs 7%)
RACE study
Campath
26
Campath® = Alemtuzumab = Anticorps monoclonal humanisé anti CD52 Induit une profonde déplétion lymphocytaire T & B Effets secondaires & indésirables similaires au SAL Efficacité monothérapie aplasie médullaire (Scheinberg et al, Blood 2012)
• Aplasies réfractaires SAL-CSA -> Taux de réponse 37% (identique 2ème SAL CSA)
• Aplasies en rechute post SAL CsA -> Taux de réponse 56%
• 1ère ligne -> Taux de réponse 19% : arrêt précoce inclusions
Place du Campath : refractaire si pas d’alloG
Campath
27
Campath® = Alemtuzumab = Anticorps monoclonal humanisé anti CD52 Induit une profonde déplétion lymphocytaire T & B Effets secondaires & indésirables similaires au SAL Efficacité monothérapie aplasie médullaire (Scheinberg et al, Blood 2012)
• Aplasies réfractaires SAL-CSA -> Taux de réponse 37% (identique 2ème SAL CSA)
• Aplasies en rechute post SAL CsA -> Taux de réponse 56%
• 1ère ligne -> Taux de réponse 19% : arrêt précoce inclusions
Place du Campath : refractaire si pas d’alloG
Allogreffe de CSH – donneurs alternatifs
28
Greffon alternatifs = unités sang placentaire Donneurs haploidentiques Donneurs non apparentés 9/10 Risques : • Augmentation du risque de rejet • Augmentation du risque de GVH • Augmentation du risque d’infections
TRM +++
Balance bénéfice/risque TRM post greffe & survie prolongée (autres traitements/ soins de supports)
• Patients jeunes < 40 – 50 ans • Absence de comorbidités, profil risque favorable (CMV, greffon…)
Age < 20 ans : greffe pheno 10/10 1ère ligne ?
29
C Dufour 2015
Geno & pheno 10/10
– MUD 10/10 en 1ère ligne / n= 24 /2005-2014 (UK)
– MSD en 1ère ligne / n=87 / 2001-2009 (EBMT)
– IS en 1ère ligne (cheval) / n=58 (EBMT)
– MUD post échec IS / n=24 / 2001-2009
Age < 20 ans : greffe pheno 10/10 1ère ligne ?
30
C Dufour 2015
Geno & pheno 10/10
Pheno 10/10 vs IST Pheno 10/10 vs IST
– MUD 10/10 en 1ère ligne, n= 24 /2005-2014 (UK)
– MSD en 1ère ligne, n=87 / 2001-2009 (EBMT)
– IS en 1ère ligne (cheval), n=58 (EBMT)
– MUD post échec IS, n=24 / 2001-2009
Age < 20 ans : greffe pheno 10/10 1ère ligne ?
31
C Dufour 2015
Geno & pheno 10/10
– MUD 10/10 en 1ère ligne, n= 24 /2005-2014 (UK)
– MSD en 1ère ligne, n=87 / 2001-2009 (EBMT)
– IS en 1ère ligne (cheval), n=58 (EBMT)
– MUD post échec IS, n=24 / 2001-2009
Pheno 1ère ligne vs 2ème ligne
Age > 60 ans : quelle 1ère ligne ?
32
C Dufour 2015
Tichelli, Blood, 2011
> 60 ans
Kao, BJH, 2008
Age > 60 ans : quelle 1ère ligne ?
33
Etude rétrospective multicentrique CNR AM • Tous patients ds chaque centre • 60 ans au diagnostic, diagnostic > 2006 • Sauf AM toxiques
SAL-Ciclosporin
e 56%
Ciclosporine seule
20%
Revolade 7%
Soins de support
7%
Corticothérapie 7%
Androgènes
3%
TRAITEMENT DE 1ÈRE LIGNE
21/09/2016 : 30 pts analysables / 100
Survie à 5 ans : 70%
QUESTION
Cas clinique
35
F, 30 ans. NFS pour asthénie. Hb 9 g/dL, réticulocytes 40 G/L PNN 0,9 G/L, Ly 1,2 G/L, Mono 0,3 G/L Plaquettes 60 G/L Myelo : moelle désertique. Pas de dysplasie. BOM : aplasie avec richesse 20%. Caryotype (FISH7/5) : 46, XX (30 mitoses) Bilan hépatique normal. αFP normale. Test cassure chr normal. FancD2 normal. Longueur des télomères 10% (1Oè percentile 80%) Clone HPN 4%. LDH normale. Haptoglobine 1 g/L. Frère 28 ans HLA haplo-identique. Nombreux donneurs phenoidentique 10/10 book
Cas clinique
36
Quelle prise en charge thérapeutique proposez vous ?
1. ATGAM – ciclosporine
2. Ciclosporine seule
3. Ciclosporine + revolade
4. Allogreffe phénoidentique 10/10ème
5. Eculizumab
6. Surveillance seule
Cas clinique
37
Quelle prise en charge thérapeutique proposez vous ?
1. ATGAM – ciclosporine
2. Ciclosporine seule
3. Ciclosporine + revolade
4. Allogreffe phénoidentique 10/10ème
5. Eculizumab
6. Surveillance seule
Cas clinique 2
38
H, 50 ans. Atcd : thyroïdite d’Hashimoto Sd hémorragique Hb 7 g/dL, réticulocytes 10 G/L PNN 0,3 G/L, Ly 0,8 G/L, Mono 0,1 G/L Plaquettes 10 G/L Myelo : moelle désertique. Pas de dysplasie. BOM : aplasie avec richesse 10%. Caryotype (FISH7/5) : 47, XY, + 8 (6/20 mitoses) Clone HPN 12%. LDH normales. Haptoglobine 0,2 g/L.
Cas clinique
39
Quelle prise en charge thérapeutique proposez vous ?
1. ATGAM – ciclosporine
2. Ciclosporine seule
3. Ciclosporine + revolade
4. Eculizumab + ciclosporine
5. Soins de supports
Cas clinique
40
Quelle prise en charge thérapeutique proposez vous ?
1. ATGAM – ciclosporine
2. Ciclosporine seule
3. Ciclosporine + revolade
4. Eculizumab + ciclosporine
5. Soins de supports
Merci pour votre attention !
www.marih.fr - [email protected]
CR Cytopénies auto-immunes Adulte Observatoire Blackfan-Diamond
Cohorte DEFI Registre Neutropénies chroniques Enfant
Registre proloférations LGL et neutropénies Adulte