Anticoagulants et cérébro-lésé

Gérard Audibert

NANCY

Les points importants

� Les traitements anticoagulants sont à l’origine d’hématomes

intracraniens spontanés de type et de pronostic différents:

� Hématome sous duraux

� Hématome intra-parenchymateux spontané (HIPS)

� 2 problèmes:

� Restaurer en urgence une hémostase normale

� Reprendre le traitement anticoagulant dès que possible

� Prévenir la maladie thrombo embolique chez le cérébro lésé

Modificateurs de l’hémostase

�AVK

�Fondaparinux

�HBPM

�Anticoagulants oraux directs (AOD)

(ex NACO)

�Anti agrégants plaquettaires

Hémorragies intracrâniennes sous AVK

Mr C. Louis, 61 ans

� ATCD:� ACFA

� TTT: Sintrom

� Admission aux Urgences pour altération de l’état général et confusion à 20h30, GCS=12

� TQ= 17%

� TDM hôpital périphérique (100 km de Nancy)

� Aggravation neuro, GCS=5

� IOT/ventilation; Arrivée Nancy: 3h30(H7)

CAT vis-à-vis de l’AVK en cas d’hémorragie

�Arrêt !!! (et de tout anticoagulant !)

�But:� Normaliser l’hémostase

� Obtenir rapidement un INR<1,5

Reco HAS 2008

Aggravation des hématomes intracérébraux

Fujii 1994

Kazui 1997

Brott 1997

Flemming 1999

Flibotte 2004

Mayer 2005

419

186

103

61

70

400

14,3%

22,0%

38,0%

26,0%

23,0%

29,0%

% d ’aggravationn

Aggravation des hématomes intracérébraux (2)

� Anomalies de coagulation = facteur favorisant� (Fujii 1994, Kazui 1997)

� Prise d’AVK = facteur favorisant (Flibotte 2004)� Pas de facteur clinique ou TDM prédictif d’aggravation (Brott 1997)� Augmentation de taille = facteur indépendant de mortalité

� (Fujii 1998)

�Corriger rapidement l ’hémostase à la prise en charge du patient

(Hart 1995, Diringer 1993)

HIPS sous AVK: souvent sans surdosage !

Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014

CAT vis-à-vis de l’AVK en cas d’hémorragie

�Arrêt !!! (et de tout anticoagulant !)

�But:� Normaliser l’hémostase

� Obtenir rapidement un INR<1,5

� Concentrés de complexes prothrombiniques ou CCP (auparavant appelés PPSB ) (Kanokad ® ou Octaplex®)� Posologies exprimées en unités de Facteur IX

� Seul à même d’avoir une action rapide

� Flacons de 250 ou 500 UI/IX, (10 ou 20 ml)

� Pic plasmatique obtenu en 10 minutes

� Demi-vie (du facteur VII) < demi-vie des AVK donc complément par administration de vitamine K +++

� Vitesse d’injection préconisée: 4 ml/min soit 10 à 15 minutes (données préliminaires: 4 minutes)

Un seul moyen

� Plasma frais congelé� Va nécessiter un délai (Goldstein, Stroke 2006)

� Groupage

� Commande

� Décongélation

� Représente un volume important

� Risque viral:� Non nul mais tend vers 0

Le plasma frais congelé

Non recommandé par HAS 2008(sauf en cas d’indisponibilité d’un CCP)

� Vitamine K:� Ampoules de 2 mg (0,1 ml)ou 10 mg (1ml), buvable (pipette permettant de délivrer 1, 2, 5 ou 10mg) ou injectable iv ou IM (pas de SC)

� Délai d’efficacité: 4 à 6 heures (iv) , plus lent per os.

� Posologie: 10 mg par voie orale ou iv lente

Le complément

Posologie� INR disponible (dans les 30-60 minutes qui suivent le diagnostic de l’hémorragie): dose selon RCP

� INR indisponible: 25 UI/kg (soit 1 ml/kg pour les CCP disponibles en France)

Monitorage biologique

• Contrôle INR 30 minutes après• Si > 1,5 :

• dose de secours selon RCP puis INR 6 à 8 h plus tard

• INR quotidien en période critique

Gestion de l’indication initiale d’anticoagulant

� Lors de l’hémorragie initiale: arrêt de toute anticoagulation

� Discuter arrêt définitif et délai de réintroduction

� Problème en urgence:� Pathologie thrombo-embolique veineuse datant de moins de 1 mois

� Discuter filtre cave temporaire

Antagonisation des AVK: les recos sont-elles suivies ?� Etude observationnelle, 44 services d’Urgence, 822 patients

avec hémorragies sous AVK dont 262 HIPS (32%)� Conforme aux recos= >20 UI/kg, Vit K>5 mg, < 8h

Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014

� Résultats:

44%

Réversion

conforme

Facteur indépendant de mortalité à 7 j:- Réversion non conforme: OR 3,23 [IC95: 1,53-6,79]

Conduite à tenir chez le patient sous AVK victime d’un traumatisme crânien

� Peu d’études

� HAS 2008:� Hospitalisation systématique 24 h

� TDM cérébral:� Immédiatement si signes neurologiques

� Dans un délai de 4 à 6 h (grade C)

� INR et CAT idem hémorragies spontanées

Héparine non fractionnée� Sous forme iv ou SC (Calciparine®)

� Protamine:� Ampoule de 10 ml (1000 u/ml)

� 1000 U pour 1000 UI d’héparine neutralisent 100% de l’activité anti-IIa et 50% de l’activité anti Xa

� Dose ajustée en fonction de la dose d’héparine administrée (1/2 vie 1 à 2 h)

� IVL

� Surveillance sur temps de thrombine

HBPM PM moyen Ratio anti Xa / anti IIa

Innohep® 6500 1,9

Fragmine® 6000 2,7

Fraxiparine® 4500 3,6

Lovenox® 4200 3,8

Héparine de bas poids moléculaire

Les HBPM sont une famille hétérogène

Héparine de bas poids moléculaire

� Protamine partiellement efficace

� Dose: selon délai par rapport à l’injection (abaques disponibles selon le type d’héparine; contacter le laboratoire d’hémostase )

� Surveillance activité anti Xa (mais risque hémorragique mal corrélé) et temps de thrombine

Fondaparinux (Arixtra®)� Pentasaccharide = activité anti-Xa sélective

� Demi-vie longue +++ (16-18h)

� Pas d’antidote

� Un test biologique non disponible en routine

� VIIactivé?� Efficace chez le volontaire sain (Bijsterveld N, Circulation 2002)

� Clinique ?

Alteplase (Actilyse®)� Risque d’hémorragie cérébrale:

� 6 – 10% dans la thrombolyse des AVC

� <1% dans la thrombolyse de l’IdM

� Demi-vie très courte : 5 min

� Intérêt d’un traitement substitutif ?� Plasma viro atténué

� Fibrinogène (si < 1g/l)

Anticoagulants oraux direct (AOD) (ex-NACO) (1)

� Dabigatran (PRADAXA®)� Anti thrombine direct (anti IIa), demi-vie 17h, élimination rénale, dialysable

� Risque hémorragique cérébral divisé par 3 (réduit de 66%) par rapport aux AVK

� Biologie: temps de thrombine (évalue la présence du médicament), ou dosage spécifique (laboratoires spécialisés)

� Rivaroxaban (XARELTO®), apixaban (ELIQUIS®), edoxaban� Anti Xa, demi-vie 7 à 11h

� Antidote en développement(facteur Xa recombinant)

� Risque hémorragique cérébral par rapport aux AVK réduit de :

� 40% pour rivaroxaban

� 60% pour apixaban

� Biologie: antiXa « adapté »

Anticoagulants oraux direct (AOD) (2)

AOD: différents médicaments pour différentes indications dans la FA

Verheugt FW, Lancet 2015

Les tests de laboratoires usuels sont affectés par les AOD, mais impropres à leur surveillance

Donc nécessité de tests spécifiques

AOD et risque cérébral: évidence expérimentale

� Modèle HIPS chez la souris: pas d’augmentation de taille de HIP chez des souris traitées par rivaroxaban à doses habituelles

� Nécessité d’augmenter les doses

Patient sous AOD: faut-il antagoniser ou la réanimation symptomatique suffit-elle, vu la demi-vie assez courte des AOD ?

HIP sous AOD: risque d’expansion ?

6 patients avec HIP sous AOD (5 rivaroxaban, 1 apixaban)Pas de réversionTDM à l’admission et H24

AkiyamaH, Plos One 2015

HIP sous AOD: risque d’expansion ?

Etude prospective, 38 centres allemands,6O patients avec HIP sous AOD

Résultats:- Expansion = 38% des patients- Devenir:

- Mortalité: 28%- Handicap sévère (mRS 3-5): 46%- Bonne évolution (mRS 0-2): 26%

-Inefficacité des CCP 50 U/kg administrés à 57% des patients

Purrucker JC, JAMA Neurol 2016

Zhou, Stroke 2011

CCP efficace à la dose de 50 UI/kg

Modèle de sourisHématome intracérébral (imagerie IRM)Par groupe: n=10

Modèles avec effet clinique

Zhou, Stroke 2013CCP efficace à la dose de 50 UI/kg (mais aussi VIIa et PFC)

Modèle de sourisHématome intracérébral

Idarucizumab :a specific antidote to dabigatran

• Monoclonal mouse antibody developed with high dabigatran binding affinity

• Monoclonal antibody then humanized and directly expressed as a Fab fragment in hamster cells

D e v e l o p m e n t

• Potent binding affinity ~350 times higher than binding of dabigatran to thrombin

• No procoagulant or anticoagulant effects expected

• Short half-life • Intravenous administration, immediate onset

of action

P r o p e r t i e s

• No Fc receptor binding• No endogenous targets

E x p e c t e d l o w r i s k o f a d v e r s e r e a c t i o n s

Idarucizumab: analyse intermédiaire de l’étude REVERSE-AD

Pollack CV, NEJM 2015

Etude prospective ouverte90 patients (age médian=77 ans):-groupe A (hémorragies), n=51-groupe B (réversion urgente), n=48

Normalisation des tests chez 88-98% des patientsEn quelques minutes

Idarucizumab: analyse intermédiaire

Pollack CV, NEJM 2015

Sur 35 patients du groupe A évaluables, l’hémostase a été restaurée après une durée médiane de 11,4 hSur 36 patients du groupe B opérés, hémostase considérée normale chez 33Thromboses (n=5): 3 veineuses, 2 artérielles, entre 2 et 26 j

Idarucizumab: ATU en France

AMM 2016

TCG sous dabigatran

� Homme 64 ans, chute de sa hauteur, GCS 7H+7

TCA: 40/33 secTQ: non calculableTT: >180/23 sec[Dabigatran]: 110 ng/ml

Praxbind: 5g

TCA: 29/33 secTQ: 13,9/2,6TT: 24/23 sec

TCG sous dabigatran

� Homme 64 ans, chute de sa hauteur, GCS 7H+7

TCA: 40/33 secTQ: non calculableTT: >180/23 sec[Dabigatran]: 110 ng/ml

Praxbind: 5g

TCA: 29/33 secTQ: 13,9/2,6TT: 24/23 sec

H+48

Andexanet: antidote anti-XaFacteurXa recombinant, sans activité biologique, avec une forte affinité pour les anti-Xa directs et fondaparinux

Etude volontaires sains sous apixaban et rivaroxaban

Andexanet vs placebo

Effet très rapide (qq minutes) mais transitoire: nécessité d’une administration continue

Siegal DM, NEJM 2015

Aripazine (PER 977)

� 3e antidote en cours de développement

� Se lie avec anti Xa directs et indirects (HBPM)

� Résultats publiés peu nombreux et seulement expérimentaux: réduit le saignement chez les animaux recevant tous les types d’AOD

� Clinique:?

Hématome intracérébral sous AOD

� Dabigatran

� Rivaroxaban, apixaban

� Idarucizumab, 5g en 2 injections de 2,5g en 15 minutes (conditions de l’ATU)

� En l’absence de l’antidote, FEIBA 30-50 UI/kg ou CCP 50 UI/kg

� FEIBA 30-50 UI/kg ou CCP 50 UI/kg

Godier A, JEPU 2016

Antiagrégants plaquettaires

� Médicaments:� Aspirine

� Thiénopyridines:� Clopidogrel (Plavix®)

� Prasugrel (Efient®)

� Ticagrelor (Brilique®)

Relation AAP et pronostic de l’HIP

Thompson B, 2010

25 études(9910 pts)

AAP et pronostic fonctionnel : NS

HIP et AAP: prise en charge

�Desmopressine ?? (MayerSA, Lancet 2005)

�Une seule solution: transfusion plaquettaire:� Dans tous les cas ?

� Seulement si chirurgie ?

HIP et AAP: intérêt de la transfusion plaquettaire (1)

� Controversé

� Etude rétrospective, monocentrique (Creutzfeldt C, 2009) :� 368 HIP/ 121 sous aspirine: 53 reçoivent transfusion plaquettes, 68 controle

� Aucun effet de la transfusion plaquettes ni sur mortalité, nisur pronostic neurologique

� Méta-analyse 7 études rétrospectives (Leong L, 2015): pas de bénéfice démontré

� Naidech AM 2012: étude ouverte (n=45)� Transfusion <12h: réduit le volume de l’hématome et améliore le pronostic à 6 mois

� Li X 2013: essai randomisé double aveugle (n=366)� Patients avec HIP opéré et répondeur à l’aspirine: réduction du volume post-op de l’hématome, et réduction mortalité

� Etude prospective en cours: PATCH (objectif 190 patients) (de Gans K, BMCNeurology, 2010)

HIP et AAP: intérêt de la transfusion plaquettaire (2)

HIP et plaquettes: recommandations

� AHA 2015: chez patient sous AAP, efficacité de la transfusion plaquettaire incertaine (IIb)

� NCCS 2015: transfusion plaquettes si neurochirurgie

HIP: neutralisation des thiénopyridines

� Pour clopidogrel et prasugrel:� Augmentation suggérée de posologies (travaux in vitro)

� Pour ticagrelor:� Aucune efficacité de la transfusion plaquettaire (concentration plasmatique importante, métabolite actif)

� Antidote en cours de développement

� Proposition: VIIa et antifibrinolytiques

Reprendre les anticoagulants ?

� D’abord prévenir la maladie thrombo-embolique (MTE):� Doses prophylactiques

� Ensuite restaurer le traitement de fond� Doses thérapeutiques

HIPS: Risque MTE

� TVP :� Fibrinogène marqué: 10%-50%

� Clinique: 2% (Gregory PC, 2003)

� EP:� 1,5 à 2% (Mayer S, 2005)

Recommandations prévention (1)

� CPI: efficace chez patient avec HIPS� Lacut K, 2005: étude randomisée (n=133):

� Jugement: TVP à l’écho-Doppler à J10:

� Contention seule: 16%

� CPI+contention: 4,7% RR:0,29(IC95:0,08-1,00)

� 68 HIPS, randomisés en 3 groupes pour prophylaxie TVP par HNF 5000x3 SC débuté à J2, J4 ou J10:

Recommandations prévention (2)

Boeer A, 1991, p466

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

J1O J4 J2

EP (Scinti Tc 99m)

Recommandations prévention MTE chez patient avec HIPS (3)

� Reco européenne 2006:� CPI

� HBPM: peut être considéré après 24h

� Reco US 2010 pour HIPS:� CPI

� HBPM, J1-J4

� Reco US 2012 pour MTE (9e ACCP)� HBPM, J2

� RFE 2010:� CPI

� HBPM, J2

Risque thrombotique à l’arrêt temporaire du traitement

� Prothèse valvulaire mécanique

� ACFA

� Embolie artérielle récente

� MTEV:� <1mois

� 1-3 mois

� récidivante

Risque thrombose en absence de traitement: 4%/anRisque d’arrêt des anticoagulants: modéré

Risque d’arrêt des anticoagulants: mineur sans ATCD d’AVC, modéré avec ATCD d’AVC

Risque d’arrêt des anticoagulants: modéré

Risque d’arrêt des anticoagulants: majeur +++

Risque d’arrêt des anticoagulants: important

D’après Kearon et Hirsch, NEJM 1997

Risque d’arrêt des anticoagulants: modéré

Reprise des anticoagulants après HIPS chez les porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (n=120)

Romualdi E , 2009

n=39

n=52

n=16

Chez les porteurs de valves mécaniques, l’arrêt des anticoagulants pendant 7-14 j est sur.

Reprise du traitement anticoagulant

� Prothèse valvulaire mécanique: reprise à 7 à 14 j

� ACFA: discuter arrêt selon cardiopathie sous jacente

� MTEV: � reprise à 7 à 14 j

� Si MTEV de durée < 1mois: discuter filtre cave (extractible)

HAS 2008

Conclusion

�Bénéfice-risque ++++