Francisco JorqueraComplejo Asistencial Universitario

de León.

Actualización en el tratamiento de las hepatitis

crónica B y C

Resolutions adopted at the 63rd World Health Assembly include Viral hepatitis (WHA63.15)

Se estiman entre 170-200 millones de personas los infectados en todo el mundo

World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

Europa8.9 millones

(1.03%)América

13.1 millones(1.7%)

Africa31.9 millones

(5.3%)

Western Pacífico

62.2 million(3.9%)

Este Mediterraneo21.3 millones

(4.6%)

Sudeste Asiático32.3 millones

(2.15%)

Hepatitis crónica VHC

Tratamiento estándar de la hepatitis crónica VHCPeginterferón α y Ribavirina

Genotipo VHC

Genotipo 1,4,5,6 Genotipo 2,3

Peginterferón α y 1000-1200 mg de

Ribavirina 48 semanas

Peginterferón α y 800 mg de Ribavirina

24 semanas

RVS 76-82 %RVS 42-46%

Respuesta insuficiente, numerosos efectos adversos y caro

Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

Factores basales que predicen la respuesta al tratamiento

NegativosPositivos

Alta carga viral

Genotipo 2 y 3IL28BTT

Genotipo 1

AfroamericanosFibrosis F3-F4

IL28BCC

Caucásicos, Asiáticos

Baja carga viral

Fibrosis F1-F2

Variaciones genéticas en IL28B predicen el aclaramiento viral en el tratamiento de la hepatitis C

Ge D et al, Nature, 2009

Factores que predicen la respuesta durante el tratamiento

Tiempo de aclaramientodel RNA VHC IL28B tipo CC

Adherencia Dosis de Ribavirina

Respuesta nula

Tratamiento de la hepatitis crónica VHCDiferentes formas de respuesta

Descenso de 2 log

Límite de detecciónRVS

Recaída

Breakthrough

PegIFN/RBV

Semanas

HCV

RNA (log 1

0IU

/mL)

Respuesta parcial

012345678

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

RVREVR

McHutchinson JG, et al , N Engl J Med 1998. Bronowicki JP, et al, Gastroenterology 2005. Bronowicki JP, et al, Gastroenterology 2006.

Probabilidad de alcanzar RVS según la precocidad en conseguir negativizar el ARN VHC

Sulkowski M et al. Ideal study. EASL 2008. Abstract 991

Probabilidad de alcanzar RVS según la magnitud del descenso del ARN VHC a la semana 4

Sulkowski M et al. Ideal study. EASL 2008. Abstract 991

RVS según duración del tratamiento, dosis de RB, genotipo VHC y ARN VHC basal

48S dosis estándar24S dosis estándar 48S dosis bajas24S dosis bajas

N = 96 144 99 153 34 47 33 48 62 97 66 105N =101 118 250 271 51 71 60 85 50 47 190 186

100

80

60

40

20

0

Pati

ents

(%)

100

80

60

40

20

0Pa

tien

ts (%

)

84 81 79 80 85 838877

84 8074

82

2942 41

5241

52 5565

1626

3647

TodosPacientes

Bajo HCV RNA

Alto HCV RNA

TodosPacientes

Bajo HCV RNA

AltoHCV RNA

Genotipo 2/3Genotipo 1

Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

RVS y recaidas en pacientes Genotipo 1. Estudio Ideal (ITT)

McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009

1009080706050403020100

Peginterferon alfa-2b1.5 µg/kg/wk + RBV

(n = 1019)

Peginterferon alfa-2b1.0 µg/kg/wk + RBV

(n = 1016)

Peginterferon alfa-2a180 µg/wk + RBV

(n = 1035)

Pati

ents

(%)

40 38 41

2420

31

Recaidas SVR

P = .57P = .20

RVS en genotipo 1 en pacientes con RVR tratados 24 semanas

1009080706050403020

89

6477

RVS

(%)

Sanchez-Tapias

MangiaZeuzen

77

Ferenci24 vs 48 sermanasRandomización RVR

Mangia

87

123 6214336110

Baja carga viral basal

Zeuzen J Hepatol2006. Sanchez-Tapias . Gastroenterol 2006, . Ferenci Gastronterol 2009 Mangia Hepatol 2008

80706050403020

6276

59

78

57

6612-16 S

24 S

RVS

(%)

RVS en Genotipos 2 y 3Randomización al inicio

736 733 194 198 228 230

82 85 91

71 133 4571

808070503020

8070503020

3664

11 80

Shifmann*

Lagging*

Manns

* Rb 800 mg

Von Wagner Mangia Von Wagner Mangia

Randomización a las 4 S

RNA VHC -RNA VHC +

Shifmann N Engl J Med 2007. Lagging Hepatol 2008. Manns EASL 2009. Von Wagner Gastop 205. Mangia N Engl J Med 2005.

RVS

(%)

RVS

(%)

Tasas de discontinuación

* 24 semanas 5,3-20%* 12-16 semanas 0,7-5,6%

706050403020

RVS en respondedores lentos

17 29 28

44

6050403020 18

38

29

3543

48

48 S

72 S800 mg de Ribavirina

Berg Sanchez-Tapias

Pearlman Ferenci Buti

48 S

72 S

800-1200 mg de Ribavirina

RVS

(%)

Berg Gastroenter2006. Sanchez-Tapias . Gastroenterol 2006, Pearlman Hepatol 2007. Ferenci Gastronterol 2010. Buti EASL 2009

P<0,5P<0,5

P<0,5P<0,5

NS

RVS

(%)

Otras aproximaciones terapéuticas. STAT-C

Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Receptor bindingand endocytosis

Fusion and

uncoating

Transportand release

(+) RNA

Translation and

polyprotein processing

RNA replication

Virionassembly

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

NS3/4 Inhibidores

de la proteasa

NS5B Inhibidores de la polimerasa

*Su papel en el ciclo vital del VHC no está bien definido

NS5A* inhibidores

Agentes STAT-C en desarrollo en ensayos de combinación con el tratamiento estándar

Inhibidores VHC Fármaco FaseInhibidores proteasa NS3/4A

TelaprevirBoceprevirMK-7009Narlaprevir (SCH 900518) BI 201335TMC435R7227 (ITMN-191)

IIIIIIIIIIIIIIII

Inhibidores polimerasa NS5B Análogos Nucleos(t)idos R7128 (RO5024048)

IDX184IIII

No nucleos(t)idos Filibuvir (PF-00868554)ANA598GS 9190ABT-333

IIIIIIII

Inhibidores NS5A BMS-790052 II

www.ClinicalTrials.gov. Accessed October 29, 2009.

2.000 millones de personas infectadas por el VHB en todo el mundo

• Casi la mitad de la población mundial vive en áreas con prevalencias elevadas de VHB1

El 15–25% muere por cirrosis o cáncer de

hígado

Población mundial:6.000 millomes

2.000 mill. de personascon evidencia de infecciónpor VHB

350 millones con infección crónica por VHB

1. Adaptado de Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004;11:97-107.

25% Hepatitis Crónica HBeAg-

Fase de Immuno-Tolerancia

Hepatitis Crónica HBeAg+

Sero-conversión

“e”

75% Estado Portador Inactivo

ALT

HBsAg +

HBeAg + antiHBe +

DNA - VHB

Lesion (-) (++) (++)(+++) (-/+)

Infección Aguda

Historia Natural de la Infección Crónica-VHBAnti-HBc

REACTIVACIÓN

Objetivos del tratamiento de la hepatitis crónica VHB

PPéérdida de HBsAg rdida de HBsAg con o sin con o sin antianti--HBsHBs

Puntos finales detratamiento

HBeAg HBeAg seroconversionseroconversion

DNA VHBDNA VHBindetectable indetectable

(<10(<10--15 IU/ml)15 IU/ml)

EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

Indicacion de primera línea de tratamiento Algoritmo

HBeAg-PositivoHBeAgHBeAg--PositivoPositivo

HBV DNA >2,000 IU/mL y/o ALT >LSN + biopsia

o marcadores no invasivos validados(A2 or F2 por METAVIR)

HBV DNA >2,000 IU/mL HBV DNA >2,000 IU/mL y/o ALT >LSN + biopsiay/o ALT >LSN + biopsia

o marcadores no invasivos validadoso marcadores no invasivos validados(A2 or F2 por METAVIR) (A2 or F2 por METAVIR)

HBeAg-NegativoHBeAgHBeAg--NegativoNegativo

El fármaco más potente conel mejor perfil de resistencias

debería usarse como primera línea demonoterapia.

El fármaco más potente conel mejor perfil de resistencias

debería usarse como primera línea demonoterapia.

Las indicaciones para el tratamiento deben tener en cuenta la edad, estado de salud, y la disponibilidad de los agentes

antivirales en cada país.EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

Estrategias de tratamiento

Tratamiento finito con

Interferon

EstrategiasDe tratamiento

Tratamiento finitocon

Nucleos(t)idos

Tratamientoindefinido conNucleos(t)idos

EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

Tratamientos aprovados para la hepatitis B a través del tiempo

Interferon alfa-2b

Lamivudina

Adefovir

Interferon pegilado alfa-2a

Telbivudina

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

Factores que influyen en la elección de Peginterferón o un agentes oral

Elección de Peginterferon Elección de un Agente oral

• Genotipo A y B• Bajos niveles de DNA• Altos valores de GPT• Edad Joven• Deseos de fijar una

duración del tratamiento e impedir resistencias

• Todos lo genotipos• Todos los niveles de

DNA• Cualquier nivel de GPT• Tolerabilidad y

seguridad• Probabilidad de

generar resistencias

Fármacos para el tratamiento de la hepatitis B

0

20

40

60

80

100

Pote

ncia

Barrera genéticaBAJA ALTA

ALTA

LAMLAM EMTEMT

TBVTBV

ADVADV

ETVETV TNFTNF

IFNIFN

Garcia - Gasco et al. Journal of HIV Therapy. Vol 12 ;1: 2007

La resistencia genotípica precede a la reactivación bioquimica y clínica

ALT

BiochemicalVirologic

Breakthrough

ADN del VHB

6 12

ViralBreakthrough

>1 log10

Clinical-biochemical effects

Límite inferior de detección del ADN del VHB por PCR

Resistencia genotípica++-

LiPARLFPSecuenciación directa

Lok A & McMahon B. J. Hepatol. 2007;45:507-39.

La resistencia genotípica precede a la reactivación bioquimica y clínica

ALT

BioquimicoVirologico

Rebote

ADN VHB

LiPARLFPSecuenciacion Directa

Resistencia Genotipica6 12

Limite Inferior Deteccion del ADNA-VHB por PCR

ReboteViral

>1 log10

Efectos Bioquimicos y

Clinicos

++-

+++

+++

Lok A & McMahon B. J. Hepatol. 2007;45:507-39.

La resistancia a la Lamivudina se asocia con una progresión más rápida de la enfermedad hepática

Wild type (n = 221)YMDDm (n = 209)

0

5

10

15

20

25

0 6 12 18 24 30 36

Placebo (n = 215)

Pacien

tes

con

prog

resión

de

la e

nfer

med

ad (%) 21

13

5

Tiempo después de la randomización (Meses)

Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

Incidencia acumulada de resistencia VHB en ensayos de registro en pacientes NUC-Naïve

año 1 añor 2 año 3 año 4 año 5

24

04 0,2 0

38

3

17

0,5 0

49

111,2

67

18

1,2

70

29

1,2

0

20

40

60

80

100

Lamivudine Adefovir Telbivudine Entecavir Tenofovir

% d

e pa

cien

tes

con

resi

sten

cia

VHB

Estos ensayos utilizan diferentes ensayos para DNA HBV DNA y no existen comparaciones directas.

EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

Probabilidad acumulada de resistencia a Entecavir a lo largo de 6 años en una cohorte de pacienes eAg-Positivo y eAg-

Negativo resistentes a Lamivudina

Basal, N=187 → Año 6, N=29Tenney D, et al. EASL 2009 #.

Resistencias Cruzadas

Lamivudina Telbivudina Entecavir Adefovir Tenofovir

Tipo salvaje S S S S S

M204I R R I S S

L180M + M204V R R I S S

A181T/V I I S R I

N236T S S S R I

L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± M250V R R R S S

L180M + M204V/I ±T184G ± S202I/G R R R S S

Verde = sensible Rojo = resistente Naranja = susceptibilidad reducida

EASL J Hepatol 2009;50:227-42. . Zoulim and Locarnini. Gastroenterology. 2010

Reactivación de Hepatitis B: CLÍNICA

↑ DNA-VHB 2-3 semanas

↑ ALT asintomática síntomas hepatitishepatitis fulminante(1-11 semanas)

1-4 mes (1-36 mes)

QMT

pre 2 30 4 6 12 18

ictericiaHBsAg

DNA

ALT

meses

CiclosQMT-

Replicación Hepatitis Recuperación

Lau et al, Gastroenterology 2003; Lalazar et al, Br J Haematol 2007; Hoofnagle JH, Hepatology 2009

Reactivación-VHB - ProfilaxisProspectivo y controlado: profilaxis-LAM vs. tratamiento-LAM

en 51 ptes con HBsAg (+) y QMT por linfoma no Hodgkin (Taiwan)

Reactivación: ↑ DNA-VHB x 10 veces (1 Log10); Hepatitis: ↑ ALT x 3 vecesProfilaxis-LAM: desde 2 semanas antes hasta 2 meses después de QMT

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

0% 0%Reactivación Hepatitis Muerte

0%

48%

8%

56%

12%

Reactivación Hepatitis Muerte

19%12% 15%

4% 8%

Durante profilaxis o tto. Posterior a profilaxis o tto.

p <0.01 p=NS

Hsu et al, Hepatology 2008

Reactivación de la Hepatitis B: Guía Clínica EASL

• Determinar HBsAg y anti-HBc antes de quimioterapia o terapia immunosupresora

• Vacunación VHB en pacientes seronegativos• En individuos HBsAg-positivo

– Tratamiento oral profiláctico mantenido 12 meses dspués de terminar el tratamiento

• ETV o TDF en la mayoría de los pacienes, particularmente cuando hay alta carga DNA VHB

• LAM puede utilizarse en pacientes con baja caga DNA VHB, bajo riesgo de resistencia

• En individuos HBsAg-negativo, anti-HBc positivo, DNA VHB indetectable

• Monitorizar ALT y DNA VHB– Tratar con terapia oral cuando haya reactivación VHB antes de la elevación

de transaminasasEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009.

SUMARIO HEPATITIS C• El tratamiento estándar para la hepatitis C es Interferón Pegilado y

Ribavirina durante 24 semanas (genotipos 2 y 3) y durante 48 semanas (genotipo 1).– Es esencial la dosis ajustada al peso de la Ribavirina– Una dosis baja de Interferón Pegilado es segura y una buena opción

para pacientes con mala tolerancia.• El tratamiento puede ser individualizado.

– Acortando la duración del tratamiento en pacientes jóvenes con baja carga viral y RVR.

– Alargando el tratamiento a pacientes jóvenes con buena adherencia y respuesta viral lenta.

– Es posible suspender el tratamiento a la semana 4 si no desciende la carga viral 1 log y existe mala tolerancia.

• Finalmente, lo que hemos aprendido con el tratamiento estándar serámuy importante cuando lleguen los nuevos agentes antivirales directos.

SUMARIO HEPATITIS B

• Solo tratar a los pacientes que lo necesiten• Reflexionar sobre la estrategia más adecuada• Asegurar la adherencia al tratamiento• Utilizar los mejores antivirales

– Fuerte potencia en la inhibición de la replicación viral– Alta barrera a la resistencia– Perfiles de resistencia cruzada complementarios

• Monitorizar de forma estrecha la respuesta para la detección precoz de resistencias