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ANÁLISE FÍSICO-QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA DO PRINCÍPIO ATIVO

CARBAMAZEPINA EM COMPRIMIDOS NOS MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA

E GENÉRICO POR MÉTODO COMPARATIVO

Physical chemical and microbiological analysis of principle assets of

carbamazepine in pills referential and generic drugs through comparative

method

Alexsandro Nogueira da SILVA¹. Pedro Marcos FRUGERI².

1 Estudante de Farmácia/ UNINCOR – email: alexfabinogueira@yahoo.com.br

2 Orientador e professor/mestre do curso de Farmácia/UNINCOR

email: pedromarcosfrugeri@yahoo.com

RESUMO:

A carbamazepina é um fármaco primário para o tratamento das convulsões parciais e tônico-

clônicas, sendo também usada para tratar a nevralgia do trigêmeo e usada em pacientes maníaco-

depressivos, inclusive em pacientes nos quais o carbonato de lítio não é eficaz. A carbamazepina age

prolongando a inativação dos canais de sódio reduzindo, assim, a capacidade dos neurônios de

disparar em altas freqüências. O objetivo do estudo é comparativo no controle de qualidade nas

análises físico-químicas e microbiológicas nos medicamentos de Referência TEGRETOL® e

Genérico(Biosintética), utilizando métodos analíticos quantitativos e qualitativos especificados na

Farmacopéia Brasileira (2010) como: determinação de peso, dureza, friabilidade, tempo de

desintegração, doseamento e teste microbiológico. A garantia da qualidade e o controle de fabricação

previstos nas boas práticas devem garantir que o produto cumpra as especificações determinadas,

isto é, que atendam além de outros parâmetros, aos limites aceitáveis para microorganismos. Este

estudo justifica-se pela importância do controle de qualidade das indústrias e a garantia da eficaz do

medicamento para o organismo.

PALAVRA-CHAVE: Carbamazepina. Controle de Qualidade. Medicamento.

ABSTRAT:

Carbamazepine is a primary drug used in the treatment of partial seizures and tonic-clonic, as

well as trigeminal neuralgia. Being including in pacients who lithium carbonate is not successful.

Carbamazepine acts extending the inactivation sodium channels, reducing this way the capacity of

neuros shoots high frequency. The purpose of the study is comparative quality control on Physico-

Chemical analyses and microbioligical in reference medications TEGRETOL® and Generic

(Biosyntetica), using analytical quantitative and specified qualitative methods in the Brazilian

Pharmacopoeia (2010), such as: determination of weight, hardness, friability, desintegration time,

2

assay and micobiological test methods. The quality assurance and the manufacturing control provided

in good practice must ensure that the product meets the determined specifications, this means,that

besides meeting others parameters, to the acceptable limits for microorganisms The study is justified

by the importance of the quality control of industries and the ensure effectiveness of the drug for the

orgarnism.

KEYWORDS: Carbamazepine. Quality Control. Medicine.

INTRODUÇÃO:

A carbamazepina é um medicamento amplamente usado no tratamento de

determinados tipos de crises convulsivas(epilepsias), também usado no tratamento

de algumas doenças neurológicas (como por exemplo, a nevralgia do trigêmeo) e

em alguns casos a carbamazepina produz respostas terapêuticas em pacientes

maníaco-depressivos, inclusive em alguns nos quais o carbonato de lítio não é

eficaz.

A qualidade desejada de um produto, principalmente, medicamento, requer

uma série de testes e um processo cuidadoso na sua fabricação e este trabalho tem

como objetivo principal verificar e demonstrar os resultados obtidos através dos

testes físico-químicos e microbiológico do princípio ativo da carbamazepina em

comprimidos de 200 mg no medicamento Referência TEGRETOL® e

Genérico(Biosintética).

Os testes utilizados como: determinação de peso, dureza, friabilidade, tempo

de desintegração, doseamento e teste microbiológico, são todos baseados na

Farmacopéia Brasileira(2010, 5ª edição), para comprovar a qualidade do

medicamento referência e genérico.

O trabalho justifica-se pela importância da comprovação da qualidade do

medicamento segundo as especificações para garantir a confiabilidade e sua

eficácia no organismo.

DESENVOLVIMENTO:

A carbamazepina, assim como os anticonvulsivantes, parecem que atuam

limitando a capacidade dos neurônios em manter o disparo repetitivo de alta

3

freqüência dos potenciais de ação mediante aumento da inativação dos canais de

sódio; podem também impedir a liberação do neurotransmissor bloqueando os

canais de sódio pré-sinápticos e a descarga dos potenciais de ação, o que diminui a

transmissão sináptica. (KOROLKOVAS, 2009-2010, Dicionário Terapêutico

Guanabara).

Segundo Goodman e Gilman(2010, Manual de Farmacologia e Terapêutica),

a carbamazepina parece limitar os disparos repetitivos dos potenciais de ação

evocados por despolarização persistente, por tornar mais lenta a recuperação dos

canais de Sódio, ou seja, prolongam a inativação dos canais de Sódio, reduzindo

assim, a capacidade dos neurônios de disparar em altas freqüências.

De acordo com H.P. Rang & M. M. Dale(2011, Farmacologia, 7ª Edição), a

carbamazepina é bem absorvida, porém de maneira lenta, após a administração

oral. Sua meia-vida plasmática é de cerca de 30 horas, quando dada em dose única,

mas é forte agente indutor de enzimas hepáticas, e a meia-vida plasmática se

abrevia para cerca de 15 horas quando é dada repetidamente. Alguns de seus

metabólitos apresentam propriedades antiepiléticas.

Figura 1: Estrutura Química da Carbamazepina (C15H12N2O)

Medicamento de Referência é um produto inovador, registrado no órgão

federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País cuja eficácia,

segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal

competente por ocasião do registro, conforme a definição dada pela lei nº 9.787 de

10 de fevereiro de 1999. ANVISA, 2015.

4

O Medicamento Genérico é aquele que contém o mesmo princípio ativo, na

mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma

posologia e indicação terapêutica do medicamento de referência, apresentando

eficácia e segurança equivalentes à do medicamento de referência podendo, com

este, ser intercambiável. A intercambialidade, ou seja, a segura substituição do

medicamento de referência pelo seu genérico, é assegurada por testes de

equivalência terapêutica. ANVISA, 2015.

Controle de Qualidade, segundo a ANVISA 2010, é o conjunto de medidas

destinadas a verificar a qualidade de cada lote de medicamentos e demais produtos

que satisfaçam às normas de atividade, pureza, eficácia e inocuidade.

A qualidade de um produto é verificada através de vários fatores, que se

estendem desde a matéria-prima até o produto final, e afetam de forma significativa

a garantia da segurança e eficácia de um medicamento. Portanto, é esperado que

esses produtos ofereçam a confiança proposta, independentemente da marca ou

laboratório (CAMARGO et al., 2011).

A garantia da qualidade e o controle de fabricação previstos nas boas práticas

devem garantir que o produto cumpra as especificações determinadas, isto é, que

atendam além de outros parâmetros, aos limites aceitáveis para microorganismos.

Farmacopéia Brasileira, 5ª ed..

Nas indústrias farmacêuticas, é imprescindível o cuidado com o controle de

qualidade. Os medicamentos devem ter as especificações corretas como: peso,

dosagem, concentração, para surtir o efeito desejado. Os efeitos colaterais devem

ser estudados e previstos nas bulas. A integridade de comprimidos e caixas que

chegam ao consumidor também devem ser levadas em conta. O armazenamento

adequado também ajuda a garantir a qualidade dos medicamentos.

Segundo Ramalho, et all (2000), o procedimento de Scott – Knott utiliza a

razão de verossimilhança para testar a significância de que n tratamentos podem ser

divididos em dois grupos que maximizem a soma de quadrados entre grupos.

A determinação de peso se aplica a formas farmacêuticas sólidas em dose

unitária (comprimidos não revestidos, comprimidos revestidos, pastilhas, cápsulas

duras e moles e supositórios), formas farmacêuticas sólidas acondicionadas em

5

recipientes para dose unitária (pós estéreis, pós liofilizados, pós para injetáveis e

pós para reconstituição de uso oral) e a formas farmacêuticas sólidas e semissólidas

acondicionadas em recipientes para doses múltiplas (granulados, pós, géis, cremes,

pomadas e pós para reconstituição). Farmacopéia Brasileira, 5ª ed.

O teste de dureza permite determinar a resistência do comprimido ao

esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. A dureza de um comprimido é

proporcional à sua porosidade. O teste se aplica, principalmente, a comprimidos não

revestidos. Farmacopéia Brasileira, 5ª ed.

A força pode ser exercida manualmente ou mecanicamente. À medida que a

pressão aumenta, um êmbulo, uma placa ou um pistão aplica determinada força

sobre o comprimido, apoiado em base fixa. Mínimo aceitável é 3 N (Newtons) ou 3

kgf a 4 N (Newtons) ou 4 kgf. Farmacopéia Brasileira, 5ª ed..

O teste de friabilidade permite determinar a resistência dos comprimidos à

abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. O teste

se aplica, unicamente, a comprimidos não revestidos.

O teste consiste em pesar com exatidão um número determinado de

comprimidos, submetê-los à ação do aparelho e retirá-los depois de efetuadas 100

rotações. Após remover qualquer resíduo de pó dos comprimidos, eles são

novamente pesados. A diferença entre o peso inicial e o final representa a

friabilidade, medida em função da porcentagem de pó perdido. Farmacopéia

Brasileira, 5ª ed..

O teste de desintegração permite verificar se comprimidos e cápsulas se

desintegram dentro do limite de tempo especificado, quando os comprimidos são

submetidos à ação de aparelhagem específica sob condições experimentais

descritas. A desintegração é definida, para os fins desse teste, como o estado no

qual nenhum resíduo das unidades testadas permanece na tela metálica do

aparelho de desintegração. Farmacopéia Brasileira, 5ª ed..

O teste de doseamento consiste em pesar, exatamente, cerca de 50 mg da

amostra. Transferir para balão volumétrico de 50 mL, adicionar 25 mL de metanol e

deixar em ultrassom por 15 minutos. Preparar solução padrão, na mesma

concentração, utilizando o mesmo solvente. Utilizando uma concentração de 0,001%

6

(p/v). Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 285 nm, utilizando metanol

para ajuste do zero. Farmacopéia Brasileira, 5ª ed..

A Contaminação Microbiana de um produto pode acarretar alterações em

suas propriedades físicas e químicas e ainda caracteriza risco de infecção para o

usuário. Assim, produtos farmacêuticos de uso oral e tópico (cápsulas, comprimidos,

suspensões, cremes, adesivos, etc.) que não têm como requerimento serem estéreis

devem estar sujeitos ao controle de contaminação microbiana.

MATERIAIS E MÉTODOS:

Foram utilizados os seguintes reagentes: metanol e água destilada. Os

medicamentos que passaram pelo teste estão descrito a seguir:

- TEGRETOL® 200 mg, caixa com 60 comprimidos, lote ZC 529, data de

fabricação 09/2014, validade 08/2016, registro no Ministério da Saúde:

1.0068.0085.007-0, registrado e fabricado por: Novartis Biociências S.A.(Bulário

eletrônico, 2013)

- CARBAMAZEPINA 200 mg, caixa com 30 comprimidos, lote 1402372, data de

fabricação 07/2013, validade 07/2016, registro no Ministério da Saúde:

1.1213.0224.001-7, registrado por Biosintética Farmacêutica LTDA, Medicamento

Genérico Lei nº 9.787, de 1999, fabricado por Teva Pharmaceutical Indústries LTDA.

(BulaMedicamento.com.br).

- PADRÃO primário de Carbamazepina, Lote: 068K0002V, Concentração : 100

%, Marca: SIGMA PHARMA S/A.

EQUIPAMENTOS:

• Vidro de relógio

• Espátula

• Balança

• Pipeta graduada

• Pipeta volumétrica

• Pipetado de borracha

• Balão volumétrico

• Pipeta de Pasteur

7

• Béquer

• Espectrofotômetro

• Cubeta

• Durômetro

• Friabilômetro

• Aparelho de desintegração

• Bastão de vidro

• Funil

• Papel de filtro

• Proveta

• Pinça

• Graal

• Pistilo

MÉTODOS:

Os métodos utilizados para o controle de qualidade nos testes físico-químicos e

microbiológicos foram qualitativos e quantitativos. Foram utilizados 54 comprimidos

de medicamento referência TEGRETOL® e 54 comprimidos de medicamento

genérico BIOSINTÉTICA.

RESULTADOS:

DETERMINAÇÃO DE PESO:

A determinação de peso consiste em pesar individualmente a quantidade de

20 comprimidos (não revestidos) utilizando balança de precisão. Segundo a

Farmacopéia Brasileira 5ª ed., a variação para comprimidos acima de 250 mg é de

5 % para mais ou para menos e a sua tolerância não pode ultrapassar mais do que 2

unidades. Se ultrapassar o medicamento está reprovado.

A seguir o gráfico representativo de acordo com Farmacopéia Brasileira 5ª

ed., dos medicamentos referência e genérico:

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Gráfico 1: Determinação de Peso; Referência em azul e Genérico em vermelho

Gráfico 2: Determinação de peso, de acordo com a Farmacopéia brasileira(2010)

Tabela de resultados: Referência

unidades xn (g) xm (xn - xm) Variação (%)

1 296 293,4 2,6 0,89%

2 287,6 293,4 -5,8 -1,98%

3 289,6 293,4 -3,8 -1,30%

-2,50%

-2,00%

-1,50%

-1,00%

-0,50%

0,00%

0,50%

1,00%

1,50%

2,00%

2,50%

0 5 10 15 20 25

% de Variação

270

275

280

285

290

295

300

305

Tegretol Carbamazepina

Boxplot

9

4 295,9 293,4 2,5 0,85%

5 289,6 293,4 -3,8 -1,30%

6 293,6 293,4 0,2 0,07%

7 292,8 293,4 -0,6 -0,20%

8 291,5 293,4 -1,9 -0,65%

9 296,2 293,4 2,8 0,95%

10 293,1 293,4 -0,3 -0,10%

11 297 293,4 3,6 1,23%

12 295,4 293,4 2 0,68%

13 292,5 293,4 -0,9 -0,31%

14 295,2 293,4 1,8 0,61%

15 296,3 293,4 2,9 0,99%

16 288,1 293,4 -5,3 -1,81%

17 292 293,4 -1,4 -0,48%

18 297,4 293,4 4 1,36%

19 293,6 293,4 0,2 0,07%

20 294,6 293,4 1,2 0,41%

Tabela 1: Determinação de Peso: Referência

Tabela de resultados: Genérico

unidades xn (g) xm (xn - xm) Variação (%)

1 287,9 285,445 2,455 0,86%

2 289 285,445 3,555 1,25%

3 285,7 285,445 0,255 0,09%

4 285 285,445 -0,445 -0,16%

5 286,4 285,445 0,955 0,33%

6 290,8 285,445 5,355 1,88%

7 285 285,445 -0,445 -0,16%

8 281,6 285,445 -3,845 -1,35%

9 283,8 285,445 -1,645 -0,58%

10 285,6 285,445 0,155 0,05%

11 284 285,445 -1,445 -0,51%

12 283,1 285,445 -2,345 -0,82%

13 286,5 285,445 1,055 0,37%

14 286,2 285,445 0,755 0,26%

15 285,5 285,445 0,055 0,02%

16 284,1 285,445 -1,345 -0,47%

17 285,9 285,445 0,455 0,16%

18 283,8 285,445 -1,645 -0,58%

19 284,4 285,445 -1,045 -0,37%

20 284,6 285,445 -0,845 -0,30%

Tabela 2: Determinação de Peso: Genérico

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Xm = Média

Referência - Xm = 0,293

Genérico - Xm = 0,285

Portanto, todas as duas marcas testadas foram aprovadas segundo a

Farmacopéia Brasileira 5ª ed., sendo o produto de referência com a média de 0,293

podendo chegar em (-5%=0,278 e +5%=0,307) e o produto genérico com a média de

0,285 podendo chegar em (-5%=0,270 e +5%=0,299).

DUREZA:

A dureza é a resistência do comprimido ao esmagamento ou a ruptura sob

pressão. A força é de 4 N (Newtons) ou 4 kgf. Foram testados 7 comprimidos de

cada marca, do medicamento referência e do medicamento genérico, obedecendo

sempre, antes de cada teste, a limpeza do equipamento (durômetro) para eliminar

quaisquer resíduo que possa comprometer o teste individual de cada comprimido.

COMPRIMIDOS: REFERÊNCIA GENÉRICO

1 APROVADO APROVADO

2 APROVADO APROVADO

3 APROVADO APROVADO

4 APROVADO APROVADO

5 APROVADO APROVADO

6 APROVADO APROVADO

7 APROVADO APROVADO

Tabela 3: Teste de Dureza, de acordo com a Farmacopéia Brasileira(2010).

Portanto, todos os comprimidos testados, referência e genérico, após os

testes permaneceram intactos e não sofrerão alterações, sendo assim, foram

aprovados segundo a Farmacopéia Brasileira, 5ª ed..

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FRIABILIDADE:

O teste consiste em pesar com exatidão os comprimidos, não revestidos, e

introduzi-los ao aparelho e submetê-los à ação da abrasão(atrito) e retirá-los após

100 rotações. De acordo com a Farmacopéia Brasileira 5ª ed., a perda de massa

aceitável de cada comprimido é de 1,5%.

Cada comprimido testado do medicamento referência e genérico, após ser

retirado do aparelho, foi removido qualquer resíduo de pó de sua superfície e

pesados novamente, com exatidão.

Gráfico 3: Teste de friabilidade, de acordo com a Farmacopéia Brasileira(2010)

O medicamento referência apresentou antes do teste a massa de 5,8504 g

e após o teste a massa de 5,8376 g, apresentado assim uma perda de 0,21% de sua

massa, portanto está aprovado.

O medicamento genérico apresentou antes do teste a massa de 5,7059 g e

após o teste a massa de 5,6911 g, apresentando um perda de sua massa de 0,26%,

sendo assim, fica aprovado.

5,6

5,65

5,7

5,75

5,8

5,85

5,9

REFERÊNCIA GENÉRICO

ANTES DO TESTE

APÓS O TESTE

12

Todos os comprimidos após o teste, não apresentaram nenhum dano como:

rachaduras, quebras, lascas, e portanto, estão aprovados segundo as

especificações da Farmacopéia Brasileira 5ª ed..

DESINTEGRAÇÃO:

De acordo com a Farmacopéia Brasileira, 2010, 5ª ed., o tempo para a

desintegração de comprimidos de liberação convencional deve ser inferior a 30

minutos ou 1800 segundos. Ambas as marcas foram bem neste teste, não ficando

nenhum resíduo do medicamento no aparelho. O medicamento de referência

desintegrou-se em 33 segundos e o medicamento genérico desintegrou-se em 62

segundos. Sendo assim todos os medicamentos foram aprovados conforme as

especificações.

Tempo de Desintegração

Medicamento Referência

Medicamento Genérico

Segundos 33 62

Tempo Máximo para

Desintegração

1800 segundos

Tabela 4: Teste de Desintegração, de acordo com a Farmacopéia Brasileira(2010).

DOSEAMENTO:

Conforme está especificado na Farmacopéia Brasileira, 2010, 5ª ed., os

medicamentos referência e genérico se encontram dentro dos intervalos de

confiança que o medicamento carbamazepina é aprovado, que é de no mínimo 98%

e de no máximo 102%.

Amostra Medicamentos

Referência (%) Genérico (%)

13

1 101.22 99,54

2 101,53 99,18

3 101,75 99,78

Média 101,50 99,50

Desvio Padrão 0,26 0,30

Coeficiente de Variação 0,27 0,30

p - Valor 0,837

INTERVALO DE CONFIANÇA 101,16% a 101,89% 98,91% a 99,45%

Tabela 5: Teste de Doseamento, de acordo com a Farmacopéia Brasileira(2010).

Através da tabela 5, é possível verificar que as duas marcas de comprimidos

estão dentro das especificações conforme determinado na Farmacopéia Brasileira

(2010).

Para avaliar os resultados, foi aplicado o teste de avaliação das médias

através do modelo estatístico Skott-Knott, onde foi possível verificar pelo resultado

do p-valor ( p > 0,05) mostrando que não ocorreu diferença significativa entre os

resultados das duas marcas, ou seja, usando o mesmo método analítico para as

duas marcas de medicamentos, podemos dizer que num intervalo de 95% os dois

tipos de comprimidos são iguais.

TESTE MICROBIOLÓGICO:

As análises microbiológicas estão baseadas na Farmacopéia Brasileira, 2010,

5ª ed., método 5.5.3.1 - ensaios microbiológicos para produtos não-estéreis,

analisando os seguintes microorganismos:

MICROORGANISMO REFERÊNCIA GENÉRICO

Bactérias aeróbicas totais Inferior a 10 UFC/g Inferior a 10 UFC/g

Staphylococcus aureus Ausência de crescimento Ausência de crescimento

Escherichia coli Ausência de crescimento Ausência de crescimento

Coliformes termotolrantes Ausência de crescimento Ausência de crescimento

Salmonella sp. Ausência de crescimento Ausência de crescimento

Pseudomonas aeruginosa Ausência de crescimento Ausência de crescimento

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Candida albicans Ausência de crescimento Ausência de crescimento

Fungos/leveduras Ausência de crescimento Ausência de crescimento

Tabela 6: Teste Microbiológico. Fonte: IPD Laboratórios

Os resultados apresentados referem-se à amostra enviada para análise de

1 g de medicamento referência e 1 g de medicamento genérico e todos foram

aprovados por ausência de crescimento e inferior a 10 UFC/g nas bactérias

aeróbicas totais.

CONCLUSÃO:

Diante das análises físico-químicas e microbiológica utilizando metodologia

quantitativas e qualitativas, o medicamento referência TEGRETOL® e o

medicamento genérico(BIOSINTÉTICA) foram aprovados. Nos testes de

determinação de peso, friabilidade, desintegração e doseamento, houve uma

pequena variação entre as marcas, mas todas estão dentro das especificações. Já

nos teste de dureza e microbiológico são idênticos entre si.

Em geral todos os comprimidos analisados dos lotes do medicamento

referência TEGRETOL® e o medicamento genérico(BIOSINTÉTICA) foram

aprovados conforme a Farmacopéia Brasileira, 2010, 5ª ed., e podemos garantir sua

qualidade e segurança aos pacientes.

AGRADECIMENTOS:

Agradeço primeiramente ao meu mestre professor e orientador Pedro Marcos

Frugere pela disposição e ajuda em todas as etapas desse trabalho;

À indústria farmacêutica JOFADEL pelos equipamentos cedidos para os

testes realizados nesse trabalho;

Ao laboratório IPD (Instituto de Prevenção e Diagnóstico J. Janini) na pessoa

do professor Farmacêutico/Bioquímico Dr. Orildo dos Santos Pereira e a

Farmacêutica/Bioquímica Drª Helga Venâncio pelo teste Microbiológico realizado

com perfeição e padronização conforme exigidos pela Farmacopéia Brasileira,2010;

15

Aos meus coordenadores do curso de farmácia professor João Paulo Rosa e

Daniela dos Reis pelo apoio e também ao professor Helder pela ajuda na construção

do artigo;

Aos meus colegas que sempre me apoiaram e acreditaram nesse projeto,

vocês são muito especiais, nunca me esquecerei de vocês.

À UNINCOR por proporcionar a oportunidade da realização desse projeto

com toda a infraestrutura necessária que permitiu a conclusão e a divulgação desse

trabalho.

REFERÊNCIAS:

1. ANDREJUS KOROLKOVAS, Dicionário Terapêutico Guanabara; editora

Guanabara Koogan, 2009-2010, Rio de Janeiro-RJ, Cap. 1, pág. 1.16.

2.ANVISA,2015.www.anvisa.gov.br.portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+portal/A

nvisa/Inicio/Medicamento. Acesso em: 17/05/2015.

3. Bula de medicamento,http://www.bulamedicamento.com.br/carbamazepina-

biosintetica-farmaceutica-ltda/. Acesso em: 19/06/2015

4. Bulário Eletrônico, Anvisa, Ministério da Saúde, 2013. Acesso em: 01/05/2015

5. CAMARGO, C. F. A.; SÁ, V. B.; NOGUEIRA, L. G. Estudo comparativo de dipirona

gotas entre medicamentos de Referência, genérico e similar comercializado na

cidade de Trindade/GO. Trindade: FUG, 2011.

6. Farmacopéia Brasileira, 5ª edição, 2010, pág.59,62,63,64,236,237,730 e 731.

7. GOODMAN & GILMAN, BRUNTON, Laurence; PARKER, Keith; BLUMENTHAL,

Donald; BUXTON, Lain; Manual de Farmacologia e Terapêutica; editora Mc Graw

Hill e Artmed, 2010, Porto Alegre-RS, Cap.19, pág. 326 a 330.

8. RAMALHO, M. A. P.; FERREIRA, D. F.; OLIVEIRA, A. C. Experimentação em

genética e melhoramento de plantas. Lavras: UFLA, p. 87 -134, 2000.

9. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J.; HENDERSON, G.;

Farmacologia, 7ª edição, editora Elsevier, 2011, Rio de Janeiro-RJ, cap. 43, pág.

540 e 546.