Apixaban: Farmakologický profil

M.TáborskýXX. Výroční sjezd ČKSBrno, 16.5.2012

APIXABAN Antikoagulans ze skupiny xabanů

S1

S4

Gln 192

Arg 143

Gly 216

Tyr 99

Phe 174

Trp 215

Cys 220Cys 191

X-ray Crystalová struktura

ApixabanMechanismus účinku

perorální přímý (působení bez nutnosti konverze na aktivní

metabolit) vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru

Xa koagulační kaskády Váže se přímo na aktivní místo faktoru Xa a spouští

antikoagulační a antitrombotický efekt poklesem přeměny protrombinu na thrombin, a tím omezuje aktivitu trombinu1,2

Na rozdíl od nepřímých inhibitorů Xa, apixaban nevyžaduje ke své aktivitě přítomnost antitrombinu3

1. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz Jl. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1-22.

2. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1238-1247.3. Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.

Přehled koagulační kaskádyVnitřní cesta

Aktivací faktoru XII se iniciuje vnitřní cesta koagulační kaskády, která vede k aktivaci faktoru Xa

Vnější cestaHemostázu zpravidla iniciuje relativně malé množství tkáňového faktoru TF uvolněného z buněčných membrán různých buněk. K tomu dochází zejména při poškození subendoteliálních vrstev cévní stěny. Toto vede k iniciaci faktoru X.

Společná cesta Faktor II, protrombin je přeměněn na IIa (trombin) působením faktoru Xa.

Thrombin štěpí fibrinogen (faktor I) na fibrin (faktor Ia).

Xll

Xl

lX

VIIIa VII

TF

Va

II

I

Xa

Převzato z Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2000:419-429.Moake JL. Hemostasis. In: Porter RS, Kaplan JL, Homeier BP, eds. The Merck Manual Online

Eliquis SPC 2011

Indikace Prevence žilních tromboembolických

příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356.He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I.Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland.Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-2375.

Apixaban: selektivně inhibuje fXa vysoce selektivní inhibice fXa biologická dostupnost: ≈ 50% rychlá absorpce (Tmax 3 - 4h) žádná interakce s jídlem half-life: T1/2 ≈ 12 h není to prodrug a nemá

aktivní metabolity dosud nebyla pozorovaná

žádná orgánová toxicita a hepatotoxicita

27% látky je vylučováno ledvinami

NN

O

H2N

O N

N O

O

Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1238-1247.Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.

Apixaban

fXa fXaProthrombin Fibrinová sraženina

Apixaban může neutralizovat fXa bez ohledu na to, zda je vázán ve sraženině nebo k prothrombináze

(na rozdíl od heparinové antikoagulačí terapie)

Apixaban přímo inhibuje faktor Xa

CharakteristikaCharakteristika ApixabanApixaban RivaroxabanRivaroxaban Dabigatran Dabigatran

Cílová molekula Factor Xa Factor Xa Thrombin

Prodrug Ne Ne Ano

Biologická dostupnost 50% 80% 6%

Dávkování Fixní, 2x denně Fixní 1x denněa Fixní 1x n. 2x denně

Tmax 3 to 4 h 2 to 4 h 1.25 to 6 h

Poločas ~12 h 7 to 11 h 14 to 17 h

Iniciace profylaxe 12 - 24h po operaci 6-8 hodin po operaci 1-4 h po operaci

Vylučování ledvinami 27% 35% 80%

Monitorování Ne Ne Ne

PK lékové interakce Potent CYP3A4 & P-gp inhibitors

Potent CYP3A4 & P-gp inhibitors

Potent P-gp inhibitors

a Regimen depends on the indication.

Eliquis SPC 2011, Rivaroxaban SPC 2011, Dabigatran SPC 2011.

Porovnání nových orálních antitrombotik

Pouze 27% apixabanu je vylučováno ledvinami

Eliquis SPC 2011

Vylučováníledvinami

Střevníexkrece

Eliminacežlučí

Metabolizovánojátry (cca 25%)

Apixaban SPC doporučení na základě farmakokinetiky

Parametry Farmakokinetické výsledky Doporučení z SPC

VěkMalé rozdíly ve farmakokinetice byly pozorovány mezi staršími a mladšími pacienty, ale tyto rozdíly nebyly vyhodnoceny jako klinicky relevantní

Úprava dávky není nutná

PohlavíNebyly prokázané žádné významné rozdíly ve farmakokinetice či farmakodynamice apixabanu v návaznosti na pohlaví

Úprava dávky není nutná

VáhaExopzice Apixaban (vs. 65–85 kg)- Pacienti ≤50 kg: 30% vyšší expozice- Pacienti ≥120 kg: 30% nižší expozice

Úprava dávky není nutná

Funkce ledvin

Apixaban exposure: ~44% vyšší u pacientů s těžkým poškozením ledvin (CLCr 15–29 mL/min) vs normální hodnoty CLCr

Úprava dávky není nutnáS opatrností: Pacienti s těžkým poškozením ledvin (CrCl 15-29 mL/min)Nedoporučuje se: U pacientů s CrCl < 15 mL/min nebo u pacientů na dialýze

Funkce jater

Expozice Apixabanu byla porovnatelná mezi pacienty s mírnou a střední jaterní nedostatečností a zdravými jedinci (Child–Pugh Class A and B)

Úprava dávky není nutnáS opatrností: u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností (Child Pugh A or B)Nedoporučuje se: u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností

Lékové interakce vybraných antikoagulancií

Apixaban1 Rivaroxaban2 Dabigatran3

Používat s opatrností:se silnými induktory CYP3A4 a P-gpu starších pacientů současně užívajících aspirinu pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl 15-29 mL/min) v monoterapii nebo současně na aspirinuu pacientů, kteří jsou současně léčeni nesteroidními protizánětlivými léky (kyselina acetylsalicilová a jiné)

Přípravek se nedoporučuje:U pacientů, kteří jsou současně léčeni - celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 and P‑gpJinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami (LMWH, hepariny, fondaparinux, klopidogrel, warfarin) a perorální antikoagulancia

Používat s opatrností:se silnými induktory CYP3A4 a P-gpu pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl 15-29 mL/min)u pacientů léčených přípravky ovlivňující hemostázu aspirin, protidestičková léčba

Přípravek se nedoporučuje:U pacientů, kteří jsou současně léčeni - celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 and P‑gp

Jinými inhibitory agregace destiček nebo jinými antitrombotickými látkami

Doporučuje pacienty sledovat:NSAIDs (aspirin)Clarithromycinm <50kg a >100kg

Používat s opatrností:se silnými induktory P-gpse silnými inhibitory P-gpu pacientů s poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50ml/min)pacienti starší 75 let

Léková interakce s:AmiodaroneVerapamilQuinidine

Přípravek je kontraindikován:u pacientů se závažnou renální nedostatečností (CrCl < 30 mL/min]

1. EliquisTM SPC 2011. 2. Rivaroxaban SPC 2011. 3. Dabigatran SPC 2011.

Lékové interakce apixabanuMedikace Efekt na

CYP3A4Efekt na

P-gp Cmax AUC

Ketoconazole – – – – – – ↑ 1.6x ↑ 2xRitonavir – – –

Třezalka tečk. +++Rifampin +++ +++ ↓ 42% ↓ 54%

Nedoporučuje se používat současně s:silnými inhibitory CYP3A4 and P-gp – azolová antimykotika(ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) and HIV protease inhibitors (ritonavir)

Používat s opatrností současně s:silnými induktory CYP3A4 and P-gp, rifampicin, phenytoin, carbamazepineNSAIDS (aspirin)

Eliquis SPC 2011

NED

OPO

RUČU

JE S

ES

OPA

TRN

OST

Í

Dávkování:2x denně 2,5mg

PROČ?

Populace pacientů

Věk 18 let Plánovaná operace kolene

Primární cíl Kompozita žilních

tromboembolických příhod (potvrzena venografií) a všechny příčiny úmrtí během léčby

Primární bezpečnostní cíl Závažné krvácení

Doba profylaxe 10-14 dní po operaci

Apix 2.5 mg 2x n=153

Warfarin INR 1.8- 3.0 n=153

Apix 5 mg 1x n=157

Apix 5 mg 2x n=157

Apix 10 mg 1x n=156

Apix 10 mg 2x n=154

Apix 20 mg 1x n=156

Enox 30 mg 2x n=152

N=1,238R

APROPOS=Apixaban PROphylaxis in Patients undergoing tOtal knee replacement Surgery.Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-2375.

Studie APROPOSApixaban studie fáze 2 pro prevenci VTE po elektivní náhradě kolenního kloubu

Výběr režimu dávkování 2x denně u všech studovaných indikací je založeno na jasných faktech: maximalizovat účinnost bez zvýšení rizika krvácení

VTE a smrt z jakékoliv příčiny krvácení

Apixaban OD

Apixaban BD

Enoxaparin 30 mg BD

Warfarin INR 2–3

Denní dávka (mg) OD BDOD BDOD BD Enox Warf

Inci

denc

e (%

)

40

35

30

25

20

15

10

5

0OD BDOD BDOD BD Enox Warf

10205102.5510205102.55

Lassen et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-75

Enox=Enoxaparin; Warf=Warfarin.Error bars show 95% CIs

Apixaban 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně

Na základě matematického modelu expozice vs. efektivita léčby prokázal apixaban v dávkování 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně

Rozsah expozice (2.5th–97.5th percentil) for 2.5 mg 2x denně

Feng Y et al. Poster presented at: 21st Congress of ISTH; July 2007;Geneva, Switzerland. Poster P-M-663

Paci

enti

bez

krvá

civý

ch p

říhod

(%) 30

25

20

15

10

5

0

0 5000 10 000 15 000

1x denně

2x denně

AUCss (ng*h/mL)

Bezpečnost

Paci

enti

bez

trom

boem

bolie

(%)

AUCss (ng*h/mL)

2x denně

1x denně

100

95

90

85

80

75

70

0 5000 10 000 15 000

Účinnost

Apixaban v dávkování 2,5mg 2x denně poukázal na stabilnější koncentraci v plazmě ve srovnání s 5mg 1x denně během 24 hod.

Převzato z Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88:375-82

Predikovaný medián koncentrace apixabanu v plazmě během 24 h v závislosti na čase od první dávky.

1921801680

50

100

150

Čas po první dávce (h)

Kon

cent

race

api

xaba

nu (n

g/m

L)

5 mg 1x denně2,5mg 2x denně

1x denně

2x denně

Monitorování

Komerční testy PT/INR nejsou příliš vhodné pro stanovení hladiny inhibitorů fXa komerční testy PT/INR jsou variabilní a nekonsistentní a

proto nevhodné pro stanovení hladiny inhibitorů F Xa byla provedena studie s použitím 500 vzorků, ale

měření neprokázalo dobrou korelaci mezi INR hodnotou a koncentrací apixabanu v plasmě

tyto testy se proto nedoporučují

Převzato z Wang et al. Presented at WCCPT 2008; Poster T2TH071

r2=0.3347

0 100 200 300 400 5000.91.01.11.21.31.41.51.6

Koncentrace Apixabanu v plasmě (ng/mL)

INR

Anti-factor Xa test prokazuje přímou lineární korelaci mezi koncentrací apixabanu v plazmě a hodnotami anti-Xa

Anti-faktor Xa chromogenic assay (Diagnostica Stago Rotachrom® Heparin) je vhodný pro stanovení koncentrace apixabanu v plazmě.

Převzato z Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:1263-71

Rotachrom anti-factor Xa

0 100 200 300 400 5000

50100150200250300350400450

Koncentrace Apixabanu v plazmě (ng/mL)

Anti

-fXa

(ap

ixab

an u

nit)

(ng/

mL)

Jak zvládnout pacienty s krvácením ?

neexistuje žádné antidotum předávkování apixabanem může mít za následek zvýšené

riziko krvácení je možno zvážit podání aktivního uhlí až do 3 hodin po užití

apixabanu

v kontrolovaných klinických studiích, perorální podávaní apixabanu zdravým dobrovolníkům v dávkách až 10krát vyšších než denní doporučená dávka nemělo klinicky významné nežádoucí účinky

Doporučení v případě krvácivých komplikací: Přerušit léčbu Vyšetřit zdroj krvácení Chirurgická zástava krvácení Transfuze čerstvé mražené plazmy Podání rekombinantního faktoru VIIa (Novoseven)

APIXABAN a epidurální anestezie

Jak postupovat při použití epidurálních katetrů Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním

apixabanu a intratekálních nebo epidurálních katétrů Proto se doporučuje postupovat s maximální

opatrností Epidurální nebo intratekální katetry musí být

odstraněny minimálně 5 hodin před první dávkou apixabanu

Vyjmutí katetru

12–24 h

5 h

12 h

12 h

12 h

Eliquis SPC 2011

Jaká jsou doporučení u permanentních intratekální nebo epidurální katetrů u pacientů léčených apixaban?

Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu současně s permanentními intratekálními nebo epidurálními katétry

Proto se doporučuje postupovat s opatrností Doporučení jsou založena na farmakokinetice přípravku Doporučuje se vyhradit časový prostor 20-30h (tj. 2x

poločas) mezi poslední dávkou apixabanu a vyjmutím katétru Další dávka apixabanu může být podána minimálně 5 hodin

po odstranění katétru

Eliquis SPC 2011

Vyjmutí katetru

12-24h

12 h

12 h

12 h

12 h

X X12 h

20–30 h

5 h

Doporučení ESA o užívání NOAC současně s epidurální anestezií jsou založeny na farmakokinetickém profilu látek

Doporučení Evropské společnosti pro anestezii (ESA)

Apixaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnost při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem.Rivaroxaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnosti při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem.Dabigatran: Výrobce nedoporučuje užití dabigatranu současně s neuroaxiální anestezií.

čas před punkcí/manipulací nebo

vyjmutím katetru

čas po punkcí/manipulací nebo

vyjmutím katetruApixaban 26–30 h 4–6 hRivaroxaban 22–26 h 4–6 hDabigatran Kontraindikované 6 h

Gogarten W et al. Eur J Anaesthesiol 2010;27:999-1015

ZÁVĚR Apixaban je představitel nových

antitrombotik ze skupiny xabanů přímý a selektivní inhibitor fXa (fXa -

centrální úloha v koagulační kaskádě) vysoká biologická dostupnost dlouhý plazmatický poločas duální vylučování (játra, ledviny) jednotné dávkování (úprava dávky není

nutná)

BMS/Pfizer confidential. For internal use only. Not for further

distribution.

28

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU

Název: ELIQUIS 2,5 mg potahované tablety. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg. Terapeutické indikace: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka by měla být užita 12 až 24 hodin po operaci. Doporučená délka léčby je: u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu 32 až 38 dní, u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kolenního kloubu 10 až 14 dní. Dávka se neupravuje s ohledem na věk, pohlaví a hmotnost. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Zvláštní upozornění: Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení, jako jsou například: vrozené nebo získané krvácivé poruchy; aktivní vředová gastrointestinální choroba; bakteriální endokarditida; trombocytopenie; poruchy destiček; anamnéza hemoragické cévní mozkové příhody; závažná nekontrolovaná hypertenze; a nedávná mozková, míšní nebo oční operace. Permanentní epidurální nebo intrathekální katetry musí být odstraněny nejpozději 5 hodin před podáním první dávky přípravku Eliquis. Podávání přípravku ELIQUIS by se mělo přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení. Renální nedostatečnost: u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u hemodialyzovaných pacientů se apixaban nedoporučuje. U pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální nedostatečností není nutná úprava dávkování. Jaterní nedostatečnost: apixaban se nedoporučuje u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností a doporučuje se používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Užívání se nedoporučuje u pacientů, kteří současně užívají systémově silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika a inhibitory HIV proteázy. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu. Při současném podávání apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak silné induktory CYP3A4 a P-gp by se měly současně podávat s opatrností. V důsledku vyššího rizika krvácení se musí přípravek používat se zvýšenou opatrností, jestliže jsou pacienti současně léčeni kterýmikoli jinými antikoagulancii. Přípravek ELIQUIS je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové). Přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem ELIQUIS. Těhotenství a kojení: Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Apixaban nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Časté: anémie, krvácení, nevolnost, kontuze. Méně časté: trombocytopenie, hypotenze, gastrointestinální krvácení, hematochezie, zvýšení transamináz, vyšší AST, vyšší gammaglutamyltransferáza, abnormální jaterní testy, vyšší krevní alkalická fosfatáza, vyšší krevní bilirubin, hematurie, krvácení po zákroku. Předávkování: Neexistuje antidotum přípravku ELIQUIS. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. Zvláštní opatření pro uchování: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: Blistry s 10 potahovanými tabletami. Krabičky obsahují 10, 20 a 60, 100 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers-Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/11/691/001-5. Datum první registrace: 18.05.2011. Datum poslední revize textu: 18.05.2011. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve než předepíšete tento lék, přečtěte si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adresách zástupců držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r. o., Olivova 4/2096, 110 00 Praha 1, Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5.

Reference: Příslušné reference naleznete na jednotlivých diapozitivech a na vyžádání na Pfizer Medical Info – medicalInfo.cz@pfizer.com

ELQ- 2012.01.026 432CZ12PM016

Typ operace

Hluboká žilní trombóza (DVT)

%

Plicní embolizace (PE)%

Celkem Proximální Celkem Smrtící

TEP kyčelního kloubu 42 - 57 18 - 36 0,9 - 28 0,1 – 2,0

TEP kolenního kloubu 41 - 85 5 - 22 1,5 - 10 0,1 – 1,7

Geerts WH, et al: Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians (8th Edition). Chest 2008;133;381S-453S.

Očekávané četnosti DVT a PE u pacientů podstupujících operační ortopedický výkon (v případě, že není použita tromboprofylaktická léčba)

při použití profylaktické léčby se klinicky manifestní TEN vyskytuje u 1,3% -10% pacientů v období 3 měsíců po operaci a je nejčastější příčinou opakované hospitalizace pacientů.

ORTOPEDICKÝ VÝKON Při ortopedickém výkonu jsou přítomny prakticky

všechny faktory pro hemokoagulaci

Virchowova trias:1. poškození cévní stěny (opich, ligatura,

elektrokoagulace)2. stáza krve (sádrová fixace, turniket)3. aktivace hemokoagulačních faktorů při

mechanickém poškození tkáně (traumatizace měkkých tkání, poškození kostní dřeně – vyplavení tkáňového faktoru, zvýšení koncentrace trombinu a fibrinopeptidu A, prokoagulační působení cementové hmoty)

Chlumský J. a kolektiv: Antikoagulační léčba, 1. vydání. Praha. Grada Publishing, 2005

prokoagulačnífaktory

antikoagulačnífaktory

Hemostatická rovnováha

prokoagulačnífaktory

antikoagulačnífaktory

Hemostatická rovnováha narušena

Klener P.et al.: Vnitřní lékařství. 4. přepracované a doplněné vydání. Praha, Galén, 2011

Trombembolická nemoc Přítomnost trombů v žilním řečišti, kde působí

částečnou či úplnou obstrukci žilního toku.

Stav se může následněkomplikovat uvolněnímtrombu a jeho embolizacído plic

Poul H.: Trombofilní stavy významné v patogenezi žilní tromboembolické nemociDoporučení pro klinickou praxi 2006

Rizikové faktory TEN vrozené koagulační poruchy – trombofilní

stavy (Leiden.mutace)

získané koagulační poruchy – VĚK pacienta!

nad 75 let postihuje TEN asi 1% populace

do 40 let 0,01% populace

náhrady kloubů hlavně u starších nemocných