Análogos de somatostatina para la hemorragia aguda por ... · Criterios de selección Todos los...

Análogos de somatostatina para la hemorragia aguda por váricesesofágicas

Gøtzsche PC, Hróbjartsson A

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 3

Producido por

Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con:

Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UKTel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918E-mail: [email protected] web: http://www.update-software.com

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd.Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd.Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generadosa partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión,ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación.El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.

http://www.update-software.com

ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................2

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................3

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................4

RESULTADOS.............................................................................................................................................................4

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................4

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................6

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................6

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................6

NOTAS.........................................................................................................................................................................6

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................7

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................7

TABLAS......................................................................................................................................................................10

Characteristics of included studies.....................................................................................................................10

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................19

CARÁTULA................................................................................................................................................................19

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................21

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................21

01 Análogos de somatostatina versus placebo o ausencia de tratamiento........................................................21

01 Mortalidad...............................................................................................................................................21

02 Número de transfusiones........................................................................................................................22

03 Número con taponamiento con balón.....................................................................................................22

04 Número con fracaso de la hemostasia inicial.........................................................................................23

05 Número con hemorragia recurrente........................................................................................................24

Análogos de somatostatina para la hemorragia aguda por várices esofágicas i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.


Gøtzsche PC, Hróbjartsson A

Esta revisión debería citarse como:Gøtzsche PC, Hróbjartsson A. Análogos de somatostatina para la hemorragia aguda por várices esofágicas (Revisión Cochranetraducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 20 de setiembre de 2004Fecha de la modificación significativa más reciente: 13 de setiembre de 2004

RESUMEN

AntecedentesLa somatostatina y sus derivados se utilizan con frecuencia para el tratamiento de urgencia de las hemorragias por váricesesofágicas, en pacientes con cirrosis hepática.

ObjetivosEstudiar si la somatostatina o sus análogos mejoran la supervivencia o reducen la necesidad de transfusiones sanguíneas, enpacientes con hemorragia por várices esofágicas.

Estrategia de búsquedaSe hicieron búsquedas en MEDLINE y en The Cochrane Library; última búsqueda en febrero 2004. Listas de referencias deartículos y autores con los que se estableció contacto.

Criterios de selecciónTodos los ensayos aleatorios que compararon la somatostatina o los análogos con el placebo o la ausencia de tratamiento, enpacientes con presunta hemorragia aguda o reciente por várices esofágicas.

Recopilación y análisis de datosLas variables de efecto extraídas fueron: mortalidad, cantidad de transfusiones sanguíneas, uso de taponamiento con balón,hemostasia inicial y hemorragia recurrente. Se realizaron análisis por intención de tratar (intention-to-treat) con todos los pacientesasignados al azar; se prefirió un análisis de efectos aleatorios, en el caso de haber heterogeneidad significativa entre ensayos (P< 0,10). Los ensayos se dividieron en dos grupos de calidad; los mejores ensayos habían ocultado la asignación de los pacientesy fueron a doble ciego.

Resultados principalesSe incluyeron 20 ensayos (2518 pacientes). Los fármacos no redujeron la mortalidad de manera significativa (riesgo relativo0,96; intervalo de confianza del 95%: 0,74 a 1,24; para los ensayos de calidad alta y 0,79 para ensayos de calidad baja). Lasunidades de sangre transfundidas fueron 0,7 (0,3 a 1,2) menos con fármacos en los ensayos de calidad alta y 1,5 (0,9 a 2,0) menosen los ensayos de calidad baja. También se redujo el número de pacientes en los que falló la hemostasia inicial, riesgo relativo0,67 (0,53 a 0,86). No hubo una reducción significativa en el número de pacientes con hemorragia recurrente en los ensayos decalidad alta, riesgo relativo 0,82 (0,45 a 1,49), mientras que hubo una reducción significativa en los ensayos de calidad baja,riesgo relativo 0,35 (0,18 a 0,67). Pocas veces se informó el uso de taponamiento con balón.

Página 1


Conclusiones de los autoresEl efecto correspondió al ahorro de media unidad de sangre por paciente. El beneficio de este efecto es incierto. Los resultadosno sugieren la necesidad de realizar más estudios controlados con placebo, como los incluidos en esta revisión. Se necesita unensayo grande controlado con placebo con miles de pacientes, si se desea descartar la posibilidad de que pueda haberse pasadopor alto un efecto valioso sobre la mortalidad.

✦

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

El tratamiento de la hemorragia esofágica con análogos de somatostatina parece no reducir el número de muertes, peropuede reducir la necesidad de transfusiones sanguíneas

Las personas con cirrosis hepática pueden desarrollar várices (vasos sanguíneos dilatados) en el esófago (conducto hacia elestómago). La hemorragia derivada de las várices puede ser mortal. Puede utilizarse la hormona somatostatina o los fármacossimilares, como la octreotida y la vapreotida, para tratar de detener la hemorragia. En la revisión de los ensayos se encontró quelos fármacos no redujeron las muertes, aunque hubo una pequeña reducción en la necesidad de transfusiones sanguíneas.

✦

ANTECEDENTES

La somatostatina es una hormona oligopeptídica que hademostrado reducir el flujo sanguíneo portal o el gradiente depresión venosa hepática en la mayoría de los estudiosexperimentales, en animales y en humanos, (Samnegaard 1980;Hanisch 1992; Cirera 1995; Villanueva 2001), mientras que suefecto sobre la presión intraesofágica es más contradictorio(Greco 1982; Kleber 1988; Hanisch 1992; Nevens 1994). Laoctreotida y la vapreotida son derivados de la somatostatinaque tienen una vida media mucho más larga que la hormonanatural, pero con propiedades similares (McCormick 1992;Albillos 1994; Lamberts 1996; Calès 2001), aparte del efectosobre la presión portal de la octreotida, que, en el mejor de loscasos, es de muy corta duración. (Møller 1997; Escorsell 2001).

Los análogos de somatostatina se usan con frecuencia para eltratamiento de urgencia de la hemorragia por várices esofágicasen pacientes con cirrosis hepática. Se analizaron los ensayosaleatorios que compararon estos fármacos con placebo oausencia de tratamiento.

OBJETIVOS

Estudiar si la somatostatina o sus análogos mejoran lasupervivencia o si reducen la cantidad de transfusionessanguíneas en pacientes con hemorragia aguda reciente porvárices esofágicas, presunta o confirmada.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Ensayos aleatorios que compararon la somatostatina o susanálogos con placebo o ausencia de tratamiento. No seincluyeron los ensayos en los que no se ocultó la asignación.

Tipos de participantes

Pacientes con presunta hemorragia aguda o reciente por váricesesofágicas. No se incluyeron los ensayos que estudiaron elefecto sobre las hemorragias recurrentes en pacientes estables.

Tipos de intervención

Experimental: Somatostatina endovenosa, o análogos, por víaendovenosa o subcutánea.Control: Placebo o ningún tratamiento.Se aceptaron los ensayos que especificaron que todos lospacientes debían recibir escleroterapia o ligadura, u otro tipode cointervención, además de los fármacos del ensayo.

Tipos de medidas de resultado

(1) Mortalidad.(2) Número de transfusiones sanguíneas.(3) Número con taponamiento con balón.(4) Número con fracaso de la hemostasia inicial.(5) Número con hemorragia recurrente.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en MEDLINE (PubMed) desde 1966en adelante, mediante los términos ("somatostatin" OR

Análogos de somatostatina para la hemorragia aguda por várices esofágicas

Página 2


"octreotide" OR "vapreotide" OR "lanreotide") combinadoscon ("varic*" OR "bleed*" OR "hemorrhag*" OR"hematemesis" OR "melena"); Se realizaron búsquedas en laCochrane Library, mediante los términos ("somatostatinexplode all trees" (MeSH) or "somatostatin*" or "octreotide"or "vapreotide" or "lanreotide") y ("varic*" OR "bleed*" OR"hemorrhag*" OR "hematemesis" OR "melena"); fecha de lasúltimas búsquedas febrero 2004. El Grupo CochraneHepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group) proporcionó losresúmenes de las actas de congresos.

Se aceptaron los informes en cualquier idioma, los ensayos nopublicados y los ensayos publicados sólo en forma deresúmenes, para reducir la repercusión del sesgo de publicaciónal mínimo, aunque muchas veces no es posible realizar unaevaluación de calidad adecuada de los ensayos en este campodifícil, sólo con los datos de resumen. Se examinaron las listasde referencias de los informes del ensayo y se estableciócontacto con los autores.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Se extrajeron datos sobre la naturaleza, la dosificación y laduración de los tratamientos, el número de pacientes asignadosal azar, los procedimientos de asignación al azar y cegamiento,las exclusiones después de la asignación al azar, las pérdidasdurante el seguimiento, la cantidad de transfusiones sanguíneasy la cantidad de pacientes con taponamiento con balón,hemostasia inicial y hemorragia recurrente. Se contactó con losautores cuando la información era poco clara o insuficiente.

Los ensayos estaban divididos en dos grupos, de acuerdo a lacalidad metodológica. Para ingresar al grupo de calidad alta,los ensayos debían cumplir con el ocultamiento de la asignaciónde los pacientes a los grupos de tratamiento y ser doble ciego(Schulz 1995). Se eligió el cegamiento como otro criterio parala calidad del proceso de asignación, debido a que las decisionessobre el uso de taponamiento con balón o la realización de unatransfusión, o la definición de un paciente como fracasoterapéutico podían estar influenciadas por el conocimiento dela asignación al tratamiento.

Se realizaron análisis del tipo intención de tratar(intention-to-treat analyses). Se ponderaron los resultadosmediante el método de varianza inversa. Se prefirió un análisisde efectos aleatorios, en el caso de haber heterogeneidadsignificativa entre ensayos (P < 0,10). Se utilizó la estadística

de I2 para describir el grado de heterogeneidad; se puedeinterpretar como la proporción de discrepancia observada en laestimación del efecto, dentro de un grupo de ensayos, que nopuede explicarse por la variación aleatoria (Higgins 2003). Paralas transfusiones sanguíneas, las desviaciones estándar fueronmuy variables entre estudios y las distribuciones fueron muyasimétricas. Por lo tanto, se comprobaron los cálculos de ladiferencia de medias ponderada mediante el cálculo de unsimple promedio del número informado de transfusiones,

ponderado por los tamaños de la muestra de los estudios(Gøtzsche 1989). En los casos en que los autores habíaninformado los datos sobre el control del sangrado en diferentespuntos temporales, se eligió un intervalo de 48 horas, siempreque fue posible, dado que fue el que los autores utilizaron conmayor frecuencia; los criterios para el fracaso de la hemostasiainicial y para el sangrado recurrente fueron los utilizados porlos autores del ensayo. En cuanto a la mortalidad, se prefirieronlos datos a seis semanas, en los casos en que estuvierondisponibles, ya que es el plazo clínicamente relevante yrecomendado por los investigadores en el tema (Baveno II1996).

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se incluyeron 20 ensayos (con un promedio deaproximadamente 100 pacientes por ensayo). Siete ensayostuvieron financiamiento de la industria; diez ensayos noproporcionaron información sobre el financiamiento; y tresensayos recibieron financiamiento de origen público o norecibieron financiamiento (Gøtzsche 1995; Shiha 1996;Villanueva 2001). Ver gráficas y tabla: "Características de losestudios incluidos", para más detalles.

Todos los pacientes tenían hemorragia aguda por váricesesofágicas presunta o confirmada. Diez estudios informaronconfirmación endoscópica antes de la asignación al azar,(Valenzuela 1989; Moretó 1994; Pauwels 1994; Besson 1995;Sung 1995; Shiha 1996; Farooqi 2000; Freitas 2000; Zuberi2000; Villanueva 2001); en un estudio adicional se realizó enla mitad de los pacientes (Burroughs 1990). En los otrosestudios, no se mencionó o se realizó un diseño pragmático,para reflejar lo que sucede en la práctica, en la que no siemprees posible realizar un diagnóstico definitivo antes de comenzarel tratamiento. En 13 estudios, la mayoría de los pacientesrecibieron escleroterapia (Moretó 1994; Besson 1995; Gøtzsche1995; Shah 1996; Shiha 1996; Signorelli 1996; Avgerinos 1997;Signorelli 1997; Farooqi 2000; Freitas 2000; Zuberi 2000;Villanueva 2001; Souza 2003 ); en otro recibieron ligadura(Sung 1995) como parte del protocolo del ensayo y, en otroestudio, los pacientes recibieron escleroterapia o ligadura (Calès2001).

Los regímenes de dosis y la duración del tratamiento fueronmuy diferentes:

* somatostatina 250 µg en bolo (Moretó 1994).

* somatostatina 100 µg en bolo más infusión 50 µg/h: Souza2003 (3 días).

* infusión de somatostatina 250 µg/h: Gøtzsche 1995 (24 horaspara cada episodio hemorrágico).

* somatostatina 250 µg en bolo más infusión 250 µg/h:Valenzuela 1989 (hasta 30 horas); Burroughs 1990 (5 días);Isaac 1994 (15 h); Pauwels 1994 (hasta dos horas después deque se detiene la hemorragia); Avgerinos 1997 (hasta ocho


Página 3


inyecciones en bolo, infusión durante cinco días); Villanueva2001 (bolo cada 12 horas, infusión durante cinco días).

* infusión de somatostatina 3,5 µg/kg/h u octreotida 0,1 mgs.c.: Signorelli 1996 (5 días).

* infusión de octreotida 25 µg/h: Besson 1995 (5 días); Shiha1996 (5 días); Freitas 2000 (48 h).

* octreotida 50 µg en bolo más infusión 25 µg/h: Signorelli1997 (5 días).

* infusión de octreotida 50 µg/h: Burroughs 1996 (5 días); Shah1996 (36 h); Farooqi 2000 (48 h); Zuberi 2000 (5 días).

* octreotida 50 µg en bolo más infusión 50 µg/h: Sung 1995 (5días).

* vapreotida 50 µg en bolo más infusión 50 µg/h: Calès 2001(5 días).

CALIDAD METODOLÓGICA

En nueve casos se ocultó la asignación al azar y el ensayo fuea doble ciego, (Burroughs 1990; Moretó 1994; Besson 1995;Gøtzsche 1995; Shiha 1996; Avgerinos 1997; Zuberi 2000;Calès 2001; Villanueva 2001); además, cuatro ensayos utilizaroncegamiento durante el análisis de datos (Burroughs 1990;Gøtzsche 1995; Avgerinos 1997; Calès 2001).

Siete ensayos incluyeron en el análisis todos o la mayoría(>90%) de los pacientes asignados al azar, (Moretó 1994;Besson 1995; Gøtzsche 1995; Sung 1995; Avgerinos 1997;Zuberi 2000; Villanueva 2001). En cuatro ensayos (Burroughs1990; Pauwels 1994; Burroughs 1996; Calès 2001), seexcluyeron algunos de los pacientes asignados al azar, debidoa que se consideró que la causa de la hemorragia no fueron lasvárices. En los demás ensayos, no se aclaró si se habían incluidomás pacientes, que no se consideraron en el análisis.

RESULTADOS

Se incluyeron 20 ensayos (2518 pacientes). Los fármacos noredujeron la mortalidad de manera significativa, el riesgorelativo fue 0,96 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,74 a1,24) para los ensayos de calidad alta y 0,79 (IC del 95%: 0,61a 1,02) para otros ensayos (ver los gráficos). El resultado fuesimilar para los ensayos en los que se administró el fármacoactivo durante cinco días, riesgo relativo 0,90 (IC del 95%: 0,74a 1,09) para los ensayos de calidad alta.

Los ensayos de calidad alta fueron significativamenteheterogéneos para el número promedio de transfusiones

sanguíneas (P = 0,06; I2 = 49%). La heterogeneidad la causarondos ensayos (Burroughs 1990; Gøtzsche 1995) que informaronuna diferencia mediana de tres transfusiones, pero en direccionesopuestas. El efecto promedio para los ensayos de calidad altafue un ahorro de 0,7 unidades (IC 95%: 0,3 a 1,2) de productos

sanguíneos con los fármacos. El resultado fue muy similar alexcluir los dos valores atípicos, con 0,7 unidades (IC del 95%:0,4 a 1,1), o al restringir el análisis a los siete ensayos de calidadalta, en los que se administró el fármaco activo durante cincodías, con 0,8 unidades (IC del 95%: 0,4 a 1,2). Las desviacionesestándar fueron muy diferentes entre estudios y lasdistribuciones fueron muy asimétricas. Aun así, todos menosdos ensayos informaron promedios en lugar de medianas. Comose acaba de observar, el uso de medianas en dos ensayos notuvo repercusión sobre el metanálisis y esto está apoyado porel hecho de que la diferencia entre el fármaco y el placebo enotros dos ensayos que informaron los promedios y las medianasfueron muy similares para las dos medidas del efecto (Besson1995; Villanueva 2001). Debido a la asimetría, no está claro siel mejor método para combinar los ensayos es utilizar ladiferencia de medias ponderada. Sin embargo, un promediosimple del número informado de transfusiones, ponderadomediante los tamaños de la muestra de los ensayos, proporcionóun resultado similar, con un ahorro de 0,7 unidades de productossanguíneos. En los ensayos de calidad baja, el número promediodel ahorro de unidades de productos sanguíneos fue el dobleque para los ensayos de calidad alta, con 1,5 unidades (IC del95%: 0,9 a 2,0).

Hubo una heterogeneidad significativa en el número depacientes en los que fracasó la hemostasia inicial y conhemorragia recurrente, para los ensayos de calidad alta y baja,

con una I2 que excedió el 50%. Las estimaciones para el númerode pacientes en los que fracasó la hemostasia inicial fueronsimilares para los ensayos de alta y baja calidad y la estimacióncombinada demostró una reducción significativa, riesgo relativo0,67 (IC del 95%: 0,53 a 0,86). Para la hemorragia recurrente,las estimaciones fueron muy diferentes, con un riesgo relativode 0,82 (IC del 95%: 0,45 a 1,49) para los ensayos de calidadalta y 0,35 (IC del 95%: 0,18 a 0,67) para los ensayos de calidadbaja. Pocas veces se informó el uso de taponamiento con balón.

DISCUSIÓN

Es complicado realizar ensayos de hemorragia aguda por váricesesofágicas. A diferencia de muchas otras urgencias médicas,como por ejemplo el infarto de miocardio, hay pocos pacientes,por lo que es difícil obtener un flujo constante de pacientes yuna rutina a la cual adherirse de manera estricta, de acuerdocon el protocolo del ensayo. Además, probablemente hayadiferentes umbrales para administrar transfusiones sanguíneasy utilizar el taponamiento con balón y, de la misma forma, esprobable que las posibilidades de realizar una endoscopiadiagnóstica y terapéutica en el momento agudo seanconsiderablemente diferentes, incluso en el mismo ensayo, yaque eso depende de los médicos que estén disponibles y de susresponsabilidades. Por lo tanto, es esperable observarheterogeneidad tanto dentro como entre ensayos. Las posiblesfuentes de heterogeneidad entre los ensayos son: la calidad delocultamiento de la asignación; el cegamiento de los médicos y


Página 4


de los evaluadores de resultados; la naturaleza y la dosis de losfármacos; la duración del tratamiento; el grado de Child; el tipode hemorragia (hemorragia índice (inicial) versus de intervalo);la inclusión antes o después del final de la hemorragia; loscriterios para definir una hemostasia inicial exitosa y para losepisodios de hemorragias recurrentes; la presencia de úlceraso várices gástricas; el tiempo entre la asignación al azar y elcomienzo del tratamiento; la confirmación del diagnóstico porendoscopia inmediata; el uso concomitante de escleroterapia oligadura; y el uso concomitante de taponamiento con balón,transfusiones y fármacos.

Excepto para los resultados de la mortalidad, huboheterogeneidad considerable entre los ensayos revisados. Lascausas de la heterogeneidad pueden explorarse mediante análisisde sensibilidad, por ejemplo al analizar subgrupos de ensayos,o al relacionar los efectos de las dosis u otras covariables. Sinembargo, hay un límite estrecho para el número de análisisexploratorios que se pueden realizar en una muestra pequeñade ensayos y, además, es preferible especificar esos análisis enel protocolo para evitar que surjan conclusiones falsas de losanálisis de datos "post hoc". Los análisis de subgrupos másaceptables son aquellos para los que hay pruebas empíricas deque el criterio de agrupamiento se relaciona con el tamaño delefecto. Por lo tanto, se limitó el análisis de subgrupos a ensayosa doble ciego con asignación al azar con ocultamiento adecuado,debido a que se espera que esos ensayos proporcionen lasestimaciones del efecto menos sesgadas (Schulz 1995). Comoera de esperar, los ensayos de calidad baja informaron másefectos positivos que los ensayos de calidad alta. Lo mismo sedemostró en un metanálisis que comparó la escleroterapia deurgencia con los fármacos vasoactivos (D'Amico 2003), en elque la diferencia en el riesgo de mortalidad fue de 1% (-4% a7%) en los ensayos de calidad alta y de 8% (2% a 14%) en losensayos de calidad deficiente, es decir que la diferencia en lamortalidad fue estadísticamente significativa en los ensayos decalidad deficiente, lo que resulta engañoso.

Incluso después de esta división de los ensayos se observóheterogeneidad considerable. Desafortunadamente, otrascaracterísticas del ensayo no han brindado una explicaciónposible para la diferencia entre los resultados de los diversosestudios. Algunos investigadores han sugerido que el ensayode Valenzuela (Valenzuela 1989) es atípico debido a la tasaalta del 83% en el control de las hemorragias del grupo deplacebo. Sin embargo, este resultado puede deberse al azar ;hace referencia sólo a 36 pacientes y el intervalo de confianzadel 95% para la tasa real es de 67% a 94%. Un 67% no es unatasa excepcionalmente alta y la tasa medida de 83% no essignificativamente diferente de la tasa de 65% del grupoexperimental. Más importante aún, la tasa registrada es unacuestión de definición. ¿Durante cuánto tiempo debe estar librese sangre el aspirado gástrico y cuál es el intervalo necesarioentre hemorragias antes de que se lo pueda considerar unainterrupción en lugar de un control temporal de la hemorragia?Finalmente, los resultados de Valenzuela concuerdan con los

otros estudios, aparte del número de pacientes con control dela hemorragia (hemostasia inicial), que no obstante coincidecon el resultado de otro ensayo (Gøtzsche 1995).

Las dosis administradas y la duración del tratamiento fuerondiferentes entre los ensayos. En la actualidad, hay muchosensayos que han utilizado diferentes dosis en experimentosfisiopatológicos y que han medido, por ejemplo, el gradientede presión venosa hepática y la presión de las várices. Losresultados de esos estudios son contradictorios. En unexperimento, los autores encontraron que los efectos de lasdosis en bolo de octreotida fueron independientes de la dosis ytransitorios, y que rápidamente se desarrolló taquifilaxia(Escorsell 2001). Dado que tampoco está claro si los resultadosde esos experimentos pueden trasladarse directamente al ámbitoclínico y a los resultados clínicos y que no hubo una relaciónobvia entre la dosis y el efecto de los ensayos revisados, no secontinuó con la evaluación de esta posibilidad. Esta revisiónno puede brindar pruebas fiables acerca de los efectos relativosde los análogos de la somatostatina individuales, ya que se loscomparó a todos con placebo o ausencia de tratamiento y noentre sí, pero con esta importante reserva, parecen tener unefecto similar.

Es probable que la duración del tratamiento no sea importante,dado que si estos fármacos son eficaces, deberían ser superioresa la ausencia de tratamiento, ya sea que éste se interrumpió doshoras después de detener la hemorragia o se proporcionó durantecinco días continuos. Como se esperaba, la duración deltratamiento no tuvo relación con el resultado.

Ocho de los ensayos identificados se informaron comoresúmenes (Isaac 1994; Moretó 1994; Burroughs 1996; Shah1996; Shiha 1996; Signorelli 1996; Signorelli 1997; Souza2003). Se contactó con los autores, pero se recibieron sólo tresrespuestas. Un autor envió un artículo publicado (Shiha 1996),otro envió un manuscrito no publicado (Moretó 1994), y untercer autor informó haber presentado el ensayo para serpublicado (Burroughs 1996). Parece que no se ha informadoacerca de otro estudio de aproximadamente 150 pacientes, quedebía incluirse en una versión anterior de esta revisión quetambién analizaba ensayos de pacientes con hemorragiasrecurrentes tempranas. (UCB study 1996). Al establecercontacto con el patrocinador, UCB en Bélgica, se recibió unacarta que afirmaba que UCB era una empresa ética y que todoslos datos son propiedad exclusiva de UCB, quien tiene elderecho exclusivo de hacer lo que considere adecuado. Seconsideró que esta actitud fue poco ética, ya que losparticipantes del ensayo contribuyen desinteresadamente conla investigación, para el beneficio de futuros pacientes(Chalmers 1990). Es probable que los resultados de la revisiónestén exagerados, debido al sesgo de publicación (Stern 1997;Hopewell 2004; Scherer 2004) y al sesgo de información dentrode los estudios (Chan 2004). Por ejemplo, en Shah 1996, seinformaron datos de una diferencia significativa en la mortalidaddespués de sólo cinco días, mientras que no se brindaron datospara el resultado más pertinente, la mortalidad durante la


Página 5


hospitalización; sólo se informó que no hubo diferencias.También pueden haberse excluido pacientes en los informes delos ensayos, que no proporcionaron una explicación satisfactoriaacerca de la evolución de todos los pacientes asignados al azar.En dos ensayos, se informó la mortalidad como porcentajes depacientes, que no concordaron con el número asignado al azar,independientemente de la cantidad de pacientes que pudieronhaberse excluido del análisis (Signorelli 1996; Freitas 2000).

El objetivo de un metanálisis es dar una perspectiva general delos tratamientos, en lugar de prestar atención a los detallesespecíficos, como se hace en un estudio individual. Por lo tanto,tiene más sentido incluir todos los estudios aleatorios. En losartículos narrativos de revisión y en los artículos editoriales serecomiendan con frecuencia la somatostatina, la octreotida yotros tratamientos para tratar de urgencia las hemorragias porvárices esofágicas , y en ocasiones se sostiene que se logra uncontrol de la hemorragia de hasta un 80% (Sharara 2001) oincluso del 90% al 95% de los casos (Bornman 1994; Williams1994). Sin embargo, tales declaraciones son engañosas ya quela hemorragia a menudo se detiene espontáneamente. Por lotanto, el placebo puede "controlar" la hemorragia en un númeronotable de casos, por lo que los médicos pueden opinar que suintervención de preferencia es eficaz, cualquiera sea sunaturaleza. Las revisiones sistemáticas de los ensayos aleatoriosrigurosamente realizados con un placebo o un grupo de controlde ausencia de tratamiento son la única manera fiable de juzgarel efecto de cualquier remedio para las hemorragias por váricesesofágicas.

Las medidas del efecto más pertinentes parecen ser la mortalidady la hemorragia (medida según el número de transfusionessanguíneas), ya que otras medidas del efecto derivan de éstas.No obstante, debe observarse que el número de transfusioneses un resultado sustituto que, además, puede ser poco seguroen los ensayos que no están eficazmente cegados. Seencontraron pruebas de esto, dado que el número detransfusiones ahorradas en los ensayos sin cegamiento fue eldoble que en los ensayos cegados. Los números con hemorragiarecurrente también fueron muy diferentes para los dos gruposde ensayos y se obtuvo la estimación más optimista en losensayos no cegados. Pocas veces se mencionaron los criteriospara las transfusiones sanguíneas, el control de la hemorragiay el momento de las mediciones en los informes del ensayo y,en el caso de no hacer mención acerca de esto en los protocolosdel ensayo, existe una posibilidad significativa de que hayaevaluaciones sesgadas.

Los fármacos no tuvieron un efecto significativo sobre lamortalidad, mientras que si lo tuvieron sobre el número detransfusiones sanguíneas. Sin embargo, el efecto total delfármaco, que combina el número de transfusiones utilizadasdurante la hemorragia aguda y cualquier hemorragia recurrente,correspondió sólo a media unidad de sangre ahorrada porpaciente en los ensayos de calidad alta. El beneficio de esteefecto es incierto.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

El efecto de los análogos de somatostatina correspondió a mediaunidad de sangre ahorrada por paciente. El beneficio de esteefecto es incierto.

Implicaciones para la investigación

Los resultados no sugieren la necesidad de realizar otrosestudios controlados con placebo del tipo que aquí se analizan.Se necesita un ensayo grande controlado con placebo paradescartar la posibilidad de que se pueda haber pasado por altoun efecto valioso sobre la mortalidad. Debido a que laestimación puntual para el riesgo relativo fue 0,96 en losensayos de calidad alta y la tasa de mortalidad del grupo decontrol fue de 19%, se necesitarían 25.000 pacientes en cadagrupo para tener un 20% de certeza de no pasar por alto taldiferencia en la mortalidad. Si se utiliza la estimación demortalidad más optimista compatible con nuestros datos, quees el límite inferior del intervalo de confianza, se necesitarían1000 pacientes por grupo para no pasar por alto una reduccióndel 26% en la mortalidad. Sin embargo, debe observarse queun efecto tan grande sobre la mortalidad es sumamenteimprobable, dado los datos que se han presentado en estarevisión. Por lo tanto, es difícil justificar la realización de másensayos controlados con placebo.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Michel Beauchant, Andrew Burroughs, PaulCalès, Gamal Shiha y Joseph Sung por brindar más informaciónsobre sus ensayos y a Manuel Moretó por enviar un manuscritono publicado.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Uno de los autores fue el investigador principal de uno de losensayos incluidos. La somatostatina se adquirió al precio usualde mercado y la compañía farmacéutica que proporcionó losfármacos codificados no prestó apoyo económico para esteensayo y no participó en la planificación, ejecución, análisis opublicación.

NOTAS

Se han añadido ocho nuevos estudios desde la última versiónde la revisión (20 ensayos en total). Los resultados son similaresa los de la versión previa.


Página 6


FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• La información sobre los recursos de apoyo no está

disponible

Recursos internos

• Rigshospitalet, Copenhagen Hospital Corporation

✦

REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Avgerinos 1997 {published data only}Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J and the ABOVE Study Group.Early administration of natural somatostatin (S) increases the efficacy ofsclerotherapy (ES) in Acute Bleeding Oesophageal Variceal Episodes: theeEuropean ABOVE Study [abstract]. Gut 1996;39:A1.

*Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J, and the ABOVE Study Group.Early administration of somatostatin and efficacy of sclerotherapy in acuteoesophageal variceal bleeds: the European Acute Bleeding OesophagealVariceal Episodes (ABOVE) randomised trial. Lancet 1997;350:1495-9.1998049750.

Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J, and the ABOVE Study Group.Early administration of natural somatostatin (S) increases the efficacy ofsclerotherapy (ES) in acute bleeding oesophageal variceal episodes: theEuropean ABOVE Study [UEGW abstract]. United EuropeanGastroenterology Week, Paris 1996:OP1 0001.

Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J, and the ABOVE Study Group.Early administration of natural somatostatin (S) increases the efficacy ofsclerotherapy (ES) in acute bleeding oesophageal variceal episodes: TheEuropean ABOVE Study [AASLD abstract]. Hepatology 1996;24(4 Pt2):191A.

Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J, for the ABOVE study group.Somatostatin for acute oesophageal variceal bleeding [reply]. Lancet1998;351:911-2.

Gøtzsche PC. Somatostatin for acute oesophageal variceal bleeding[comment]. Lancet 1998;351:911.

Besson 1995 {published and unpublished data}*Besson I, Ingrand P, Person B, Boutroux D, Heresbach D, Bernard P, etal. Sclerotherapy with or without octreotide for acute variceal bleeding.New England Journal of Medicine 1995;333:555-60. 1995349685.

Ingrand P, Rodriguez B, Silvain C, Beauchant M, and a multicenter group.Predictive factors of early variceal bleeding control after emergencysclerotherapy: role of octreotide [abstract]. Journal of Hepatology 1997;26Suppl 1:P/C02-15.

Silvain C, Multricentric Group. A comparison of octreotide combined withendoscopic sclerosis to endoscopic sclerosis alone in the treatment of acutevariceal bleeding: a randomized double-blind placebo-controlled trial [EASLabstract]. Journal of Hepatology 1995;23 Suppl 1:S70.

Burroughs 1990 {published data only}*Burroughs AK, McCormick PA, Hughes MD, Sprengers D, D'HeygereF, McIntyre N. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial ofsomatostatin for variceal bleeding. Emergency control and prevention ofearly rebleeding. Gastroenterology 1990;99:1388-95. 1991007091.

Burroughs AK, McCormick PA, Sprengers D, Hughes M, D'Heygere F,McIntyre N. Randomised double-blind placebo controlled study ofsomatostatin for control of variceal bleeding [abstract]. Gut1988;29(10):A1495.

Burroughs AK, McCormick PA, Sprengers D, Hughes M, D'Heygere F,McIntyre N, et al. Randomized, double-blind placebo controlled study ofsomatostatin for control of variceal bleeding [AASLD abstract]. Hepatology1988;8:1221.

Burroughs 1996 {published data only}Burroughs AK. International Octreotide Varices Study Group. Double blindRCT of 5 day octreotide versus placebo, associated with sclerotherapy fortrial/failures [AASLD abstract]. Hepatology 1996;24:352A.

Calès 2001 {published data only}Calès P for the French club for the study of Pht. Early administration ofvapreotide, a new somatostatin analogue, and endoscopic therapy for acuteportal hypertensive bleeding in patients with cirrhosis. A randomized trial[abstract 1035]. Hepatology 1999;30(4):419A.

*Calès P, Masliah C, Bernard B, Garnier P-P, Silvain C, Szostak-TalbodecN, et al. Early administration of vapreotide for variceal bleeding in patientswith cirrhosis. French Club for the Study of Portal Hypertension. NewEngland Journal of Medicine 2001;344(1):23-8.

Farooqi 2000 {published data only}Farooqi JI, Farooqi RJ, Haq N, Siddiq-Ur-Rehman, Mahmood S. Treatmentand outcome of variceal bleeding - a comparison of two methods. Journalof the College of Physicians and Surgeons in Pakistan 2000;10:131-3.

Freitas 2000 {published data only}Freitas DS, Sofia C, Pontes JM, Gregorio C, Cabral JP, Andrade P, et al.Octreotide in acute bleeding esophageal varices: a prospective randomizedstudy. Hepatogastroenterology 2000;47(35):1310-4.

Gøtzsche 1995 {published and unpublished data}Gøtzsche PC, Gjørup I, Bonnén H, Brahe NEB, Becker U, Burcharth F.Somatostatin versus placebo in bleeding oesophageal varices: randomisedtrial and meta-analysis. BMJ 1995;310:1495-8. 1995307277.

Isaac 1994 {published data only}Isaac J. Pre-sclerotherapy treatment with somatostatin in bleedingoesophageal varices [abstract]. Journal of Gastroenterology and Hepatology1994;9(3):A35.

Moretó 1994 {published and unpublished data}Moretó M, Zaballa M, Ruiz-Rebollo L, Calderón A, Ibánez S, OjembarrenaE, et al. Somatostatin as an adjuvant to emergency sclerotherapy of bleedingesophageal varices [abstract]. Gut 1994;35:A178.

Moretó M, Zaballa M, Ruiz-Rebollo L, Calderón A, Ibánez S, OjembarrenaE, et al. Somatostatin as an adjuvant to emergency sclerotherapy of bleedingesophageal varices [abstract]. Endoscopy 1994;26:407.

Pauwels 1994 {published data only}Pauwels A, Florent C, Desaint B, Guivarch P, Van H, Levy V-G.Gastroenterology and Clinical Biology 1994;18:388-9. 1995047127.

Shah 1996 {published data only}Shah SHA, Jafri SMW, Ahmed A, Hamid SS, Khan AH. Octreotide use inacute variceal haemorrhage: a prospective randomized study [UnitedEuropean Gastroenterology Week abstract 1215]. Endoscopy 1996;28:S51.

Shiha 1996 {published and unpublished data}*Shiha G, Hamid M, El-Said SS, Farag FM, Azzam F, Askalany H.Octreotide infusion plus emergency sclerotherapy versus sclerotherapyalone for the control of bleeding oesophageal varices: a prospectiverandomized clinical trial. Mansoura Medical Journal 1996;26:109-21.


Página 7


Shiha G, Sayed S, Hamid M, Farag M, Azzam F, Assalany H. Octreotideinfusion plus emergency sclerotherapy versus sclerotherapy alone for thecontrol of bleeding oesophageal varices: a prospective randomized clinicaltrial [UEGW abstract]. Excerpta Medica. 5th United EuropeanGastroenterology Week, Paris 2-6 Nov. 1996:OT51-1066.

Signorelli 1996 {published data only}Signorelli S, Negrini F, Paris B, Bonelli M, Girola M. Sclerotherapy withor without somatostatin or octreotide in the treatment of acute varicealhaemorrhage: our experience [abstract]. Gastroenterology 1996;110:A1326.

Signorelli 1997 {published data only}Signorelli S, Paris B, Negrini F, Bonelli M, Auriemma L. Esophagealvarices bleeding: comparison between treatment with sclerotherapy alonevs sclerotherapy plus octreotide [abstract]. Hepatology 1997;26(4 Pt2):137A.

Souza 2003 {published data only}Souza FC, Arantes V, Cambraia RD, Cangussu LOF, Couto OFM, TeixeiraR. Randomized, double blind, trial of octreotide plus endoscopic treatmentin controlling gastroesophageal variceal bleeding [abstract]. Journal ofHepatology 2003;38:70.

Sung 1995 {published and unpublished data}Sung JJY, Chung SCS, Yung MY, Lai CW, Lau JYW, Lee YT, et al.Prospective randomised study of effect of octreotide on rebleeding fromoesophageal varices after endoscopic ligation. Lancet 1995;346:1666-9.1996110602.

Valenzuela 1989 {published data only}Valenzuela JE, Schubert T, Fogel MR, Strong RM, Levine J, Mills PR, etal. A multicenter, randomized, double-blind trial of somatostatin in themanagement of acute hemorrhage from esophageal varices. Hepatology1989;10(6):958-61. 1990061178.

Villanueva 2001 {published data only}Villanueva C, Ortiz J, Minana J, Soriano G, Sabat M, Boadas J, et al.Somatostatin treatment and risk stratification by continuous portal pressuremonitoring during acute variceal bleeding. Gastroenterology2001;121:110-7.

Zuberi 2000 {published data only}*Zuberi BF, Baloch Q. Comparison of endoscopic variceal sclerotherapyalone and in combination with octreotide in controlling acute varicealhemorrhage and early rebleeding in patients with low-risk cirrhosis.American Journal of Gastroenterology 2000;95(3):768-71.

Zuberi BF, Balouch Q. Endoscopic variceal sclerotherapy and octreotidein management of variceal haemorrhage and early re-bleeding [abstract].Journal of Gastroenterology and Hepatology 1999;14:A15.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Brunati 1996*Brunati S, Ceriani R, Curioni R, Brunelli L, Repaci G, Morini L.Sclerotherapy alone vs. sclerotherapy plus terlipressin vs. sclerotherapyplus octreotide in the treatment of acute variceal haemorrhage [abstract].Hepatology 1996;24(4 Pt 2):207A.

Ceriani R, Curioni R, Morini L, Repaci G, Brunati S. Sclerotherapy alone(ES) vs. sclerotherapy plus terlipressin (EST) vs. sclerotherapy plus octrotide(ESO) in the treatment of acute variceal bleeding [abstract].Gastroenterology 1997;112:A1238.

D'Amico 1998D'Amico G, Politi F, Morabito A, D'Antoni A, Guerrera D, Giannuoli G,et al. Octreotide compared with placebo in a treatment strategy for earlyrebleeding in cirrhosis. A double blind, randomized pragmatic trial.Hepatology 1998;28:1206-14.

Jenkins 1997Jenkins SA, Baxter JN, Critchley M, Kingsnorth AN, Makin CA, EllenbogenS, et al. Randomised trial of octreotide for long term management ofcirrhosis after variceal haemorrhage. BMJ 1997;315:1338-41. 1998066478.

Primignani 1995Primignani M, Andreoni B, Carpinelli L, Capria A, Rocchi G, LorenziniI, et al. Sclerotherapy plus octreotide versus sclerotherapy alone in theprevention of early rebleeding from esophageal varices: a randomized,double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology1995;21(5):1322-7. 1995255802.

Ruiz del Arbol 1994Ruiz del Arbol L, Monescillo A, Arocena C, Defarges V, Gisbert J, VicenteM, et al. The pharmacological therapy during the treatment of acute varicealbleeding (A.V.B.) evaluated by variceal pressure measurement [IASLabstract]. Hepatology 1994;19(4):119I.

Shields 1993Shields R, Jenkins SA, Baxter JN, Sutton R, Ellenbogen S. Octreotide inthe long term management of portal hypertension: preliminary results of aprospective randomised controlled clinical trial [abstract]. GastroenterologySupplements. 1993;4:A991.

UCB study 1996Somatostatin in the control of early rebleeding after sclerotherapy for acutebleeding varices: a multicentre, double-blind randomised placebo-controlledstudy. Trial MPCE93M0601/1V, sponsored by UCB, Belgium. Unpublished

Referencias adicionales

Albillos 1994Albillos A, Rossi I, Iborra J, Lledo JL, Calleja JL, Barrios C, et al.Octreotide prevents postprandial splanchnic hyperemia in patients withportal hypertension. Journal of Hepatology 1994;21(1):88-94. 1995052506.

Baveno II 1996De Franchis, editor. Portal hypertension II. Proceedings of the secondBaveno international consensus workshop on definitions, methodology andtherapeutic strategies. Oxford, UK: Blackwell Science Ltd, 1996.

Bornman 1994Bornman PC, Krige JEJ, Terblanche J. Management of oesophageal varices.Lancet 1994;343(8905):1079-84. 1994211066.

Chalmers 1990Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA1990;263:1405-8.

Chan 2004Chan A-W, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG.Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials:comparison of protocols to published articles. JAMA 2004;291:2457-65.

Cirera 1995Cirera I, Feu F, Luca A, Garcia-Pagan JC, Fernandez M, Escorsell A, etal. Effects of bolus injections and continuous infusions of somatostatin andplacebo in patients with cirrhosis: a double-blind hemodynamicinvestigation. Hepatology 1995;22(1):106 -11. 1995324860.

D'Amico 2003D'Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapyversus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: a Cochranemeta-analysis. Gastroenterology 2003;124:1277-91.

Escorsell 2001Escorsell A, Bandi JC, Andreu V, Moitinho E, Garcia-Pagan JC, Bosch J,et al. Desensitization to the effects of intravenous octreotide in cirrhoticpatients with portal hypertension. Gastroenterology 2001;120:161-9.

Greco 1982Greco AV, Bianco A, Altomonte L, D'Acquarica L, Ghirlanda G. Effectof somatostatin on lower esophageal sphincter (LES) pressure and serumgastrin in normal and achalasic subjects. Hormone and Metabolic Research1982;14:26-8. 1982140481.


Página 8


Gøtzsche 1989Gøtzsche PC. Meta-analysis of grip strength: most common, but superfluousvariable in comparative NSAID trials. Danish Medical Bulletin1989;36:493-5. 1990031801.

Hanisch 1992Hanisch E, Doertenbach J, Usadel KH. Somatostatin in acute bleedingoesophageal varices: pharmacology and rationale for use. Drugs1992;44(Suppl 2):24-35. 1993048855.

Higgins 2003Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistencyin meta-analyses. BMJ 2003;327:557-60.

Hopewell 2004Hopewell S, Clarke M, Stewart L, Tierney J. Time to publication for resultsof clinical trials (Cochrane Methodology Review). In: The CochraneLibrary, 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Kleber 1988Kleber G, Sauerbruch T, Fisher G, Paumgartner G. Somatostatin does notreduce oesophageal variceal pressure in liver cirrhotics. Gut 1988;29:153-6.1988152560.

Lamberts 1996Lamberts SWJ, van der Lely A-J, de Herder WW, Hofland LJ. Octreotide.New England Journal of Medicine 1996;334:246-54. 1996132562.

McCormick 1992McCormick PA, Biagini MR, Dick R, Greenslade L, Chin J, Cardin F, etal. Octreotide inhibits the meal-induced increases in the portal venouspressure of cirrhotic patients with portal hypertension: a double-blind,placebo-controlled study. Hepatology 1992;16(5):1180-6. 1993052079.

Møller 1997Møller S, Brinch K, Henriksen JH, Becker U. Effect of octreotide onsystemic, central, and splanchnic haemodynamics in cirrhosis. Journal ofHepatology 1997;26(5):1026-33.

Nevens 1994Nevens F, Sprengers D, Fevery J. The effect of different doses of a bolusinjection of somatostatin combined with a slow infusion on transmuraloesophageal variceal pressure in patients with cirrhosis. Journal ofHepatology 1994;20(1):27-31. 1994260076.

Samnegaard 1980Samnegaard H, Tyden G, Thulin L, Friman L, Uden R. Effect ofsomatostatin on regional splanchnic blood flows in man: angiographicstudies. Acta chirurgica Scandinavica. Supplementum 1980;500:71-3.

Scherer 2004Scherer RW, Langenberg P. Full publication of results initially presentedin abstracts (Cochrane Methodology Review). In: The Cochrane Library,2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Schulz 1995Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias,dimension of methodological quality associated with estimates of treatmenteffects in controlled trials. JAMA 1995;273:408-12. 1995123716.

Sharara 2001Sharara AI,Rockey DC. Gastroesophageal variceal hemorrhage. NewEngland Journal of Medicine 2001;345:669-81.

Stern 1997Stern JM, Simes RJ. Publication bias: evidence of delayed publication ina cohort study of clinical research projects. BMJ 1997;315:640-5.

Williams 1994Williams SGJ, Westaby D. Management of variceal haemorrhage. BMJ1994;308:1213-7. 1994236061.

Referencias de otras versiones de esta revisión

Gøtzsche 1995Gøtzsche PC, Gjørup I, Bonnén H, Brahe NEB, Becker U, Burcharth F.Somatostatin versus placebo in bleeding oesophageal varices: randomisedtrial and meta-analysis. BMJ 1995;310:1495-8. 1995307277.

Gøtzsche 1997Gøtzsche PC. Somatostatin or octreotide versus placebo in bleedingoesophageal varices. In: The Cochrane Library, 3, 1997. Oxford: UpdateSoftware.

Gøtzsche 1998Gøtzsche PC. Somatostatin or octreotide versus placebo in bleedingoesophageal varices. In: The Cochrane Library, 1, 1998. Oxford: UpdateSoftware.

Gøtzsche 2002Gøtzsche PC. Somatostatin analogues for acute bleeding oesophageal varices(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 1, 2002. Oxford: UpdateSoftware. CD000193.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


Página 9


TABLAS

Characteristics of included studies

Avgerinos 1997Study

Generation of allocation sequence: computer, blocks of four; concealment of allocationsequence: sealed, opaque envelopes.Blinding: double-blind, analysis also blinded.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: five.Follow-up period: 6 weeks.

Methods

Greece, Belgium, The Netherlands. N=205 (no exclusions from analyses).Clinical suspicion of upper-gastrointestinal bleeding (endoscopy after randomisation,performed in 201/205 patients, varices found in 152).Cirrhosis (mostly alcoholic) or history and examination compatible with portalhypertension.

Participants

Experimental: somatostatin infusion 250 µg/h for 5 days plus up to eight bolus injectionsof 250 µg.Control: placebo.All patients with varices underwent sclerotherapy (77 versus 75).

Interventions

Mortality after 6 weeks.Number of blood products.Failure of therapy.Ease of sclerotherapy.

Outcomes

49/205 had other source of bleeding than varices. SDs in the paper are not SDs butSEs.Funding: industry (UCB).

Notes

AAllocation concealment

Besson 1995Study

Generation of allocation sequence: NS, blocks of four; concealment of allocationsequence: prepackaged and numbered by company, code kept by statistician.Blinding: double-blind.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: no information.Follow-up period: 15 days.

Methods

France. N=199 (no exclusions from analysis, no patients lost to follow-up).Endoscopically confirmed acute or recently (<24 h) bleeding varices.Liver cirrhosis (mostly alcoholic).

Participants

Experimental: octreotide infusion 25 µg/hour for 5 days.Control: placebo.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality after 15 days.Survival without rebleeding.Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (24 h).Number with rebleeding (1 to 5 days).

Outcomes

Página 10




Placebo patients had a worse prognosis than octreotide treated patients, e.g., 47 percent versus 26 per cent were in Child-Pugh class C.Funding: industry (Sandoz provided the drugs).

Notes


Burroughs 1990Study

Generation of allocation sequence: table of random numbers; concealment of allocationsequence: sealed opaque envelopes.Blinding: double-blind, analysis also blinded.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: none.Follow-up period: 30 days.

Methods

UK. N=133 bleeding episodes (13 excluded after randomisation as endoscopy showednon-variceal bleeding).Clinical suspicion of bleeding varices (endoscopy before randomisation in 62/120 ofthe bleeding episodes).Half of the patients had alcoholic cirrhosis.

Participants

Experimental: somatostatin infusion 250 µg bolus and 250 µg/h for 5 days.Control: placebo.Trial failures (22 versus 35) underwent sclerotherapy or staple transection.

Interventions

Mortality after 30 days.Number of blood and plasma transfusions.Number with initial haemostasis (5 days).Number with balloon tamponade.Number with rebleeding (following start of infusion).

Outcomes

Only 92 patients participated in the trial but 28 were admitted twice.Transfusions givenas medians.Funding: industry (Serono, provided drugs and contributed to the running of the trial).

Notes


Burroughs 1996Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: double-blind. Intention-to-treat: NS.Interim analysis: NS.Follow-up period: 42 and 90 days.

Methods

Europe and USA. N=383 (260 evaluable portal hypertensive sources, 193 varicealbleeds; exclusions from analyses not clear).Clinical suspicion of bleeding varices (endoscopy after start of drug treatment).

Participants

Experimental: octreotide infusion 50 µg/h for 5 days.Control: placebo.Trial failures underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality after 42 and 90 days.Number with initial haemostasis (5 days).

Outcomes

Abstract, paper re-submitted.Funding: industry (Sandoz).

Notes

BAllocation concealment

Página 11




Calès 2001Study

Generation of allocation sequence: NS, blocks of four; concealment of allocationsequence: prepackaged, sealed and numbered boxes by company.Blinding: double-blind, analysis also blinded.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: NS.Follow-up period: 6 weeks.

Methods

France and Switzerland. N=227 (31 excluded from analysis as they did not bleed fromportal hypertension; 7 versus 4 were lost to follow-up).Clinical suspicion of active or recent variceal bleeding (endoscopy after randomisation).Liver cirrhosis (mostly alcoholic).

Participants

Experimental: vapreotide infusion 50 µg bolus and 50 µg/h for 5 days.Control: placebo.All patients but 12 underwent sclerotherapy or band ligation.

Interventions

Mortality after 6 weeks.Number of blood and plasma transfusions.Number with initial haemostasis (at endoscopy and after six and 48 hours).Number with rebleeding (two to five days and six to 42 days).

Outcomes

No data on early (two to five days) or late (six to 42 days) recurrence of bleeding (rateswere low, not significantly different).Funding: industry (Debiopharm).

Notes


Farooqi 2000Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: none.Intention-to-treat: NS.Interim analysis: NS.Follow-up period: NS.

Methods

Pakistan. N=141 (in analyses, number of randomised patients and exclusions notstated).Endoscopically confirmed acute variceal bleeding.Liver cirrhosis, mainly hepatitis B and C.

Participants

Experimental: octreotide infusion 50 µg/hour for 48 hours.Control: no drug.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality.Number with initial haemostasis.Prevention of rebleeding.

Outcomes

Substantial risk of bias: criteria for bleeding control not defined, open study, and lengthof follow-up not defined.Funding: NS.

Notes


Página 12




Freitas 2000Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: none.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: NS. Follow-up period: 48 hours.

Methods

Portugal. N=86 (no exclusions described, but some patients seem to be lost to follow-up,see Note field).Active bleeding at endoscopy from varices.Liver cirrhosis (mostly alcoholic).

Participants

Experimental: octreotide infusion 25 µg/h for 48 hours.Control: no drug.All patients underwent sclerotherapy or band ligation after 48 hours.

Interventions

Mortality (time period not clear, but given after 30 days in results).Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (immediately, 48 h and seven days after bleedingarrest).Number with rebleeding.

Outcomes

Mortality given as percentages of patients which do not concord with the numberrandomised. The mortality data (27% vs 31%) are therefore unreliable and have notbeen used in our meta-analyses. No reply to our letter.Funding: NS.

Notes


Gøtzsche 1995Study

Generation of allocation sequence: table of random numbers; concealment of allocationsequence: consecutively numbered sealed medicine packages.Blinding: double-blind with blinding also during data analysis and writing of manuscript.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: none.Follow-up period: 6 weeks.

Methods

Denmark. N=86 (86 in analyses).Clinical suspicion of bleeding varices (endoscopy ultimately performed in 81/86 of thepatients).Verified or suspected cirrhosis (mostly alcoholic).

Participants

Experimental: somatostatin infusion 250 µg/h for 24 hours for each bleeding episode.Control: placebo.Most patients (33 versus 35) underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality after six weeks.Number of blood transfusions.Number with balloon tamponade.Number with initial haemostasis (24 h).Number of bleeding episodes.Number of days with bleeding.

Outcomes

Transfusions given as medians.Funding: none (DuraScan delivered coded drugs, somatostain was purchased at marketprice).

Notes


Página 13




Isaac 1994Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: none.Intention-to-treat: NS.Interim analysis: NS.Follow-up period: NS.

Methods

Singapore. N not stated (exclusions not stated).Variceal haemorrhage.

Participants

Experimental: somatostatin bolus infusion 250 µg and 250 µg/h for 15 h.Control: none.Drug given before sclerotherapy.

Interventions

Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (15 h).

Outcomes

Abstract, no reply from author to our letter.Funding: NS.

Notes


Moretó 1994Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: opaqueenvelopes.Blinding: double-blind.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: trial stopped after pilot phase.Follow-up period: till discharge from hospital.

Methods

Spain. N=63 (63 in analyses).Bleeding varices confirmed at endoscopy.All but one had cirrhosis (mostly alcoholic).

Participants

Experimental: somatostatin bolus infusion 250 µg.Control: placebo.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality in hospital.Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (24 h).Number with rebleeding (24 h).

Outcomes

Abstract; unpublished manuscript provided by author. Trial addressed ease ofsclerotherapy, somatostatin had an effect on this.Funding: NS.

Notes


Pauwels 1994Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: none.Intention-to-treat: no.Interim analysis: no information.Follow-up period: one month.

Methods

Página 14




France. N=60 bleeding episodes (11 excluded as varices was not the source of bleeding,no information on losses to follow-up), 3 groups.Acutely bleeding varices (diagnosis by endoscopy or lavage).Probably cirrhosis, no details.

Participants

Experimental 1: somatostatin infusion 250 µg bolus and 250 µg/h till two hours afterbleeding arrest.Experimental 2: terlipressin.Control: no treatment.

Interventions

Mortality after one month.Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (48 h).Number with balloon tamponade.Number with rebleeding (2 days).

Outcomes

No information is given on the number of patients who underwent endoscopy.Funding: NS.

Notes


Shah 1996Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: none.Intention-to-treat: NS.Interim analysis: NS. Follow-up period: NS.

Methods

Pakistan. N=105 (102 in some analyses, not stated whether there were exclusions orlosses to follow-up).Active variceal bleeding or recent bleed.Type of cirrhosis not stated.

Participants

Experimental: octreotide infusion 50 µg/h for 36 h.Control: no treatment.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality.Number with initial haemostasis (time not stated).Number with rebleeding (after 24 h).

Outcomes

Abstract. Reporting bias, data for significant difference in mortality after 5 days shown,but no data shown for inpatient mortality ("no difference"). Mortality data not used. Noreply to our emails.Funding: NS.

Notes


Shiha 1996Study

Generation of allocation sequence: random tables; concealment of allocation sequence:sealed opaque envelopes.Blinding: none.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: no information.Follow-up period: 7 days.

Methods

Egypt. N=189 (not stated whether there were exclusions or losses to follow-up).Active variceal bleeding (diagnosis by endoscopy).Probably cirrhosis, no information; half of the patients were positive for hepatitis markers.

Participants

Página 15




Experimental: octreotide infusion 25 µg/hour for 5 days.Control: no treatment.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality after 7 days.Number of blood transfusions.Number with rebleeding (after 7 days).

Outcomes

Funding: University reseach project, not supported by manufacturer.Notes


Signorelli 1996Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: NS, probably open.Intention-to-treat: NS.Interim analysis: NS.Follow-up period: 5 days.

Methods

Italy. N=94 (number in analyses not stated, not stated whether there were exclusionsor losses to follow-up).Acute variceal bleeding.Type of cirrhosis not stated.

Participants

Experimental 1: somatostatin infusion 3.5 µg/kg/h for 5 days.Experimental 2: octreotide 0.1 mg s.c. every 8 h for 5 days.Control: placebo, no details whether similar to one of the drugs.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality after 5 days.Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (5 days).

Outcomes

Abstract. Results given as percentages of patients which do not concord with thenumber randomised, no matter how many patients might be missing in the analyses.The data are therefore unreliable and have not been used in our meta-analyses. Noreply to our letters.Funding: NS.

Notes


Signorelli 1997Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: none.Intention-to-treat: NS.Interim analysis: NS.Follow-up period: 5 days.

Methods

Italy. N=86 (86 in analyses, not stated whether there were exclusions or losses tofollow-up).Acute variceal bleeding.Type of cirrhosis not stated.

Participants

Experimental: octreotide bolus 50 µg and infusion 25 µg/h for 5 days.Control: no treatment.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Página 16




Mortality after 5 days.Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (5 days).

Outcomes

Abstract. No reply to our letters.Funding: NS.

Notes


Souza 2003Study

Generation of allocation sequence: NS; concealment of allocation sequence: NS.Blinding: NS.Intention-to-treat: NS.Interim analysis: NS. Follow-up period: 3 days for bleeding, not stated for mortality.

Methods

Brazil. N=143 (112 in analyses).Acute variceal bleeding.Liver cirrhosis and schistosomiasis.

Participants

Experimental: somatostatin infusion 100 µg bolus and 50 µg/h for 3 days.Control: placebo.Drugs started 2 hours before endoscopy, all were to undergo sclerotherapy.

Interventions

Mortality.Number with rebleeding (3 days).

Outcomes

Abstract from 2003.Funding: NS.

Notes


Sung 1995Study

Generation of allocation sequence: computer, random numbers; concealment ofallocation sequence: opaque envelopes.Blinding: none.Intention-to-treat: no.Interim analysis: NS.Follow-up period: 30 days.

Methods

Hong Kong. N=100 (6 excluded and 4 lost to follow-up).Endoscopically confirmed acute or recently bleeding varices.Most had hepatitis as cause of portal hypertension.

Participants

Experimental: octreotide bolus 50 µg and infusion 50 µg/h for 5 days.Control: no treatment.All patients underwent endoscopic ligation.

Interventions

Mortality after 30 days.Number of blood transfusions.Number with initial haemostasis (24 h).Number with balloon tamponade.Number with rebleeding (within 2 days of variceal ligation).

Outcomes

Transfusions given as medians, SD estimated from an exact P-value.Funding: industry (Sandoz).

Notes


Página 17




Valenzuela 1989Study

Generation of allocation sequence: computer; concealment of allocation sequence:NS.Blinding: double-blind.Intention-to-treat: no.Interim analysis: NS. Follow-up period: not defined.

Methods

USA. N=102 (84 in analyses).Endoscopically confirmed acute or recently bleeding varices.Most had alcoholic liver disease.

Participants

Experimental: somatostatin infusion 250 µg bolus and 250 µg/h for up to 30 hours.Control: placebo.

Interventions

Mortality (time interval not stated).Total volume of blood transfusions.Number with initial haemostasis (30 h).Time to cessation of bleeding.Number with rebleeding (1-2 days).

Outcomes

Transfusions given in litres, converted to units of blood (one unit is 300 ml).Funding: industry (Serono).

Notes


Villanueva 2001Study

Generation of allocation sequence: computer; concealment of allocation sequence:sealed opaque envelopes.Blinding: double-blind.Intention-to-treat: no.Interim analysis: no.Follow-up period: 6 weeks.

Methods

Spain. N=46 (40 in analyses, 3 very likely excluded before randomisation, not clearwhether the other 3 were excluded after randomisation).Endoscopically confirmed acute or recently bleeding varices.Type of cirrhosis not stated.

Participants

Experimental: somatostatin infusion 250 µg bolus every 12 h and 250 µg/h, both for 5days.Control: placebo (saline).All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality (4 died, not divided on treatment groups).Total volume of blood transfusions (units of packed red cells).Number with initial haemostasis (control of bleeding for first 24 h, and no rebleedingwithin next 4 days).

Outcomes

Experimental study, main outcome was hepatic venous pressure gradient.Funding: public (hospital foundation).

Notes


Página 18




Zuberi 2000Study

Generation of allocation sequence: table of random numbers; concealment of allocationsequence: prepackaged, sealed and numbered cartons.Blinding: double-blind.Intention-to-treat: yes.Interim analysis: NS. Follow-up period: 5 days.

Methods

Pakistan. N=70 (not stated whether there were exclusions or losses to follow-up).First episode of active or recent variceal bleeding, endoscopically confirmed.

Participants

Experimental: octreotide infusion 50 µg/h for five days.Control: placebo.All patients underwent sclerotherapy.

Interventions

Mortality after 5 days.Number of blood and plasma transfusions during hospitalisation.Number with initial haemostasis (24 h).Number with rebleeding (5 days)

Outcomes

Twenty-two patients died before endoscopy and were therefore not randomised.Funding: NS.

Notes


Notas:NS: not stated; SD: standard deviation; SE: standard error; h: hours.

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Abstract, N = 55, not stated it was a randomised trial. Author did not reply to our letter.Brunati 1996

Prophylactic study (prevention of rebleeding after control of acute bleeding).D'Amico 1998

Concerns long-term prevention of rebleeding in fully stable patients; does not address thecontrol of acute bleeding.

Jenkins 1997

No data on acute bleeding, concerns rebleeding in stable patients.Primignani 1995

Small trial (N = 15 to 20 per group), no clinical outcomes but haemodynamic variables up to15 minutes after drug administration.

Ruiz del Arbol 1994

Concerns long-term prevention of rebleeding in fully stable patients; does not address thecontrol of acute bleeding.

Shields 1993

Concerns early rebleeding. Unpublished trial, about 150 patients. The sponsoring company,UCB Pharma, Belgium, has refused to give access to data, and the investigators are unableto publish as they signed a contract stating that the results belong to the company.

UCB study 1996

CARÁTULA


Titulo

Gøtzsche PC, Hróbjartsson AAutor(es)

Página 19



Peter Gøtzsche fue el único autor de esta revisión, hasta la actualización de2005, en la que Asbjørn Hróbjartsson obtuvo de forma independiente los datos

Contribución de los autores

sobre los otros ensayos incluidos y excluidos. Peter Gøtzsche preparó el textoy Asbjørn Hróbjartsson formuló las observaciones. Peter Gøtzsche es el garante.

1997/1Número de protocolo publicadoinicialmente

1997/3Número de revisión publicadainicialmente

20 setiembre 2004Fecha de la modificación másreciente"

13 setiembre 2004"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Se han añadido ocho nuevos ensayos (20 en total). Los resultados sonsimilares a los de la versión previa.

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Peter GøtzscheDirectorThe Nordic Cochrane CentreRigshospitalet, Dept. 7112Blegdamsvej 9Copenhagen Ø2100DENMARKTélefono: +45 35 45 71 12E-mail: [email protected]: +45 35 45 70 07

Dirección de contacto

CD000193-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Hepato-Biliary GroupGrupo editorial

HM-LIVERCódigo del grupo editorial

Página 20



RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Análogos de somatostatina versus placebo o ausencia de tratamiento

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.87 [0.72, 1.04]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

20021401 Mortalidad

-0.98 [-1.35, -0.61]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

15891402 Número de transfusiones

0.68 [0.37, 1.24]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

736603 Número con taponamiento conbalón

0.67 [0.53, 0.86]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

18611604 Número con fracaso de lahemostasia inicial

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

05 Número con hemorragiarecurrente

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Análogos de somatostatina versus placebo o ausencia de tratamiento

01.01 Mortalidad

Página 21



01.02 Número de transfusiones

01.03 Número con taponamiento con balón

Página 22



01.04 Número con fracaso de la hemostasia inicial

Página 23



01.05 Número con hemorragia recurrente

Página 24



Análogos de somatostatina para la hemorragia aguda por ... · Criterios de selección Todos los...

Documents

Transcript of Análogos de somatostatina para la hemorragia aguda por ... · Criterios de selección Todos los...