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MANUAL de INFECTOLOGÍA 2012 PLUS MEDIC A www.plus-medica.com

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ANTIFÚNGICOS

El número de agentes disponibles para el

tratamiento de las infecciones por

hongos (micosis) se ha incrementado a

través del tiempo, pero son pocosaprobados para uso clínico. Es

importante tener conocimiento detallado

de cada clase de fármaco.

POLIENOS

La anfotericina B y la nistatina (uso

tópico) son los polienos disponibles en la

actualidad.

Los polienos se unen al ergosterol de lamembrana celular fúngica. Este procesoaltera la permeabilidad de la pared

celular formando oligodendromes

funcionando como poros con la

consiguiente salida de potasio y

moléculas intracelulares que causan

muerte del hongo.

ANFOTERICINA

Anfotericina A y B producidos por

Streptomyces nodosus.

Anfotericina A no está en uso clínico

La anfotericina B es un macrólido

poliénico anfótero (polieno = contienemuchos enlaces dobles; macrólidos = que

contiene un anillo de lactona de 12 o más

átomos). Es casi insoluble en agua porlo tanto es preparada como una

suspensión coloidal de anfotericina B y

desoxicolato sódico para inyección

intravenosa. Se han desarrollado varias

fórmulas en los que la anfotericina B se

envasa en un sistema de entrega de

lípidos asociados

Anfotericina B

Farmacocinética

Anfotericina B es pobremente absorbida

en el tracto gastrointestinal (anfotericina


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B oral es efectiva sólo para los hongos en

el lúmen). El medicamento se une más

del 90% a las proteínas del suero.

Aunque es principalmente metabolizado,

algo de anfotericina B se excreta

lentamente en la orina durante variosdías. El tiempo de vida media es

aproximadamente 15 días.

La insuficiencia hepática, insuficiencia

renal y diálisis tienen poco impacto

sobre las concentraciones del fármaco,

por lo que no es necesario ajustar la

dosis.

Sólo 2-3% del medicamento alcanza

el líquido cefalorraquídeo, lo que en

ocasiones requiere un tratamiento vía

intratecal para ciertos tipos de

meningitis fúngica.

Mecanismo de Acción

Altera la permeabilidad de la célula

mediante la formación de poros en la

membrana celular, gracias a su

característica anfipática. El poro permite

la salida de iones intracelulares ymacromoléculas, llevando

eventualmente a la muerte celular.

Aplicación Clínica

Anfotericina B sigue siendo un agente útil

para casi todas las infecciones micóticas

potencialmente mortales. A menudo seutiliza como el régimen de inducción

inicial con el fin de reducir rápidamente

la carga micótica y luego se sustituye por

uno de los nuevos azoles para eltratamiento crónico o la prevención de la

recaída.

También se puede utilizar para úlceras

micóticas corneales y la queratitis a

través de gotas tópicas, así como por

inyección subconjuntival directa. Artritis

por hongos ha sido tratada con la

inyección local. Candiduria responde a la

irrigación de la vejiga con anfotericina B,

y se ha demostrado que no producen

toxicidad sistémica significativa

Para el tratamiento de la enfermedad

fúngica sistémica, anfotericina B se

administra por infusión intravenosa

lenta en dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día.

Efectos AdversosToxicidad inmediata

Son casi universales: fiebre, escalofríos,

espasmos musculares, vómitos, cefalea e

hipotensión. Pueden ser mejorados al

disminuir la velocidad de infusión o la

disminución de la dosis diaria.

Toxicidad acumulativaEl daño renal es la reacción tóxica más

importante, puede ser lo suficientementegrave como para necesitar diálisis.

Anomalías de las pruebas de función

hepática se observa ocasionalmente, al

igual que anemia debido a la reducción

de la producción de eritropoyetina.

Después de la terapia intratecal con

anfotericina, se puede desarrollar,

convulsiones y aracnoiditis química a

menudo con secuelas neurológicas

graves.

Existen nuevas preparaciones deanfotericina liposomal que producen

menor toxicidad, permitiendo la

utilización de dosis mayores.

ANÁLOGOS DEPIRIMIDINA

FLUCITOSINA

La flucitosina es un análogo de

pirimidina soluble en agua relacionadocon el agente quimioterapéutico

fluorouracilo (5-FU). Su espectro deacción es mucho más estrecho que el de

anfotericina B.


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Farmacocinética

Formulación oral, duración horas,

excreción renal. Se une pobremente a las

proteínas, penetra bien en los

compartimentos incluyendo líquidocéfalo raquídeo

La dosis en pacientes con buena función

renal es 100–150 mg/kg/d.


La flucitosina es captada por las células

de hongos a través de la enzima

permeasa de citosina. Es convertida

intracelularmente primero en 5-FU y

luego a 5-monofosfato

fluorodeoxiuridina (FdUMP) y trifosfatofluorouridina (FUTP), que inhiben la

síntesis de ADN y ARN, respectivamente.

Sinérgico con anfotericina

Efectos adversos

Toxicidad sistémica en huésped debido a

efectos en el DNA y RNA.

Mielosupresión

Aplicación clínica

Infecciones por Cryptococcus y

chromoblastomycosis

AZOLES

Los azoles son compuestos sintéticos que

pueden ser clasificados como imidazoles

o triazoles en función del número de

átomos de nitrógeno. Los imidazoles son:ketoconazol, miconazol, clotrimazol, las

dos últimas drogas se utilizan sólo en

terapia tópica. Los triazoles son

itraconazol, fluconazol, voriconazol y

posaconazol.

La actividad antifúngica de los fármacosazólicos es la reducción de la síntesis de

ergosterol mediante la inhibición de

enzimas del citocromo P450 de loshongos. La toxicidad selectiva resulta de

cada grado de afinidad para hongos que

para las enzimas humanas del citocromo

P450. Imidazoles presentan un menor

grado de selectividad de los triazoles.

KETOCONAZOL

Farmacocinética

Oral, tópica.


Bloqueo fúngico de enzima P450 que

interfiere con la síntesis de ergosterol

Es pobremente selectivo, interfiere con

la función de P450 de las células de los

mamíferos

Amplio espectro pero la toxicidadrestringe su uso para terapia tópica

Efectos Adversos

Interfiere con la síntesis de hormonas

esteroideas y el metabolismo del fármaco

en la fase I

ITRACONAZOLE

Similar a ketoconazol, más selectivo queketoconazol


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Farmacocinética

Vía oral y endovenoso, duración 1-2 días

Pobre entrada al sistema nervioso

central


Amplio espectro: Candida, Cryptococcus,

blastomycosis, coccidioidomycosis,

histoplasmosis

Efectos adversos

Toxicidad baja

FLUCONAZOL

Farmacocinética

Fluconazol muestra un alto grado de

solubilidad en agua y una buena

penetración de líquido

cefalorraquídeo. A diferencia deketoconazol e itraconazol, su

biodisponibilidad oral es alta. Las

interacciones farmacológicas también

son menos frecuentes debido a que el

fluconazol tiene el menor efecto de todos

los azoles en las enzimas hepáticasmicrosomales.

Por la poca interacción de enzimas

hepáticas y una mejor tolerancia

gastrointestinal, el fluconazol tiene la

más amplia índice terapéutico de los

azoles, lo que permite la administración

más agresiva en una variedad de

infecciones fúngicas. El medicamento

está disponible en formulaciones orales y

por vía intravenosa y se utiliza en dosis

de 100-800 mg / d.

Aplicación Clínica

El fluconazol es el azol de elección enel tratamiento y la profilaxis secundaria

de la meningitis criptocócica.Fluconazol por vía intravenosa ha

demostrado ser equivalente a la

anfotericina B en el tratamiento de la

candidemia en pacientes en UCI. El

fluconazol es el agente más utilizado

para el tratamiento de la candidiasis

mucocutánea. Actividad contra loshongos dimórficos se limita a la

enfermedad coccidioidea, y, en particular

para la meningitis, donde las altas dosis

de fluconazol a menudo se obvia lanecesidad de intratecal anfotericina B.

Fluconazol no muestra actividad frente a

Aspergillus y otros hongos filamentosos.

El uso profiláctico de fluconazol se ha

demostrado para reducir las

enfermedades micóticas en receptores de

trasplante de médula ósea y pacientes

con SIDA, pero la aparición de hongos

resistentes a fluconazol ha expresado su

preocupación por esta indicación.

Fluconazole tiene excelente penetración al SNC, usado enmeningitis fúngica

EQUINOCANDINAS

CASPOFUNGINA

Farmacocinética.

Vía oral, duración días.

Mecanismo de acción

Bloquea la enzima -glucano sintasa y

previene la síntesis de la pared celular

del hongo


Candida sp, también usado en

aspergillosis

Efectos adversosMenores efectos gastrointestinales,

flushing

Interacciones: Incrementa los niveles deciclosporina.

Micafungin, anidulafungin: Micafunginincrementa niveles de nifedipino,

cyclosporine, sirolimus;


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anidulafungina es relativamente librede esta interacción

ALLYLAMINA

TERBINAFINAFarmacocinética

Vía oral, duración días.

Mecanismo de acción

Reduce ergosterol

Previene la síntesis de la membrana

celular fúngica


Infección micótica mucocutánea

Efectos adversos

Malestar gastrointestinal, cefalea,hepatotoxicidad.

No se han reportado interacciones

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