12/7/2011

1

Advances in Well defined Iron Catalysts for Cross Coupling

Fe(I)R'-X

R-R'

Fe(III)RMgX

Michael J. Ingleson

FeIII

X

R'FeIII

R

R'

RMgXMgX2

R-R

•Strengths and Complexities of Fe in Catalysis

•Brief Historical Perspective ‐ From Kochi onwards

Overview

Brief Historical Perspective  From Kochi onwards

•Advances in C‐X / C‐M Fe catalysed Cross Coupling (over the last 4‐5 years)

•The Nascent area of direct C‐H Arylation using Fe (last 1‐2 years)y )

• Conclusions

Disclaimer: Its Impossible to be comprehensive in this area! A personal selection.

12/7/2011

2

Research Driver

2 Supply chain risks

1 Cost + Toxicity

Source: Critical raw materials for the EU (July 2010) 

Iron: Has Key Economic Advantages – but more than that:

Ability to access fundamentally different reactivity to Pd/Ni/Cu with cheap ligands

Why Well Defined Iron Catalysis?

Classical Common Non Zero Oxidation StatesIn contrast: Palladium, 0, II, IV

However in reality for Fe :

‐II, 0, I, II, III and IV

All h id i bAll these are oxidation states can be important, is dependent on the catalyst / nucleophile / ligand

Predicting reactivity requires understanding of the dominant mechanism

12/7/2011

3

Proposed MechanismsFeII/FeIIIFe‐II/Fe0

Or a Fe0/FeII version

FeII/FeIV FeI/FeIII

A Brief Historical Perspective

The birth of ‘Modern’ Cross Coupling:

Corriu and Kumada: 1972

Iron  ‐ Tamura and Kochi: 1971 

StereospecificCross Coupling

History of Modern Cross Coupling J. Organomet. Chem. 653 (2002) 1 ‐ 303

12/7/2011

4

Substrate Scope – Alkenyl Derivatives

2nd‐ generation (Broader Substrate scope)

N O

NMP

Key Stabilising ligand

Cahiez, G. et. al. Synthesis 1998, 1199.

Aryl chlorides, triflates and tosylates superior to aryl bromides/iodides (reduction of C‐X) instead

Substrate Scope – Aryl Derivatives

Fürstner, A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41, 609 and JACS, 2002, 124 13856

However, Aryl Triflates are generally necessary with electron‐rich aryl substrates

12/7/2011

5

Coupling with Heteroaryl Halides

Fürstner, A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41, 609 and JACS, 2002, 124 13856

Nickel Vs Iron

Readily Amenable to scale up

> 17g, 84 % Isolated Yield

Component of Liquid Crystals

Fürstner et al. Org Synth 2005, 81, 33‐41

12/7/2011

6

Possible Mechanisms

Kochi – Active Catalyst ‘a reduced form of soluble Iron’generated in situ and is highly sensitive

Kochi, J. K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 11.Kochi, J. K. et. al. J. Org. Chem. 1976, 41, 502.

Fürstner, et. al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856.Bogdanovic, et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4610.

Fe(0)/Fe(II)  cycle also proposed

Kochi:

Measurement of methane and ethane during the reduction of Fe(acac)3 with methylmagnesium bromide suggested the value of n = 2 in the following;

Fe(III) + n CH3MgBr Fe(III - n) + X CH4 + Y C2H6

Oxidation State Disparity?

Fürstner:

FeCl2 reacts with 4 equivalent of RMgX to give a new species of the formal composition [Fe(MgX)2] – an inorganic Grignard reagent with Fe at ‐2 oxidation level.

where, n = X + 2Y. Therefore, Fe(III) goes to Fe(I).

12/7/2011

7

The presence of β‐hydrides is essential

i.

At least Two Different Reactivity Manifolds

ii. Fe(0) is inactive

Fürstner et al., J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 8773–8787

Fe(II)

Divergent Catalytic Cycles

Fe‐(II)

Aryl, vinyl, allyl and Methyl  Grignard Reagents

Without β Hydrides

Fürstner et al., J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 8773–8787

Grignard Reagents with β Hydrides

12/7/2011

8

FeX2 or FeX3 with excess MeLi

Organo Ferrate Mechanism

< 20 %

< 20 % Limited to more activated electrophiles

70 %

80 %

A. Fürstner, ACIE, 2006, 45, 440

Low Valent Iron Mechanism

Fe(‐II) is the most active catalyst

racemic

Rates comparable to real systemRadical Intermediates

12/7/2011

9

Application to Grignards with no β‐hydride

Using the preformed Fe(‐II) catalyst (5 mol%, THF ‐20oC, L = TMEDA)Enables activation of sp3 C‐X and coupling with ArMgBr

Fürstner et al., J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 8773–8787

1) Whilst achieving sp3 C‐X /ArylMgBr coupling ‐ need simpler, easier to handle catalysts

Inexpensive/Simpler  Catalyst Development

Again Need to Overcome:

(i) β‐Hydride elimination ‐ alkene formation, and redcution processes  

(ii) Homocoupling (Kharasch 1940s)

2) Furthermore these systems have limited applicability in ArylCl + ArylMgBr coupling 

Major by‐products in initial Fe catalysed cross‐coupling of 1o and 2o alkyl substrates with Aryl Grignard reagents

Achieving these goals led to the development of 2 new distinct Catalytic Approaches

12/7/2011

10

Beyond N‐Me‐pyrrolidone

Solvent Product Yield (%)

C D E F

THF/NMP 25 25 24 26

THF 27 37 20 25

Et2O 60 19 12 12

Et2O (reflux) 69 18 9 8

Hayashi, T. et. al. Org. Lett. 2004, 6, 1297.

Amines, Particularly TMEDA are Key Additives

1st Generation:

Nakamura, E. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3686.

Catalytic FeCl3/Et3N  (or DABCO) works well.  As does:

Stoichiometric TMEDA as additive8g of product at 90% Isolated Yield

2nd Generation: Catalytic in Amine

Cahiez et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4364Bedford Chem. Commun., 2005, 4161

12/7/2011

11

Substrate scopeKumada Type Coupling (using  TMEDA as ligand)

Negishi type Couplings (aryl Zinc and Alkyl‐Iodides made in‐situ from ArMgBr and ZnI2) 

AlkylX Alkyl‐Ar

FeCl3 + TMEDA (5 mole%) ArMgBr (1.2 eq.)

THF 0oC (30min)THF 0oC (30min)

E. And M. Nakamura Org. Lett., Vol. 11, 2009, Pg 4306

Radical Rebound Mechanism (Fürstner/Bedford/Nakamura amongst others)

Mechanism and Role of TMEDA

An FeII/FeIII cycle?

H. Nagashima and M. Nakamura J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 6078–6079

Outstanding Question: Is TMEDA simply a ligand for Fe or does it attenuate the reactivity of RMgBr as well?

12/7/2011

12

An Fe Analogue of Suzuki Miyaura Coupling?

Key Catalysts Requirements Defined by Nakamura:

Fe(II) Oxidation state, coordinatively unsaturated, significant spin density on Fe.

M. Nakamura et al., J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 10674

Beyond TMEDA: (TMEDA)FeCl2 no coupling activity

RLi Base /MgBr2 essential for transmetallation. KF, K3PO4, KOt‐Bu, and Cs2CO3 ineffective  

Fe‐OR/ Fe‐F too strong? (diphosphine)FeF2 and (diphosphine)Fe(OEt)2 inactive

Substrate scope – Fe Catalysed. Suzuki Miyaura

Is this really a Fe Suzuki Miyaura Analogue?

12/7/2011

13

Fe Catalysed sp‐sp2 Sonogashira Coupling? 

An Iron analogue of the Sonogashira Reaction was also recently reported

Bolm et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4862

Mechanism? Aryl Iodides only viable

Dmeda ligation required  similar to Cu catalysts in Cu catalysed SonogashiraReactions

A Note of Caution!! Highly Active Trace Impurities

Bolm/Buchwald ACIE. 2009, 48, 5586 and Norrby /Bolm et al., ACIE 2009, 48, 5691

If an Fe complex is the active catalyst expect to observe different reactivity patterns, selectivities and/or require different ligands/solvents etc compared to Cu/Pd systems.

Rule of Thumb:

12/7/2011

14

Bulky diphosphine is essential

A ‘True’ Fe Catalysed Sonogashira Reaction

‘Ferrates’ 

Radical Mechanism

M. Nakamura Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10973 –10976

Fe Catalysed sp‐sp3 Songashira Coupling 

The Fe catalyst is highly chemoselective for sp3C‐X  radical FeII/FeIII cycle

Proposed Mechanism

M. Nakamura Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10973 –10976

12/7/2011

15

FeII/FeIII or FeII/FeIV mechanisms?

Both are feasible ‐ oxidative addition can be a two step radical mediated process

L2FeII

R

RR'X L2FeII

R

RMgX2

RMgX

MgX2

L2FeIII

RR

XR'

L2FeIV

RR

XR'

R'-R

L2FeII

R

X

L2FeII

R

XRMgX

RMgX

R'-R

FeII/FeIIIRadical Rebound

Mechanism

FeII/FeIII/FeIVMechanism

e.g., Why is Fe cross coupling limited to certain nucleophiles / additives?Grignards seems special?

L2FeII

RR

XMX

Assist Transmetallation OR generates a more electron rich metal centre for FeII/FeIII?

There are other outstanding questions:

The Fluoride Effect ‐ A real FeIV intermediate? 

Fe Systems discussed so far were poor catalysts for wide scope aryl‐aryl coupling

Nakamura et al., JACS. 2007, 129, 9844,  and JACS 2009, 131, 11949–11963

N‐Heterocyclic Carbene Ligand and Fluoride Anion are essentialA range of phosphines and / or Chloride Precursors =  ineffective catalysts

Effective Suppression of HomoCoupling

12/7/2011

16

Mechanism

Reduction to Fe(0)

No significant Fe reduction

F‐ binding to Fe prevents over alkylation and reduction – Precludes Low Valent Mechanisms

C l l ti i di t Role of NHC?Calculations indicate a FeII/FeIV mechanism

Role of NHC?Stabilisation of highly oxidised FeIV?

Substrate Scope

12/7/2011

17

Conclusions Part 1‐ Cheap metal for a noble task

Fe catalysts can emulate Pd/Ni in numerous cases – with inexpensive ligands

Particularly effective for activation of aryl chlorides and 1o and 2o alkyl C‐X bonds,

Cross Coupling can be very rapid  ester groups are now compatiblep g y p g p p

A short Part 2: Where Next for Fe catalysed C‐C Coupling:

1) Stereoselective Coupling (e.g., Knochel ‐ Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3303)

Drawbacks: Can be less general than Pd/Ni catalysis.  Still Mechanistic Uncertainty. Seemingly Restricted to Grignard reagents as nucleophiles.

1) Stereoselective Coupling (e.g., Knochel Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3303)

2) Sequential Catalysis : Coupling and then … (e.g., cyclisation + cross coupling)

3) Catalytic C‐H activation: e.g., Direct Arylation without directing groups

2. Sequential (Domino) Catalysis 

1) Aryl‐Halide Alkyl Halide One Pot Coupling

0) Cyclisation and Cross coupling

2) Formal sp3‐sp3 coupling. High Yielding with Li[H3BNMe2] as hydride source

Von Wangelin et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 607

One‐Pot Coupling

FeCl2 catalyses Grignard formation and cross couplingLow [conc] of Grignard – safety benefits

S. Thomas et al., Chem. Commun., DOI: 10.1039/C1CC14622J 

12/7/2011

18

3. C‐H Activation : with a Directing Group 

Applicable to phenylated pyridyls, pyrazoles, pyrimidines, quinolines

D

NN ligands and Mg essential.FeII and FeIII sources are identical

By‐product

D

1 eq. PhMgBr Ph‐D

Mechanism? 

O2 not efficient (yields ~ 20 %)

J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 5858 and 2011, 133, 7672E. Nakamura et al., 

No alkene Reduction, with cyclohexene‐pyridyl no other olefin regioisomers

D

3. Direct Arylation with No Directing Group.

Aiwen Lei et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, Pg 2004Pg 2004.Fe(III) Precursor

Concurrently: Fe(II)

Charette et al., J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 1514

40% 86% 85% 79%72 % 69 %

12/7/2011

19

Definitively not Cu catalysed.

3. C‐H Activation : Direct Arylation

Kinectic Isotope Effect = 1.04

Mechanistic Studies:

Radical Mediated 

Charette et al., J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 1514

Reaction

Use of toluene :

3. C‐H Activation : Direct Arylation

Use of toluene : Regiochemistry (high ortho) supports Homolytic Aromatic Substitution (H.A.S.)

D b kDrawback :1 equivalent of the aryl iodide but100 equivalents of the arene required!

12/7/2011

20

Proposed HAS Mechanism

Oxidation State of Fe? 

Other ObservationstBuOK essential. tBuOHobserved (Sequester HI by‐product) Similar Initiation Step to Mechanism found 

in ATRP by Iron (II) catalysts.

Extension to sp3 C‐H Activation : albeit with a Directing Group 

FeII/FeIII precursors identical outcomes

J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 5568E. Nakamura

Indolines, pyrroles, anilines, 2‐pyrrolidones – not viable substrates – Reduction of C‐I to C‐H

12/7/2011

21

Particularly useful for:1)Coupling of Aryl‐Cl using cheap ligands extremely rapidly (even at low temperatures)2) Different Functional Group Tolerance (Aryl‐I, Aryl Br compatible)3) Radical reactions especially sp3‐C‐X activation and coupling 

Certainly a believer in the Iron Age

Reviews in this area:1) Overview of Fe Catalysis (as 2008):

Iron Catalysis in Organic Synthesis (WILEY‐VCH)

2) Fe Cross couplingAcc. Chem. Res. 2008, 41, 1500.ChemSusChem 2009, 2, 396 – 417Ch S R 2008 37 1108

The future ‐ Radical C‐H based functionalisation? Other (less hazardous) Nucleophiles ?

Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 1108

3) Alkyl‐Organometallics in Cross CouplingChem. Rev 2011, 111, 1417, 

4) Fe Catalysts for Direct C‐H  TransformationChem. Rev. 2011, 111, 1293–1314

12/7/2011

22

1. Coupling with High Diastereo‐ and Enantio‐selectivity

Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3303Knochel et al., 

A Non‐radical Mechanism?