An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to...
-
Upload
eleanor-davies -
Category
Documents
-
view
213 -
download
0
Transcript of An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to...
�������� ��������� ����� ��� �������
�� ������ �� � �� ���� �� �� �������� ����� ��� ��������� �� ����������� ������� �� ������ ��� � �� � ��!"��
#� ��� $ ���% �������� $& �����' �%
( �� �& )��� % #� �� �& *���% +����� �& )�����%
,��� -' �.% /& -�' �� ������.% 0�!�� *� �� ��
1��� (& �& ������
��� ����� ���� ��� ��� �������� ��
���������� ���� �������� ������� ��������� ��
���!� " ����# $%%%& ���� �� !����� '( )���#$%%%& ������� !��� '" *�!�# $%%%& ������ $" +�����
$%%',
-� ��
2�1#��)3# ������� ���� ������� �� � ��
������ �� ���4�����5�� � �� � � �� � ����
���� !� �� ��� �� � �� � ! ����� � � ��� ��
����� � ����������& )� !��� ��% ���� ��
�� ������ ' � ! �� �� �� ������ �� ��4
��5����������� �$2�� �� ��4��5�������� ��
����& �� �� ��������� ����� ��� ���� �6� ��
������ �� ������� '��� �� ��� �� ����� �����
���� � ��'���� ��� �� �� ����� ���
�������� ����� � ��������� �� ��� ���
7& �'� ���� ������ � �� ������� � � !�
����!�& �� ����� ������� � �� �� �8��� ��
� �� ��� ��� ���������� � ���4� �-*4�� !������
��� �� �� ����% �� ������ ��������% �
5� �� �� ������ � ��� �� � �� �������& ���
���� ������ � � �� ���9 � ���:����!��� & ����
���� �� ���4�����5�� ���� '� ������&
(#��2$- �;$ 0#-<,�- ;�� � ��!"�� �� � �8��'� ������� �� ���� �� �6����� ��� ���� ��
!��� �� ���� ������ � '� ���� ���� ���= ��%
�&�&�& �� � ' � � ��� !��� �� 8= ����� ���
� ������ ����& � � � ����� ����� �� $2�% ����4
������% ��4��5�������� �� ������� ��
������� �� ���������� �� ������� �� ����
'� ��� ���� !� ������& ��'��% ��
������� �� $2� �� � =>==� �� � � =>==�%��������� �� ��4��5�������� �� � =>=�� ��� � =>==�% ��������� '� ������� ���� �� �� ��
��!"�� �� �6����� ��� -*4� � ��?�� ������
�������� �� � �� ���� �� �6����� ��� -*4� �
��?�� ��� � ������&
�2;�,<-)2;- ��� ������ ���� � ������� ���4
�����5�� � �������& ����% � �� ���� �� �������
�� �� �� ��� �� ������ �� �������& ��
� ��� �� ��� �& �� ��� ���5� ��� �� �� �'�
��� � � � �� � ������� ��� �� ��������� � ����
�� ����� ������� �� ������ � � ��� �� �����4
����& ����� �����% �� ���� ������ � � ! ����
� �9�� ��� �" �� ������� � ���� � �� �����&
)����������
��� ����� ���� � ����� �� ��������� ���� ������� �����
���� ����� ����� ��� ��� �� ����� �� �� ��� �� ���
���������� � ���� ���������� ������� ���� ���� ����� �����
����� � � ���� �� ������� � �� ������� �� ����������
�� ��� � ������ �� !"� �� �#������ ��� ������
������ ��� $ ���� ������� ����� ���� �� ������� ����� ����
�� ���� �� %������ ���� ��� ����� ���� �� ��� ����������� �
���� � ���� � �� ��� �#���������� ����� �� ����
�������� �&� ���� ������� �� ���� �� '"� ��� ����������� �
������ ��� ��� ����� �� ����������� (( ��� �� ���� � �� �����
�� � ���� ��� �)���� �� ���� ��*+"� ��� ���� ��,��� �������
� � ���� ���� ���� �� ��� ���-�� �#���� �� ��� �������
��������� ������� �� � ��� � �� ����� ���������� �#� ����� ���
��� � �� ���� ���!" � ��� � ������ �� ����� ����������
�.��%� �� ���� ��� " �� ����� ����� �� �������� ���-
�� �#����� ��������� ������� �� ��� ����� � � ������
�� ������� �� ������� �� /0�1� ����� � �� �� �� � ��������
���� �� �� ��� ���2���� �3� ������ �� ���� �� !"� 4�2�
����� �� ����� � ����� ��,��� ������� ����� ���� �
���� ����� ����� ���� ������� �5�� ���� � &�����������
��!!6 ����� � �� ���� �� "�
5�������� ���� ������� ��� � ���������� ������� ���������
�3� 4���� �� ���� ���7"� 0��� �������� �� ������ � ����
������ ������ ��������� ���� �� ��������� ������ �0� ����
�� ���� ����6 1�����%� �� ���� ����" ������� ������� �
����� � ����� � �� �� � ��� ���� ���� ��� �� ����� �������
�� �� ������� ����������� ��� ���������� �����8������ �
����� �� ������� ���� ��� ���� ������ 1����� � � ����
����� ��� ���-�� �#����� �������� �� �������� �� ��� ���
����� ������� ���� �� ���� ��� � ���������� �� ������
� '77� &���%���� ������� 9� 7�8
0� ���������$ 3 :��� � � ��� � 4:0 &��� � ���� � ; ����
.���� � (�� �� �� ;������ ;�� +<�� �������� =)� ��#$
7�>� '���*+?6 5-����$ ��� @���������������%
��������� �(����� �� ���� ����"� /������� ������ ���
��������� ����� �� ��� ���� 0A���&'� ��������� �� �������
���-�� �#������� � ��-��#��� ������� ��� �3B0"� ���-
�� �#������ ����� �� 0A���&�� �� ���������� � ���
����� ���� � ��-��#��� ����� �� �� ����� �� � ������ ����
� ��� ����� ���� � 3B0 �� �� ������� ��� �� �� ��� ���2�����
��� ��� ����� � � ������ ���������� �� ��� �� �����
� �#����� �� �� ������� �
��� ���%� ������ ������ � 0A���&' ���� ����
��� ��� �� .���� �� ���������� �)��� � �� ���� ��� "� ���
� �� �� � ������������ � � � 0 �� ��� ����� �?>> �� ���
� ����� ������ ������ � �������� ��� �������� ���� -� ���-
�" ������ ����� ��� ����� �� ����� �� ��� �#������ � ����
� ��� �� ' � ���� � 0A���&� ���� �� ����� ����$ (0"� ���
��-� � ������ �� ��� (0 ����� ���� ������ ���� �� �
�8������ �� ��� ��������� ���� ������� ���������� �& ��
�� ���� ��� 6 3����� �� ���� ����6 ������ �� ���� ����6 ���
������ � ��2��� �� ���� ��� " �� � � ��������� ���� �����
��� ��� ������ ��� ������ �3����� �� ���� ����"� ��� �� ���
���� ��� �#����� ��� ����� � ����� ������ ������ ��
����� �� /0�1-��������� ������ �� ������� �� �������
�� ��#������� ��� ������ ������� ���� ����� 0A���&'
������ ������ ��� ���� �� ��������� ���� ���� � ��������
� ��� 0A���&� � ����� ���-�� �#������
(�����
<� ��� ���2���� �?77" �� � �������� � ��� ��-� �� (0
������ ������ �� ��� ��� � �������� �3����� �� ���� ����"�
B ������ �?! ���2���� ����,����� � ��� � ���� ���������
�� � ����� �����$ ?>� �����$ �7�6 ���$ !!C� � �C7> �?�D ?"
��� �6 ��� ���� ���#$ '>C� � 7C?!6 �&�$ �?�C! � �C?*
��1�6 3&�$ �C� � 7C 7 ��1�"� ����� �� � �� �� ���
������� 7�77 � �� �777 � ���� ��� ���2���� �������� ��
������ ���� ��� ������ &��� ��� ��%�� ��� �� ���������
������� ��� � �� ?7 ������� ��� ��� ������� ����� � ��
��� ������� ����� � '!7 �� /0�1 �E���������F� <��� ���
��� ����������� =) 9�� 0���� ���� �� ��� =)"6 ������ ���
� !� � &���� �� ������� �� ������� ������
��-������ ���� (�� �� ����� ����
�� ��" 00 ��" � ���� ��" �� ��� ��" �
� *�7 �!+" !!* �!+" 7�'> *+ �?�" !*� � +" 7�7+
����G� ��7� � > ��� �+'
� ??* �+'" ?' �!+" 7�*! ?*! �>?" ??� � +" 7��?
����G� ��� ��* �'+ ��!
3B0 '!� �+'" ''� �!!" 7�>+ '!* �+'" ''> �!!" 7�7>
����G� �?7 �'? �?� �'�
& ?7�� �!�" ' '! �!>" 7�** >7? �>7" '*�7 � ?" 7��!
����G� �**� �? * � !� �?�*
�$ ��-��#��� �����6 �$ �� �����6 3B0$ ��-��#��� ������� ���6 &$ �� ������� ����
(n=62)(n=51)
(n=43)
(n=80)
p=0.42 p=0.22
TT CC Conv Normal0
50
100
200
150
250
300
350400
nm
ol/l
(n=59) (n=53)(n=39)
(n=80)
p=0.67 p=0.31
TT CC Conv Normal0
5
10
15
20
25
nm
ol/l
(a)
(b)
*��& � ���-1� �#��� ������� �� ������� ���� ���� ��� �����
������� ����� �� ?7 �������" �� /0�1 �'!7 �� ����"� ��" ������
�� �����6 ��" ������ �� ������� ����
7�� -. ��!�� � ��.
� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*
���� ��� �� ��� � �� �'7�� ��� ���� ��� ��� ��� �� ���
.��� ;������ 1�������� ������ ����� ���������� ������
�� ����� ������� ����� ��� ����� � �� � ��� ���������-
����� �3��������� � ����� 0� �� ������ 9�� /������� 0/�
=�/"� ��� �������� ������� ������� ������ �� � ����� �
�� �������������� ��� �� ���� �� �������� �� ����
�� ������ ���� �� ��� �� ���� ��*!"� &���� ������� ������ ��
���� �������� �� /0�1 ����� ��� ���� ����� �����" �� �
����� � ���� ������ �� �������� �� ������
0�����
��� � �� � �� ���������� �� ����� �� ������ ������� ���
��������� �00$ +!C� � �C* %�6 ��$ + C� � 'C*! %�� � � 7C'6
(0 �� ���$ + C? � 'C7 %�6 (0 ����� ����$ +>C� � 'C��
� � 7C?"� ��� � ��� �� �� ������� ������� ��� ��������� �
����� ��� ��-� � ��� (0 ������ ����� �� ����� �� ����-
��� �� ������� ������ ������ �"� ������ ��� ��� �������� ��
/0�1 � ��� �� � ������ �� ����� �� �� ������� ���� �� �
������� �� �������� ����� �"� (� ���� ���� ��� �������� �
���� ��������� ��-��#� � ��� �� �� ��-��#��� ����� ��
3B0� �� � ������������ ����� �� ����� ���2���� ���� ��� ��-�
�������� �� �� ��� (0 �������� ����,����� � ���
����� ���� ������ ����� '"� ��� �������� � ����� ���2����
���������� ���� ����,������ �� � ���� ������������ �����
����� ?"� ��� � ��� � � ����� ���� � ����� ���2���� �� ���
���������� ������� ��� ������� �� /0�1 � ������ �� �����
������� ����� �����$ ?+? � '! ����G�6 �����$ ?'! � �*
����G�� � � 7C''" �� ������ �� ������� ��� ������� �����
�����$ �*C+ � �C! ����G�6 �����$ ��C+ � �C7 ����G��
� � 7C?" �� � ��� �������� �� ���� � ��� 3B0 �������
��� � ���� �� ���� ���2���� ���� �� ����� ���2���� �����$
*�! � !' ����G�6 �����$ !!' � +7 ����G�� � � 7C7>"� ���
��� �� ��� � �� � ��� ��-��#��� ����� �������� �����$
1000900800700600500400300200100
0
(n=58)(n=42)
(n=78)(n=49)
p=0.002 p=0.001
pm
ol/l
TT CC Conv Normal
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
(n=55)(n=39)
(n=83)(n=51)
p=0.025 p=0.002
pm
ol/l
TT CC Conv Normal
(a)
(b)
*��& � ��-3��#��� ������� �� �������� ���� ���� ��� �����
������� ����� �� ?7 �������" �� /0�1 �'!7 �� ����"� ��" ������
3B06 ��" ������ ��-��#��� ������
(n=36)
(n=46)
p=0.003
TT/Conv CC/Normal0
200
400
600
800
1000
pm
ol/l
(n=33)
(n=52)
p=0.002
TT/Conv CC/Normal0
500
1500
1000
2000
2500
3000
3500
4000
pm
ol/l
(b)
(a)
*��& 8 ��-3��#��� ������� �� ������� ���� ���� ��� �����
������� ����� �� ?7 �������" �� /0�1 �'!7 �� ����" �� ���2����
����,����� � ���� ��-� �� (0 ���������� ��" 3B06
��" ��-��#��� ������
�/�''�$ !������� ��� ����� �� 0�12 7��
� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*
�* + � ��> ����G�6 '*7! � �*+ ����G�� � � 7C77+"� ��� �
�� � �� ���������� �� ����� �� ��� ���� ��� �������
������� ��������� ���-� ����,������$ �' � 7C'+� � � 7C 6
��� �� ����� ���� ����,������$ �' � 7C''� � � 7C "�
$��������
���� � ���-�� �#����� ��������� � � � � � � �������
���� �������� �� ��� ���� �,� �� ��� ��� ����� ���� � �� �����
�� �� ������� ��� ��� �����8���� ���� ��� ���� /0�1
���� ��������� ���� � ������� � ���� ��������� � �-
�� �� �� ��-��#��� ����� �� 3B0� (� �� ���� 3B0 ����� ��
���������� � ��� ���� ����� ����� ���� �������� 9�� ������
� ��� � ����� �� ���� ������ � ��� � ��� �� � ���� ���
�� %��� ���� � ����� �� ����� �������� �� ����� (� �����
�� � ����� ����� �� ��� ���� � � ��� ����� ���� � ��,���
��������� �� ��� ����� �� �� ��� ��#���� �������� �
�� ����� �� �� ������� ��� ��� ����� ���� �� ����������H
���� ��� �� ������� ����� �������� � ����� � ������� ��
�� ��� ���� ������� ��� ������ 1����� � ��� � ��� �� ������
�8�� � �� ������� ���� ���� �� ��� ����� ��� ����� ���
������� � ���� ��������� ���� ��� �� � �� �� ���� � ������
� � ��� � ������� � ��� ��-��#�-� ��� �� � ��� ��� ��� ���-
�� �#�-� ������
(� ��� � �� ���� �� ������� ���� � �������� �� ���������
���� �������� 3� ������ �� ��� ��� !" ��� � ����� ���� �
3B0 �� �� ������� ��� �� � ��-��#��� ����� �� �� �����
� ������� ���� �� �� ��������� ���� ��� ��� /0�1 �����-
�� ������ ����� ���� �� ����� �� � �� ���� ��� ��
�� ����� �� ��-��#�� ��� �� � �������6 �� ����� ��
�� ������� ��� � ������� ��� ��� �� ��� ������� ���� -
������� ���2���� �� ���� ���� ���� ���-1� �#����� ��������
�� ��� ������ ��� �� ��������� ���������� �� �� ����� �� � �
���� �� �������� �� �� ������ �(����� �� ���� ����"� ���� ����������
��� ����� ���� �� ���������� �� ������� �� ��� �������� �
������ 3B0 �� ��-��#��� ����� ������� ����� �� /0�16 ��
�� ����� �� �������� �� �� ����� � �� ������� ��� ��������
���� �� �������
��� �� ��� ����� ����� ����� � �� ��������� ����� �
�� ��� ��������� ���� ������ �� ��� ��-� �� (0
������ ������ � 0A���&' �)��� � �� ���� ��� "� ������
� ������ ���������� ����� ���2���� ���� �� ��-� ��G�
����� ���� (0 ��������� ����� � �� ������� ��#����
�������� � ���-�� �#��� ������� ��� �� /0�1 �� ��� ����
� ����� ��-��#�� ��� �� � �������� ���� ���2���� ���� 00
��-� ��G� �� ��� (0 ���������� ��� �������� �� �� ��������
8������������� ��� ��� 8������������ ���� ���� � 1������� �� ���
���� " ������ �� ��� ����� ��-��#��� ����� �������� ��
/0�1 ��������� ���� ��� � ������6 3B0 �������� �� � ���
����� �� ���� �������� ���� ��� � �� ��������� � �
��������� ���� � ���� ������� ���-�� �#������ ����� ���
��� ������ ������ � � �� ����� ���%��� ���8����� ��� �)��� �
�� ���� ��� "� �� �� ��� �������� �� ���������� ������� ����
������� ���� �������� �� ���� ������������ 5#� ������ � �����
�� ����� �� ��� � �� ��� ���� ���� � ��� ���� �� �������� ����
�� ������� �� 1����� � �� ���� ����� � �������� ���� ��� ����
� �� ��� �� ����� ���� ������� � � �� � �8���� �� ��������
���� ��������� ���� ������� ���� �� �� ��������� ���2�����
(� �� ��� ���� �� � ����� � ������� ��� �� ������� �� 0A���&'
��� ���� ���� ��� ���-�� �#����� ��������� /� ���� �� ��� �
�������� ������ ��� �������� ��������� ���� ��������� ���
���� ������� �� �� �������� 3B0 �� � ������ ������� �� �� ���
���2���� �� ��� ������ � ��-��#��� ����� �� ��� ������ �
����"� ��� �� ����� �� ��� �� �������� � � ����%��� �� �����
�� �� ����� �� ���� ��,��� �������� ��� ���� ��G
����� ���� ��������� � � ��������� ���� ����� ������ ���
� ������� �3����� �� ���� ����"� ��� ����� ��� ��� �� ��� �����
� �#����� � ��� ��� ������ /��� � ������ � � ���� ������
���� � �� ��� ���� ���� � �#������ ���� ���� ������������ ��
��� ���� � ��� 0 ������ � 0A���&' ��� ��� ��� ��������
���� � ���� ����� ������ ���� ��� � ������ ���� )��� � �� ����
��� "� (� ���� ���� ���2���� ����,����� � ��� � ������ �����
��� ���� ��-� �� ���� ����� � ��� 0A���&' ! �=�:� ����������� ������ ��� ������������ �� �2����� ������ /��� ��������� ���
������ ������ ��� �� �� ����� ���%��� ���� �� ������ �� �
�� %� � �� �������� �� ������ ������ (� �� ���� �������� ���� ���
�#������ � ��� ��� ��� ����� ��� ��������� ������� (�� �� ' �
���� ����� �� �� ��6 ���� � 0A���&� �������� ������ '777 ����
��� � �4� ��� �� ���� �� �" ��� ���� � 0A���&' ��� ��� ���
���� ��8������ .����� ����� ��� �� �������� � ������� ����
���� B���� �� � /������� ��� " ��� ���� �� � �� �� � �
��� �� ���� ������ �������� ����� ���%��� ������� ��� ���
������ ������ �������� ���� ���� � � �8������ � �������
������� � (� �� ������� ���� ��� ���� ��� � � � � ��� �
���� ������ ������ ������� �����-���� ������� ���� ������ -
������ �� ����� �� ��� �#������ � �� � � ��� � �����
����� �� � �� �� ������� � ��� �� ���� �� ���� � 0A���&'
� ���� � 0A���&� �9���� �� ���� ���'"� ���-1� �#����
�������� �� ���� �� �� � ������ ������ �� ���� ��� ��� �� �
�I������� �� ���� ���+"�
(� ����� �� ����� ������ ���� ���� ��� ���� ������� �����
���� ���� ��� ���� �8����� �� �������� ���� ���������
���� ������� � � ��������� ���� � ����������� ���� ����� ����
�� ���� �� ������� �� ���� ������� ��� ��������� �� �����
�������� ���� �� ���� � ��� �� ��������� ���� �8�� � � ���
�� ��� � �#� ������ �������
�9��'��� ���
���� ���� ��� ����� �� �� � 4����� :���� �� 0������
� �� ���� � ��� �� � � ��� �� ��� & ����� 1�� �
����������
7�@ -. ��!�� � ��.
� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*
0����
&� ���� �������� 0�� 3������ 3�9�� &��� )�� & ���� I�I�� 0�������
/�4�4�� 5���� &�.�� � ��� � :�� 9��� � /���� ������ ��9�� �������
����� :��� ����� I�(���� .������� �� � .�������� 5�3� ��� '"
:������� � � �� ��� � ���� � ���� ��� ������ ��� ��������� ��
������ ��������� �� ��������� ���� �������� ������� ������ ���
'!*D'*7�
& ��� 5�� 0�������� <�� 4����� �� ��� �� �� (�� 0� ���� )�4��
I�������� �� J�� 0� ���� ��� ������� 9� � ���� �� � �� ���� "
�� ���� �� �������� �� ���������� � ��� ������ ��� �������� ����
�� ���� �������� ���� �������� ��� �� D'7>�
0� ����� 4�� /�������� � 3�� ( ����� I�� �%�� � ��� / ���� )�� ������ <��
9���� 0�:�� 9��� 5���� )���� ������� <�� <������ I�� K���� �� 9��
� ������ 9�� :���� /�� .� ������� I�� 9�������,� :�� 3����� ;�L�
� 9��� � 5��� �����" 0�� ���� �,����� � ������D���������
������ ������ �� ����� ������ � ����� ������ ���� � ��������
��� '?�D'? �
3������ 5�� 1�������� 0�3�� (�� ��� 0�3�� (������ ;�0�� � ���� 5�0��
4� ����� 0�� /�� ���� <�1�� � ��� � :� � 0������� I�4�0� �����"
/����� ��� �#� ����� ��� �� ���� � ���� � �� ���������
���� ������� � � ����� �� ������ ���� �� ����� �� ���
������ ��� �������� ���� 0A���&'� ���� �������� ��� *7?D*7*�
3� 4����� 4�;�� � ���� � ��� 3� � � ������ /��� ����7" /�� �������
� ���� � ���� � �� �������$ ������� �� ���� �������� ����������
��� ��� �� ����� ���� �������� �� ?7?D?7+�
3� ������� ;�� ����������� /���� :����� :�� M��������� :�� 9�� ��� :��
���������� �� � 9���� �� ;� ��� !" �� ���� �������� � � ����
��-�� �#������ / �������� ����� � ���� �������� ���� ��������
���� '7>D'�7�
5�� ����� .�:� � &����������� /�4� ���!!" 0��������� � ����
���� ������ ���� ���� �������$ ������� ��� �� ����� � �� ���� ��
� ���� ��� ��� �� ������� ��� ������� ��� ����������� ���
�!?�D�!?>�
����� � /� �����" 1���� ������ ��� �������� �� ���-�� �#������
������ �� ��� ����������� � �� ���� � �� ������� �� ����
�������� ������������� ��3 ������$ =���� ���� � ;�������
� ��� � :�� ;����� �� � A����� I� ���*!" / ����� ���� � �����-
������� � ������� �� ���������������� ���������� � ������
������ ���� ������� ����� ��� ������� �������� ��� >��D
>�!�
� ��� � :� � ������ ��9� ��� !" :��� � ���� ����� ������ ��
��������� ���� �������� (� �������� ���� ������� �� �� ��� ���
������� ��� 0�:�.� 5�� � � :�4� 0� ��"� ��� �! D� ?�
&���� �� ��� 9�����
1�����%�� 4�)�� ���� I�-&�� &������� )�� 1���� 9�� ����� <�� .�� � /��
0���� � :�� 9�������,� :� � 0��% ��� ��� /� �����" ����� �� �
������-��������� ������ ������ �� ������� ����� � ����-
� ���� � ������������ ���� � �������� ��� '?�D'>*�
1�������� /�� 9��%����� 9�� )��� �� 4�� I����� B�/�� /�� � ���,� 1��
<�%%���� 1� � .����� ��0� ���� " /����������� ������� ������ ���
�������� ���� ������ ����� �� ��� � ����� ����� ������� ��
������ ��� ��� �� ���� ��� �������� ���� ��D� �
(������ ;�0�� (�� ��� 4�0�� 1�������� 0�3�� ����� 9�� &� ���� 3��
1������ .���� 3������ 5�� � ��� � :� � 0������� I�4�0� �����"
�������� ����� � � �� ������� ��� �� ���� ���������� �� ����
���2����H��� �������� ���� ���� ����� ��� ��� �� �������
��� ������� ��� ����������� �� >�?'D>�?*�
I�������� /�� (�� ��� 4�0�� (������ ;�0�� 3������ 5�� � ��� � :� �
0������� I�4�0� ����+" /��� � ���-�� �#����� �������� ��
������� �����-���� ������� ���� ������ ������ ��� ��� �� �������
��� ������� ��� ����������� �� ''� D'?7'�
)����� 5�� 3����� :�;� � .�������� ;�1� ���*+" 5������ ������ ���
������� �� ����������� (( �� ����� ���� �������� �� �������
����� � �� !7'D!7?�
)��� �� 4�� 1�������� /�� 9��%����� 9�� )��%����� ��� M� �������� I��
<�%%���� 1� � .����� ��0� ���� " /����������� ������� �����
������ ��� �������� �0A���&'" ���� ������ ������ �� ���
���� ����� ��,�� ���� �� �������� �� �������� �� !+�D!*!�
9����� :���� 3����� :�;�� ���� �� 4�� :���� ;�4�� 0��%� ��� =���%� ��
� 9������� I�-4� ����'" / ������ �� ���-�� �#�����G������ ���
�������� ���� ������ ������� �����- �������� ������ ��� ��
����� ���� �������� ���� �� ���� '+'D'+!�
4� ���� 5�� 3������ I�� M���%� /� � .����� ��0� ��� �" 0�� ���� ���-
���� � ��� ����� ������� ����� ��� �� ���-�� �#����� ��-
>!7���"� ��� ��� �� !�������� � ����� �� ���� '7�+�D'7�+*�
B���� ��� �� � /������� ��4� ���� " � ���� �������� ���� �� �� ���
��� � ������� � �� � ���� �������� ��������� �� ��%� ��������
!�� ����� ��� ���� ���� �D�>�
������ � ��� 0������� 3�� & ��� 5�� &������� /�� ������� ��� 0,�%�����
��� / �������� :� � ���� �� � �� �����" ;�������D���������
����������� � ��� ����D�����������D������ ��� ������ �� �
�� ��� ����������� ���� �������� ��� >'?D>'��
��2���� 9�� ;����� � ��� &����� 1�� ;������� ����� ��� �� � B�� 0�������
�� � &������� /� ���� " ;������ ��� �������� � ������
������ ��� ������ �� ��������� ���� �������� "�� ��� ��� ��� ��
���� �������� ��� !+D +7�
�� �� /�� (�� ��� 4�0�� ������� ;�� ;�� ����� <� � � ��� � :� ����!"
5������ � ���#������ ������� �� ���-�� �#���� �� ��� ����-
��� �� !�- ������� �������� �� ���2���� ���� ��� ���� ���������
���� �������� ���� �������� ��� +*D*7�
����� �� ��4�� 0� ��� I�5���� ����%������ 0�1�9� � 5�� �� 0�:�.�
��� " ��� ��� � ���� ��� ���� ����� ����� �#����$ � ���� ��
��� �� ����� $ �� ������ �������� ��� ��� �� ������� �������������� ��
?>7D?>��
.��%� � &�:�� ��������� 3�I�.�� <���� I���� ���� ����� 4�� /� ��� :��
5�� �� 1�M�� 1������ 3�.�� ���%�� I�:�� .���� 3�I� � .����
;�0�4� ���� " (�� ���� ������� ����� �������� �� ��� ����
�� ��������� ��% ���� �� ���� �������� ��� ��D �!�
�/�''�$ !������� ��� ����� �� 0�12 7�A
� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*