Afinal, os beta2-agonistas de longa Afinal, os beta2-agonistas de longa duração aumentam a mortalidade da duração aumentam a mortalidade da

asma?asma?

Elcio O. ViannaElcio O. ViannaFaculdade de Medicina de Rib. PretoFaculdade de Medicina de Rib. Preto

USPUSP

22 - agonistas de ação curta - agonistas de ação curta

Uso conforme demanda

Limitado a 24 doses/dia

Fenoterol e morte por asmaSaskatchewan – CanadáNova Zelândia

Estudo SMARTEstudo SMART

The Salmeterol Multicenter Asthma The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial.Research Trial.Chest 129 (1):15-26, Janeiro de 2006Chest 129 (1):15-26, Janeiro de 2006Autores (EUA)Autores (EUA)– National Jewish Center, DenverNational Jewish Center, Denver– Harvard Medical School, BostonHarvard Medical School, Boston– Wake Forest University, Winston SalemWake Forest University, Winston Salem– GlaxoSmithKline, Research Triangle ParkGlaxoSmithKline, Research Triangle Park

Estudo SMARTEstudo SMART

The Salmeterol Multicenter Asthma Research The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. Trial.

A comparison of usual pharmacotherapy A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacoterapy for for asthma or usual pharmacoterapy for asthma plus salmeterol.asthma plus salmeterol.

Chest 2006; 129:15-26.

Estudo SMART - IntroduçãoEstudo SMART - Introdução

A associação entre o aumento da mortalidade por A associação entre o aumento da mortalidade por asma e tratamentos específicos (asma e tratamentos específicos (-agonistas) tem -agonistas) tem sido debatida.sido debatida.

1960: isoprenalina associada a mortes por asma1960: isoprenalina associada a mortes por asma

1970: fenoterol na Nova Zelândia1970: fenoterol na Nova Zelândia

Tratava-se de “overuse” por pacientes mal Tratava-se de “overuse” por pacientes mal controladoscontrolados

Chest 2006; 129:15-26.

Estudo SMART - ObjetivosEstudo SMART - Objetivos

Um estudo no Reino Unido comparou por 16 Um estudo no Reino Unido comparou por 16 semanas, salmeterol com salbutamolsemanas, salmeterol com salbutamol

Houve menos exacerbações no grupo salmeterolHouve menos exacerbações no grupo salmeterol

Houve mais mortes no grupo salmeterol (diferença Houve mais mortes no grupo salmeterol (diferença não significativa)não significativa)

Esse estudo foi planejado para avaliar o efeito do Esse estudo foi planejado para avaliar o efeito do salmeterol sobre a mortalidade/quase mortesalmeterol sobre a mortalidade/quase morte

Chest 2006; 129:15-26.

Estudo SMARTEstudo SMART

RSem 2-AP

Sem bloq

Visita 1Dia 0Revisão procedimentosSuprimentos p/ 6 meses

28 semanas

Tratamento regular + placebo

Tratamento regular + 2-AP

Contato telefone cada 4 sem

Estudo SMART - MétodosEstudo SMART - Métodos

Idade > 12, prescrição p/ asma, sem 2-AP

Participaram 1.316 pesquisadores, 6.163 centros.

Tratamento regular + salmeterol 42 mcg x 2 ou tratamento regular + placebo

Duração de 28 semanas (contatos por telefone)

Salbutamol também foi fornecido

Chest 2006; 129:15-26.

Estudo SMART - MétodosEstudo SMART - Métodos

Previsão de n = 30.000, ampliada para 60.000 Previsão de n = 30.000, ampliada para 60.000 após análise do número de eventos em 15.000após análise do número de eventos em 15.000

Fim do estudo com 26.355 devido Fim do estudo com 26.355 devido – achados preliminares nos negros e achados preliminares nos negros e

– dificuldades de recrutamentodificuldades de recrutamento

Chest 2006; 129:15-26.

Risco = 1Risco = 1

Risco maior do que 1Risco maior do que 1

Risco menor do que 1 Risco menor do que 1

Intervalo de confiança maior do que 1Intervalo de confiança maior do que 1Exemplo: 2,0 (0,5 a 3,0) x 2,0 (1,5 a 2,5)Exemplo: 2,0 (0,5 a 3,0) x 2,0 (1,5 a 2,5)

Intervalo de confiança menor do que 1 Intervalo de confiança menor do que 1

Risco RelativoRisco Relativo

Estudo SMARTEstudo SMART

Salmeterol Placebo

Idade (range) 39,2 (9 – 100) 39,1 (11 – 93)

Sexo feminino 64% 64%

Etnia - brancos 71% 72%

PFE (% previsto) 84,0% 83,8%

Duração da asma 16 ± 14 16 ± 14

SMART - ResultadosSMART - Resultados

Chest 2006; 129:15-26.

SMART - ResultadosSMART - Resultados

Uso de corticosteróide inalado em Uso de corticosteróide inalado em – 49% no subgrupo caucasiano49% no subgrupo caucasiano– 38% no subgrupo negro38% no subgrupo negro

Houve diferença de gravidade significativa Houve diferença de gravidade significativa entre os grupos étnicos.entre os grupos étnicos.

Houve diferença de resultados entre Houve diferença de resultados entre subgrupos com e sem corticosteróidesubgrupos com e sem corticosteróide

Chest 2006; 129:15-26.

Box Warning (FDA) EUABox Warning (FDA) EUA

Long-acting beta2-adrenergic agonists, such as salmeterol, one of Long-acting beta2-adrenergic agonists, such as salmeterol, one of the active ingredients in ADVAIR DISKUS, may increase the risk of the active ingredients in ADVAIR DISKUS, may increase the risk of asthma-related death. Therefore, when treating patients with asthma-related death. Therefore, when treating patients with asthma, physicians should only prescribe ADVAIR DISKUS for asthma, physicians should only prescribe ADVAIR DISKUS for patients not adequately controlled on other asthma-controller patients not adequately controlled on other asthma-controller medications (e.g., low- to medium-dose inhaled corticosteroids) or medications (e.g., low- to medium-dose inhaled corticosteroids) or whose disease severity clearly warrants initiation of treatment with 2 whose disease severity clearly warrants initiation of treatment with 2 maintenance therapies. Data from a large placebo-controlled US maintenance therapies. Data from a large placebo-controlled US study that compared the safety of salmeterol (SEREVENT study that compared the safety of salmeterol (SEREVENT Inhalation Aerosol) or placebo added to usual asthma therapy Inhalation Aerosol) or placebo added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13 deaths out of 13,176 patients treated for 28 weeks on salmeterol (13 deaths out of 13,176 patients treated for 28 weeks on salmeterol versus 3 deaths out of 13, 179 patients on placebo).salmeterol versus 3 deaths out of 13, 179 patients on placebo).

Box Warning (FDA) EUABox Warning (FDA) EUA

Long-acting beta2-adrenergic agonists, such as salmeterol, one of Long-acting beta2-adrenergic agonists, such as salmeterol, one of the active ingredients in ADVAIR DISKUS, may increase the risk of the active ingredients in ADVAIR DISKUS, may increase the risk of asthma-related death. Therefore, when treating patients with asthma-related death. Therefore, when treating patients with asthma, physicians should only prescribe ADVAIR DISKUS for asthma, physicians should only prescribe ADVAIR DISKUS for patients not adequately controlled on other asthma-controller patients not adequately controlled on other asthma-controller medications (e.g., low- to medium-dose inhaled corticosteroids) or medications (e.g., low- to medium-dose inhaled corticosteroids) or whose disease severity clearly warrants initiation of treatment with 2 whose disease severity clearly warrants initiation of treatment with 2 maintenance therapies. Data from a large placebo-controlled US maintenance therapies. Data from a large placebo-controlled US study that compared the safety of salmeterol (SEREVENT study that compared the safety of salmeterol (SEREVENT Inhalation Aerosol) or placebo added to usual asthma therapy Inhalation Aerosol) or placebo added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterolsalmeterol (13 deaths out of 13,176 patients treated for 28 weeks on (13 deaths out of 13,176 patients treated for 28 weeks on salmeterol versus 3 deaths out of 13, 179 patients on placebo).salmeterol versus 3 deaths out of 13, 179 patients on placebo).

Drug alertDrug alert - Canadá - Canadá

Estudo SMART - SeguimentoEstudo SMART - Seguimento

Ann Intern Med 2006; 144:904-12.

Beta2-AP & Internação por asmaBeta2-AP & Internação por asma

Beta2-AP & Quase morteBeta2-AP & Quase morte

Ann Intern Med 2006; 144:904-12.

Dezembro de 2008Dezembro de 2008

N Engl J Med 2009; 360:1592-5.

Dezembro de 2008Dezembro de 2008

Food and Drug Administration (FDA) – EUA Food and Drug Administration (FDA) – EUA convocou reuniãoconvocou reunião– Comitê Assessor de Pediatria.Comitê Assessor de Pediatria.– Comitê Assessor para Medicamentos de Alergia e Comitê Assessor para Medicamentos de Alergia e

Pneumologia.Pneumologia.– Comitê Assessor para Risco e Segurança de Comitê Assessor para Risco e Segurança de

Medicamentos.Medicamentos.

N Engl J Med 2009; 360:1592-5.

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Dados do F.D.A. - 2009Dados do F.D.A. - 2009

Afinal, os beta2-agonistas de longa duração Afinal, os beta2-agonistas de longa duração aumentam a mortalidade da asma?aumentam a mortalidade da asma?

Resposta: SIM

Conclusão:Novos estudos são necessários.Uso como monoterapia é contra-indicado.Risco associado à classe (ββ22-AP-AP).

Na criança, o risco é maior.