Adaptation and Remodelling of Pulmonary Circulation in...

Adaptation and Remodelling of Pulmonary Circulation in Chronic lung Disease

Muhammad Amin Universitas Airlangga

PENDAHULUAN

• Sirkulasi pulmonal oksigenasi dan deoksigenasi

• Arteri pulmonal :

inner intima

lapisan medial tengah

lapisan adventisia luar

• Sel-sel abnormal terjadi pulmonal hypertension (PH).

PENDAHULUAN

• Fisiologi & patofisiologi sirkulasi pulmonal penting untuk diagnosis dan pengelolaan PH

• PH sidrom progresif , etiologi beragam

• PVR meningkat dan persisten

• Survival bergantung adaptasi VK

• Dinding tebal , kontraksi kuat

• VK payah/gagal jantumg

PENDAHULUAN

• Endotel Sel kunci patogenesis PH

• Endotel mengontrol barier integritas dan fungsi

• Jejas pada EC mengakibatkan PH

• Hipoksia pada EC penyebab remodeling vaskuler.

PENDAHULUAN

• Ciri PH :

• Remodeling AP

• Proliferasi abnormal (PASMCs)

Infiltrasi sel inflamasi dan fibrosis

Apoptosis

Epigenetik

Lumen sempit

SIRKULASI PULMONAL

• Tekanan rendah & PVR normal karena melimpahnya arteri kecil pulmonal dan kapiler dengan luas penampang besar

• Latihan, kapiler direkrut, tekanan PA tetap rendah

• PVR meningkat terjadi PH

• PVR berbanding lurus panjang dan viskositas darah, terbalik radius pangkat 4

• Penyempitan berakibat PVR meningkat dramatis

SIRKULASI PULMONAL

• Arteri pulmonal terdiri dari 3 lapisan yaitu:

Inner intima : PAECs

Lapisan medial tengah : PASMCs

Lapisan adventisia luar : terdapat fibroblas

Gambar 1 Diagram perbedaan struktur dinding (a) arteri dan (b) vena

Patofisiologi PH

• Hipoksia: hypoxic vaso-constrictor dan obliterasi vascular bed

• Hipoksia induksi kerusakan sel endotel

• Endotelin, mengakibatkan

Vasospasme otot polos

Proliferasi

Neomuskularisasi

Penebalan intima

Hipertrofi medial

Patofisiologi PH

• Deposisi kolagen adventisia

• Hipoksia vasokonstriksi biasanya akut dan reversibel

• Hipoksia kronik terjadi remodeling dan sebagian ireversibel.

Gambar 2. Vascular architecture in pulmonary hypertension. Cross-sectional representation of a normal pulmonary arteriole and a pulmonary arteriole in pulmonary hypertension Sysol 2018

Gambar 3. Pathophysiological mechanisms of PAH. Environmental insults can contribute to PAEC damage and injury (Sysol 2018)

DEFINISI

• PAH : mPAP > 25 mmHg dengan kateterisasi jantung

• PVH : pulmonary wedge pressure: < 15 mmHg

• Hipertensi pulmonal akibat PPOK disebabkan oleh perubahan faktor struktur dan fungsi vaskuler.

KLASIFIKASI (ECS/ERS 2016):

1. Pulmonal arterial hypertension (PAH)

2. Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh gagal jantung kiri

3. Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh penyakit paru dan/atau hipoksia

4. Chronic thrombombolism pulmonary hypertension (CTEPH)

5. Hipertensi pulmonal dengan mekanisme multifaktorial yang tak jelas

Grup 3: Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh penyakit paru dan/atau hipoksia

• Chronic obstructive pulmonary disease Interstitial lung disease

• Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern

• Sleep-disordered breathing

• Alveolar hypoventilation disorders

• Chronic exposure to high altitude

• Developmental lung diseases

MEKANISME PH-PPOK

• Jejas endotel pulmonal oleh asap rokok atau sitokin inflamasi.

• Sintesis abnormal dan pelepasan mediator vasoaktif

• Mendorong proliferasi SMC dan deposisi pada MES

• Hiperplasia intima sempit & peningkatan resisten

• Disfungsi endotel peka terhadap hipoksia

• Unit paru dengan ventilasi rendah induksi kelainan endotel dan remodeling

• Akhirnya pulmonary vascular bed berkurang pada emfisema berat meningkatkan PVR dan selanjutnya PH berat

Gambar 4 This schema illustrates the site of action for each of the pathogenic mechanisms for pulmonary hypertension in COPD. Wrobel 2012

Genetic Polymorphisms Environmental exposure

(e.g. Tobacco)

Parenchymal destruction Inflammation

airway resistance

obstruction

Pulmonary hyperinflation

Destruction of pulmonary

vascular bed

Pulmonary Vascular

remodeling

Endothelial

dysfunction

Increased

pulmonary

vascular resistance

Hypoxia

CD8 T Cell

PGI2

NO ET

VEGF

HIF

Gambar 5. The complex interactions between each of the pathogenic mechanisms which may lead to an increased pulmonary vascular resistance in subjects with COPD. Wrobel 2012

MEKANISME

• Respons endotel terhadap jejas :

1. Respons cepat

2. Respons fenotipik

• Respons cepat :perubahan level NO, endotelin-1 (ET-1) tromboksan, dan 5 hidroksi triptamin. Reaksi ini menimbulkan apoptosis PAEC, kerusakan endotel, dan pajanan growth factor dan sitokin ke subendotel.

MEKANISME

• Respons fenotipik

EC apoptosis, mediator ke lingkungan vaskuler, neoangiogenesis tak teratur.

Mediator berdampak pada membran basalis dan PASMC

Mediator dilepas PAEC adalah mikropartikel dari platelete, sel inflamasi dan endotel, sinyal penyakit CV termasuk PH.

Lesi endotel sebagai pusat integratif yang menjadi pencetus jalur patofisiologis yang multipel yang betrkontribusi ke PH.

Hipoksia

• Hipoksia :vaso konstriksi akut otot polos arteri kecil PVR tinggi

• Remodeling vaskuler penebalan intima dan neo-muskularisasi arteri kecil

• Hipoksia penting sebagai penghambat mediator yang mencegah remodeling, misal prostasiklin dan NO.

Hipoksia- peran?

• Variasi respons hemodinamik lebar terhadap suplemen O2

• LTOT tidak dapat menormalkan PH

• Hubungan PH dan PaO2 tidak kuat dan tidak konsisten

• Disfungsi endotel dapat non-hipoksik dan PPOK ringan

• Perubahan struktur vaskuler juga pada non-hipoksik

• Model binatang :PAP meningkat sebelum PPOK

• Vasokonstriksi hipoksik saja tidak dapat menjelaskan fisiologi dan perubahan patologi vaskuler pulmonal.

Hiperkapnia /Asidosis

• Mekanisme belum jelas

• Hiperkapnia meningkatkan cardiac output

• Peningkatan PAP

• Perubahan PVR tergantung pada kekuatan dilatasi dan konstriksi dan diperkuat dengan pengurangan vascular bed , misal pada emfisema.

Hiperinflasi paru

• Peningkatan volume paru

• Perubahan tekanan intra toraks yang besar

• Remodeling vaskuler pulmonal

• Disfungsi endotel pulmonal

• Gangguan BGA

Destruksi pulmonary vascular bed

• Perubahan vascular bed kontribusi peningkatan PAP

• Tidak ada bukti yang kuat baik langsung/tak langsung

• misal densitas CT dan hemodinamik pulmonal tak menunjukkan hubungan yang bermakna

Destruksi pulmonary vascular bed

• Reseksi vascular bed pulmonal LVRS tak konsisten

• Jumlah pembuluh yang direseksi tidak sama

• Perancu: gas trapping, rekrutmen kapiler, rasio ventilasi/perfusi dan kelainan BGA.

Remodeling Vaskuler (RV)

• Terminologi problematik

• Pengertian umum : proses dengan lingkup dan mekanisme yang berbeda

• RV : setiap perubahan struktur vaskuler, misal, proliferasi neo-intima, deposisi matriks dan perubahan kaliber vaskuler

Definition Remodeling

Structural changes of the vascular wall

characterized by intimal, medial and adventitial

thickening in response to hypoxia, inflammation,

hemodynamic changes or vascular diseases

outward (positive) remodeling inward (negative) remodeling

Gambar 6. Schermuly 2011


• Definisi lain : perubahan struktur di seluruh area pembuluh darah yang dibatasi oleh lamina elastik eksternal (terdiri dari lapisan medial, lapisan elastik internal, neo-intima, lapisan endotel dan lumen vaskuler)

• Remodeling dapat diperluas artinya dengan peningkatan total area pembuluh darah atau konstriksi (pengurangan total area).

GAMBAR 7. DISTINCT FORMS OF ARTERIAL REMODELING (TANAKA 2017)


• RV determinan utama pada PH-PPOK

• Gambaran menonjol RV, penebalan intima di PASM, jelas di arteri kecil diameter 500 µm

• Hiperplasia intima akibat proliferasi sel yang mengekspresikan actin dan marker mesenkim (vimentin), + deposisi serat elastin dan kolagen


• Pada PPOK dapat terjadi penebalan dinding PA tanpa menimbulkan PH:

Penebalan ke luar, ukuran lumen tak berubah

Fenomena ini disebut compensatory enlargement

Angiogenesis sirkulasi pulmonal respons infeksi SN

Pulmonary vascular remodelling

• Hipertrofi medial

• Deposisi otot longitudinal

• Hiperplasi intima

• Deposisi elastin dan kolagen

• Muskularisasi arteri pulmonal

• Thrombosis in situ

Remodeling affects all vascular layers

Endothelium

Media (smooth

muscle cells)

Adventitia

(connective tissue)

Gambar 8. Remodeling affects all vascular layers Schermuly 2011

Causes of pulmonary vascular remodeling

Gambar 9. Causes of pulmonary vascular remodeling (Schermuly 2011)

Vasoconstriction Hyperproliferative Disease

“Fixed Pulmonary Hypertension“ Reverse Remodeling

Remodeling

Reverse Remodeling

Healthy Resistance

Vessel Chronic “Remodeling“

Loss of Patency

Gambar 10. Change in

paradigm (Schermuly 2011)

Changes in Paradigm

Remodeling: (pseudo)malignant disease?

Proliferation

Apoptosis

Metabolism

Inflammation

Gambar 11. Remodelling (Schermuly 2011)


• Pola perubahan histologis tersebut berbeda

• Berhubungan dengan kombinasi faktor yang unik:

hipoksia kronik

stres mekanik

disfungsi endotel

regangan paru

hiperinflasi berulang

inflamasi dan efek toksik asap rokok.


• Remodeling PV pada PH-PPOK merupakan refleksi dari efek total beberapa proses patologi yang berbeda.

• Remodeling tunggal tak terbukti terhadap variasi yang lebar PAP, juga terhadap respons fungsional yang bervariasi terhadap suplemen oksigen.

I Preclinical/

No symptoms

II Symptomatic /

Stable

III Progression /

declining

Pulm pressure

Cardiac o utput

Le

ve

l

Time

Pulmonary Vascular Remodelling: consequences

Years Months

Therapeutic window

RV function

Adaptive hypertrophy maladaptive hypertrophy

Gambar 12. Pulmonary vascular remodelling (Schermuly 2011)

Inflamasi

• Inflamasi: remodeling dan difungsi endotel

• Disintegrasi innate dan adaptif sistem imun penyebab remodeling

• PASMC, sel endotel, Fibroblas dan miofibroblas menyekresi:

IL-1

IL-6

LTB4

Makrophage migration inhibitory factor

Leptin

TNFα

Inflamasi

• Gangguan fungsi Treg, Th 17 cell immune polarisation dan rekrutmen sel dendritik pada lesi vaskuler pulmonal pasien PH, respons maladaptasi imun

Inflamasi

• Faktor lain disregulasi innate dan adaptif sistem imun:

Stres

Hipoksia kronik

Disregulasi bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2) signaling

Penuaan sirkulasi pulmonal

Kekacauan metabolik

Disfungsi/distres mitokondria

Autoantibodies

Immune complexes

Gambar 13 . Phenotypic signature of dysfunctional pulmonary vascular endothelium in pulmonary arterial hypertension (PAH) (Humbert 2018)

Gambar 14. Schematic representation of immune disturbance associated with pulmonary arterial hypertension (PAH) and pulmonary vascular remodelling (Humbert 2018)

Gambar 15 . Cross-talk between transcription factors, epigenetics and metabolism in pulmonary (Humbert2018).

Disfungsi Endotel

• Endotel : regulasi homeostasis vaskuler.

• Sel endotel dapat menurunkan tonus vaskuler , regulasi adaptasi pembuluh darah untuk meningkatkan flow, memodulasi vasokonstriksi hipoksia

• Kelainan fungsi endotel di atas hipoksia faktor kontributif PH

• Hipoksia induksi proliferasi SMC dan fibroblas

• Ketidak seimbangan vasoaktif dan mediator angioproliferatif membentuk substrat, dengan stimulus hipoksia induksi respons proliferatif di SMC dan berkembang menjadi PH

BUSINESS USE ONLY 47

Disfungsi Endotel

• Vasodilator endotel yang penting NO dan prostasiklin (PGI2)

• Inhibitor poten penghambat remodeling

• Mediator lain stimulasi proliferasi otot polos adalah prostaglandin F2α (PG F2α) dan growth factor β dari platelete

• Endotel peran kunci uptake dan katabolisme mediator remodeling (serotonin)

• Produksi mediator vaskuler atau katabolisme merupakan peran sentral remodeling vaskuler


Disfungsi Endotel

• Hipoksia kronik, gangguan endothelium dependent relaxation (EDR) berkontribusi PVR meningkat

• Ekspresi NO sintase endotel meningkat pada PH-hipoksia eksperimen.


Disfungsi Endotel

• Gangguan fungsi endotel berhubungan dengan/ akibat perubahan ekspresi/balans pelepasan mediator vasoaktif yang memiliki sifat vasodilatasi misal NO atau prostasiklin dan mediator dengan sifat vasokonstriksi misal, endotelin (ET-1) atau angiotensin


Disfungsi Endotel

• Ekspresi endotelin , NO sintase (eNOS) pada arteri pulmonal, berhubungan pada PH idiopatik dan PPOK.

• Menurunnya ekspresi sintesis prostasiklin di arteri pulmonal terjadi pada emfisema berat dan PAH.


Gambar 16. Prostacyclin (PGI2) signalling pathway.

Gambar 17. Endothelin (ET)-1 signalling pathway..

Disfungsi Endotel

• Perubahan mediator vasoaktif dan growth factor pada PPOK menunjukkan kerusakan endotel pulmonal.

• Disfungsi endotel pulmonal pada PAH idiopatik melalui beberapa jalur yaitu:

• Prostasiklin

• NO

• Endotelin


Disfungsi Endotel

• Meskipun mediator tersebut di atas secara akut dapat menimbulkan disfungsi endotel, dalam jangka waktu yang lama dapat menimbulkan remodeling vaskuler pulmonal.

Disfungsi Endotel

• Disfungsi endotel pada PPOK melalui jalur yang sama dengan PAH idiopatik ditambah sitokin lain:

VEGF

Atrial dan brainnatriuretic peptides

Serotonin

Vasoactive intestinal peptide

Adrenomedulin

• Disfungsi endotel juga dapat disebabkan oleh genetic polymorphism , inflamasi dan faktor mekanik

Endotelin

• Endotelin (ET-1):21 peptida asam amino, racun predator.

• Sel endotel penghasil utama ET-1

• ET-1 vasokonstriktor sangat poten dan mitogen

• 1988, ET-1 diidentifikasi menyerupai mediator CVD termasuk PH

• Peningkatan ET-1 ditemukan pada tipe hipertensi pulmonal masuk kategori PAH.

Endotelin

• Reseptor endotelin ada 2 yaitu ET-A dan ET-B

• Aktivasi ET-A di otot polos sel, pericytes dan fibroblas mengakibatkan vasokonstriksi dan proliferasi

• ET-B: vasokonstriksi hanya bila keseimbangan mekanisme NO dihambat

• Fungsi lain ET-B menyebabkan pelepasan NO dan prostasiklin (vasodilator poten dan penghambat proliferasi otot polos juga menurunkan ET-1 di sirkulasi)

Genetik

• PPOK : defisiensi alfa-1 antitripsin (AAT)

• Genetik polimorfism endotel NO sintase dan 5 hidroksi triptopan berdampak pada disfungsi endotel dan remodeling pada PPOK

ADAPTASI dan REMODELING VENTRIKEL KANAN

• HP : kelainan progresif berdampak pada PV dan jantung

• Meskipun awalnya PV prognosis tergantung fungsi VK

• VK beradaptasi meningkatkan after load via peningkatan penebalan dan kontraksi dinding ventrikel

• Sebagian besar pasien, mekanisme kompensasi ini tidak mampu sehingga terjadi disfungsi VK

• Adaptasi VK dan remodeling ventrikel pada PH proses yang kompleks

• Di samping penyakit vaskuler pulmonal yang berat saling keterkaitan aktivasi neurohormonal, perfusi koroner dan metabolisme miokard

• RVK pada PH terdiri dari:

Remodeling adaptif

Remodeling maladaptif


• Remodeling adaptif memiliki ciri lebih konsentris, rasio masa/volume tinggi, mempertahankan fungsi sitolik dan diastolik.

• Remodeling maladaptif , remodeling yang disertai hipertrofi lebih eksentrik dan fungsi sistolik-diastolik yang jelek


Gambar 18. Schematic view of the involvement of inflammatory mediators in adverse right ventricular remodeling and dysfunction (Quintana 2019)

RINGKASAN

• Etiologi PHT-PPOK kompleks, multifaset, mekanisme pre dan post kapiler

• Mekanisme patologi bervariasi

• Penekanan, tidak ada mekanisme tunggal yang bertanggung jawab pada PH-PPOK

• Hipoksia jelas pegang peran penting

• Keberadaan dan besar kontribusi mekanisme patologik yang lain tetap tidak dapat dibuktikan

• Tabel di bawah ini manyajikan kontribusi masing-masing mekanisme patologik

• Faktor-faktor yang terlibat harus dipastikan sebagai kausatif, kontributif atau hanya berhubungan saja pada PH-PPOK.

THANK YOU

Adaptation and Remodelling of Pulmonary Circulation in...

Documents

Transcript of Adaptation and Remodelling of Pulmonary Circulation in...