Anticolinesterásicos - aula 04 - 2011.2

7/31/2019 Anticolinesterásicos - aula 04 - 2011.2

http://slidepdf.com/reader/full/anticolinesterasicos-aula-04-20112 1/7

Anticolinesterásicos – Aula 04

Prof: Irisandro

Autor: Renan Borba

Os anticolinesterásicos estão inseridos no grupo de medicamentos que alteram o

parassimpático. Quando você vai estudar parassimpático, é bom saber que há:

1- Colinérgicos Diretos = a droga vai direto ao receptor, modifica sua estrutura e

produz um efeito farmacológico (pilocarpina, betanecol, etc). A eficácia e a

afinidade dessas drogas agonistas colinérgicas são maiores que 0.

2- Colinérgicos Indiretos = não tem a capacidade de irem diretamente ao receptor,

mandam “alguém” produzir o efeito (esse “alguém” é a própria acetilcolina, cuja

concentração foi aumentada através desses fármacos colinérgicos indiretos).

3- Anticolinérgicos = Antagonizam os receptores colinérgicos (atropina,

escopolamina).

Como um medicamento consegue aumentar a concentração de acetilcolina, para que

essa tenha seu efeito aumentado? Aumentando a síntese do transmissor ou diminuindo a sua

destruição. Os anticolinesterásicos são fármacos que diminuem a destruição da acetilcolina,

bloqueando as enzimas: acetilcolinesterase e butirilcolinesterase. Ao bloquear essas enzimas,

a concentração de acetilcolina na fenda sináptica aumenta. E o que é que a acetilcolina vai

fazer? Ela vai ampliar o efeito parassimpático.

A primeira droga anticolinesterásica descrita foi a fisostigmina em estudos empíricos

feitos em feijões (o feijão estava matando as pessoas e assim percebeu-se a necessidade de

estudar qual a substância presente naquele feijão que estava causando essas mortes). Até hoje

a fisostigmina é um fármaco utilizado na clínica. A partir da segunda guerra mundial,

desenvolveram-se estudos sobre drogas com potencial de causar mortes. Aí surgiu o grupo dos

organofosforados.

A acetilcolinesterase apresenta sítios e esses sítios são ligados pelos medicamentos

anticolinesterásicos e pela própria acetilcolina. Qual o papel da acetilcolinesterase? Ela abraça

a substância que se ligou a ela e quebra a mesma em fragmentos. Quanto tempo demora paraela fazer isso? Quanto tempo demora essa ligação? Quais os tipos de reações químicas? Dessas

perguntas, só vamos precisar de uma: quanto tempo demora para colinesterase quebrar

aquela droga que está ligada a ela?

Tempo de regeneração = É o tempo que a acetilcolinesterase vai levar para se livrar da

acetilcolina (alguns milissegundos) ou outra substância. A classificação do tempo de

regeneração consiste em:

1-Ação curta: O tempo que a acetilcolinesterase leva para se livrar da droga é

determinado em minutos (depende da dose do medicamento). Enquanto a enzima estiverligada ao fármaco, ela não consegue degradar a acetilcolina. E se ela não está quebrando, a



concentração de acetilcolina aumenta. Um medicamento de ação curta não é interessante

utilizar na clínica, pois precisaria de várias doses diárias. Portanto, essas drogas não têm uso

terapêutico. Exemplo de drogas de ação curta: Alcoóis como Edrofônio. Qual a função do

edrofônio? É usado em testes-diagnóstico de algumas patologias. O edrofônio aumenta a

concentração de acetilcolina no corpo por muito pouco tempo. No caso da administração de

edrofônio em um paciente com miastenia graves, o mesmo vai apresentar uma melhora

momentânea da fraqueza muscular.

Fugindo do assunto: você tem um paciente com miastenia gravis; os receptores

nicotínicos dele estão sendo destruídos (auto-imunidade), sendo que uma das maneiras de

tratar esse paciente é bloquear a acetilcolinesterase, para que a concentração de acetilcolina

suba e aumente a atividade muscular. Outro exemplo: você tem um paciente que não tem a

memória muito boa, Alzheimer, aí a administração de drogas anticolinesterásicas vai melhorar

a cognição desse paciente; um dopping intelectual. Qualquer doença que você tenha

depressão do parassimpático será necessário administrar drogas anticolinesterásicas para

amplificar o efeito parassimpático. É mais ou menos como vocês viram o tratamento do

glaucoma com a pilocarpina, betanecol, etc (é preciso aumentar o efeito parassimpático, pois

ele faz a pressão ocular diminuir).

2 – Ação Média: Fisostigmina, Neostigmina,Tacrina, Piridostigmina. O tempo de

regeneração é estimado em horas. Essas drogas podem ser utilizadas na terapêutica. A

neostigmina é iônica/polar. Sendo assim, a absorção da neostigmina é ruim, não entrando no

SNC e administração dela é preferencialmente parenteral e não precisa ser metabolizada para

ser eliminada, sendo rapidamente eliminada na urina. A fisostigmina é apolar, portanto,

consegue penetrar no SNC. Um paciente com doença hepática, você deve administrar a

neostigmina, pois não precisa de metabolização hepática. E a tacrina? Quando distribuída pelo

corpo, tem preferência pelo SNC. Das três drogas citadas até aqui, a tacrina é a mais utilizada

em pacientes com demência e outras doenças neurológicas, pois apresenta maior afinidade

com determinadas proteínas transportadoras. Se você quer apenas um efeito periférico, deve-

se usar a neostigmina. Se você deseja um efeito central e periférico, deve-se usar a

fisostigmina.

3 – Ação Longa: O tempo de regeneração é estimado em dias e algumas drogas de

ação longa podem se ligar à acetilcolinesterase de forma irreversível. Então, o efeito é intenso

demais, tornando-se mais tóxico do que terapêutico: venenos; Organofosforados: SARIN,

TABUN. O ecotiofato é o único organofosforado de uso terapêutico.

O que é a ação farmacológica? É o que a droga vai causar no seu organismo. As drogas

anticolinesterásicas possuem efeitos parassimpáticos. A ação farmacológica nos permite

visualizar o efeito terapêutico e o efeito adverso. Se cair na prova do Cícero: Qual a principal

diferença, em termos de efeito, entre drogas colinérgicas diretas e indiretas: a pilocarpina, o

betanecol não possuem efeito sobre a placa motora. Portanto, não se trata nunca miastenia

gravis com esses agonistas diretos, pois eles são agonistas muscarínicos e a placa motora

possui receptores nicotínicos. Sendo assim, um anticolinesterásico aumenta a concetração de

acetilcolina e essa se liga tanto a receptores muscarínicos como a nicotínicos e assim essas



drogas possuem efeito no músculo esquelético. A fisostigmina aumenta concentração de

acetilcolina na placa motora e a mesma vai interagir com os receptores nicotínicos.

Os receptores nicotínicos são canais iônicos de sódio e quando a acetilcolina se liga, o

sódio entra e causa uma despolarização, permitindo um PA (potencial de ação). Assim, o

músculo contrai. Na primeira tomada de um anticolinesterásico, esse aumento decontratilidade pode ser percebido com um tremor e esse tremor nós chamamos de

FASCICULAÇÃO. A pilocarpina não realiza esse efeito, pois ela não interage com receptores

nicotínicos e sim muscarínicos. Porém, se a acetelicolina subir demais, como na presença de

um organofosforado, o canal de sódio não fecha (normalmente ele se fecha após a

despolarização e os canais de potássio se abrem e acontece a repolarização). Como o canal de

sódio não fechou, então, o músculo não vai conseguir repolarizar, pois ao mesmo tempo em

que o potássio está saindo, o sódio está entrando. Isso é chamado de “bloqueio

despolarizante” (indivíduo fica paralisado).

Sinapses Colinérgicas Autonômicas => Reflete o aumento de acetilcolina nas sinapsesparassimpáticas pós-ganglionares:

- Aumento das secreções; salivar/lacrimal/bronquial.

- Aumento da motilidade gastrointestinal (cuidado no caso de pacientes com úlcera

gástrica, pois haverá aumento de HCL e outras secreções).

- Broncoconstricção.

- Miose.

-Depressão da função cardíaca: liberal vagal de acetilcolina: Inotropismo negativo

(coração bate mais fraco; força), Cronotropismo negativo (diminuição da frequência cardíaca),

Dromotropismo negativo (condução atrioventricular lenta).

Qual o efeito do parassimpático nos vasos? O parassimpático não tem efeito em vaso.

O que acontece é que o anticolinesterásico pode aumentar a concentração de acetilcolina no

corpo e essa acetilcolina pode extravasar para o leito vascular, provocando uma pequena

vasodilatação pelo oxído nítrico. Na prova deve-se considerar que o anticolinesterásico não

possui efeito em vasos, pois essa ideia ainda é muito superficial. Cuidado: eles não têm efeito

sobre os vasos, mas possuem sobre a pressão arterial, já que deprimem a função cardíaca. E édiferente no caso da pilocarpina, pois esta é um AGONISTA MUSCARÍNICO e os vasos possuem

receptores muscarínicos. Os vasos não são INERVADOS pelo parassimpático, mas possuem

RECEPTORES MUSCARÍNICOS. Então, quando você aplica a pilocarpina, ela própria causa

vasodilatação e diminui a PA.

Os anticolinérgicos fazem o inverso do que fazem os anticolinesterásicos. Por exemplo:

A escopolamina (buscopan) é usada para cólicas, pois o buscopan bloqueia o parassimpático.

Os antimuscarínicos não são usados no tratamento de úlcera, pois o papel da

acetilcolina é menor, sendo muito mais importante o papel de uma gastrina, bomba de

prótons, estresse.



A acetilcolina está envolvida na função cognitiva, principalmente no hipocampo. Se

você aumenta a acetilcolina nessa região, você melhora o quadro de um paciente com

demência. Eu não consigo melhor a memória de uma pessoa que já tem a função cognitiva

normal, o que acontece é uma hiperexcitação do cérebro e isso em vez de ajudar, faz é

prejudicar, podendo até gerar quadros convulsivos.

Obs: A neostigmina é uma droga mista, pois possui atividades anticolinesterásicas e

também atua como um agonista direto (atuando nos receptores nicotínicos). Então, é a droga

mais indicada para o tratamento da miastenia gravis (lembrando que o tratamento principal

da miastenia gravis é imunológico, o que estamos falando aqui é de tratamento

sintomatológico), pois produzirá um efeito maior do que os outros anticolinesterásicos.

Os organofosforados são EXTREMAMENTE lipossolúveis, penetrando tranquilamente

pela pele. Existe um período em que a ligação entre o organofosforado e a enzima pode ser

desfeita (até 3h), passando esse tempo, ocorre o que chamamos de “envelhecimento” da

colinesterase e a partir desse momento, não é mais possível separar a droga da enzima. Aligação tornou-se irreversível. É por isso que o prognóstico do intoxicado piora ao passar do

tempo. Qual a conduta do tratamento para intoxicação por organofosforados? Durante o

período em que a ligação pode ser desfeita, utiliza-se a pralidoxima, que é o reativador da

colinesterase (pega o veneno+acetilcolinesterase, abraça os dois e libera a acetilcolinesterase

para que a mesma volte a trabalhar, DIMINUINDO o tempo de regeneração). A pralidoxima faz

com que a colinesterase se regenere rapidamente e volte a atuar (eficiência maior até 3h). A

infusão de pralidoxima é feita de acordo com a responsividade do paciente. Agora, o que vai

realmente salvar a vida do paciente é a ATROPINA. Qual a causa da morte de uma pessoa

intoxicada com organofosforado? É o excesso de acetilcolina nos RECEPTORES MUSCARÍNICOS

e são esses receptores que vão causar bronconstricção, parada cardíaca, alterações de PA, etc.

Então, a primeira medida é bloquear os receptores muscarínicos. E quem é que faz isso? O

antimuscarínico ATROPINA, que bloqueia as ações parassimpáticas. Dessa forma, você aplica

os dois juntos: atropina + pralidoxima.

INTERVALO

Considerações da aula anterior: Na aplicação de um organofosforado, a atividade da

colinesterase despenca. Aí você a administra a pralidoxima para que a acetilcolinesterase volte

a exercer sua função. Porém, a atividade da acetilcolinesterase não será reestabelecida 100%,

pois nem todas as colinesterases conseguem se soltar da droga. À medida que o tempo vaipassando, a quantidade de colinesterases que poderá ser ativada vai diminuindo. O glaucoma

de ângulo fechado não tem tratamento farmacológico e sim cirúrgico. Na miastenia graves a

melhor opção de tratamento é a neostigmina, mas qualquer fármaco anticolinesterásico de

ação intermediária poderá ser utilizado.

Intoxicação por anticolinérgicos (intoxicação atropínica): febre (inibe M3 e assim as

secreções), midríase, taquicardia, constipação etc. Deve-se aumentar a quantidade de

acetilcolina (administração de anticolinesterásicos), para que a mesma desloque a atropina de

seus receptores. A pilocarpina e o betanecol não conseguem reverter o quadro de intoxicação

por organofosforados, pois não são bons competidores, o mais ideal é o uso deanticolinesterásicos.



CURARE: utilizado pelos índios sul-americanos em suas caçadas. Esse fármaco natural

paralisa a presa, mas não mata. Para fazer efeito tem de ser administrado via parenteral.

Atracurio => Para paralisar o paciente em um procedimento cirúrgico. Em casos de

superdosagem de relaxantes musculares, deve-se ter cuidado, pois pode causar paralisia

respiratória. E como reverter esse quadro? É só você lembrar o que o relaxante muscular faz:bloqueio dos receptores nicotínicos dos músculos. Daí você administra um anticolinesterásico,

pois quando a concentração de acetilcolina subir, ela será capaz de reverter o quadro de

antagonismo dos receptores nicotínicos por meio da competição.

ICC

É claro que o coração está batendo de maneira insuficiente, está decaído, o débito não

está bom, mas isso não interessa para a prova de farmacologia, assim como as causas de

Insuficiência Cardíaca Congestiva. A hipertrofia da parede cardíaca gera o seguinte problema:o espaço interno para você receber sangue e consequentemente o volume de sangue para ser

ejetado a cada batimento cardíaco está reduzido. Assim, o coração fica insuficiente, pois ele

fica pesado, parece paradoxal, mas ele fica fraco e o volume interno que ele consegue

bombear está diminuído. Então, qual é o tratamento padrão de um paciente que tem ICC?

1- A primeira ação é reduzir essa HIPERTROFIA.

2- A segunda ação é reduzir a pós-carga (força contra a qual o coração vai bombear o

sangue; pressão arterial ou tônus vascular). Deve ser feito o uso de drogas

vasodilatadoras. Uma das principais causas de ICC é justamente a hipertensão.

3- Utilização de um Inotrópico Positivo: para o coração bater com mais força e ejetarmelhor o sangue.

O manejo da ICC é basicamente centrado nisso: melhorar o trabalho do coração, tirar

essa hipertrofia dele e reduzir as forças que se opõem ao trabalho cardíaco. Qual o principal

culpado por essa hipertrofia cardíaca? É a angiotensina II. Então, quando você produz

angiotensina II e ela estimula o músculo cardíaco, ela causará hipertrofia que é benéfica até

certo ponto e depois disso torna-se patológica. Sendo assim, a base do manejo da hipertrofia

cardíaca é ANTAGONIZAR a ANGIOTENSINA II. Vamos bloquear de alguma forma essa

angiotensina II, para que o coração hipertrofiado do paciente possa voltar ao normal, há uma

remodelação cardíaca.

Resumindo: Você terá que bloquear a angiotensina II para que o coração possa voltar

ao normal e é necessário administrar drogas vasodilatadoras para facilitar o trabalho cardíaco

e também a utilização de inotrópico positivo (Essa é a tríade básica para tratamento de ICC).

Na ICC pode haver uma alteração da coagulabilidade, pois o fluxo sanguíneo está mais

lento (congestão). Então, dentro do tratamento da ICC você vai utilizar anticoagulantes, para

prevenir a formação de trombos. Assim, você pode usar anticoagulantes e anti-agregantes

plaquetários - Aspirina. Esses fármacos vão ser vistos em aula futura. Quando eu for falar de

anti-hipertensivos, eu também vou só citar, pois vocês também vão ter uma aula só de anti-hipertensivos.



Existem drogas como os inotrópicos, que são utilizados na ICC, mas eles não reduzem a

mortalidade. Essas drogas só tratam os sintomas. Já os medicamentos que mexem com a

Angiotensina II, eles conseguem reduzir a mortalidade em até 30 a 40%. E os anti-

hipertensivos podem ou não reduzir a mortalidade (depende do tipo; alguns sim, outros não).

Sendo assim, a Angiotensina II é fundamental no circuito da ICC.

O aparelho justaglomerular renal produz RENINA que atua sobre o angiotensinogênio,

transformando-o em Angiotensina I e a ECA (enzima conversora de angiotensina) converte a

Angiotensina I em Angiotensina II. O primeiro alvo farmacológico consiste na inibição da

própria Renina e o segundo alvo farmacológico consiste na inibição da ECA e o terceiro alvo

farmacológico consiste em bloquear os receptores AT I, que são os receptores de angiotensina

II. Então, ou você bloqueia a Renina, ECA ou os receptores.

Obs: Existem duas maneiras de se bloquear a Renina: você pode diminuir a síntese

dela, que é mediada via receptor Beta (então você administra um medicamento bloqueador

dos receptores beta e aí a renina caí – Beta bloqueadores: propranolol, atenolol, indolol...) ouvocê pode administrar uma droga X (Alisquireno) que bloqueia diretamente a própria Renina.

Os inibidores da ECA: captopril, enalapril, etc são os mais conhecidos. Eles bloqueiam

a própria ECA.

ARA 2 = antagonistas dos receptores de Angiotensina II => o principal representante é

o Lozartan.

Todas essas ações acabam por afetar a ação da angiotensina II no processo de

hipertrofia cardíaca.

Angiotensina II :

- Hipertrofia Cardíaca.

- Vasoconstricção direta (que é ruim p/ICC, pois está aumentando pós-carga).

- Aumento de ALDOSTERONA (que é ruim, pois significa aumento da retenção de sódio

e água).

Por isso que os medicamentos contra a angiotensina II são tão bem aceitos no manejo

da ICC, pois podem reverter o quadro de hipertrofia cardíaca, diminuem a vasconstricção ediminuem a aldosterona.

A insuficiência cardíaca pode ser piorada na presença de algumas drogas: AINES

(antiinflamatórios não-esteroides; dipirona, diclofenaco, aspirina, paracetamol, indometacil,

etc). Os antiinflamatórios bloqueiam as prostaglandinas, que são mediadores inflamatórios. Só

que essa mesma prostaglandina que inflama, ajuda os rins a trabalhar no processo chamado

de filtração glomerular . Então quando você bloqueia as prostaglandinas com o uso de

antiinflamatórios, os rins são afetados e o paciente começa a reter líquido, que pode piorar

uma insuficiência cardíaca.



Quando eu falo dos inibidores da ECA, o que eu descrevo também é válido para os

antagonistas dos receptores de Angiotensina II. Essas drogas são irmãs, pois realizam o

mesmo mecanismo final: antagonizam a angiotensina II.

Qual é o efeito dos medicamentos que alteram a angiotensina na doença

cardíaca/ICC? Resposta: Remodelamento Cardíaco.

Os inibidores da ECA causam efeitos colaterais como a tosse seca e os ARA 2 não

causam esse efeito adverso (importante causa de abandono de tratamento em pacientes

tratados com inibidores da ECA). Ao mesmo tempo em que a ECA converte a Angiotensina I em

Angiotensina II, ela destrói a bradicinina, que é um mediador inflamatório . Quando você

administra um Inibidor da ECA, há um aumento da concentração de bradicinina, provocando

uma irritabilidade no trato respiratório. Quando você administra um ARA 2, eles só mexem

com o próprio receptor, não tendo esse quadro de tosse seca. No restante, os ARA 2 e os

inibidores da ECA atuam essencialmente da mesma forma. Há estudos que indiciam que a

bradicinina pode participar no processo de diminuição da PA (não é comprovado).

Contra-indicações dos Inibidores da ECA e ARA 2: grávidas, negros (eficácia reduzida;

usa outros fármacos que mexam com NO, canais de cálcio, etc).

Anticolinesterásicos - aula 04 - 2011.2

Documents

Transcript of Anticolinesterásicos - aula 04 - 2011.2