Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Adyuvancia en Melanoma, ¿un nuevo estándar?

Guillermo Crespo Herrero

Oncología Médica

Hospital Universitario de Burgos

Risk / benefit ratio in the adjuvant setting

Michielin, ASCO 2018

ADYUVANCIA EN MELANOMA

ADYUVANCIA “IDEAL”

• Pacientes de muy alto riesgo de recurrencia

• Fármaco activo en enfermedad micrometastásica (¿=metastásica?)

• Poco tóxico

• El menor tiempo posible

• Coste-efectivo

• Impacto clínico: ¿curar pacientes?, ↑ de SG, ¿↑ SLR?

LIMITACIONES • Estadio II-III (IV resecado): enfermedad muy heterogénea

• Algunos pacientes curados sólo con cirugía: No disponemos de biomarcadores

• Nuevos estudios con seguimiento corto

• Recidivas local/regional vs a distancia

• Tratamiento tóxico (más fácil de asumir en enfermedad metastásica) y algunas toxicidades pueden ser crónicas

• Tratamientos eficaces en enfermedad metastásica (incluso RC)

• ¿Cómo influye haber recibido ya uno de esos fármacos cuando sucede la recurrencia?

CAMBIOS TNM

Gershenwald, CA Cancer J Clin 2017

Immunotherapies: metastatic vs adjuvant setting

Michielin, ASCO 2018

Targeted therapies: metastatic vs adjuvant setting

Michielin, ASCO 2018

Ackerman and Medalie, BR J Dermatol 2004; Gassenmaier, J Invest Dermatol 2017; Leiter, ASCO 2018

LINFADENECTOMIA

NUESTRO (NO) ESTÁNDAR

Kirkwood, JCO 1996

INTERFERON α2b “dosis altas”: ECOG 1684

UNICO TRATAMIENTO APROBADO EN ESPAÑA PARA EL

TRATAMIENTO DEL MELANOMA ADYUVANTE (1996)

NUESTRO (NO) ESTÁNDAR

Kirkwood, JCO 1996

INTERFERON α2b “dosis altas”: ECOG 1684

UNICO TRATAMIENTO APROBADO EN ESPAÑA PARA EL

TRATAMIENTO DEL MELANOMA ADYUVANTE (1996)

NUESTRO (NO) ESTÁNDAR

Mocelin, Cochrane 2013

INTERFERON α2b: METAANALISIS

UN NUEVO ESTÁNDAR

QUE NO TRIUNFÓ

• FDA: 2015

• 10 mg/Kg

• 3 años

• 53% suspensiones

(38% en las primeras

12 semanas)

• Toxicidad G3-4: 45.4%

• 5 muertes tóxicas

Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016

Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016

UN NUEVO ESTÁNDAR

QUE NO TRIUNFÓ

Eggermont, Lancet Oncol 2015 y NEJM 2016

UN NUEVO ESTÁNDAR

QUE NO TRIUNFÓ

Tarhini, ASCO 2017

n = 1673

INTERGROUP E1609

CheckMate 238: Study Design IIIA

IV

Linfadenectomía

Weber, NEJM 2017; ASCO 2018

APROBADO POR LA FDA EN DIC-17: 240 mg/2 sem ó 480 mg/4sem

¿UN NUEVO ESTÁNDAR?

NIVOLUMAB

Baseline Patient Characteristics and Treatment Summary

Weber, ASCO 2018

Slide 7

Weber, ASCO 2018

Summary of Recurrence Events

¿Son mayoritariamente de los estadios IV resecados (18%)?

Weber, ASCO 2018

RFS: Prespecified Subgroups

Weber, ASCO 2018

Subgroup Analysis of RFS: 5% PD-L1 Expression Level

Weber, ASCO 2018

Subgroup Analysis of RFS: BRAF Mutation Status

¿Cuáles son las características de los pacientes BRAF mutados? ¿Son de mejor pronóstico?

Weber, ASCO 2018

Slide 14

Weber, ASCO 2018

Weber, ESMO 2017

¿UN NUEVO ESTÁNDAR?

PEMBROLIZUMAB

Eggermont, AACR 2018, NEJM 2018

¿UN NUEVO ESTÁNDAR?

DABRAFENIB + TRAMETINIB

Long, NEJM 2017

BASELINE DEMOGRAPHICS

Long, NEJM 2017

Long, NEJM 2017

RELAPSE-FREE SURVIVAL

Long, NEJM 2017

RFS BY SUBGROUP

Long, NEJM 2017

DISTANT METASTASES-FREE SURVIVAL

Long, NEJM 2017

OVERALL SURVIVAL

Long, NEJM 2017

POST-RECURRENCE THERAPY

Long, NEJM 2017

SAFETY SUMMARY

RFS: Stage IIIA

83 81 81 80 79 77 76 74 73 70 68 66 62 62 58 52 51 40 34 33 12 6 5 3 0 0

71 67 59 56 55 53 50 46 45 44 43 42 41 41 39 34 32 22 20 20 6 4 4 0 0 0

Months From Randomisation

Dabrafenib plus trametinib

Placebo

No. at Risk

0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Pro

po

rtio

n A

live

and

Rel

apse

Fre

e

1 y, 97.5%

2 y, 84.3% 3 y, 79.3% 1 y, 79.3%

2 y, 69.5%

3 y, 62.9%

Group

Events, n (%)

Median (95% CI), mo

HR (95% CI)

Dabrafenib plus trametinib

15 (18) NR

(NR-NR) 0.44 (0.23-0.84)

Placebo 23 (32) NR

(NR-NR)

Long, SMR 2017

Lewis, ESMO 2017

VEMURAFENIB

Lewis, ESMO 2017

VEMURAFENIB

CUESTIONES PENDIENTES

• ¿Podemos extrapolar un beneficio en SG en base a un beneficio en

SLR/SLMD?

• ¿Es suficiente beneficio retrasar la recaída?

• Para demostrar la curación, ¿cuánto seguimiento es necesario?

• ¿Debemos tratar con adyuvancia a todos los pacientes estadios III?

• ¿Qué hacemos con los IIB y IIC?

• ¿Debemos conocer PD-L1?

• ¿Cuánta toxicidad podemos asumir en este contexto?

• ¿Cómo lo toleran los pacientes de la vida real (% de discontinuaciones)?

• ¿Es mejor tratar con terapias dirigidas que con Inmunoterapia en BRAF

mutado?

ENSAYOS EN MARCHA

Example of on-treatment predictive biomarker: OpACIN data

NEOADYUVANCIA

Michielin, ASCO 2018

Borgardus, ASCO 2018

BIOMARCADORES

CONCLUSIONES • Nivolumab, pembrolizumab y dabrafenib+trametinib (en BRAF mutados) ofrecen un beneficio en

Supervivencia libre de recaída (necesitamos conocer datos con un mayor seguimiento y datos de SG).

• El beneficio es similar en todos los subgrupos (pero algunos tienen un riesgo mayor de recaída)

• Debemos recomendar tratamiento adyuvante a estadios ≥IIIB y ofrecerlo a estadios IIIA

• Los pacientes BRAF mutados se benefician de tratamiento con terapias dirigidas y con anti PD-1 (pero no

disponemos de estudios comparativos y no conocemos las características de esas poblaciones incluidas en

los estudios con inmunoterapia)

• Las toxicidades con Inmunoterapia y con terapias dirigidas son diferentes y en ambos casos son manejables

• Necesitamos biomarcadores pronósticos y predictores que se unan a los factores pronósticos clínico-

patológicos