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ANTIBIÓTICOS EN

SITUACIONES

ESPECIALES

Rosa Bravo Jover

Medicina Interna

Marzo 2015

ANTIBIÓTICOS Y

EMBARAZO

INTRODUCCIÓN • Las infecciones son un problema frecuentes durante el embarazo y los

antimicrobianos son medicamentos utilizados frecuentemente.

• En el embarazo se producen cambios fisiológicos (varían mucho del 1º→3º

trimestre).

• Los cambios farmacocinéticos que ocurren durante el embarazo (volumen de

distribución, metabolismo hepático, aclaramiento renal) pueden alterar los efectos farmacológicos y hay que tener en cuenta el posible riesgo teratogénico y la toxicidad en el embrión y el feto.

• Escasa información farmacocinética respecto al uso y la dosificación adecuados de los antimicrobianos en las mujeres embarazadas, y los datos relacionados con el potencial teratogénico y la toxicidad embrionaria, fetal y neonatal son limitados.

• A menudo se han utilizado los antimicrobianos en embarazadas, pero sin ensayos clínicos en esta población.

ANTIBIÓTICOS:

PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS

• No hay pruebas de que sean teratogénicas en animales o en humanos, y, por tanto, estos antibióticos se consideran antibióticos seguros durante el embarazo.

• Ensayo clínico ORACLE: – Tratamiento con amoxicilina+ácido clavulánico

• NO efecto significativo en la prolongación del período de gestación

• Se asoció con ↑ incidencia enterocolitis necrosante en expuestos.

– Estudio de seguimiento durante 7 años NO se observó que la exposición al tratamiento amoxicilina+ ácido clavulánico se asociara con alteraciones funcionales en los niños expuestos

ANTIBIÓTICOS:

MACRÓLIDOS Y LICOSAMINAS

• Las concentraciones plasmáticas de eritromicina en embarazadas varían mucho.

• No se recomienda tto con sales de estolato de eritromicina → aumenta riesgo de hepatotoxicidad en embarazadas.

• Datos sobre claritromicina, azitromicina y roxitromicina → muy limitados.

• Evitar telitromicina → se desconoce si atraviesa la placenta, no hay experiencia de uso en mujeres embarazadas, y se han descrito casos de hepatotoxicidad grave en pacientes tratados con este antimicrobiano.

• Tto con clindamicina no se ha observado un aumento de defectos congénitos.

ANTIBIÓTICOS:

QUINOLONAS

Alta afinidad por el tejido óseo y el cartílago.

Estudios de teratogenia en animales se han observado artropatías

prácticamente en todas las especies estudiadas, y en algunos

casos con dosis y concentraciones tisulares dentro del margen

terapéutico potencial.

• Se desaconseja el uso de quinolonas en las mujeres embarazadas

y en los niños.

ANTIBIÓTICOS:

SULFONAMIDAS Y TRIMETOPRIM

• Efecto antifolato → potencial riesgo durante el embarazo.

• En animales tratados con sulfonamidas → efectos teratogénicos.

1º trimestre embarazo → no se ha observado un efecto teratogénico.

No se recomienda 3º trimestre → riesgo de hiperbilirrubinemia o kernicterus en el neonato.

• En animales tratados con trimetoprim → efectos teratogénicos.

1º trimestre embarazo → aumentar riesgo malformaciones congénitas.

Datos empíricos en humanos son escasos y contradictorios.

Se ha sugerido que la administración de ácido fólico durante el primer trimestre del embarazo podría reducir el riesgo de estas malformaciones congénitas asociadas al uso de trimetoprim, pero son necesarios más estudios para determinar la eficacia de este tratamiento.

ANTIBIÓTICOS:

TETRACICLINAS

• Casos de hepatotoxicidad, algunos muy graves, en mujeres embarazadas

tratadas con altas dosis de tetraciclinas administradas iv.

• Se unen por quelación al calcio de las estructuras óseas y dentales del embrión y del feto en desarrollo.

• Se han objetivado malformaciones congénitas, sobretodo cuando se administran durante 2º y 3º trimestre del embarazo.

• Coloración amarillenta o marrón de los dientes e hipoplasia del esmalte dental, cuando se administran después de la semana 24 de gestación, e inhibición del crecimiento óseo y otras alteraciones esqueléticas, sobretodo en los niños prematuros.

ANTIBIÓTICOS:

AMINOGLUCÓSIDOS

• Se han descrito sorderas congénitas en los neonatos cuyas madres fueron tratadas con estreptomicina y kanamicina durante el embarazo, y aunque no se han descrito con otros aminoglucósidos (gentamicina o amikacina) , se considera que es un riesgo de todos los aminoglucósidos.

• Aumento de riesgo de nefrotoxicidad, sobretodo cuando se administran junto a cefalosporinas.

• Bloqueo neuromuscular cuando se combinan con fármacos bloqueadores musculares o sulfato de magnesio.

ANTIBIÓTICOS:

ANTITUBERCULOSOS

• Isoniazida, rifampicina y etambutol son se consideran los más seguros en el

tratamiento de las mujeres embarazadas.

• No se recomienda el uso de estreptomicina porque se han descrito

sorderas (hasta un 15%) en los hijos de las mujeres tratadas.

• Pirazinamida, etionamida y cicloserina, no ha sido suficientemente

evaluado y no se recomienda su uso en las mujeres embarazadas.

OTROS ANTIBIÓTICOS

• Cloramfenicol:

– Altas dosis durante 3º trimestre → efecto tóxico característico, un colapso cardiovascular denominado sme gris del recién nacido (prematuros)

– Algunos autores → contraindicado durante 3º trimestre, parto y 1º mes de vida.

• Metronidazol:

– Test de Ames (in vitro) → efecto mutagénico y han sugerido efecto carcinogenético. Dosis utilizadas mucho mayores que las utilizadas en clínica.

– En humanos no se han identificado problemas de carciogénesis.

– Se recomienda no utilizar metronidazol durante 1º trimestre del embarazo

• Fosfomicina:

– Antibiótico seguro en el tto de las ITUs en embarazadas.

ANTIBIÓTICOS

ANTIFUNGICOS TÓPICOS

• Absorción sistémica nistatina tópica cutánea-mucosa → prácticamente nula

• Imidazoles tópicos → absorción sistémica escasa y variable (1-10%).

• Estudios de teratogenia en animales utilizando dosis muy elevadas de miconazol → efectos teratogénicos y prolongación de la gestación.

• En mujeres embarazadas tratadas con miconazol vaginal no se han observado efectos adversos en las mujeres ni malformaciones fetales.

ANTIFUNGICOS SISTÉMICOS • Anfotericina B:

– Cruza la placenta y difunde a la circulación fetal.

– Estudios en animales → no han observado malformaciones fetales.

– Embarazadas → no ↑ riesgo malformaciones congénitas.

• Azoles (fluconazol, ketoconazol, itraconazol)

– Cruzan la placenta. Efecto teratogénico en animales.

– Casos malformaciones fetales, tto fluconazol dosis >400 mg/d (dependiente dosis).

• Griseofulvina

– Cruza la placenta.

– Estudios animales → efectos teratogénicos (óseo, neurológico, ocular y urogenital).

– Estudios humanos limitados y contradictorios. Evitar durante el embarazo.

• No hay datos de teratogenia de nuevos antifúngicos (caspofungina, anidalafungina, voriconazol)

ANTIFUNGICOS-ANTIPARASITARIOS

ANTIVIRALES:

ACTIVOS FRENTE A VHS Y VVZ

• No incremento del riesgo de malformaciones fetales en neonatos de mujeres embarazadas tratadas con aciclovir en 1º trimestre

• Tampoco se han observado efectos adversos en neonatos de mujeres tratadas en el 3º trimestre.

• Se recomienda el tratamiento con aciclovir iv en mujeres embarazadas con infección herpética diseminada → reduce mortalidad materna y fetal.

• Aciclovir vo en infecciones genitales primarias previene las complicaciones de la infección herpética (retraso de crecimiento intrauterino, prematuridad y la infección herpética neonatal).

ANTIVIRALES:

ANTIRRETROVIRALES

• TARGA ► ↓ carga viral y transmisión vertical ► indicado el tto.

• Tto ARV no mayor frecuencia malformaciones congénitas.

Efavirenz, efectos teratógenos observados en primates (evitar en 1º trimestre).

• Efectos adversos en embarazadas: toxicidad hepática (nevirapina), toxicidad mitocondrial y acidosis láctica (ITIAN), hiperglucemia y prematuridad (IP), preclampsia y muerte fetal.

• Zidovudina: fármaco disponible con + experiencia en gestantes, es segura a corto y medio plazo. Debe formar parte del TARGA (- si resistencia o intolerancia).

• Escasa información de tenofovir, atazanavir, fosamprenavir e indinavir y nula de tipranavir, darunavir, raltegravir y maraviroc, por lo que se deben evitar.

• Evitar didanosina + estavudina → elevado riesgo de acidosis láctica

ANTIVIRALES:

ACTIVOS FRENTE A V. INFLUENZA

• Efectos teratogénicos desconocidos o poco conocidos.

• Sólo se deberían utilizar en la mujeres embarazadas cuando los potenciales beneficios justifiquen la exposición al potencial riesgo teratogénico.

• Bajo peso molecular → probable que atraviesen la placenta.

• Epidemia de gripe estacional se recomienda NO utilizar oseltamivir y zanamivir durante la gestación.

• Pandemia por virus A/H1N1, según la Agencia Europea de Medicamentos las pruebas disponibles sugieren que los efectos beneficiosos del tratamiento con los antivirales zanamivir y oseltamivir durante la gestación superan los riesgos.

OTROS ANTIVIRALES

• Ribavirina

• Contraindicado en embarazadas.

• Estudios en animales se ha observado teratogenia o mortalidad fetal en todas las especies animales en que se ha evaluado y con dosis inferiores a las utilizadas en humanos.

• Ganciclovir

• Cruza la placenta.

• Datos de uso en embarazadas muy limitados. No se han observado malformaciones congénitas o problemas tóxicos.

• Evitar su uso durante 1º trimestre.

• Sólo se recomienda en embarazadas con infecciones muy graves producidas por CMV.

ANTIVIRALES

ANTIPARASITARIOS:

ANTIMALÁRICOS

• Todos administrados a dosis altas son teratogénicos.

• Aminoquinolinas: • Cloroquina cruza la placenta y teratogénica (animales). Amodiaquina es mutagénica y

genotóxica (estudios preclínicos)

• En humanos indican que cloroquina y amodiaquina son seguras.

• Metanolquinolinas: • Evitar quinina en embarazo. Escasos datos en embarazadas expuestas a mefloquina

durante 1º trimestre; sugieren aumento de muertes fetales.

• Antifolatos: • Combinación sulfadoxina-pirimetamina → muy utilizada embarazadas. Estudios son

limitados. Datos tto durante 2º y 3º trimestre, no ↑ malformaciones, ni 2arios

• Teratogenia piremetamina en ratas, con dosis elevadas.

• No efectos adversos en los fetos ni en los neonatos atribuibles a proguanil.

ANTIPARASITARIOS: PENTAMIDINA

• Tratamiento de la infección por Pneumocystis jirovecii.

• En estudios en animales la pentamidina ha mostrado efectos tóxicos en los embriones.

• La experiencia de uso de pentamidina en mujeres embarazadas es muy limitada y no se han evidenciado efectos adversos fetales

ANTIPARASITARIOS:

BENZIMIDAZOLES

• Mebendazol:

• Efectos teratogénicos observados en los estudios con animales.

• No se evidencia un ↑riesgo de abortos ni malformaciones congénitas, en mujeres tratadas durante 1º trimestre.

• Albendazol:

• Estudios teratogenia en animales se han observado efectos embriotóxicos.

• En embarazadas, los casos descritos no han evidenciado ↑ aumento del riesgo de aborto o defectos congénitos.

• No obstante, no se recomienda el tratamiento durante embarazo debido a la toxicidad observada en los estudios con animales y a los escasos datos en humanos

RESUMEN • Cambios fisiológicos → cambios farmacocinéticos

• efectividad antimicrobianos

• posible riesgo teratogénico y la toxicidad sobre el embrión y el feto.

• En general, las mujeres embarazadas son excluidas de los ensayos clínicos y hay escasa información farmacocinética respecto al uso y la dosificación adecuados de los antimicrobianos en las mujeres embarazadas.

• La mayoría de antimicrobianos cruzan la barrera hematoplacentaria, pero los datos relacionados con su potencial teratogénico y su toxicidad fetal y neonatal también son limitados y tienen una fiabilidad variable

USO DE ANTIMICROBIANOS

EN PACIENTES CON

INSUFICIENCIA RENAL O

HEPÁTICA

INTRODUCCIÓN

• Elección posología fármaco → procesos farmacocinéticos: absorción, distribución y eliminación.

• Eliminación de los fármacos, la que adquiere especial importancia por 2 razones: son muy frecuentes en los pacientes que precisan antibioticoterapia y la repercusión sobre los fármacos es especialmente notable.

• Investigación clínica de los fármacos, procediendo a verificar el grado de alteración de la farmacocinética en pacientes que presentan:

• Diferentes grados de insuficiencia renal y, en algunos casos, incluso cuando el paciente es sometido a técnicas de hemodiálisis convencional.

• Impacto de alguno de los tipos de insuficiencia hepática, como es el caso de la cirrosis.

• Extrapolación no es posible cuando en el paciente concurren otras circunstancias (alteraciones de la función hepática ≠ cirrosis, hemofiltración continua, en las que hay numerosas variables independientes)

¿Cómo detectar el impacto de las

alteraciones de la función renal y/o hepática

sobre los fármacos?

• En términos farmacocinéticos, puede señalarse que ambas situaciones cursan con una reducción del aclaramiento del fármaco y que, si no se produce al mismo tiempo una alteración paralela de la distribución del fármaco, tendrá una repercusión directa sobre la semivida de eliminación que aumentará.

• Reconocer los fármacos que precisan el ajuste del intervalo, comprobar el grado de participación del riñón y del metabolismo hepático en la excreción del fármaco activo y, a veces, la de sus metabolitos.

¿Cómo detectar el impacto de las

alteraciones de la función renal y/o hepática

sobre los fármacos?

Vías preferentes de eliminación de los fármacos

Renal Metabolismo Renal/Metabolismo Otras (biliar..)

Betalactámicos Macrólidos Linezolid Tetraciclinas

Aminoglucósidos Lincosaminas Ciprofloxacino Glicinciclinas

Glucopéptidos Macrólidos Moxifloxacino Anfotericina B

Levofloxacino Aminofenicoles Sulfamidas

Daptomicina Nitroimidazoles

Polipéptidos Rifamicinas

Etambutol Isoniacida

Antiherpéticos Pirazinamida

Antigripales Azoles

Inh. Transcriptasa

análogos

Equinocandinas

Terbinafina

IP. Inh. Transc. No

analogos

¿Cómo ajustar la dosis de los fármacos

cuando hay insuficiencia renal o hepática?

• La posología incluye 2 cuestiones: la dosis que hay que administrar y el intervalo de tiempo que ha de transcurrir entre cada dosis y, por ello, es preciso conocer si la alteración de la función excretora exige adaptar cualquiera de ellos, o incluso ambos.

• La dosis de un fármaco es la responsable directa de producir una concentración plasmática concreta, mientras que del intervalo dependerá que se mantenga la concentración en el tiempo, y puesto que la función excretora alterada afecta más a la secuencia de concentraciones en el tiempo que a su magnitud, lo más acertado será ajustar el intervalo.

• La presencia de insuficiencia renal plantea un ajuste sencillo de la posología, ya que el retraso de la velocidad de eliminación acostumbra a relacionarse con la reducción del aclaramiento de creatinina (ClCr). De ahí que resulte sencillo establecer pautas posológicas específicas.



• Insuficiencia hepática + problemática: • Diferente repercusión en función hepática de cada enfermedad • Ausencia de relación entre alteraciones de pruebas y eliminación de fcos.

• Eliminación vía hepática: met. microsomal/no microsomal y excreción biliar

• Metabolismo: inactivar /activar fco y/o transformación en metabolitos + tóxicos.

• Cirrosis hepática, hay una alteración global de la estructura del hígado (↓ flujo

sanguíneo hepático, derivación intra- extra hepática, capilarización de sinusoides y ↓ nº hepatocitos), puede modificar de forma muy importante la farmacocinética.

• ↑ biodisponibilidad: • ↓ 1º paso, por ↓ actividad enzimática y/o presencia derivación y/o ↓ flujo

sanguíneo hepático. • Hipoalbuminemia producirá un aumento de la fracción libre. • ↓ hepatocitos se asocia a ↓ actividad enzimática (CYP450), ↓ aclaramiento fco,

↑ semivida.



• Para iniciar el tratamiento, pueden considerarse las siguientes recomendaciones:

• Ajuste de dosis/intervalos de acuerdo al grado de insuficiencia renal (ClCr). Para iniciar tratamiento puede considerarse la reducción de un 30% de la dosis habitual por cada escalón de alteración de la función renal.

• Reducir un 30% de la dosis diaria cuando ClCr 30–50ml/min

• Al menos el 60% de la dosis diaria cuando el ClCr < 30 ml/min.

• Información específica para ajuste más fino que en algunas ocasiones, como con aminoglucósidos y glucopéptidos, requerirá incluso la monitorización de los valores plasmáticos.

• No hay ninguna regla general para el ajuste de dosis cuando se utiliza un fármaco que se elimina a través de metabolismo y hay alteración de la función hepática.



• Los fármacos que se eliminan de forma mixta (renal y hepática),

acostumbran a ser de manejo sencillo cuando hay alteraciones singulares de cualquiera de las vías excretoras ya que la otra, mientras esté indemne, tenderá a compensarla eliminación del fármaco. Por ello, no suelen requerir ajuste de dosis salvo cuando hay alteración concurrente de ambas vías.

• Algunos fármacos, entre ellos algunos antibióticos, se eliminan de forma preferente por otras vías, y entre ellas la vía biliar. Lógicamente, el impacto de la alteración de la función renal será mínimo, mientras que el de la insuficiencia hepática dependerá del grado de afección de la función biliar.

¿Cómo debe realizarse el ajuste de las

dosis en pacientes que precisan técnicas de

depuración externa?

• La presencia de insuficiencia de los órganos excretores exige la utilización de técnicas de DE para intentar mantener el equilibrio homeostásico.

• Uso cada vez + frecuente y eficiente.

• Condiciones utilizadas en cada paciente son distintas, hasta el punto de generarse impactos muy diferentes sobre la eliminación de los fármacos, lo que impide realizar extrapolaciones sin riesgos evidentes.

• Técnica es más convencional, hemodiálisis crónica de 4h de duración, se dispone de información acerca de su impacto en la eliminación de muchos de los fármacos y especialmente de los más modernos.




• Principios generales que rigen la depuración de un fármaco: • Relación del tamaño del fármaco con el del poro del filtro

• Cantidad en la que el fármaco está presente en el material que es filtrado, el plasma.

• El tamaño de un fármaco se mide a través de su peso molecular: • Las moléculas grandes (peso molecular elevado) tienen, habitualmente, muy

pocas probabilidades de ser dializadas por la técnica convencional.

• Las moléculas pequeñas que circulan en plasma unidas a proteínas en una proporción elevada tienen un tamaño muy elevado (el peso molecular

de la albúmina es de 65.000 D unido al su propio peso molecular), lo que impide que el fármaco unido a la proteína atraviese el filtro.




• La hemodiálisis depura solutos que están en la sangre, en el momento de la diálisis ( si no es así no será dializado, con independencia de su tamaño).

• Volumen de distribución: volumen de agua corporal en el que el fco está disuelto.

• Volumen de distribución < 20l (0,25l/kg) están presentes en el territorio vascular

y en el líquido intersticial y, por ello, en condiciones de ser dializados si su tamaño lo facilita.

• Mayor valor del volumen de distribución, menor es la presencia del fármaco en el compartimiento central, y mayor en el intracelular y en depósitos tisulares específicos, y por ello menor la probabilidad de ser dializado incluso por las técnicas más extremas que incluyen el uso de filtros para moléculas de tamaños elevados, de flujos elevados y mantenidos en el tiempo.

RESUMEN

• Insuficiencia renal y/o alteración de la función hepática ► ajuste dosis antibióticos que se eliminan activamente por orina o metabolismo hepático.

• Insuficiencia renal ► reducir dosis un 30% para cada uno de los niveles de alteración de la función renal (moderada y grave).

• Disfunción hepática ► no regla global ► información específica fco.

• Hemodiálisis ► elimina fco peso molecular y/o fijación a proteínas y/o volumen de distribución reducidos ► dosis inmediatamente después de la sesión, e incluso de dosis supletoria.

• Técnicas de depuración externa más extremas, sólo la presencia de un volumen de distribución elevado garantiza que el antibiótico no será eliminado.

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