An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to...

5
Clinical Endocrinology 2001) 54, 813±817 An influence of variation in the aldosterone synthase gene CYP11B2) on corticosteroid responses to ACTH in normal human subjects Eleanor Davies, Christine D. Holloway, Mary C. Ingram, Elaine C. Friel, Gordon C. Inglis, Lorna Swan*, W. Stewart Hillis*, Robert Fraser and John M. C. Connell MRC Blood Pressure Group and *Department of Cardiology, Western Infirmary, Glasgow, Scotland, UK Received 5 September 2000; returned for revision 18 October 2000; finally revised 15 November 2000; accepted 25 January 2001) Summary OBJECTIVE Previous evidence suggests that the efficiency of 11b-hydroxylase is at least partly heritable and also that it may be mildly impaired in essential hypertension. In both cases, assessment of activity was based on the response of 11- deoxycorticosterone DOC) and 11-deoxycortisol to ACTH. The gene CYP11B1) coding for this enzyme is highly homologous with and lies a relatively short distance downstream from the gene coding for aldosterone synthase CYP11B2) on chromosome 8. Two polymorphisms of CYP11B2 have been described. The first involves a change of 2344C to T in a putative steroidogenic factor-1 SF-1) binding site and the other, the intron conversion, an exchange of intron 2 for that of CYP11B1. These polymorphisms are in linkage dysequilibrium. Their effects on 11b-hydroxylation were studied. METHODS AND RESULTS Normal subjects n 135) were genotyped and those homozygous for either or both the polymorphisms were given ACTH 250 mg, i.v.). Plasma was sampled before and 30 minutes after administration. Basal concentrations of DOC, corti- costerone, 11-deoxycortisol and cortisol and responses of corticosterone and cortisol to ACTH were not affected by genotype. However, the responses of DOC P 0´002 and P 0´001, respectively) and 11-deoxycortisol P 0´025 and P 0´002, respectively) were significantly greater in subjects homozygous for SF-1 T and/or intron conversion than in those homozygous for SF-1 C and/or normal intron. CONCLUSIONS These results indicate different 11b- hydroxylase efficiencies. Thus, variation in CYP11B2 appears to affect the product of CYP11B1. The mechanism is unclear. The close proximity of the two genes may lead to competition for transcription factors or specific differences in intron 2 may affect transcrip- tion. Alternatively, the polymorphisms may be acting as markers for adjacent functional genetic variations. Introduction The basic defect or defects in essential hypertension remain uncertain. Small average differences from normal in the activities of many biological systems have been noted, among which are several aspects of corticosteroid metabolism Fraser & Padfield, 1985). For example, the plasma aldosterone : renin concentration ratio is usually higher than normal, in keeping with the closer than normal relationship of blood pressure and body exchangeable sodium in this condition Beretta Piccoli et al., 1982). The sensitivity of aldosterone secretion to angiotensin II may be altered at least in a subgroup Kisch et al., 1976). Two other enzyme systems are also abnormal. First, 11b-hydroxysteroid dehydrogenase activity, assessed by urinary cortisol metabolite excretion rate Soro et al., 1995) or rate of tissue cortisol metabolism Walker et al., 1998) is mildly impaired. Secondly, 11b- hydroxylase activity, assessed by the pattern of plasma corticosteroid response to ACTH, appears to be more limiting than in normal subjects De Simone et al., 1985). Major defects in either of these enzyme systems cause severe mineralocorticoid hypertension Eberlein & Bongiovanni, 1955; Stewart et al., 1988). Essential hypertension has a significant genetic component De Macedo et al., 1990). Comprehensive screening for gene polymorphisms associated with cardiovascular disease Cargill et al., 1999; Halushka et al., 1999) recently identified a number of loci, a large proportion occurring in genes involved in corticosteroidogenesis. The phenotypic consequences of these variations have not been tested. However, a study comparing 11b-hydroxylase activity in identical and fraternal twins concluded that it also has a significant heritable q 2001 Blackwell Science Ltd 813 Correspondence: Dr Robert Fraser, MRC Blood Pressure Group, Western Infirmary, Glasgow G11 6NT, Scotland, UK. Fax: 0141 2111763; E-mail: [email protected]

Transcript of An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to...

Page 1: An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to ACTH in normal human subjects

�������� ��������� ����� ��� �������

�� ������ �� � �� ���� �� �� �������� ����� ��� ��������� �� ����������� ������� �� ������ ��� � �� � ��!"��

#� ��� $ ���% �������� $& �����' �%

( �� �& )��� % #� �� �& *���% +����� �& )�����%

,��� -' �.% /& -�' �� ������.% 0�!�� *� �� ��

1��� (& �& ������

��� ����� ���� ��� ��� �������� ��

���������� ���� �������� ������� ��������� ��

���!� " ����# $%%%& ���� �� !����� '( )���#$%%%& ������� !��� '" *�!�# $%%%& ������ $" +�����

$%%',

-� ��

2�1#��)3# ������� ���� ������� �� � ��

������ �� ���4�����5�� � �� � � �� � ����

���� !� �� ��� �� � �� � ! ����� � � ��� ��

����� � ����������& )� !��� ��% ���� ��

�� ������ ' � ! �� �� �� ������ �� ��4

��5����������� �$2�� �� ��4��5�������� ��

����& �� �� ��������� ����� ��� ���� �6� ��

������ �� ������� '��� �� ��� �� ����� �����

���� � ��'���� ��� �� �� ����� ���

�������� ����� � ��������� �� ��� ���

7& �'� ���� ������ � �� ������� � � !�

����!�& �� ����� ������� � �� �� �8��� ��

� �� ��� ��� ���������� � ���4� �-*4�� !������

��� �� �� ����% �� ������ ��������% �

5� �� �� ������ � ��� �� � �� �������& ���

���� ������ � � �� ���9 � ���:����!��� & ����

���� �� ���4�����5�� ���� '� ������&

(#��2$- �;$ 0#-<,�- ;�� � ��!"�� �� � �8��'� ������� �� ���� �� �6����� ��� ���� ��

!��� �� ���� ������ � '� ���� ���� ���= ��%

�&�&�& �� � ' � � ��� !��� �� 8= ����� ���

� ������ ����& � � � ����� ����� �� $2�% ����4

������% ��4��5�������� �� ������� ��

������� �� ���������� �� ������� �� ����

'� ��� ���� !� ������& ��'��% ��

������� �� $2� �� � =>==� �� � � =>==�%��������� �� ��4��5�������� �� � =>=�� ��� � =>==�% ��������� '� ������� ���� �� �� ��

��!"�� �� �6����� ��� -*4� � ��?�� ������

�������� �� � �� ���� �� �6����� ��� -*4� �

��?�� ��� � ������&

�2;�,<-)2;- ��� ������ ���� � ������� ���4

�����5�� � �������& ����% � �� ���� �� �������

�� �� �� ��� �� ������ �� �������& ��

� ��� �� ��� �& �� ��� ���5� ��� �� �� �'�

��� � � � �� � ������� ��� �� ��������� � ����

�� ����� ������� �� ������ � � ��� �� �����4

����& ����� �����% �� ���� ������ � � ! ����

� �9�� ��� �" �� ������� � ���� � �� �����&

)����������

��� ����� ���� � ����� �� ��������� ���� ������� �����

���� ����� ����� ��� ��� �� ����� �� �� ��� �� ���

���������� � ���� ���������� ������� ���� ���� ����� �����

����� � � ���� �� ������� � �� ������� �� ����������

�� ��� � ������ �� !"� �� �#������ ��� ������

������ ��� $ ���� ������� ����� ���� �� ������� ����� ����

�� ���� �� %������ ���� ��� ����� ���� �� ��� ����������� �

���� � ���� � �� ��� �#���������� ����� �� ����

�������� �&� ���� ������� �� ���� �� '"� ��� ����������� �

������ ��� ��� ����� �� ����������� (( ��� �� ���� � �� �����

�� � ���� ��� �)���� �� ���� ��*+"� ��� ���� ��,��� �������

� � ���� ���� ���� �� ��� ���-�� �#���� �� ��� �������

��������� ������� �� � ��� � �� ����� ���������� �#� ����� ���

��� � �� ���� ���!" � ��� � ������ �� ����� ����������

�.��%� �� ���� ��� " �� ����� ����� �� �������� ���-

�� �#����� ��������� ������� �� ��� ����� � � ������

�� ������� �� ������� �� /0�1� ����� � �� �� �� � ��������

���� �� �� ��� ���2���� �3� ������ �� ���� �� !"� 4�2�

����� �� ����� � ����� ��,��� ������� ����� ���� �

���� ����� ����� ���� ������� �5�� ���� � &�����������

��!!6 ����� � �� ���� �� "�

5�������� ���� ������� ��� � ���������� ������� ���������

�3� 4���� �� ���� ���7"� 0��� �������� �� ������ � ����

������ ������ ��������� ���� �� ��������� ������ �0� ����

�� ���� ����6 1�����%� �� ���� ����" ������� ������� �

����� � ����� � �� �� � ��� ���� ���� ��� �� ����� �������

�� �� ������� ����������� ��� ���������� �����8������ �

����� �� ������� ���� ��� ���� ������ 1����� � � ����

����� ��� ���-�� �#����� �������� �� �������� �� ��� ���

����� ������� ���� �� ���� ��� � ���������� �� ������

� '77� &���%���� ������� 9� 7�8

0� ���������$ 3 :��� � � ��� � 4:0 &��� � ���� � ; ����

.���� � (�� �� �� ;������ ;�� +<�� �������� =)� ��#$

7�>� '���*+?6 5-����$ ��� @���������������%

Page 2: An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to ACTH in normal human subjects

��������� �(����� �� ���� ����"� /������� ������ ���

��������� ����� �� ��� ���� 0A���&'� ��������� �� �������

���-�� �#������� � ��-��#��� ������� ��� �3B0"� ���-

�� �#������ ����� �� 0A���&�� �� ���������� � ���

����� ���� � ��-��#��� ����� �� �� ����� �� � ������ ����

� ��� ����� ���� � 3B0 �� �� ������� ��� �� �� ��� ���2�����

��� ��� ����� � � ������ ���������� �� ��� �� �����

� �#����� �� �� ������� �

��� ���%� ������ ������ � 0A���&' ���� ����

��� ��� �� .���� �� ���������� �)��� � �� ���� ��� "� ���

� �� �� � ������������ � � � 0 �� ��� ����� �?>> �� ���

� ����� ������ ������ � �������� ��� �������� ���� -� ���-

�" ������ ����� ��� ����� �� ����� �� ��� �#������ � ����

� ��� �� ' � ���� � 0A���&� ���� �� ����� ����$ (0"� ���

��-� � ������ �� ��� (0 ����� ���� ������ ���� �� �

�8������ �� ��� ��������� ���� ������� ���������� �& ��

�� ���� ��� 6 3����� �� ���� ����6 ������ �� ���� ����6 ���

������ � ��2��� �� ���� ��� " �� � � ��������� ���� �����

��� ��� ������ ��� ������ �3����� �� ���� ����"� ��� �� ���

���� ��� �#����� ��� ����� � ����� ������ ������ ��

����� �� /0�1-��������� ������ �� ������� �� �������

�� ��#������� ��� ������ ������� ���� ����� 0A���&'

������ ������ ��� ���� �� ��������� ���� ���� � ��������

� ��� 0A���&� � ����� ���-�� �#������

(�����

<� ��� ���2���� �?77" �� � �������� � ��� ��-� �� (0

������ ������ �� ��� ��� � �������� �3����� �� ���� ����"�

B ������ �?! ���2���� ����,����� � ��� � ���� ���������

�� � ����� �����$ ?>� �����$ �7�6 ���$ !!C� � �C7> �?�D ?"

��� �6 ��� ���� ���#$ '>C� � 7C?!6 �&�$ �?�C! � �C?*

��1�6 3&�$ �C� � 7C 7 ��1�"� ����� �� � �� �� ���

������� 7�77 � �� �777 � ���� ��� ���2���� �������� ��

������ ���� ��� ������ &��� ��� ��%�� ��� �� ���������

������� ��� � �� ?7 ������� ��� ��� ������� ����� � ��

��� ������� ����� � '!7 �� /0�1 �E���������F� <��� ���

��� ����������� =) 9�� 0���� ���� �� ��� =)"6 ������ ���

� !� � &���� �� ������� �� ������� ������

��-������ ���� (�� �� ����� ����

�� ��" 00 ��" � ���� ��" �� ��� ��" �

� *�7 �!+" !!* �!+" 7�'> *+ �?�" !*� � +" 7�7+

����G� ��7� � > ��� �+'

� ??* �+'" ?' �!+" 7�*! ?*! �>?" ??� � +" 7��?

����G� ��� ��* �'+ ��!

3B0 '!� �+'" ''� �!!" 7�>+ '!* �+'" ''> �!!" 7�7>

����G� �?7 �'? �?� �'�

& ?7�� �!�" ' '! �!>" 7�** >7? �>7" '*�7 � ?" 7��!

����G� �**� �? * � !� �?�*

�$ ��-��#��� �����6 �$ �� �����6 3B0$ ��-��#��� ������� ���6 &$ �� ������� ����

(n=62)(n=51)

(n=43)

(n=80)

p=0.42 p=0.22

TT CC Conv Normal0

50

100

200

150

250

300

350400

nm

ol/l

(n=59) (n=53)(n=39)

(n=80)

p=0.67 p=0.31

TT CC Conv Normal0

5

10

15

20

25

nm

ol/l

(a)

(b)

*��& � ���-1� �#��� ������� �� ������� ���� ���� ��� �����

������� ����� �� ?7 �������" �� /0�1 �'!7 �� ����"� ��" ������

�� �����6 ��" ������ �� ������� ����

7�� -. ��!�� � ��.

� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*

Page 3: An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to ACTH in normal human subjects

���� ��� �� ��� � �� �'7�� ��� ���� ��� ��� ��� �� ���

.��� ;������ 1�������� ������ ����� ���������� ������

�� ����� ������� ����� ��� ����� � �� � ��� ���������-

����� �3��������� � ����� 0� �� ������ 9�� /������� 0/�

=�/"� ��� �������� ������� ������� ������ �� � ����� �

�� �������������� ��� �� ���� �� �������� �� ����

�� ������ ���� �� ��� �� ���� ��*!"� &���� ������� ������ ��

���� �������� �� /0�1 ����� ��� ���� ����� �����" �� �

����� � ���� ������ �� �������� �� ������

0�����

��� � �� � �� ���������� �� ����� �� ������ ������� ���

��������� �00$ +!C� � �C* %�6 ��$ + C� � 'C*! %�� � � 7C'6

(0 �� ���$ + C? � 'C7 %�6 (0 ����� ����$ +>C� � 'C��

� � 7C?"� ��� � ��� �� �� ������� ������� ��� ��������� �

����� ��� ��-� � ��� (0 ������ ����� �� ����� �� ����-

��� �� ������� ������ ������ �"� ������ ��� ��� �������� ��

/0�1 � ��� �� � ������ �� ����� �� �� ������� ���� �� �

������� �� �������� ����� �"� (� ���� ���� ��� �������� �

���� ��������� ��-��#� � ��� �� �� ��-��#��� ����� ��

3B0� �� � ������������ ����� �� ����� ���2���� ���� ��� ��-�

�������� �� �� ��� (0 �������� ����,����� � ���

����� ���� ������ ����� '"� ��� �������� � ����� ���2����

���������� ���� ����,������ �� � ���� ������������ �����

����� ?"� ��� � ��� � � ����� ���� � ����� ���2���� �� ���

���������� ������� ��� ������� �� /0�1 � ������ �� �����

������� ����� �����$ ?+? � '! ����G�6 �����$ ?'! � �*

����G�� � � 7C''" �� ������ �� ������� ��� ������� �����

�����$ �*C+ � �C! ����G�6 �����$ ��C+ � �C7 ����G��

� � 7C?" �� � ��� �������� �� ���� � ��� 3B0 �������

��� � ���� �� ���� ���2���� ���� �� ����� ���2���� �����$

*�! � !' ����G�6 �����$ !!' � +7 ����G�� � � 7C7>"� ���

��� �� ��� � �� � ��� ��-��#��� ����� �������� �����$

1000900800700600500400300200100

0

(n=58)(n=42)

(n=78)(n=49)

p=0.002 p=0.001

pm

ol/l

TT CC Conv Normal

4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

(n=55)(n=39)

(n=83)(n=51)

p=0.025 p=0.002

pm

ol/l

TT CC Conv Normal

(a)

(b)

*��& � ��-3��#��� ������� �� �������� ���� ���� ��� �����

������� ����� �� ?7 �������" �� /0�1 �'!7 �� ����"� ��" ������

3B06 ��" ������ ��-��#��� ������

(n=36)

(n=46)

p=0.003

TT/Conv CC/Normal0

200

400

600

800

1000

pm

ol/l

(n=33)

(n=52)

p=0.002

TT/Conv CC/Normal0

500

1500

1000

2000

2500

3000

3500

4000

pm

ol/l

(b)

(a)

*��& 8 ��-3��#��� ������� �� ������� ���� ���� ��� �����

������� ����� �� ?7 �������" �� /0�1 �'!7 �� ����" �� ���2����

����,����� � ���� ��-� �� (0 ���������� ��" 3B06

��" ��-��#��� ������

�/�''�$ !������� ��� ����� �� 0�12 7��

� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*

Page 4: An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to ACTH in normal human subjects

�* + � ��> ����G�6 '*7! � �*+ ����G�� � � 7C77+"� ��� �

�� � �� ���������� �� ����� �� ��� ���� ��� �������

������� ��������� ���-� ����,������$ �' � 7C'+� � � 7C 6

��� �� ����� ���� ����,������$ �' � 7C''� � � 7C "�

$��������

���� � ���-�� �#����� ��������� � � � � � � �������

���� �������� �� ��� ���� �,� �� ��� ��� ����� ���� � �� �����

�� �� ������� ��� ��� �����8���� ���� ��� ���� /0�1

���� ��������� ���� � ������� � ���� ��������� � �-

�� �� �� ��-��#��� ����� �� 3B0� (� �� ���� 3B0 ����� ��

���������� � ��� ���� ����� ����� ���� �������� 9�� ������

� ��� � ����� �� ���� ������ � ��� � ��� �� � ���� ���

�� %��� ���� � ����� �� ����� �������� �� ����� (� �����

�� � ����� ����� �� ��� ���� � � ��� ����� ���� � ��,���

��������� �� ��� ����� �� �� ��� ��#���� �������� �

�� ����� �� �� ������� ��� ��� ����� ���� �� ����������H

���� ��� �� ������� ����� �������� � ����� � ������� ��

�� ��� ���� ������� ��� ������ 1����� � ��� � ��� �� ������

�8�� � �� ������� ���� ���� �� ��� ����� ��� ����� ���

������� � ���� ��������� ���� ��� �� � �� �� ���� � ������

� � ��� � ������� � ��� ��-��#�-� ��� �� � ��� ��� ��� ���-

�� �#�-� ������

(� ��� � �� ���� �� ������� ���� � �������� �� ���������

���� �������� 3� ������ �� ��� ��� !" ��� � ����� ���� �

3B0 �� �� ������� ��� �� � ��-��#��� ����� �� �� �����

� ������� ���� �� �� ��������� ���� ��� ��� /0�1 �����-

�� ������ ����� ���� �� ����� �� � �� ���� ��� ��

�� ����� �� ��-��#�� ��� �� � �������6 �� ����� ��

�� ������� ��� � ������� ��� ��� �� ��� ������� ���� -

������� ���2���� �� ���� ���� ���� ���-1� �#����� ��������

�� ��� ������ ��� �� ��������� ���������� �� �� ����� �� � �

���� �� �������� �� �� ������ �(����� �� ���� ����"� ���� ����������

��� ����� ���� �� ���������� �� ������� �� ��� �������� �

������ 3B0 �� ��-��#��� ����� ������� ����� �� /0�16 ��

�� ����� �� �������� �� �� ����� � �� ������� ��� ��������

���� �� �������

��� �� ��� ����� ����� ����� � �� ��������� ����� �

�� ��� ��������� ���� ������ �� ��� ��-� �� (0

������ ������ � 0A���&' �)��� � �� ���� ��� "� ������

� ������ ���������� ����� ���2���� ���� �� ��-� ��G�

����� ���� (0 ��������� ����� � �� ������� ��#����

�������� � ���-�� �#��� ������� ��� �� /0�1 �� ��� ����

� ����� ��-��#�� ��� �� � �������� ���� ���2���� ���� 00

��-� ��G� �� ��� (0 ���������� ��� �������� �� �� ��������

8������������� ��� ��� 8������������ ���� ���� � 1������� �� ���

���� " ������ �� ��� ����� ��-��#��� ����� �������� ��

/0�1 ��������� ���� ��� � ������6 3B0 �������� �� � ���

����� �� ���� �������� ���� ��� � �� ��������� � �

��������� ���� � ���� ������� ���-�� �#������ ����� ���

��� ������ ������ � � �� ����� ���%��� ���8����� ��� �)��� �

�� ���� ��� "� �� �� ��� �������� �� ���������� ������� ����

������� ���� �������� �� ���� ������������ 5#� ������ � �����

�� ����� �� ��� � �� ��� ���� ���� � ��� ���� �� �������� ����

�� ������� �� 1����� � �� ���� ����� � �������� ���� ��� ����

� �� ��� �� ����� ���� ������� � � �� � �8���� �� ��������

���� ��������� ���� ������� ���� �� �� ��������� ���2�����

(� �� ��� ���� �� � ����� � ������� ��� �� ������� �� 0A���&'

��� ���� ���� ��� ���-�� �#����� ��������� /� ���� �� ��� �

�������� ������ ��� �������� ��������� ���� ��������� ���

���� ������� �� �� �������� 3B0 �� � ������ ������� �� �� ���

���2���� �� ��� ������ � ��-��#��� ����� �� ��� ������ �

����"� ��� �� ����� �� ��� �� �������� � � ����%��� �� �����

�� �� ����� �� ���� ��,��� �������� ��� ���� ��G

����� ���� ��������� � � ��������� ���� ����� ������ ���

� ������� �3����� �� ���� ����"� ��� ����� ��� ��� �� ��� �����

� �#����� � ��� ��� ������ /��� � ������ � � ���� ������

���� � �� ��� ���� ���� � �#������ ���� ���� ������������ ��

��� ���� � ��� 0 ������ � 0A���&' ��� ��� ��� ��������

���� � ���� ����� ������ ���� ��� � ������ ���� )��� � �� ����

��� "� (� ���� ���� ���2���� ����,����� � ��� � ������ �����

��� ���� ��-� �� ���� ����� � ��� 0A���&' ! �=�:� ����������� ������ ��� ������������ �� �2����� ������ /��� ��������� ���

������ ������ ��� �� �� ����� ���%��� ���� �� ������ �� �

�� %� � �� �������� �� ������ ������ (� �� ���� �������� ���� ���

�#������ � ��� ��� ��� ����� ��� ��������� ������� (�� �� ' �

���� ����� �� �� ��6 ���� � 0A���&� �������� ������ '777 ����

��� � �4� ��� �� ���� �� �" ��� ���� � 0A���&' ��� ��� ���

���� ��8������ .����� ����� ��� �� �������� � ������� ����

���� B���� �� � /������� ��� " ��� ���� �� � �� �� � �

��� �� ���� ������ �������� ����� ���%��� ������� ��� ���

������ ������ �������� ���� ���� � � �8������ � �������

������� � (� �� ������� ���� ��� ���� ��� � � � � ��� �

���� ������ ������ ������� �����-���� ������� ���� ������ -

������ �� ����� �� ��� �#������ � �� � � ��� � �����

����� �� � �� �� ������� � ��� �� ���� �� ���� � 0A���&'

� ���� � 0A���&� �9���� �� ���� ���'"� ���-1� �#����

�������� �� ���� �� �� � ������ ������ �� ���� ��� ��� �� �

�I������� �� ���� ���+"�

(� ����� �� ����� ������ ���� ���� ��� ���� ������� �����

���� ���� ��� ���� �8����� �� �������� ���� ���������

���� ������� � � ��������� ���� � ����������� ���� ����� ����

�� ���� �� ������� �� ���� ������� ��� ��������� �� �����

�������� ���� �� ���� � ��� �� ��������� ���� �8�� � � ���

�� ��� � �#� ������ �������

�9��'��� ���

���� ���� ��� ����� �� �� � 4����� :���� �� 0������

� �� ���� � ��� �� � � ��� �� ��� & ����� 1�� �

����������

7�@ -. ��!�� � ��.

� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*

Page 5: An influence of variation in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) on corticosteroid responses to ACTH in normal human subjects

0����

&� ���� �������� 0�� 3������ 3�9�� &��� )�� & ���� I�I�� 0�������

/�4�4�� 5���� &�.�� � ��� � :�� 9��� � /���� ������ ��9�� �������

����� :��� ����� I�(���� .������� �� � .�������� 5�3� ��� '"

:������� � � �� ��� � ���� � ���� ��� ������ ��� ��������� ��

������ ��������� �� ��������� ���� �������� ������� ������ ���

'!*D'*7�

& ��� 5�� 0�������� <�� 4����� �� ��� �� �� (�� 0� ���� )�4��

I�������� �� J�� 0� ���� ��� ������� 9� � ���� �� � �� ���� "

�� ���� �� �������� �� ���������� � ��� ������ ��� �������� ����

�� ���� �������� ���� �������� ��� �� D'7>�

0� ����� 4�� /�������� � 3�� ( ����� I�� �%�� � ��� / ���� )�� ������ <��

9���� 0�:�� 9��� 5���� )���� ������� <�� <������ I�� K���� �� 9��

� ������ 9�� :���� /�� .� ������� I�� 9�������,� :�� 3����� ;�L�

� 9��� � 5��� �����" 0�� ���� �,����� � ������D���������

������ ������ �� ����� ������ � ����� ������ ���� � ��������

��� '?�D'? �

3������ 5�� 1�������� 0�3�� (�� ��� 0�3�� (������ ;�0�� � ���� 5�0��

4� ����� 0�� /�� ���� <�1�� � ��� � :� � 0������� I�4�0� �����"

/����� ��� �#� ����� ��� �� ���� � ���� � �� ���������

���� ������� � � ����� �� ������ ���� �� ����� �� ���

������ ��� �������� ���� 0A���&'� ���� �������� ��� *7?D*7*�

3� 4����� 4�;�� � ���� � ��� 3� � � ������ /��� ����7" /�� �������

� ���� � ���� � �� �������$ ������� �� ���� �������� ����������

��� ��� �� ����� ���� �������� �� ?7?D?7+�

3� ������� ;�� ����������� /���� :����� :�� M��������� :�� 9�� ��� :��

���������� �� � 9���� �� ;� ��� !" �� ���� �������� � � ����

��-�� �#������ / �������� ����� � ���� �������� ���� ��������

���� '7>D'�7�

5�� ����� .�:� � &����������� /�4� ���!!" 0��������� � ����

���� ������ ���� ���� �������$ ������� ��� �� ����� � �� ���� ��

� ���� ��� ��� �� ������� ��� ������� ��� ����������� ���

�!?�D�!?>�

����� � /� �����" 1���� ������ ��� �������� �� ���-�� �#������

������ �� ��� ����������� � �� ���� � �� ������� �� ����

�������� ������������� ��3 ������$ =���� ���� � ;�������

� ��� � :�� ;����� �� � A����� I� ���*!" / ����� ���� � �����-

������� � ������� �� ���������������� ���������� � ������

������ ���� ������� ����� ��� ������� �������� ��� >��D

>�!�

� ��� � :� � ������ ��9� ��� !" :��� � ���� ����� ������ ��

��������� ���� �������� (� �������� ���� ������� �� �� ��� ���

������� ��� 0�:�.� 5�� � � :�4� 0� ��"� ��� �! D� ?�

&���� �� ��� 9�����

1�����%�� 4�)�� ���� I�-&�� &������� )�� 1���� 9�� ����� <�� .�� � /��

0���� � :�� 9�������,� :� � 0��% ��� ��� /� �����" ����� �� �

������-��������� ������ ������ �� ������� ����� � ����-

� ���� � ������������ ���� � �������� ��� '?�D'>*�

1�������� /�� 9��%����� 9�� )��� �� 4�� I����� B�/�� /�� � ���,� 1��

<�%%���� 1� � .����� ��0� ���� " /����������� ������� ������ ���

�������� ���� ������ ����� �� ��� � ����� ����� ������� ��

������ ��� ��� �� ���� ��� �������� ���� ��D� �

(������ ;�0�� (�� ��� 4�0�� 1�������� 0�3�� ����� 9�� &� ���� 3��

1������ .���� 3������ 5�� � ��� � :� � 0������� I�4�0� �����"

�������� ����� � � �� ������� ��� �� ���� ���������� �� ����

���2����H��� �������� ���� ���� ����� ��� ��� �� �������

��� ������� ��� ����������� �� >�?'D>�?*�

I�������� /�� (�� ��� 4�0�� (������ ;�0�� 3������ 5�� � ��� � :� �

0������� I�4�0� ����+" /��� � ���-�� �#����� �������� ��

������� �����-���� ������� ���� ������ ������ ��� ��� �� �������

��� ������� ��� ����������� �� ''� D'?7'�

)����� 5�� 3����� :�;� � .�������� ;�1� ���*+" 5������ ������ ���

������� �� ����������� (( �� ����� ���� �������� �� �������

����� � �� !7'D!7?�

)��� �� 4�� 1�������� /�� 9��%����� 9�� )��%����� ��� M� �������� I��

<�%%���� 1� � .����� ��0� ���� " /����������� ������� �����

������ ��� �������� �0A���&'" ���� ������ ������ �� ���

���� ����� ��,�� ���� �� �������� �� �������� �� !+�D!*!�

9����� :���� 3����� :�;�� ���� �� 4�� :���� ;�4�� 0��%� ��� =���%� ��

� 9������� I�-4� ����'" / ������ �� ���-�� �#�����G������ ���

�������� ���� ������ ������� �����- �������� ������ ��� ��

����� ���� �������� ���� �� ���� '+'D'+!�

4� ���� 5�� 3������ I�� M���%� /� � .����� ��0� ��� �" 0�� ���� ���-

���� � ��� ����� ������� ����� ��� �� ���-�� �#����� ��-

>!7���"� ��� ��� �� !�������� � ����� �� ���� '7�+�D'7�+*�

B���� ��� �� � /������� ��4� ���� " � ���� �������� ���� �� �� ���

��� � ������� � �� � ���� �������� ��������� �� ��%� ��������

!�� ����� ��� ���� ���� �D�>�

������ � ��� 0������� 3�� & ��� 5�� &������� /�� ������� ��� 0,�%�����

��� / �������� :� � ���� �� � �� �����" ;�������D���������

����������� � ��� ����D�����������D������ ��� ������ �� �

�� ��� ����������� ���� �������� ��� >'?D>'��

��2���� 9�� ;����� � ��� &����� 1�� ;������� ����� ��� �� � B�� 0�������

�� � &������� /� ���� " ;������ ��� �������� � ������

������ ��� ������ �� ��������� ���� �������� "�� ��� ��� ��� ��

���� �������� ��� !+D +7�

�� �� /�� (�� ��� 4�0�� ������� ;�� ;�� ����� <� � � ��� � :� ����!"

5������ � ���#������ ������� �� ���-�� �#���� �� ��� ����-

��� �� !�- ������� �������� �� ���2���� ���� ��� ���� ���������

���� �������� ���� �������� ��� +*D*7�

����� �� ��4�� 0� ��� I�5���� ����%������ 0�1�9� � 5�� �� 0�:�.�

��� " ��� ��� � ���� ��� ���� ����� ����� �#����$ � ���� ��

��� �� ����� $ �� ������ �������� ��� ��� �� ������� �������������� ��

?>7D?>��

.��%� � &�:�� ��������� 3�I�.�� <���� I���� ���� ����� 4�� /� ��� :��

5�� �� 1�M�� 1������ 3�.�� ���%�� I�:�� .���� 3�I� � .����

;�0�4� ���� " (�� ���� ������� ����� �������� �� ��� ����

�� ��������� ��% ���� �� ���� �������� ��� ��D �!�

�/�''�$ !������� ��� ����� �� 0�12 7�A

� '77� &���%���� ������� 9�� ������� ��� �������� ��� �?D �*