ANTIMICROBIANO.pdf

II/2006 XIV TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

DR. TIMOTHY H. DELLITDR. HARVEY B. SIMON, F.A.C.P.DR. THOMAS M. HOOTON, F.A.C.P.

Generalidades de tratamiento antimicrobiano

La caracterstica esencial de los agentes antimicrobianos eficaces es su toxicidad selectiva, es decir, la capacidad de inhibir microrganismos a concentraciones que son toleradas por el hu sped. Los agentes antimicrobianos m s eficaces son aquellos que tienen como blanco estructuras anat micas o funciones biosint ticas especficas de los microrganismos.

La elecci n del agente apropiado para el tratamiento de una infecci n debe basarse en cinco consideraciones: (1) el agente infectante y su sensibilidad a antibi ticos, (2) el tipo de infecci n (v.gr., abscesos, bacteremia, meningitis, infecci n de vas urinarias), (3) los factores del hu sped (v.gr., neutropenia, deficiencias inmunol gicas, enfermedades concomitantes, edad, alergia a f rmacos, funci n renal), (4) los agentes antimicrobianos (v.gr., dosis y va de administraci n, interacciones farmacol gicas, niveles s ricos y penetraci n tisular, toxicidad potencial, costo) y (5) consideraciones de salud p blica. El uso diseminado de antibi ticos selecciona organismos muy resistentes que posteriormente implican un riesgo para el paciente y la comunidad.

IDENTIFICACI N DEL ORGANISMO INFECTANTE

La r pida identificaci n del agente causal es esencial para la selecci n apropiada de los agentes antimicrobianos. El examen directo con tinci n de Gram de los lquidos corporales infectados puede aportar datos acerca del agente etiol gico. Otros estudios de laboratorio relativamente simples, como las pruebas inmunodiagn sticas, pueden permitir la identificaci n r pida de los organismos infectantes. Si no puede hacerse examen de los lquidos corporales o del contenido del absceso por tinci n de Gram, o sta no sugiere el diagn stico etiol gico en un paciente grave, las decisiones iniciales respecto al tratamiento deben basarse en los datos clnicos y las causas bacteriol gicas habituales, esperando los resultados de los cultivos adecuados. Los cultivos deben interpretarse teniendo en cuenta la flora indgena de las diferentes mucosas y de la piel. La identificaci n por cultivo del organismo infectante puede orientar anticipadamente sobre el patr n de sensibilidad a los antimicrobianos [ver tabla 1]. Sin embargo, incluso con el

ACP Medicine III/2006 7. XIV Tratamiento antimicrobiano

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Andrea CortesAndrea CortesAndrea CortesAndrea CortesAndrea CortesAndrea Cortes

antibiograma de una instituci n, los patrones de sensibilidad son influenciados por caractersticas del hu sped (v.gr., exposici n previa a antibi ticos), y su localizaci n dentro del hospital (v.gr., unidad de cuidados intensivos). Las tendencias nacionales en los Estados Unidos sobre resistencia a antibi ticos son vigiladas por los Centros para el Control y Prevenci n de las Enfermedades (CDC de los EUA) (http://www.cdc.gov/drugresistance/community).

Tabla 1 Sensibilidad antimicrobiana de las cepas clnicas aisladas en un hospital representativo

Microorganismo

N mero de

cepas aisladas probadas

Cepas sensibles a diversos antimicrobianos (%)

Pen Oxa Cef Ctx Clinda Eritro Levo Tetra TMT-SMX Vanco

GRAM POSITIVOS

Staphylococcus aureus

sensible a meticilina

1,250 14 100 100 __+ 96 67 95 95 98 100

resistente a meticilina

1,107 0 0 0 __+ 44 7 20 92 90 100

Estafilococo coagulasa negativa 159 6 21 21 __+ 56 22 43 79 53 100

Streptococcus penumoniae 210 75* __+ __+ 98 91 82 99 88 __+ 100

Amp Amp-Sulb Azt Cef Ceftaz Gent Imi Levo Pip-Tazo Tetra



GRAM NEGATIVOS

Especies Acinetobacter 656 __+ 75 1 __+ 19 43 100 __+ 22 28||

Complejo Citrobacter freundii 87 5 48 75 8 74 87 100 73 77 57

Enterobacter cloacae 248 5 34 84 2 83 94 100 92 80 52

Escherichia coli 1,479 57 79 98 90 99 96 100 93 97 69

Klebsiella pneumoniae 430 3 90 99 93 99 98 100 95 92 68

Proteus mirabilis 179 95 98 100 90 100 98 100 89 100 2

Pseudomonas aeruginosa 793 __+ __+ 63 __+ 91 88 82 53++ 92 __+

Serratia marcescens 209 1 3 94 1 96 78 100 74 82 3

Stenotrophomonas maltophilia 112 ___ __+ __+ __+ __+ __+ __+ 98 __+ 99||

Nota: Esta lista representa los resultados de las pruebas de sensibilidad en disco convencional llevadas a cabo con las cepas clnicas aisladas (tanto de pacientes hospitalizados como ambulatorios) y reportadas de manera rutinaria en un hospital representativo en 2002. Los f rmacos seleccionados para las pruebas representan a menudo una clase de antibi ticos (v.gr.,

oxacilina para las penicilinas resistentes a la penicilinasa, como oxacilina, nafcilina) y varan seg n el organismo especfico. * S. pneumoniae tratado con penicilina: 10 % es resistente y 15 % es sensible. + Datos a n insuficientes o no se prob el f rmaco. ++ Se prob ciprofloxacina, una fluoroquinolona m s activa contra P. aeruginosa.

& Se prob moxifloxacina, una fluoroquinolona m s activa contra S. maltophilia. || Se prob minociclina, una tetraciclina m s activa contra Acinetobacter y S. maltophilia. Amp-ampicilina, Amp-Sulb- ampicilina-sulbactam, Azt- aztreonam, Cef-cefazolina, Ceftaz-ceftazidima, Clinda-clindamicina, Ctx- ceftriaxona, Eritro-eritromicina, Gent-gentamicina, Imi-imipenema, Levo-levofloxacina, Oxa-oxacilina, Pen-penicilina, Pip-Tazo-piperacilina-tazobactam, Tetra-tetraciclina, TMT-SMX-trimetoprim-sulfametoxasol, Vanco-vancomicina.

SENSIBILIDAD BACTERIANA A F RMACOS ESPECFICOS

Suele realizarse la determinaci n de la sensibilidad in vitro de las bacterias aisladas en los sitios de infecci n para asegurar que el esquema antibi tico es el ptimo. La disponibilidad oportuna de los datos de sensibilidad permite guiar el tratamiento antibi tico. En algunos casos la sensibilidad de ciertas especies (v.gr., estreptococo del grupo A) al antibi tico de elecci n (v.gr., penicilina G) es tan clara y uniforme que no se requieren estas pruebas de rutina. Sin embargo, los datos de sensibilidad in vitro no siempre predicen en forma exacta la evoluci n terap utica. Por ejemplo, las infecciones por Enterobacter tratadas con cefalosporinas de tercera generaci n, como ceftazidima, pueden causar la inducci n de beta-lactamasas AmpC y falla clnica a pesar de la sensibilidad inicial in vitro.1 En forma semejante,



especies de Klebsiella y Escherichia coli pueden elaborar beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y parecer sensibles a las cefalosporinas in vitro a menos que el laboratorio de microbiologa clnica busque su presencia en forma intencionada. El tratamiento con cefalosporinas de estos organismos aparentemente sensibles pero con BLEE se asocia con alta tasa de fracaso.2

La mayora de los laboratorios determinan la sensibilidad a los antimicrobianos por el m todo de difusi n de discos. Cuando es necesario, la sensibilidad de los microrganismos puede estudiarse mediante t cnicas de diluci n en tubo para determinar la concentraci n inhibitoria mnima (CIM) y la concentraci n bactericida mnima (CBM) de varios antibi ticos. Son nuevas t cnicas el m todo de difusi n por gradientes y varias pruebas basadas en cidos nucleicos que pueden detectar a los genes que confieren resistencia a los antibi ticos en las bacterias.3

SITIO DE INFECCI N Y TERAPIA ADYUVANTE

La eficacia de la antibioticoterapia depende de la distribuci n del medicamento en el lugar de infecci n. El transporte a trav s de la barrera hematoencef lica vara mucho entre los antibi ticos.4 Los par sitos intracelulares, como las rickettsias y las micobacterias, requieren tratamiento con agentes que puedan alcanzar el medio intracelular del organismo. Las lesiones necr ticas, como los grandes abscesos o los secuestros seos, obstaculizan la penetraci n de los agentes antimicrobianos y evitan la erradicaci n de la infecci n, salvo que se lleve a cabo el drenaje y debridaci n junto con una quimioterapia en rgica. Las infecciones que ocurren dentro o alrededor de un cuerpo extra o o de una pr tesis casi siempre son resistentes a los antibi ticos, a menos que estos materiales sean eliminados o remplazados. Las infecciones detr s de una lesi n obstructiva, como una neumona detr s de un bronquio bloqueado o la colecistitis causada por obstrucci n biliar, no responder a los antibi ticos a menos que se alivie la obstrucci n.

FACTORES QUE AFECTAN LA DOSIS Y VA DE ADMINISTRACI N

Muchos antibi ticos se absorben suficientemente bien por va oral como para proporcionar niveles en sangre eficaces en pacientes con funci n gastrointestinal normal.5 Para algunos antibi ticos (v.gr., fluoroquinolonas, metronidazol y linezolide), la farmacocin tica de los agentes orales es pr cticamente la misma que la de las f rmulas parenterales y el tratamiento por va oral, cuando es adecuado, es mucho menos costoso. La absorci n enteral de ciertos antibi ticos se altera por alimentos y algunos medicamentos (v.gr., anti cidos). Estos antibi ticos, como las tetraciclinas, deben administrarse por lo menos 1 hora antes o varias horas despu s de los alimentos. Ciertos antibi ticos, como la neomicina, en general no se absorben y se usan principalmente por sus efectos sobre la flora intestinal. La administraci n intramuscular se usa en pocos casos (v.gr.,administraci n de penicilina benzatnica para sfilis o ceftriaxona para gonorrea), pero la mayora de los antibi ticos no pueden administrarse por va intramuscular por causar dolor local o necrosis en el sitio de inyecci n. Debe usarse la administraci n intravenosa en el tratamiento de las



infecciones graves y que ponen en peligro la vida, como el choque s ptico, la meningitis y la endocarditis. En muchos casos los pacientes est n estables clnicamente durante el tratamiento intravenoso y suele ser posible darles de alta y administrar el antibi tico parenteral como externos. Los antibi ticos nuevos con vidas medias largas pueden administrarse con mejores cat teres y equipos intravenosos y en esquemas m s simples. En forma alternativa, la mayor biodisponibilidad de algunos antibi ticos permite a muchos pacientes completar un curso de tratamiento antibi tico oral despu s del alta. Estos avances farmacol gicos proporcionan beneficios econ micos sustanciales, mayor comodidad para el paciente y buenos resultados terap uticos con pocas complicaciones.6

FACTORES DEL HU SPED

Enfermedades concomitantes

Los pacientes con enfermedades inmunosupresoras son vulnerables a pat genos oportunistas. Estos pacientes pueden requerir una mayor cobertura antibi tica, as como tratamiento intensivo para pat genos ordinarios. Lo mismo es cierto en menor grado para los pacientes con enfermedades cr nicas debilitantes. Los enfermos con insuficiencia renal o hepatopata pueden ser especialmente susceptibles a la toxicidad directa por f rmacos [ver adelante, Toxicidad directa por el f rmaco].

Muchos agentes antimicrobianos (v.gr., penicilinas, cefalosporinas, aminogluc sidos, vancomicina y fluoroquinolonas) se excretan principalmente por el ri n, en otro captulo se describe el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal severa y que se someten a di lisis o di lisis peritoneal [ver 10: IX Enfoque farmacol gico de la insuficiencia renal]. Los antibi ticos con metabolismo no renal pueden ser preferibles en pacientes con azoemia, siempre y cuando el organismo infectante sea susceptible. Diversos antibi ticos, incluyendo nafcilina, piperacilina, doxiciclina, metronidazol y rifampicina, se excretan por el hgado.

Embarazo

La administraci n de agentes antimicrobianos durante el embarazo y el periodo posparto plantea varios problemas. En primer lugar, est la cuesti n de la seguridad, tanto para la madre como para el feto o neonato. Aunque la mayora de los antibi ticos cruzan la placenta y entran en la leche materna, las concentraciones a las que est n expuestos el feto y el reci n nacido son muy variables. Debido a que el hgado inmaduro carece de las enzimas necesarias para metabolizar ciertas sustancias, la farmacocin tica y los efectos t xicos en el feto son a menudo muy diferentes a los que ocurren en ni os mayores y adultos. Adem s, la actividad teratog nica constituye una preocupaci n fundamental cuando cualquier f rmaco se administra durante el embarazo. Por ltimo, los esquemas de dosificaci n quiz tengan que ser alterados cuando se administran f rmacos que parecen seguros durante el embarazo; los aumentos en el volumen sanguneo



materno, velocidad de filtraci n glomerular (VFG) y actividad metab lica hep tica a menudo reducen los niveles de antimicrobianos en el suero materno en un 10 a 50 %, sobre todo al final del embarazo y en las fases iniciales del periodo posparto. En algunas mujeres el retraso en el vaciamiento g strico puede disminuir la absorci n de los antibi ticos administrados por va oral durante el embarazo.

Aun cuando el 25 a 40 % de las mujeres reciben antibi ticos durante el embarazo, con frecuencia son escasos los datos disponibles acerca de su seguridad y eficacia en esta situaci n. Se han propuestos algunas recomendaciones generales para la administraci n de antibi ticos durante el embarazo, pero solo intentan constituir una gua [ver tabla 2]; en todos los casos el tratamiento debe individualizarse, tomando en cuenta las indicaciones y los posibles riesgos para la madre y el feto. Aunque la mayora de los antibi ticos parecen seguros durante la lactancia, deben evitarse el cloranfenicol, las fluoroquinolonas y las tetraciclinas.7

Tabla 2 Antibi ticos en el embarazo

F rmaco*

Principales efectos t xicos potenciales

Excreci n en la leche

maternaMaternos Fetales

Azitromicina Intolerancia GI Ninguno conocido

S (en animales)

Aztreonam Alergias Ninguno conocido

Trazas

Cefalosporinas Alergias Ninguno conocido

Trazas

Clindamicina Alergias, colitis Ninguno conocido

Trazas

Ertapenem Alergias Ninguno conocido

Trazas



Clase B: Considerados seguros con

base en estudios animales

Eritromicina base Alergias, intolerancia GI

Ninguno conocido

S

Etambutol Neuritis ptica Ninguno conocido

Se desconoce

Penicilinas Alergias Ninguno conocido

Trazas

Meropenem Alergias Ninguno conocido

Trazas

Metronidazol (evitar en el primer trimestre)

Hipersensibilidad, intolerancia al alcohol, neuropata

Ninguno conocido (teratog nico en animales pero parece seguro por la experiencia en humanos)

S

NitrofurantonaToxicidad pulmonar, hepatotoxicidad

Ninguno conocido S

Quinupristin-dalfopristin Hepatotoxicidad, artralgias

Ninguno conocido

Se desconoce



Clase C: Su seguridad es incierta, los estudios en humanos y animales no han demostrado efectos adversos

Claritromicina Intolerancia GI

Teratog nico en animales en dosis altas

S (en animales)

Cloranfenicol (evitar al t rmino)

Discrasias sanguneas

Sndrome del neonato gris

S

Fluoroquinolonas Intolerancia GIArtropatas en animales inmaduros

Trazas

Imipenem Alergias, nefrotoxicidad

Ninguno conocido

Trazas

IsoniacidaAlergias, hepatotoxicidad

Neuropata, crisis convulsivas

S

LinezolideIntolerancia GI, supresi n de la m dula sea

Ninguno conocido

Se desconoce

Rifampicina Hipersensibilidad, hepatotoxicidad

Ninguno conocido

S

Sulfonamidas y trimetoprim-sulfametoxazol (contraindicado al t rmino)

Alergias, cristaluria

Kerncterus (al t rmino), hem lisis (deficiencia de G6PD)

S

Vancomicina Nefrotoxicidad Ninguno conocido

S



Clase D: No seguros, evidencia de riesgo que puede justificarse en ciertas circunstancias

Aminogluc sidos Nefrotoxicidad y ototoxicidad

Ototoxicidad S

Estolato de eritromicina Hepatotoxicidad Ninguno conocido

S

TetraciclinasHepatotoxicidad, insuficiencia renal

Decoloraci n y displasia de los dientes, alteraci n del crecimiento seo

S

* Los antibi ticos se enlistan de acuerdo a la clase de la FDA para embarazo. Ning n antibi tico est clasificado

en la clase A con seguridad establecida en los estudios humanos. G6PD- glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa GI- gastrointestinal

Edad avanzada

Los cambios fisiol gicos que ocurren con la edad pueden alterar la farmacocin tica de los agentes antimicrobianos. Por ejemplo, la menor acidez g strica y motilidad intestinal pueden disminuir la absorci n de los medicamentos, la mayor grasa corporal y menor nivel de alb mina en suero altera la distribuci n del f rmaco y la menor circulaci n hep tica y acci n enzim tica pueden retrasar el metabolismo de los medicamentos. Aunque estos factores no afectan en forma consistente los niveles de antibi ticos en los ancianos, la reducci n en la VFG que ocurre con la edad puede provocar acumulaci n de los f rmacos excretados por el ri n. El alto ndice terap utico de las penicilinas y las cefalosporinas permite obviar los principales cambios en el esquema de dosis en los ancianos que tienen niveles s ricos normales de creatinina. Sin embargo, en el caso de los aminogluc sidos y la vancomicina se requieren menores dosis. Idealmente deben medirse los niveles s ricos del f rmaco y la funci n renal se vigilar en forma estrecha. Tambi n es necesario reducir la dosis de amantadina y rimantadina.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTIBI TICO



Existen tres tipos generales de reacciones adversas a los agentes antimicrobianos: reacciones de hipersensibilidad (que no se relacionan con la dosis), toxicidad directa del f rmaco (que suele depender de la dosis y manifestarse en un solo rgano o en ocasiones en varios) y superinfecci n microbiana. En situaciones raras el antibi tico puede causar una evoluci n clnica adversa; por ejemplo, la antibioticoterapia se ha asociado con el desarrollo de sndrome ur mico-hemoltico en ni os con gastroenteritis causada por E. coli O157:H7.8

Reacciones de hipersensibilidad

Antes de iniciar terapia antimicrobiana en cualquier paciente es necesario interrogar acerca de antecedentes al rgicos.9 Se dispone de m s informaci n sobre las reacciones al rgicas a las penicilinas que a otros agentes, pero las erupciones cut neas, fiebre por medicamentos e incluso la anafilaxia pueden ser producidas por muchos antibi ticos. Ocurren reacciones al rgicas en el 1 a 10 % de los pacientes que reciben penicilina. Las reacciones anafil cticas fatales son mucho menos comunes [ver adelante, Reacciones al rgicas a antibi ticos beta-lact micos].

Toxicidad directa por el f rmaco

Aunque los antibi ticos pueden producir da o en cualquier rgano o sistema, la toxicidad potencial vara dependiendo de cada f rmaco.10 Los antibi ticos principales que producen toxicidad directa sobre el ri n son los aminogluc sidos y las polimixinas. Los enfermos con insuficiencia renal previa tienen mayor riesgo de sufrir reacciones t xicas a los antimicrobianos, incluyendo nefrotoxicidad, coagulopatas y otro tipo de toxicidad hematol gica, crisis convulsivas, ototoxicidad y otras reacciones neurol gicas adversas.

Toxicidad hematol gica El cloranfenicol puede producir supresi n de la m dula sea, que suele ser leve y reversible, pero que rara vez se presenta como una anemia apl sica fatal e irreversible. El cloranfenicol, las sulfonamidas, la nitrofurantona y la primaquina se encuentran entre los f rmacos que causan anemia hemoltica en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6FD) en los eritrocitos. La anemia hemoltica, trombocitopenia y leucopenia relacionadas con mecanismos inmunes pueden ser causadas por penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas y rifampicina, pero estas reacciones son poco frecuentes. El trimetoprim-sulfametoxazol y los macr lidos se han relacionado con agranulocitosis. El trimetoprim-sulfametoxazol puede producir anemia, leucopenia y trombocitopenia por deficiencia de folatos, y el defecto es reversible con cido folnico. El linezolide puede tambi n provocar mielosupresi n, y la funci n medular suele recuperarse al suspender el f rmaco. Los pacientes que reciben linezolide por m s de 2 semanas tienen mayor riesgo y debe vigilarse la biometra hem tica con diferencial en forma semanal. Puede ocurrir neutropenia durante el tratamiento con penicilinas, cefalosporinas o vancomicina. La neutropenia puede ser grave, pero es autolimitada y ocurre recuperaci n 1 a 7 das despu s de retirar el antibi tico. Las penicilinas inhiben la agregaci n plaquetaria por medio del difosfato de adenosina, y este efecto puede explicar las hemorragias posoperatorias que



ocurren en algunos pacientes que reciben estos antibi ticos en dosis altas. Varias cefalosporinas pueden causar coagulopatas al prolongar el tiempo de protrombina; al parecer, la cadena colateral de metiltiotetrazol que existe en algunas cefalosporinas como cefotetan, es la responsable de este efecto.

Ototoxicidad Los antibi ticos son capaces de causar un amplio n mero de efectos t xicos sobre el sistema nervioso central y perif rico. Todos los antibi ticos aminogluc sidos pueden producir ototoxicidad, vestibular o auditiva. El bloqueo neuromuscular es mucho menos com n. La minociclina produce en ocasiones reacciones vestibulares importantes. La vancomicina puede producir neurotoxicidad auditiva. La administraci n intravenosa de dosis grandes de penicilina y otros beta-lact micos puede producir crisis convulsivas, en especial si las dosis son muy altas o si se administran a pacientes con azoemia o que tienen epilepsia subyacente.

Neurotoxicidad Puede ocurrir neuropata perif rica como complicaci n del tratamiento con nitrofurantona, en particular cuando existe insuficiencia renal. La neuropata que ocurre con la isoniacida puede prevenirse con la administraci n diaria de 50 mg de piridoxina. La tetraciclina rara vez produce hipertensi n intracraneana benigna reversible con cefalea y papiledema. El cido nalidxico produce hipertensi n intracraneana y convulsiones en ni os. En ocasiones el metronidazol llega a causar ataxia, encefalopata, convulsiones o neuropata perif rica. Se ha reportado que la ofloxacina causa crisis convulsivas y se ha presentado mana atribuible a la administraci n de claritromicina. La neuritis ptica, manifestada normalmente por disminuci n de la agudeza visual y deterioro en la percepci n del color verde, puede aparecer como un efecto colateral del etambutol.

Hepatotoxicidad Los principales antimicrobianos que producen efectos adversos sobre el hgado son los utilizados en el tratamiento de la tuberculosis: isoniaciada, rifampicina, cido aminosaliclico y pirazinamida. La trovafloxacina se usa solo en pacientes graves por su hepatotoxicidad, pero otras fluoroquinolonas no han demostrado tener este efecto adverso. En ocasiones las tetraciclinas pueden causar hgado graso y la hepatotoxicidad es m s probable en pacientes que reciben 2 g o m s diarios por va intravenosa. Los enfermos tratados con antibi ticos beta-lact micos en dosis altas pueden desarrollar hepatitis o colestasis, al parecer como resultado de reacciones de hipersensibilidad. El tratamiento con nitrofurantona puede causar hepatitis cr nica activa en algunos pacientes. Las eritromicinas y sulfonamidas se han asociado con hepatitis aguda.

Complicaciones GI Las reacciones gastrointestinales (GI) a los antibi ticos pueden producirse por irritaci n directa por el medicamento, a menudo relacionada con la dosis, o como consecuencia de proliferaci n bacteriana.11 Los efectos colaterales GI irritativos, se producen por lo general, cuando los antibi ticos se administran por va oral, m s que por va parenteral. El sitio predominante de irritaci n vara seg n el f rmaco, por ejemplo, la eritromicina produce con mayor frecuencia irritaci n g strica con malestar epig strico y n usea, mientras que las tetraciclinas pueden causar diarrea al



igual que sntomas GI superiores. Algunos cambios cuantitativos y cualitativos en la flora intestinal ocurren despu s de la administraci n de antibi ticos; estos cambios contribuyen a la flatulencia y a otros sntomas GI inferiores que son bastante frecuentes cuando se utilizan antibi ticos de amplio espectro por va oral. Un subtipo importante de diarrea asociada con antibi ticos consiste en la proliferaci n selectiva de Clostridium difficile, que puede causar enterocolitis seudomembranosa [ver 7: V Infecciones por anaerobios y 4: III Enfermedades diarreicas].

Otros efectos t xicos Los antibi ticos pueden causar otros efectos t xicos La eritromicina y otros macr lidos pueden ocasionar prolongaci n del intervalo QT y taquicardia ventricular polim rfica; este efecto poco com n puede ocurrir en casos raros en ausencia de factores predisponentes, aunque puede ocurrir con m s probabilidad en pacientes con cardiopata o que toman terfenadina, astemizol o cisaprida. Varias fluoroquinolonas, en especial grepafloxacina, esparfloxacina y gatifloxacina pueden tener efectos semejantes sobre la conducci n cardiaca.12 Todas las fluoroquinolonas causan tendinitis. El trimetoprim-sulfametoxazol puede causar hipercalemia, en especial en pacientes azo micos. Las sulfonamidas, las fluoroquinolonas y las tetraciclinas pueden producir fotosensibilidad.13

Infecciones agregadas

El tratamiento antimicrobiano elimina los microrganismos sensibles de la flora normal de la piel, mucosas oral y genitourinaria y aparato gastrointestinal del hu sped, y ejerce presi n selectiva que favorece la supervivencia de microrganismos resistentes al f rmaco. Estos microrganismos resistentes pueden establecer una infecci n agregada (i.e., una infecci n causada por un pat geno diferente al que se estaba tratando) en el lugar de la infecci n original o en sitios remotos.

CONSIDERACIONES DE SAL D P BLICA

Resistencia a antimicrobianos

El uso generalizado de agentes antimicrobianos, en especial en unidades de cuidados intensivos14 y otras reas de atenci n, favorece la selecci n de especies microbianas resistentes, en particular de las cepas bacterianas que poseen pl smidos de resistencia trasmisibles.15-17 El uso diseminado de antibi ticos para animales complica el problema, alrededor del 50 % de las 25,000 toneladas de antibi ticos que se venden cada a o en los Estados Unidos se usan en agricultura y acuacultura.18 Las infecciones por cepas altamente resistentes de Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella, Serratia, Klebsiella, Acinetobacter, Enterobacter, Pseudomonas y Mycobacterium han llegado a convertirse en un problema importante. Las infecciones por cepas resistentes pueden diseminarse con rapidez, primero dentro de la instituci n y despu s en la comunidad, e incluso m s



all .19 Aunque la resistencia a los antibi ticos es un problema mundial, su control depende de medidas locales, comenzando con la prescripci n juiciosa de antibi ticos por los m dicos en combinaci n con pr cticas de control de infecciones. A trav s de la Campa a para Prevenir Resistencia a Antibi ticos en los Centros de Atenci n para la Salud (http://www.cdc.gov/drugresistance/healthcare), los CDC de los EUA ofrecen recursos para el control de infecciones. Existe la preocupaci n nacional de que el relativamente peque o n mero de agentes antibi ticos nuevos en desarrollo no se equipar con la aparici n de resistencia a los f rmacos.

Antibi ticos especficos

El uso simult neo e indiscriminado de m ltiples antibi ticos debe evitarse debido a los problemas de toxicidad y sensibilidad a drogas, las superinfecciones microbianas y el antagonismo que existe entre ciertos agentes. La mayora de las infecciones pueden tratarse satisfactoriamente con un solo agente antimicrobiano. Sin embargo, existe un n mero limitado de situaciones en que est justificada la administraci n simult nea de m s de un agente quimioterap utico: (1) sinergismo entre dos antimicrobianos contra un microrganismo infectante especfico, (2) evitar la aparici n de resistencia a uno o ambos f rmacos, (3) tratamiento de infecciones polimicrobianas en las que no es suficiente un antibi tico, y (4) tratamiento inicial de infecciones que ponen en peligro la vida antes del aislamiento del agente etiol gico.

Aunque la elecci n del antibi tico siempre debe individualizarse, existen lineamientos tiles que pueden seguirse [tabla 3].20,21

Tabla 3 Antibi ticos de elecci n para diversas infecciones en adultos20

Microorganismo

causalF rmaco de elecci n* F rmacos alternativos*

Staphylococcus aureus

Sensible a meticilina

Penicilina resistente a penicilinasa1

Una cefalosporina,2,3 clindamicina, vancomicina, amoxicilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, un carbapenem,4 una fluoroquinolona5



Cocos gram positivos

Resistente a meticilina6

Vancomicina con o sin rifampicina o gentamicina

Linezolide, quinupristin-dalfopristin, daptomicina, clindamicina,7 trimetoprim sulfametoxazol (TMT-SMX), minociclina,8 o una fluoroquinolona,5 con o sin rifampicina

Estafilococo coagulasa negativa9 Vancomicina con o sin rifampicina o gentamicina

Linezolide, quinupristin-dalfopristin, daptomicina, una fluoroquinolona5 con o sin rifampicina

Estreptococos anaer bicos (Peptostreptococcus)

Penicilina G10 Clindamicina, una cefalosporina2,3 , vancomicina

Streptococcus bovis Penicilina G10 Una cefalosporina2,3 , vancomicina

Estreptococos grupos A, G y C Penicilina G10 o penicilina V

Una cefalosporina,2,3 un macr lido,11 clindamicina, vancomicina

Estreptococos del grupo BPenicilina G10 , ampicilina o amoxicilina

Una cefalosporina,2,3 un macr lido,11 vancomicina

S. pneumoniae

Sensible a penicilina

Penicilina G10 o penicilina V, ampicilina o amoxicilina

Una cefalosporina,2,3 un macr lido,11 una fluoroquinolona,5 carbapenem,4 vancomicina

No sensible a penicilina

Vancomicina, ceftriaxona o cefotaxima, una fluroquinolona,5 un carbapenem4

Linezolide, quinopristin-dalfopristin

Estreptococos viridansPenicilina G10 con o sin gentamicina

Una cefalosporina2,3 , vancomicina



Enterococcus

Endocarditis u otra infecci n seria sensible a penicilina

Penicilina G10 o ampicilina m s gentamicina12 , o estreptomicina

Vancomicina con gentamicina12 o estreptomicina

Infecci n urinaria no complicada

Ampicilina o amoxicilina

Nitrofurantona, una fluoroquinolona,5 fosfomicina

Resistente a vancomicina

Linezolide o quinupristin-dalfopristin

Cloranfenicol, doxiciclina8

Bacilos gram positivos

B. anthracis Penicilina G10 Ciprofloxacina,5 una tetraciclina,8 eritromicina

Bacillus cereus, B. subtilis Vancomicina Clindamicina, un carbapenem4

Clostridium difficile Metronidazol13 Vancomicina (oral)

C. perfringensPenicilina G10 o clindamicina

Metronidazol, un carbapenem,4 cloranfenicol

C. tetani MetronidazolPenicilina G,10 una tetraciclina8

Corynebacterium diphteriae Eritromicina Penicilina G10

Corynebacterium, grupo JK VancomicinaPenicilina G10 con gentamicina, eritromicina

Erisipelothrix rhusiopathiae Penicilina G10 Una cefalosporina,2,3 una fluoroquinolona5

Listeria monocytogenesAmpicilina, con o sin gentamicina

TMT-SMX

Propionibacterium Penicilina G10 Clindamicina

Rhodococcus equi

Imipenem,4 aminogluc sitos, eritromicina o vancomicina, con o sin rifampicina

Ciprofloxacina,5 TMT-SMX, tetraciclina,8 clindamicina



Cocos gram negativos

Moraxella catarrhalisCefalosporina de segunda o tercera generaci n,2,3 una fluoroquinolona5

TMT-SMX, amoxicilina-clavulanato, un macr lido, una tetraciclina8

Neisseria gonorrhoeaeCeftriaxona, cefpodoxima o una fluoroquinolona5

Espectinomicina

N. meningitidis

Meningitis, bacteremia

Penicilina G10 Ceftriaxona, TMT-SMX, una fluoroquinolona, cloranfenicol

Estado portador Rifampicina Minociclina,8 ciprofloxacina5

Bacteroides fragilis Metronidazol

Clindamicina, cefoxitina, cefotetan, cefmetazol, un carbapenem,4 ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, cloranfenicol

Campylobacter jejuni Eritromicina o azitromicinaUna fluoroquinolona,5 una tetraciclina,8 gentamicina

Citrobacter Un carbapenem4

Una fluoroquinolona5 , amikacina, TMT-SMX, una cefalosporina de tercera o cuarta generaci n2,3

Enterobacter Un carbapenem4

Una cefalosporina de tercera o cuarta generaci n2,3 , una fluoroquinolona,5 ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, aztreonam, gentamicina



Bacilos enterales gram negativos

Escherichia coli

Infecci n seriaUna cefalosporina de tercera o cuarta generaci n2,3

Un carbapenem,4 ampicilina.sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, una fluoroquinolona,5 un aminogluc sido, aztreonam

Cistitis no complicada

TMT-SMX o una fluoroquinolona5

Ampicilina o amoxicilina

Helicobacter pylori

Omeprazol + amoxicilina + claritromicina; o tetraciclina8 + metronidazol + subsalicilato de bismuto

Tetraciclina8 + claritromicina + subsalicilato de bismuto; amoxicilina + metronidazol + subsalicilato de bismuto; amoxicilina + claritromicina

KlebsiellaUna cefalosporina de tercera o cuarta generaci n2,3

Un carbapenem,4 ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, una fluoroquinolona,5 TMT-SMX, un aminogluc sido, aztreonam

Proteus mirabilis Ampicilina o amoxicilina

Una cefalosporina,2,3 una fluoroquinolona,5 TMT-SMX, una carboxipenicilina o ureidopenicilina,14 un carbapenem,4 un aminogluc sido, aztreonam

No-mirabilis, incluyendo P. vulgaris, Morganella morganii y Providencia rettgeri

Cefalosporina de tercera o cuarta generaci n2,3

Un carbapenem,4 ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, una fluoroquinolona,5 un aminogluc sido, aztreonam



Providencia stuartiiUna cefalosporina de tercera o cuarta generaci n2,3

Un carbapanem,4 ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, una fluoroquinolona,5 TMT-SMX, un aminogluc sido, aztreonam

Salmonella typhiCeftriaxona o una fluoroquinolona5

Cloranfenicol, TMT-SMX, ampicilina

Otras especies de SalmonellaCeftriaxona o cefotaxima o una fluoroquinolona5

Amoxicilina, TMT-SMX, cloranfenicol

Serratia Un carbapenem4

Una cefalosporina de tercera o cuarta generaci n,2,3 ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, una fluoroquinolona,5 TMT-SMX, un aminogluc sido, aztreonam

Shigella Una fluoroquinolona5 TMT-SMX, ampicilina, ceftriaxona, azitromicina

Yersinia enterocolitica TMT-SMXUna fluoroquinolona,5 cefotaxima, ceftriaxona, un aminogluc sido

Acinetobacter Imipenem o meropenem4 Un aminogluc sido, sulbactam (disponible como amplicina-sulbactam)

Aeromonas hydrophilia TMT-SMXUna fluoroquinolona,5 un aminogluc sido, un carbapanem4

Bartonella henselae (enfermedad por rasgu o de gato)

AzitromicinaCiprofloxacina,5 TMT-SMX, gentamicina, rifampicina, eritromicina

Bartonella henselae (angiomatosis bacilar) Eritromicina Doxiciclina,8 azitromicina



Otros bacilos

Bordetella perutssis (tosferina) EritromicinaAzitromicina o claritromicina, TMT-SMX

BrucellaUna tetraciclina,8 con rifampicina

Una tetraciclina8 con gentamicina o estreptomicina; cloranfenicol, con o sin estreptomicina, TMT-SMX,2 con o sin gentamicina, ciprofloxacina con rifampicina

Burkholderia cepacia TMT-SMXImipenem o meropenem,4 ceftazidima, cloranfenicol

B. pseudomallei (melioidosis) Imipenem o meropenem4

Ceftazidima, amoxicilina-clavulanato, cloranfenicol + doxiciclina8 + TMT-SMX

Calymmatobacterium granulomatis (granuloma inguinal)

TMT-SMXUna tetraciclina8 o fluoroquinolona5 con o sin gentamicina

Capnocytophaga canimorsus Penicilina G10 Cefotaxima o ceftriaxona, un carbapenem,4 una fluoroquinolona,5 clindamicina

Eikenella corrodens Ampicilina

Un macr lido, una tetraciclina8 , amoxicilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam, ceftriaxona

Francisella tularensis (tularemia) EstreptomicinaGentamicina, una tetraciclina8 , cloranfenicol, ciprofloxacina5

Fusobacterium Penicilina G10 Metronidazol, clindamicina, cefoxitina, cloranfenicol

Gardnerella vaginalis (vaginosis bacteriana)

Metronidazol (oral) Metronidazol intravaginal, clindamicina intravaginal u oral



Otros bacilos gram negativos

Haemophilus ducrei (chancroide) Azitromicina o ceftriaxona Ciprofloxacina5 o eritromicina

Haemophilus influenzae

Bronquitis, otitis media

TMT-SMX

Ampicilina o amoxicilina, amoxicilina-clavulanato, un macr lido, una fluoroquinolona,5 cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona

Meningitis, epiglotitis, infecciones que ponen en peligro la vida

Cefotaxima o ceftriaxona Cloranfenicol, meropenem

Especies de LegionellaFluoroquinolona5 o azitromicina, con o sin rifampicina

Eritromicina, doxiciclina,8 TMT-SMX

Leptotricia buccalis Penicilina G10 Una tetraciclina,8 clindamicina, eritromicina

Pasteurella multocida Penicilina G10

Una tetraciclina8 , una cefalosporina2,3 , amoxicilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam

Pseudomonas aeruginosa

Infecci n urinaria Ciprofloxacina5

Levofloxacina,5 una carboxipenicilina o ureidopenicilina,14 ceftazidima, cefepime, imipenem o meropenem,4 un aminogluc sido, aztreonam

Otras infecciones

Ceftazidima, cefepime, imipenem o meropenem,4 una carboxipenicilina o ureidopenicilina,14 con o sin tobramicina o gentamicina

Ciprofloxacina,5 amikacina



Stenotrophomonas maltophila TMT-SMXMinociclina,8 ticarcilina-clavulanato, una fluoroquinolona5

Streptobacillus moniliformis (fiebre por mordedura de rata)

Penicilina G10 Una tetraciclina8 , estreptomicina

Vibrio cholerae Una tetraciclina8 Una fluoroquinolona,5 TMT-SMX

V. vulnificus Una tetraciclina8 Cefotaxima

Yersinia pestis (peste)Estreptomicina con o sin una tetraciclina8

Una tetraciclina8 , cloranfenicol, gentamicina, TMT-SMX

Bacilos cidos alcohol resistentes

Complejo Mycobacterium avium

Claritromicina o azitromicina con etambutol, con o sin rifabutina

Amikacina, ciprofloxacina5

Complejo Mycobacterium fortuitum/chelonaeAmikacina con claritromicina

Cefoxitina, rifampicina, una sulfonamida, doxiciclina,8 etambutol, linezolide

Mycobacterium kansasiiIsoniacida con rifampicina, con o sin etambutol o estreptomicina

Claritromicina o azitromicina, etionamida, cicloserina

Mycobacterium lepraeDapsona con rifampicina, con o sin clofazimina

Minociclina8 , ofloxacina o esparfloxacina, claritromicina

Mycobacterium marinum Minociclina8 TMT-SMX, rifampicina, claritromicina, doxiciclina,8 etambutol



Mycobacterium tuberculosisIsoniacida con rifampicina, pirazinamida y etambutol

Estreptomicina, una fluoroquinolona,5 cicloserina, etionamida, cido paraminosaliclico, capreomicina, kanamicina, amikacina

Actinomicetos

Actinomyces israelii Penicilina G10 Una tetraciclina,8 eritromicina, clindamicina

Nocardia TMT-SMX

Minociclina,8 sulfisoxazol, imipenem o meropenem, amikacina, cicloserina, linezolide

Clamidias

Chlamydia psittaci (psitacosis) Una tetraciclina8 Cloranfenicol

C. trachomatis

Conjuntivitis por inclusi n

Eritromicina Una sulfonamida (t pica y oral)

Linfogranuloma ven reo

Una tetraciclina8 Eritromicina

Neumona Eritromicina Una sulfonamida

Tracoma AzitromicinaUna tetraciclina8 (t pica y oral), una sulfonamida (t pica y oral)

Uretritis o enfermedad inflamatoria p lvica

Doxiciclina8 o azitromicina

Eritromicina, ofloxacina, amoxicilina

C. pneumoniaeUn macr lido o una tetraciclina8

Una fluoroquinolona5

Ehrlichia

Erlichia chaffeensis Doxiciclina8 Cloranfenicol

E. ewingii Doxiciclina8 -

E. phagocytophila Doxiciclina8 Rifampicina



Micoplasmas

Mycoplasma pneumoniaeUn macr lido o una tetraciclina8

Una fluoroquinolona5

Ureaplasma urealyticum EritromicinaUna tetraciclina8 , claritromicina, azitromicina, ofloxacina

Ricketsias Varias ricketsias

Fiebre manchada de las Monta as Rocallosas, tifos epid mico y end mico (murino), ricketsiosis pustulosa, fiebre Q, tifo de los matorrales

Doxiciclina8 Cloranfenicol, una fluoroquinolona,5 rifampicina

Espiroquetas

Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme)Doxiciclina,8 amoxicilina, ceftriaxona

Penicilina G10 , azitromicina, claritromicina

B. recurrentis (fiebre recurrente) Una tetraciclina8 Penicilina G10

Leptospira Penicilina G10 Una tetraciclina8

Treponema pallidum (sfilis) Penicilina G10 Una tetraciclina8 , ceftriaxona

* Estas son recomendaciones generales, los datos de sensibilidad deben guiar el tratamiento. El tratamiento emprico debe basarse cuando sea posible en los patrones de sensibilidad local. Nota: Todos los superndices se refieren a las notas al final de la tabla

1. En infecciones graves debe usarse nafcilina u oxacilina IV. Para infecciones menos severas pueden emplearse cloxacilina o dicloxacilina por va oral. Las dosis altas de penicilina G, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina o ticarcilina no vencen la resistencia clnica de los estafilococos productores de penicilinasa a estos f rmacos. Las combinaciones de ampicilina con sulbactam, amoxicilina con clavulanato, ticarcilina con clavulanato y piperacilina con tazobactam son activas contra S. aureus productor de ! -lactamasa.

2. Algunas veces las cefalosporinas se utilizan como alternativas de la penicilina en pacientes con sospecha de alergia a la misma, pero no en individuos con hipersensibilidad grave, como anafilaxia o urticaria.



3. Para el tratamiento de las infecciones por estafilococos o estreptococos no enterococos puede usarse una cefalosporina de primera generaci n como la cefazolina (IV) o la cefalexina (vo). La cefotaxima, el cefotetan y el cefmetazol tienen mayor actividad anaer bica, incluyendo a B. fragilis. La ceftazidima y el cefepime son activos contra P. aeruginosa. (Ver el texto para mayores detalles).

4. El imipenem tiende a ser m s activo contra cocos gram positivos, mientras que el meropenem es m s activo contra bacilos gram negativos. El ertapenem tiene menor actividad contra Acinetobacter, Pseudomonas y E. faecalis. Ninguno de los carbapenems es activo contra S. aureus resistente a meticilina, E. faecium o Stenotrophomonas.

5. La levofloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina tienen mayor actividad contra S. pneumoniae, incluyendo cepas resistentes a penicilina. Tambi n son activas contra S. aureus pero es com n la resistencia entre las cepas resistentes a meticilina. La ciprofloxacina es m s activa contra Pseudomonas. Para M. tuberculosis puede usarse levofloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, gatifloxacina o moxifloxacina. No se recomiendan las fluoroquinolonas para ni os o mujeres embarazadas. (Ver el texto para mayores detalles).

6. Estas cepas tambi n son resistentes a otros ! -lact micos, incluyendo cefalosporinas y carbapenems.

7. Debe investigarse resistencia inducible a la clindamicina antes de emplear este agente.

8. Las tetraciclinas no deben usarse en mujeres embarazadas o ni os menores de 9 a os.

9. Las pruebas de sensibilidad in vitro con cefalosporinas o penicilinas pueden no ser exactas por heterorresistencia y porque estos antibi ticos pueden ser solo bacteriost ticos. Para infecciones serias se prefiere la vancomicina.

10. La penicilina G cristalina se administra por va parenteral para las infecciones serias. Para infecciones menos graves causadas por neumococos, estreptococos del grupo A, gonococos o T. pallidum, se administra penicilina procana IM una o dos veces por da. Para las infecciones leves causadas por estreptococos y neumococos es preferible la penicilina V a la penicilina G oral. La penicilina benzatnica G se administra por va IM (una vez al mes para la profilaxis de la fiebre reum tica, una sola inyecci n para el tratamiento de la faringitis por estreptococos del grupo A) cuando el cumplimiento con la medicaci n oral es dudoso y para el tratamiento de la sfilis, en 1 a 3 dosis en intervalos semanales, dependiendo de la fase de la enfermedad. Est aumentando la resistencia a la penicilina entre las cepas de S. pneumoniae.

11. Est aumentando la resistencia a macr lidos entre las cepas de S. pneumoniae y estreptococos del grupo A.

12. Varios aminogluc sidos se utilizan en combinaci n sin rgica con la penicilina o vancomicina. A causa de la aparici n de cepas de enterococos resistentes a la acci n sin rgica con estreptomicina (pero no a la gentamicina), la gentamicina es el aminogluc sido preferido en la combinaci n.

13. Pueden administrarse antibi ticos por va oral para la enterocolitis seudomembranosa. La vancomicina y el metronidazol tienen la misma eficacia pero el metronidazol es mucho menos costoso.



14. Las carboxipenicilinas son la carbenicilina y la ticarcilina: las ureidopenicilinas son la mezlocilina, la azlocilina y la piperacilina. Cuando alguno de estos medicamentos se utiliza para una infecci n grave, tambi n se recomienda un aminogluc sido.

ANTIBI TICOS BETA-LACT MICOS

Penicilinas

Las penicilinas son antibi ticos bactericidas que impiden la sntesis del peptidoglicano que constituye la pared celular bacteriana al unirse a las llamadas protenas fijadoras de penicilina en la superficie interna de la membrana celular. Estas enzimas son responsables de unir los elementos individuales de la pared de la c lula bacteriana entre s. Las penicilinas y otros antibi ticos beta-lact micos poseen una afinidad diferente para cada una de las protenas fijadoras de penicilina.22

Las penicilinas pueden clasificarse en subgrupos bas ndose en su estructura, sensibilidad a la beta-lactamasa y espectro de acci n. Las dosis varan de acuerdo con el tipo y gravedad de la infecci n. Por lo general las penicilinas son bien toleradas. La hipersensibilidad y las reacciones GI son los efectos adversos m s comunes, aunque pueden ocurrir granulocitopenia, anemia hemoltica, sangrado, nefritis intersticial, hepatitis y crisis convulsivas. Los efectos colaterales de la penicilina son compartidos por todos sus derivados; sin embargo, las penicilinas de amplio espectro, como la ampicilina, causan m s colitis seudomembranosa y las penicilinas con sustituciones alfa-carboxilo, como la ticarcilina, alteran m s la funci n plaquetaria. Es posible que los pacientes al rgicos a una penicilina sean al rgicos a las dem s penicilinas.

Penicilina G y penicilina V La penicilina G, el primer antibi tico usado para infecciones sist micas, sigue siendo el medicamento de elecci n para diversas infecciones. No se ha observado resistencia a la penicilina entre los estreptococos del grupo A, los meningococos y Treponema pallidum, y la penicilina G es altamente eficaz en el tratamiento de la endocarditis bacteriana subaguda causada por bacterias sensibles. La penicilina V (fenoximetil penicilina) tiene el mismo espectro de actividad que la penicilina G, pero es m s estable en el pH cido del est mago y, por lo tanto, se absorbe mejor a partir del tubo digestivo. Sin embargo, el espectro angosto de la penicilina G y V limita su uso a un peque o n mero de indicaciones y la resistencia a estos agentes est aumentando, en especial entre S. pneumoniae. Aunque todas las formas de penicilina introducidas a partir del descubrimiento de la penicilina G se prescriben por peso, todava es usual que la penicilina G se prescriba por unidades. Para la interconversi n, 1 mg de penicilina G equivale, aproximadamente, a 1,600 unidades. La penicilina G procanica y la penicilina benzatnica se absorben con lentitud, por lo que las inyecciones se aplican cada 12 o 24 horas y semanal, respectivamente, para el



tratamiento de infecciones por pat genos muy sensibles.

Penicilinas resistentes a la penicilinasa Las penicilinas resistentes a penicilinasa fueron desarrolladas por su actividad contra S. aureus productor de beta-lactamasa. La oxacilina y nafcilina suelen administrarse por va parenteral. La oxacilina tambi n est disponible para administraci n por va oral, pero la cloxacilina y en especial la dicloxacilina, se prefieren para su administraci n oral por su mayor absorci n GI. La aparici n de cepas de S. aureus resistentes a meticilina (SARM) es una preocupaci n de salud p blica importante.

Penicilinas de amplio espectro sensibles a la penicilinasa La ampicilina tiene un espectro de actividad m s amplio que la penicilina G. Su espectro no s lo incluye a los neumococos, meningococos, gonococos y diversos estreptococos, sino tambi n a diversos bacilos gram negativos. Sin embargo, al igual que la penicilina G, es dividida f cilmente por la beta-lactamasa y es ineficaz en el tratamiento de las infecciones causadas por S. aureus y otros microrganismos que tienen la capacidad de elaborar esta enzima. En pocas recientes han aparecido pl smidos que confieren resistencia a la ampicilina en S. typhi, Haemophilus influenzae y N. gonorrhoeae. Al aumentar el uso de la ampicilina se ha presentado una mayor resistencia entre cepas de E. coli, S. pneumoniae, N. gonorrhoeae y cepas de Salmonella no tifodicas.

La amoxicilina tiene un espectro de actividad id ntico al de la ampicilina, pero se absorbe de manera m s eficaz en el tubo digestivo que la ampicilina, y se encuentran concentraciones eficaces en la circulaci n durante el doble del tiempo.

Carboxipenicilinas de amplio espectro La sustituci n de un grupo amino por uno carboxilo en la cadena lateral convierte a la ampicilina en carbenicilina, que tiene mayor espectro de actividad contra bacilos gram negativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, especies de Proteus, con excepci n de P. mirabilis, y algunas cepas de Enterobacter. S. aureus productor de beta lactamasa es resistente a las carboxipenicilinas. El ster indanil carbenicilina es un cido estable, adecuado para administraci n oral en el tratamiento de infecciones del aparato urinario por bacilos gram negativos sensibles, incluyendo Pseudomonas, pero los niveles sanguneos son demasiado bajos para administrarse en infecciones de otra localizaci n. La ticarcilina es otra carboxipenicilina que puede administrarse por va intravenosa para tratar infecciones serias causadas por organismos sensibles. La ticarcilina tiene un espectro de actividad amplio contra bacilos gram negativos, incluyendo P. aeruginosa, pero es ineficaz contra Klebsiella. Sin embargo, debido al uso diseminado de antibi ticos, en la actualidad muchas cepas de P. aeruginosa son resistentes a las carboxipenicilinas.23

Ureidopenicilinas de amplio espectro Como las carboxipenicilinas, las ureidopenicilinas (i.e., azlocilina, mezlocilina y piperacilina) son derivados de las ampicilinas. Son activas contra la mayora de los organismos susceptibles a la



ampicilina, incluyendo muchos neumococos, la mayora de los estreptococos, N. meningitidis, la mayora de las cepas de E. coli y P. mirabilis. Tienen actividad contra P. aeruginosa, aunque la prevalencia de resistencia est aumentando. Los estafilococos productores de beta lactamasa y H. influenzae son resistentes a las ureidopenicilinas.

Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas difieren de la ampicilina en su mayor eficacia contra muchos anaerobios, incluyendo cerca del 50 % de las cepas de Bacteroides fragilis. Sin embargo, el principal papel de estos antimicrobianos depende de su espectro de actividad contra bacilos gram negativos resistentes, que es algo m s amplio para las ureidopenicilinas que para las carboxipenicilinas. A pesar de estas diferencias in vitro, los estudios clnicos no han demostrado que las ureidopenicilinas sean superiores a las carboxipenicilinas en el tratamiento de infecciones producidas por microrganismos sensibles a ambos grupos. Las nuevas cefalosporinas son preferibles para tratar infecciones por cepas resistentes de Klebsiella y Serratia. La aparici n de resistencia es una preocupaci n con las ureidopenicilinas; por lo general estos nuevos f rmacos deben combinarse con un aminogluc sido en el tratamiento de pacientes muy enfermos, en especial cuando est n neutrop nicos.

Los niveles s ricos, distribuci n tisular, vida media y dosis recomendadas de la piperacilina, mezlocilina y azlocilina son similares a los de la ticarcilina. Sin embargo, a diferencia de la ticarcilina y la carbenipenicilina, que se excretan solo por el ri n, las ureidopenicilinas se excretan en la bilis y en la orina y no se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos t xicos de ambos grupos parecen ser similares, excepto porque las ureidopenicilinas causan menos alteraci n de la funci n plaquetaria o hipocalemia.

Combinaciones de penicilina con inhibidores de la beta-lactamasa El principal mecanismo de resistencia a las penicilinas es la producci n de enzimas beta-lactamasas que hidrolizan el anillo beta-lact mico, con lo cual vuelven inactivas a la mol cula. El clavulanato, el sulbactam y el tazobactam son compuestos beta-lact micos que tienen escasa actividad antibacteriana intrnseca, excepto por el sulbactam contra infecciones por A. baumannii.24 Sin embargo, se unen irreversiblemente a las beta-lactamasas producidas por muchas bacterias, inactivando as estas enzimas, lo que permite que los microrganismos sean sensibles a las penicilinas sensibles a la beta-lactamasa.

El clavulanato se combina con amoxicilina en una presentaci n oral. La ampicilina-sulbactam, la ticarcilina-clavulanato y la piperacilina-tazobactam son preparaciones parenterales. Adem s de mostrar actividad contra microrganismos sensibles a la ampicilina, la combinaci n tambi n es activa contra varias bacterias resistentes a la ampicilina, incluyendo cepas productoras de beta-lactamasas de Moraxella catarrhalis, H. influenzae, E. coli, K. penumoniae, algunas especies de Proteus y S. aureus (excepto las cepas resistentes a la meticilina). Las combinaciones tambi n son eficaces contra muchos anaerobios, incluyendo B. fragilis. Sin embargo, P. aeruginosa, as como muchas cepas de Serratia y Enterobacter son resistentes a las combinaciones ampicilina-clavulanato y ampicilina-sulbactam. Estos agentes no son



eficaces contra bacterias resistentes a derivados de penicilina cuando la resistencia no es mediada por la producci n de beta-lactamasas. Por ejemplo, las cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina tienen protenas fijadoras de penicilina alteradas y esto no se modifica por la adici n de un inhibidor de la beta-lactamasa.

La combinaci n amoxicilina-clavulanato se ha utilizado de manera satisfactoria para tratar problemas como infecciones de vas respiratorias superiores e inferiores, infecciones de las vas urinarias y mordeduras por animales y humanos. Es eficaz la administraci n dos veces al da. La combinaci n ampicilina-sulbactam se ha utilizado con xito en el tratamiento de infecciones ginecol gicas e intrabdominales, infecciones respiratorias superiores e inferiores e infecciones urinarias, cut neas, de tejidos blandos, huesos y articulaciones. La combinaci n ticarcilina-clavulanato es activa en el tratamiento de infecciones pulmonares, del aparato urinario, del hueso y tejidos blandos y bacteremia. La combinaci n de piperacilina-tazobactam es muy semejante a la de ticarcilina-clavulanato en su espectro de actividad, farmacocin tica, toxicidad y costo. La dosis recomendada de 3 g de piperacilina y 375 mg de tazobactam cada 6 horas para adultos con funci n renal normal es menor que la recomendada para la piperacilina sola (18 g/da) y no es suficiente para algunas infecciones serias causadas por P. aeruginosa. Est autorizada una dosis mayor de 4 g de piperacilina y 500 mg de tazobactam para la neumona nosocomial cuando existe posible infecci n por Pseudomonas.

Cefalosporinas

Las cefalosporinas y los f rmacos relacionados cefamicinas (v.gr., cefoxitina y cefotetan), constituyen un gran grupo de antibi ticos beta-lact micos que se ampla con rapidez. Al igual que las penicilinas, a las que se parecen estructuralmente, las cefalosporinas son antimicrobianos bactericidas que inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana y tienen baja toxicidad intrnseca. Los efectos adversos son principalmente reacciones de hipersensibilidad, dolor local (con el uso intramuscular) y tromboflebitis (con el uso intravenoso). Son efectos adversos menos comunes los sntomas GI, el aumento en enzimas hep ticas y el deterioro renal. Las cefalosporinas de tercera y cuarta generaci n pueden causar crisis convulsivas, incluyendo estado epil ptico no convulsivo, en pacientes con insuficiencia renal.25 Tambi n puede desarrollarse colitis seudomembranosa. Debido a que las cefalosporinas comparten reactividad inmunol gica cruzada, es probable que los pacientes al rgicos a una cefalosporina lo sean para otras; tambi n existe la posibilidad de reactividad cruzada en individuos al rgicos a la penicilina.26

Las cefalosporinas se agrupan en generaciones bas ndose en su espectro antibacteriano27 [ver tabla 4]. En general, la actividad contra los cocos gram positivos disminuye de la primera a la tercera generaci n, mientras que aumenta el espectro de actividad contra los microrganismos gram negativos. El nico agente de cuarta generaci n, cefepime, tiene amplia actividad contra organismos tanto gram positivos como gram negativos. Dentro de cada grupo, los agentes muestran diferencias farmacol gicas relacionadas con distintos niveles s ricos y vida media y, por lo tanto, las dosis



recomendadas varan de manera sustancial. La mayora de las cefalosporinas se excretan principalmente por el ri n y las dosis deben disminuirse en presencia de insuficiencia renal, con excepci n de la ceftriaxona y la cefoperazona [ver 10: IX Enfoque farmacol gico de la insuficiencia renal]. Las cefalosporinas cruzan la placenta y penetran en el pericardio y las articulaciones. Las cefalosporinas de tercera y cuarta generaci n tambi n presentan una buena actividad en el lquido cefalorraqudeo y son eficaces para tratar las meningitis; ninguno de los f rmacos de primera generaci n y s lo un agente de segunda generaci n (cefuroxima) son eficaces en el tratamiento de la meningitis.

Tabla 4 Propiedades de las cefalosporinas

Agente especfico Comentario*

Primera generaci n

Oral

Cefadroxilo Vida media m s prolongada

Cefalexina M s experiencia con este agente

Cefradine Propiedades similares a la cefalexina

Parenteral

Cefazolina Vida media m s prolongada; bien tolerada cuando se administra por va I.M.

Cefapirina Propiedades similares a otras cefalosporinas de primera generaci n

Cefradine Propiedades similares a otras cefalosporinas de primera generaci n



Segunda generaci n

Oral

Cefaclor Actividad moderada contra Haemophilus influenzae

Axetilo de cefuroxima Activa contra H. influenzae

Cefprozil Activa contra H. influenzae

Cefditoren pivoxil Activa contra H. influenzae

Loracarbef Carbacefema con propiedades y espectro semejante a la cefuroxima

Parenteral

Cefamandol Activa contra H. influenzae; puede causar hemorragias

Cefmetazol Espectro y vida media similar a cefoxitina; puede causar hemorragias

Cefonicida Espectro similar al cefamandol

Ceforanida Espectro similar al cefamandol

CefotetanEspectro y vida media semejante a cefoxitina, vida media m s a larga que la cefoxitina, puede causar hemorragias

Cefoxitina Activa contra Bacteroides fragilis

CefuroximaActiva contra H. influenzae; nica cefalosporina de segunda generaci n autorizada para la meningitis (pat genos seleccionados)



Tercera generaci n

Oral

Cefixima

M s activa contra bacilos gram negativos, gonococos, Moraxella catarrhalis, y H. influenzae que otras cefalosporinas orales, pero mucho menos contra Staphylococcus aureus; no activa contra Pseudomonas, en la actualidad no est disponible en los Estados Unidos

Cefdinir Semejante a cefpodoxima

CefpodoximaSemejante a la cefixima, excepto por la pobre actividad contra S. aureus

Ceftibuten Semejante a la cefixima excepto por escasa actividad contra neumococos y estafilococos

Parenteral

Cefepime

Activa contra la mayora de los cocos gram positivos (excepto enterococos y estafilococos meticilina-resistentes), Neisseria, Haemophilus, bacilos enterales gram negativos y Pseudomonas

Cefoperazona M s activa contra P. aeruginosa pero menos contra enterobacterias, puede causar hemorragia

Cefotaxima M s activa contra cocos gram positivos

Ceftazidima M s activa contra Pseudomonas

Ceftizoxima Propiedades semejantes a las de la cefotaxima

Ceftriaxona Vida media m s prolongada, menos activa contra Pseudomonas, B. fragilis

Nota: la informaci n detallada acerca de las diversas cefalosporinas se revisa en el texto. * Los agentes se comparan con otros miembros de la misma generaci n de cefalosporinas.



Cefalosporinas de primera generaci n Las cefalosporinas de primera generaci n son activas contra la mayora de las bacterias gram positivas, incluyendo neumococos sensibles a penicilina, S. aureus resistente a penicilina y la mayora de los estreptococos gram positivos. Sin embargo, son ineficaces contra las cepas de SARM, los estafilococos coagulasa negativa, los neumococos resistentes a penicilina, los enterococos y Listeria. Aunque las cefalosporinas de primera generaci n son activas contra muchas cepas de E. coli, K pneumoniae y P. mirabilis, son ineficaces frente a muchas otras especies de gram negativos porque estos microrganismos producen beta-lactamasas.

Cefalosporinas de segunda generaci n Las cefalosporinas de segunda generaci n consisten en dos grupos: las cefalosporinas verdaderas (v.gr., cefuroxima) y las cefamicinas (v.gr., cefoxitina, cefotetan, cefmetazole). Debido a que no son tan sensibles a las beta-lactamasa producida por varios bacilos gram negativos, las cefalosporinas de segunda generaci n son activas frente a muchos bacilos gram negativos, incluyendo cepas de E. coli, Klebsiella, Serratia y Proteus resistentes a las cefalosporinas de primera generaci n. Sin embargo, no son eficaces contra Pseudomonas o Enterobacter. Las cefalosporinas de segunda generaci n tienen actividad contra los organismos gram positivos que son sensibles a las cefalosporinas de primera generaci n. Las cefamicinas tienen mayor actividad anaer bica, incluyendo actividad contra B. fragilis, y son eficaces contra infecciones intrabdominales y p lvicas. Sin embargo, estos agentes han sido sustituidos en gran parte por el tratamiento combinado con penicilina y un inhibidor de la beta-lactamasa y por los carbapenems.

Cefalosporinas de tercera y cuarta generaci n Las cefalosporinas de tercera generaci n difieren del resto de las cefalosporinas en varios aspectos importantes. Su mayor capacidad para resistir la hidr lisis por la beta-lactamasa producida por muchos bacilos gram negativos les confiere un espectro de actividad extenso. Desde el punto de vista farmacol gico, estos medicamentos tienen una ventaja importante: a diferencia de las cefalosporinas anteriores, alcanzan niveles terap uticos en el lquido cefalorraqudeo y pueden utilizarse en el tratamiento de la meningitis. Desafortunadamente tienen la desventaja del elevado costo y de que cada vez ocurre m s resistencia a estos agentes y que su efecto sobre la flora normal causa mayor colonizaci n por Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV).

Aunque las cefalosporinas de tercera generaci n son menos activas que los miembros m s antiguos de este grupo contra los cocos gram positivos,28 son activas contra la mayora de los neumococos no sensibles a penicilina. Al igual que otras cefalosporinas iniciales, son inactivas contra enterococos, SARM y Listeria. Sin embargo, tienen mayor potencia contra muchos bacilos gram negativos, incluyendo E. coli, Klebsiella, Proteus, Serratia y Citrobacter. Tambi n son muy activas contra cepas de H. influenzae y gonococos productoras o no de penicilinasa. Las cefalosporinas de tercera generaci n son activas contra la mayora de las cepas de Salmonella y son eficaces clnicamente en el



tratamiento de la fiebre tifoidea y otras infecciones por Salmonella. Sin embargo, recientemente han aparecido cepas resistentes en los Estados Unidos.29 Aunque la mayor parte de las especies Enterobacter son sensibles al principio a las cefalosporinas de tercera generaci n, con rapidez desarrollan resistencia que se explica por la inducci n de cefalosporinasas;1 por lo tanto, puede ser prudente evitar el uso de una cefalosporina como tratamiento nico para estos organismos. En forma semejante, los resultados en pruebas de difusi n de disco parecen indicar que los organismos Klebsiella son sensibles, pero es posible que estos organismos produzcan una BLEE, lo que hace que el tratamiento con una cefalosporina de tercera generaci n sea ineficaz.2 El mayor tama o de la zona alrededor de un disco con ceftazidima y clavulanato en relaci n al tama o de la zona en un disco de ceftazidima sola indica la presencia de una BLEE.

Aunque estos medicamentos presentan actividad contra B. fragilis y otros anaerobios, son m s activos las cefamicinas cefoxitina, el cefotetan y el cefmetazol. La ceftazidima tiene la mayor actividad contra P. aeruginosa. La cefoperazona tambi n muestra buena actividad, pero la de otras cefalosporinas de tercera generaci n ha sido decepcionante. Otros pat genos gram negativos nosocomiales resistentes a estos f rmacos son Acinetobacter y Stenotrophomonas.

El cefepime es una cefalosporina de cuarta generaci n con amplio espectro de acci n contra bacterias aer bicas gram positivas (v.gr., S. pneumoniae no sensible a penicilina), S. aureus sensible a meticilina y tambi n es eficaz contra bacterias gram negativas, incluyendo H. influenzae, Neisseria y enterobacterias. Su actividad contra Pseudomonas es semejante a la de ceftazidima. Comparado con las cefalosporinas de tercera generaci n, el cefepime es un inductor m s d bil de beta-lactamasa AmpC y es m s estable en presencia de esta enzima.30 El significado clnico de este dato no se ha determinado a n.

Carbapenems

El imipenem y el meropenem fueron los primeros carbapenems disponibles para uso clnico en los Estados Unidos, el tercero, ertapenem, fue autorizado por la Food and Drug Administration en el 2002. Como otros antibi ticos beta-lact micos, son bactericidas y act an inhibiendo la sntesis de la pared celular bacteriana.31 Tres propiedades explican el espectro antibactericida tan amplio de los carbapenems: la capacidad de penetrar la membrana celular de las bacterias gram negativas, la alta afinidad por la protenas fijadoras de penicilina 2 y la resistencia a la hidr lisis por las beta-lactamasas.

El imipenem es hidrolizado en gran parte a nivel del t bulo renal, dando lugar a niveles bajos del f rmaco en la orina y a la producci n de un metabolito nefrot xico. La cilastatina evita esta degradaci n al inhibir a la dehidropeptidasa-1, enzima localizada en el borde en cepillo. La cilastatina se administra simult neamente con el imipenem en dosis iguales.



El meropenem y el ertapenem no son sensibles a la degradaci n por la dehidropeptidasa y por lo tanto pueden administrarse sin cilastatina. El ertapenem tiene mayor vida media que otros carbapenems, lo que permite administrar una dosis al da; por otro lado, el imipenem tiene que administrarse cada 6 horas y el meropenem cada 8 horas.32 Los cabapenems se excretan principalmente por la orina y la dosis debe disminuirse en los pacientes con azoemia.

Los carbapenems tienen un espectro antibacteriana m s amplio que cualquier otro antibi tico beta-lact mico, son eficaces contra la mayora de las bacterias gram positivas y gram negativas con importancia clnica, incluyendo anaerobios. Sin embargo, ninguno es eficaz contra estafilococos resistentes a meticilina, E. faecium o Stenotrophomonas. El ertapenem tiene un espectro de cobertura similar, pero comparado con otros carbapenems tiene menor actividad contra Pseudomonas, Acinetobacter y E. faecalis.

Los carbapenems son muy activos contra bacterias gram negativas. Virtualmente todas las enterobacterias son sensibles. Haemophilus y Neisseriae tambi n son sensibles, pero a concentraciones un poco mayores que las de las cefalosporinas de tercera generaci n. Acinetobacter, que es resistente a la mayora de los otros beta-lact micos, suele ser sensible a imipenem y meropenem, aunque la resistencia parece estar aumentando. Los tres carbapenems tienen actividad contra la mayora de las cepas bacterias que expresan la enzima inducible beta-lactamasa AmpC (v.gr., Serratia, Citrobacter y Enterobacter), as como a organismos que contienen BLEE. De hecho, los carbapenems son los f rmacos de elecci n para las infecciones causadas por estos organismos. Los anaerobios gram negativos, incluyendo B. fragilis, son sensibles. P. aeruginosa suele ser sensible a imipenem y meropenem, aunque ha aparecido resistencia con el mayor uso de los carbapenems.

La seguridad de los carbapenems es comparable a la de otros antibi ticos beta-lact micos. Son reacciones comunes la n usea, el v mito, el dolor local en el sitio de inyecci n y la hipersensibilidad. Las crisis convulsivas, aunque poco frecuentes, son un problema potencial con el imipenem. Se han observado en el 0.9 % de los pacientes que han recibido el medicamentos y los factores de riesgo incluyen dosis excesivas, lesiones previas del SNC, epilepsia e insuficiencia renal. El meropenem se asocia con menos probabilidad de causar crisis convulsivas. Puede ocurrir elevaci n temporal de las enzimas hep ticas y leucopenia en los pacientes que reciben carbapenems. Ha ocurrido colitis seudomembranosa asociada a antibi ticos.

Debido a que la estructura de los carbapenems es semejante a la de las penicilinas y cefalosporinas, existe posibilidad de reacci n cruzada en pacientes al rgicos a otros antibi ticos beta-lact micos. La experiencia clnica en esta situaci n es limitada, pero parece prudente evitar los carbapenems en pacientes con sensibilidad anafil ctica a los f rmacos beta-lact micos y deber n usarse con precauci n en los enfermos con alergias leves a penicilinas o cefalosporinas.33



Los carbapenems se han usado con xito en pacientes con neumona, infecciones intrabdominales, infecciones de las vas urinarias, endocarditis, bacteremia, osteomielitis, celulitis y neutropenia febril. El espectro amplio y la aparente baja toxicidad de los carbapenems es impresionante, pero deben usarse en forma selectiva y juiciosa.

Monobact micos

Las monobact micos son antibi ticos beta-lact micos monocclicos que carecen de los anillos tiazolidina o dihidrotiazina presentes en las penicilinas y cefalosporinas, respectivamente.31 El nico monobact mico disponible en la actualidad es el aztreonam. La actividad antibacteriana del aztreonam depende de su capacidad para atravesar la membrana externa de los bacilos gram negativos, de su alta afinidad por la protena 3 fijadora de penicilina y de su resistencia a la hidr lisis por las beta-lactamasas de los bacilos gram negativos.

La actividad antibacteriana del aztreonam est limitada a las bacterias gram negativas aer bicas facultativas. La mayor parte de las cepas de H. influenzae, gonococos y meningococos son sensibles al aztreonam, como lo son la mayora de los bacilos gram negativos enterales, incluyendo E. coli, Klebsiella, Proteus y Enterobacter. La mayora de las cepas de P. aeruginosa son tambi n sensibles, pero se requieren concentraciones de aztreonam algo m s elevadas para destruir estas bacterias. Por lo general, Acinetobacter, P. maltophila y P. cepacia son resistentes al aztreonam, al igual que las bacterias gram positivas y los anaerobios.

Se alcanzan excelentes niveles sanguneos despu s de su administraci n intramuscular o intravenosa. El medicamento se distribuye ampliamente en los tejidos y lquidos corporales, incluyendo el LCR. La vida media s rica del aztreonam es de aproximadamente 90 minutos, la filtraci n glomerular es el principal mecanismo de eliminaci n del f rmaco. La dosis de aztreonam debe disminuirse en pacientes azo micos; el medicamento se elimina bien por la hemodi lisis, pero no por la di lisis peritoneal.

El aztreonam es bien tolerado. Su toxicidad se parece a la de otros antibi ticos beta-lact micos, incluyendo casos ocasionales de reacciones al rgicas locales en el punto de inyecci n, exantemas, diarrea, n usea y v mito. No se han informado nefrotoxicidad ni trastornos hemorr gicos. El aztreonam no presenta reacci n cruzada con los anticuerpos s ricos de pacientes al rgicos a la penicilina y a las cefalosporinas y ha sido bien tolerado en pacientes al rgicos a la penicilina.

El aztreonam se ha utilizado con xito en el tratamiento de una amplia variedad de infecciones producidas por bacterias gram negativas, incluyendo neumonas, infecciones cut neas y de tejidos blandos, seas y articulares, infecciones urinarias y bacteremias. Aunque el aztreonam alcanza concentraciones terap uticas en el LCR, la experiencia en el tratamiento de la meningitis ha sido muy limitada.



Debido a que aztreonam combina la actividad de los aminogluc sidos con la baja toxicidad de los beta-lact micos, es probable que remplace a los aminogluc sidos en muchas infecciones por gram negativos. Puede demostrarse sinergismo entre el aztreonam y los aminogluc sidos para algunos bacilos gram negativos; sin embargo, no es sin rgico con otros agentes beta-lact micos. Se necesita una mayor experiencia clnica para determinar las circunstancias en las que el aztreonam debe ser sustituto o complemento de los aminogluc sidos.

REACCIONES AL RGICAS A LOS ANTIBI TICOS BETA-LACT MICOS

La hipersensibilidad es la reacci n adversa m s com n a los antibi ticos beta-l ctamicos [ver 2: VI Reacciones cut neas adversas por medicamentos y 6: XIV Alergia a medicamentos]. M s a menudo consiste en una reacci n tarda caracterizada por erupciones maculopapulares, fiebre o ambos; puede haber eosinofilia. Mucho menos frecuente, pero m s grave, es la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE; las manifestaciones incluyen urticaria de inicio temprano edema larngeo o anafilaxia. Los complejos inmunes puede producir enfermedad del suero en algunos pacientes. Los anticuerpos contra los antibi ticos beta-lact micos tambi n pueden causar anemia hemoltica o nefritis intersticial al rgica.

Diagn stico de la alergia al f rmaco

Hasta el 10 % de todos los pacientes reportan historia de alergia a la penicilina, pero solo el 10 a 20 % de stos en realidad tienen riesgo de reacciones de hipersensibilidad inmediata.34 Una historia clnica cuidadosa es la mejor forma de establecer la verdadera alergia medicamentosa. La obtenci n de datos sobre exantema, urticaria, artralgias, estornudos o anafilaxia confirma el diagn stico de hipersensibilidad, mientras los fallos terap uticos, la diarrea y la vaginitis, la presencia de infecciones agregadas o los sntomas vagos no lo son. Las pruebas cut neas tienen un valor limitado en la predicci n de la alergia real a la penicilina, pero pueden ayudar a excluir la hipersensibilidad (anafil ctica) mediada por IgE.35,36 Para demostrar la alergia severa debe inyectarse la benzilpeniciloilpolilisina (un antgeno determinante mayor) y los llamados antgenos determinantes menores; s lo el primero se encuentra en el comercio, aunque la mayora de los alerg logos con experiencia disponen de ambos. Una reacci n de ampolla positiva significa alergia mediada por IgE; las reacciones negativas a los determinantes menores y mayores hacen poco probable la anafilaxia, pero pueden administrarse peque as dosis de prueba de penicilina como seguridad adicional. Siempre debe tenerse a la mano el equipo necesario para tratar un cuadro de anafilaxia cuando se realice una prueba cut nea. Los pacientes con pruebas cut neas positivas tienen una posibilidad de 41 a 67 % de tener alergia significativa a la penicilina si se reexponen. El riesgo de los pacientes con pruebas cut neas negativas es de solo 1 a 4 % y no se han reportado reacciones que pongan en peligro la vida.



T cnica de desensibilizaci n

Los pacientes con alergia a la penicilina documentada por antecedentes o por prueba cut nea deben recibir otros antibi ticos; en los raros casos en que no exista alternativa aceptable puede intentarse la desensibilizaci n. La desensibilizaci n se lleva a cabo con los medicamentos y el equipo necesario para el tratamiento de la anafilaxia al lado del enfermo: laringoscopio, oxgeno, c nula endotraqueal, epinefrina en diluci n 1:1,000 y soluci n de bicarbonato de sodio; debe instalarse una venoclisis. Las dosis de penicilina se administran en cantidades cada vez mayores sobre el antebrazo, en un sitio lo suficientemente bajo que permita la aplicaci n proximal de un torniquete si llega a ocurrir una reacci n. La dosis inicial, 1 unidad, se aplica mediante la prueba del rascado. Si no se produce una roncha eritematosa en 15 minutos, se aplican 2 unidades de penicilina por va intrad rmica. Si no ocurren reacciones locales o sist micas despu s de otros 15 minutos, se aplican 5 unidades de penicilina por va intrad rmica. Si no ocurren reacciones, se inyectan dosis sucesivas, que aproximadamente duplican cada dosis previa, en intervalos de 15 minutos. Cuando la dosis es grande, se administra por va subcut nea. Cuando se aplica una dosis de 100,000 unidades sin producirse reacci n, la penicilina se administra por va intravenosa. Si ocurre una reacci n local o sist mica, sta puede ser controlada. En ese momento se aconseja utilizar un f rmaco alternativo. Tambi n existen programas de desensibilizaci n por va oral. Ni los esteroides ni los antihistamnicos evitar n una reacci n anafil ctica en el individuo que es muy sensible a la penicilina.

Alergia a la penicilina e hipersensibilidad a otros f rmacos

Los pacientes al rgicos a una penicilina deben considerarse al rgicos a todas las pencilinas; esta generalizaci n puede no ser cierta para algunos ni os en quienes puede desarrollarse un exantema despu s de recibir ampicilina o amoxicilina, en particular en el caso de la mononucleosis infecciosa. Los pacientes al rgicos a la penicilina presentan una probabilidad de 8 % de tener una reacci n al rgica a las cefalosporinas.26 Es mejor evitar las cefalosporinas en pacientes con hipersensibilidad (anafil ctica) mediada por IgE a la penicilina. Aunque existe mucho menos experiencia con carbapenems (v.gr., imipenem, meropenem y ertapenem), se aplican las mismas normas para el uso de estos medicamentos en pacientes al rgicos a otros beta-lact micos. Sin embargo, no se ha demostrado que los monobact micos (v.gr., aztreonam) tengan reacci n cruzada de hipersensibilidad. No se cuenta con pruebas cut neas confiables para determinar alergia a las cefalosporinas, carbapenems o monobact micos.

AMINOGLUC SIDOS

Los aminogluc sidos son f rmacos antibacterianos que act an al unirse en forma irreversible la subunidad ribosomal 30S de las bacterias sensibles.37 Tienen actividad dependiente de su concentraci n, as como un efecto posantibi tico. Debido a que se requiere oxgeno para el transporte de los aminogluc sidos a trav s de la membrana bacteriana



externa, estos agentes son ineficaces contra los anaerobios y pueden funcionar mal en el medio anaer bico de los abscesos. Aunque varios aminogluc sidos tienen actividad contra un rango amplio de microorganismos, se emplean principalmente para tratar infecciones causadas por bacilos aer bicos gram negativos, incluyendo Pseudomonas. Los aminogluc sidos se usan tambi n en combinaci n con antibi ticos activos sobre la pared celular (v.gr., penicilinas y vancomicina) como tratamiento sinergista en infecciones de tejidos profundos causadas por enterococos y estafilococos coagulasa negativa. Adem s, la estreptomicina se usa a n para tratar la tuberculosis, la tularemia y la peste.38

Los aminogluc sidos no se absorben en el tubo digestivo y deben administrarse por va intravenosa o intramuscular. Los f rmacos penetran los lquidos pleural, de ascitis y sinovial en presencia de inflamaci n, pero difunden mal a otros lquidos corporales, como el LCR, las secreciones de las vas respiratorias y el humor acuoso.39 Los aminogluc sidos se excretan por filtraci n glomerular, la dosis debe reducirse en presencia de azoemia. Es necesario vigilar los niveles en sangre para asegurar la dosificaci n adecuada, los niveles m ximos pueden ser menores en los pacientes febriles, los que tienen aumento en el volumen extracelular y los pacientes con quemaduras importantes. La principal toxicidad de los aminogluc sidos consiste en da o renal y ototoxicidad, que puede ser vestibular o auditiva.40 Otras reacciones adversas incluyen erupci n cut nea, n usea, v mito y bloqueo neuromuscular, que es raro pero puede ocurrir en pacientes con miastenia gravis o en los que reciben succinilcolina o f rmacos semejantes. Se han reportado reacciones parecidas a las causadas por endotoxina por gentamicina.

Aminogluc sidos especficos

La gentamicina, la netilmicina y la tobramicina tienen un espectro de actividad muy similar, excepto porque la tobramicina es m s activa contra P. aeruginosa. La amikacina se usa principalmente para los bacilos gram negativos resistentes a gentamicina. La estreptomicina se emplea en ocasiones en el tratamiento combinado de la tuberculosis y como terapia sinergista contra enterococos resistentes a gentamicina.38 La espectinomicina se usa solo en el tratamiento de la gonorrea en pacientes al rgicos a las cefalosporinas y las fluoroquinolonas.41

Administraci n de aminogluc sidos una vez al da

La administraci n convencional de aminogluc sidos a los pacientes con funci n renal normal suele ser en dosis divididas administradas cada 8 a 12 horas. En un esfuerzo por mejorar la eficacia y disminuir la toxicidad y costo, se ha adoptado el esquema de administraci n una vez al da.42 En la mayora de los protocolos la dosis total fue equivalente en los esquemas de una sola dosis y de dosis divididas. Los meta an lisis de

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