หนา ๔ เลม ๑๓๓ ตอนพเศษ ๒๐๖ ง ราชกจจานเบกษา ๑๔ กนยายน ๒๕๕๙

ประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนปจจบน

และแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙

อาศยอานาจตามความในขอ ๕ ขอ ๖ (๙) และ (๑๐) และขอ ๗ (๔) ของกฎกระทรวงกาหนดหลกเกณฑ วธการ และเงอนไขการผลตยาแผนปจจบน พ.ศ. ๒๕๔๖ ออกตามความในพระราชบญญตยา พ.ศ. ๒๕๑๐ และขอ ๖ ขอ ๗ (๘) (๙) และ (๑๐) และขอ ๑๒ (๔) ของกฎกระทรวงการขออนญาตและการออกใบอนญาตผลต ขาย นาหรอสงเขามาในราชอาณาจกรซงยาแผนโบราณ พ.ศ. ๒๕๕๕ ออกตามความในพระราชบญญตยา พ.ศ. ๒๕๑๐ ซงแกไขเพมเตมโดยพระราชบญญตยา (ฉบบท ๓) พ.ศ. ๒๕๒๒ และพระราชบญญตยา (ฉบบท ๕) พ.ศ. ๒๕๓๐ รฐมนตรวาการกระทรวงสาธารณสขออกประกาศไว ดงตอไปน

ขอ ๑ ประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน ใหใชบงคบกบ ๑.๑ ผรบอนญาตผลตยาแผนปจจบน และผมหนาทปฏบตการของสถานทผลต

ยาแผนปจจบน ตงแตวนถดจากวนทประกาศในราชกจจานเบกษา ๑.๒ ผรบอนญาตผลตยาแผนโบราณ และผมหนาทปฏบตการของสถานทผลต

ยาแผนโบราณ ตามทไดกาหนดไวในขอ ๔ และขอ ๕ ของประกาศฉบบน ตงแต (๑) วนท ๒๔ สงหาคม พ.ศ. ๒๕๕๙ สาหรบผไดรบใบอนญาตผลต

ยาแผนโบราณ ตามความในประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑ และวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙ ลงวนท ๘ กมภาพนธ พ.ศ. ๒๕๕๙

(๒) วนท ๑ ตลาคม พ.ศ. ๒๕๖๐ สาหรบผไดรบใบอนญาตผลตยาแผนโบราณและผขออนญาตผลตยาแผนโบราณตามความในขอ ๗ และขอ ๘ ของประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑ และวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙ ลงวนท ๘ กมภาพนธ พ.ศ. ๒๕๕๙ แลวแตกรณ

ขอ ๒ ใหยกเลก ๒.๑ ประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบ

หลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนปจจบน สาหรบยาชววตถ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๔๙ ๒.๒ ประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑ

และวธการในการผลตยาแผนปจจบน ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๔

หนา ๕ เลม ๑๓๓ ตอนพเศษ ๒๐๖ ง ราชกจจานเบกษา ๑๔ กนยายน ๒๕๕๙

ขอ ๓ ใหผ รบอนญาตผลตยาแผนปจจบน และผมหนาทปฏบตการของสถานทผลต ยาแผนปจจบน ตองดาเนนการและปฏบตตามหลกเกณฑและวธการผลตยาทแนบทายประกาศฉบบน

ขอ ๔ ใหยกเลกความในขอ ๓ ของประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙ ลงวนท ๘ กมภาพนธ พ.ศ. ๒๕๕๙ และใหใชขอความตอไปนแทน

“ขอ ๓ ใหผรบอนญาตผลตยาแผนโบราณ และผมหนาทปฏบตการของสถานทผลตยาแผนโบราณ ดงตอไปน ตองดาเนนการและปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาเฉพาะในสวนทเกยวของ ตามทระบไวในประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑ และวธการในการผลตยาแผนปจจบนและแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙

(๑) ผรบอนญาตผลตยาแผนโบราณทเปนยารบประทานทผลตยาในรปแบบ หรอใชกรรมวธการผลต ดงตอไปน

(ก) ยาเมดเคลอบฟลม (Film Coated Tablet) (ข) ยาแคปซลนม (Soft Capsule) (ค) ยาเมดเคลอบนาตาล (Sugar Coated Tablet) (ง) ยาทใชกรรมวธการผลตแบบ Spray Dry หรอ แบบ Freeze Dry (จ) ยาสกดทใชสารสกดซงไมใชนาหรอแอลกอฮอล (ฉ) ยาทผลตโดยใชเภสชเคมภณฑชนดทสานกงานคณะกรรมการอาหารและยากาหนด

เปนสารชวยในกระบวนการผลต (๒) ผรบอนญาตผลตยาแผนโบราณทเปนยารบประทาน นอกจากทกลาวไวตาม (๑) และมการผลต

เปนจานวนมากโดยมมลคาการผลตตอปตงแต ๒๐ ลานบาทขนไป” ขอ ๕ ใหยกเลกความในขอ ๖ วรรคแรก ของประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนด

รายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙ ลงวนท ๘ กมภาพนธ พ.ศ. ๒๕๕๙ และใหใชขอความตอไปนแทน

“ขอ ๖ ในกรณทสถานทผลตยาแผนโบราณมการผลตยาตามขอ ๓ รวมกบการผลตยาตามขอ ๔ หรอขอ ๕ ใหผรบอนญาตผลตยาแผนโบราณ และผมหนาทปฏบตการของสถานทผลตยาแผนโบราณนนตองดาเนนการและปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาในสวนทเกยวของ ตามทระบไวในประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลต ยาแผนปจจบนและแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙”

ประกาศ ณ วนท ๑๘ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๕๕๙

ปยะสกล สกลสตยาทร รฐมนตรวาการกระทรวงสาธารณสข

หลกเกณฑและวธการในการผลตยา ทายประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนปจจบนและแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลตยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙ หลกเกณฑและวธการในการผลตยา ประกอบดวย นยามศพท หลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ หลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๒ ภาคผนวก

ภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ ภาคผนวก ๒ การผลตผลตภณฑยาชววตถสาหรบใชในมนษย ภาคผนวก ๓ การผลตเภสชภณฑรงส ภาคผนวก ๔ การผลตผลตภณฑยาสตวทไมใชยากระตนภมคมกน ภาคผนวก ๕ การผลตผลตภณฑกระตนภมคมกนสาหรบสตว ภาคผนวก ๖ การผลตผลตภณฑยาจากพชสมนไพร ภาคผนวก ๗ การสมตวอยางวตถดบและวสดการบรรจ ภาคผนวก ๘ การผลตยานา ครม และขผง ภาคผนวก ๙ การผลตยาเตรยมแอโรโซลสาหรบสดดมแบบกาหนดขนาดใช ภาคผนวก ๑๐ ระบบทใชคอมพวเตอร ภาคผนวก ๑๑ การใชรงสชนดกอไอออน (Ionising radiation) ในการผลตผลตภณฑยา ภาคผนวก ๑๒ การผลตผลตภณฑยาวจย ภาคผนวก ๑๓ การผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย ภาคผนวก ๑๔ การตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง ภาคผนวก ๑๕ การปลอยผานแบบพาราเมตรก ภาคผนวก ๑๖ ตวอยางอางองและตวอยางเกบกน

 

 

นยามศพท

แนบทายประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลต ยาแผนปจจบน และแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลต

ยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙

๑

นยามศพท

ขดจากดปฏบตการ (Action limit) หมายความวา เกณฑหรอขอบเขตทกาหนดขน ซงถาอยนอกเหนอจากเกณฑน จะตองไดรบการตดตามและปฏบตการแกไขโดยทนท

แอรลอค (Air lock) หมายความวา บรเวณปดสนททมประต ๒ ทางหรอมากกวา ซงกนกลางอยระหวางหองหรอบรเวณทมระดบความสะอาดแตกตางกน เพอวตถประสงคในการควบคมการไหลของอากาศระหวางหองหรอบรเวณเหลานเมอมการเปดประต แอรลอคนจะออกแบบและใชสาหรบเปนทางเขา-ออกของคนและสงของ

ขดจากดเตอน (Alert limit) หมายความวา เกณฑหรอขอบเขตทกาหนดขนเพอเปนการเตอนถงแนวโนมทคาแสดงความเปลยนแปลงจากสภาวะปกต ซงไมจาเปนตองปฏบตการแกไข แตตองมการสบสวนตดตามหาสาเหต

ผทไดรบมอบหมาย (Authorised person) หมายความวา บคคลผทมความรพนฐานทางวทยาศาสตรและเทคนค และมประสบการณ ทไดรบมอบหมายจากองคกร ทงน ใหหมายความรวมถงผมหนาทปฏบตการตามทกาหนดไวในกฎหมายวาดวยยา

รนผลต หรอครงทรบ/ผลต (Batch or lot) หมายความวา ปรมาณทกาหนดแนนอนของวตถตงตน วสดการบรรจ หรอผลตภณฑซงผลตในหนงกระบวนการหรอกระบวนการทตอเนองกน ดงนน จงคาดวาจะมความสมาเสมอกน

หมายเหต : เพอใหบางขนตอนในการผลตสมบรณ อาจจาเปนตองแบงรนผลตเปนรนยอย ซงตอมา จะนามารวมเขาดวยกนเปนรนเดยวกน ทมความสมาเสมอในขนสดทาย หรอกรณของการผลตแบบตอเนอง การกาหนดรนผลตจะเปนสวนหนงของการผลตทกาหนดขนโดยมคณลกษณะทสมาเสมอกน

สาหรบการควบคมผลตภณฑสาเรจรป รนผลตของผลตภณฑยาจะประกอบดวยทกหนวยของเภสชภณฑทผลตจากวตถดบตงตนทเหมอนกน และผานขนตอนกระบวนการผลตเดยวกน หรอผานการทาใหปราศจากเชอครงเดยวกน ในกรณของกระบวนการผลตแบบตอเนอง ผลตภณฑทกหนวยทผลตในชวงระยะเวลาทกาหนดจะถอเปนรนเดยวกน

หมายเลขรนผลต หรอหมายเลขครงทรบ/ผลต (Batch number or lot number) หมายความวา หมายเลขหรอตวอกษร หรอทงสองอยางรวมกน ซงเปนการชบงเฉพาะถงรนหรอครงทรบ / ผลต ไดอยางชดเจน

เครองเพาะชวมวล (Biogenerator) หมายความวา ระบบกกเกบ เชน ถงหมก ทนาสารชววตถพรอมกบวสดอนเขาไปเพอใหสารชววตถเพมจานวน หรอเพอผลตสารอนโดยการทาปฏกรยากบวตถอน เครองเพาะชวมวลทวไปจะตดตงกบอปกรณสาหรบกากบดแล ควบคม เชอมตอ เตม หรอนาวตถออกจากถง

สารชววตถ (Biological agents) หมายความวา จลนทรย รวมถงจลนทรยจากพนธวศวกรรม เซลลเพาะเลยง และเอนโดพาราไซท (endoparasites) ทงทกอและไมกอใหเกดโรค

ผลตภณฑรอบรรจ (Bulk product) หมายความวา ผลตภณฑทผานกระบวนการผลตทกขนตอนอยางสมบรณ แตยงไมรวมถงการบรรจใสภาชนะสดทาย

๒

การสอบเทยบ (Calibration) หมายความวา การดาเนนการซงกาหนดขนภายใตสภาวะทกาหนด เพอหาความสมพนธระหวางคาทไดจากเครองวด หรอระบบการวดกบคามาตรฐานอางอง

ธนาคารเซลล (Cell bank) ระบบธนาคารเซลล (Cell bank system) หมายความวา ระบบทมการผลตหลายรนผลตภณฑอยาง

ตอเนองโดยเพาะเลยงเซลลทมาจากธนาคารเซลลแมบท (ผานการตรวจสอบลกษณะอยางสมบรณในเอกลกษณและปราศจากการปนเปอน) ภาชนะบรรจจานวนมากจากธนาคารเซลลแมบทถกนามาใชเตรยมธนาคารเซลลทใชงาน ตองตรวจสอบความถกตองของธนาคารเซลลแมบทสาหรบระดบการผานหรอจานวนประชากรทวคณทเกนกวาทไดจากการผลตททาประจา

ธนาคารเซลลแมบท (Master cell bank) หมายความวา การเพาะเลยงเซลลทมการตรวจสอบลกษณะอยางสมบรณทแจกจายในภาชนะบรรจในการปฏบตงานเพยงครงเดยว และผานกระบวนการทมนใจในความสมาเสมอและเกบรกษาทมนใจในความคงตว ปกตเกบรกษาทอณหภม –๗๐ องศาเซลเซยส หรอตากวา

ธนาคารเซลลทใชงาน (Working cell bank) หมายความวา การเพาะเลยงเซลลทมาจากธนาคารเซลลแมบท และมวตถประสงคนามาใชเพอการผลตเซลลเพาะเลยง ปกตเกบรกษาทอณหภม –๗๐ องศาเซลเซยส หรอตากวา

การเพาะเลยงเซลล (Cell culture) หมายความวา ผลทไดจากการเจรญเตบโตของเซลลภายนอกรางกายทถกแยกออกมาจากสงมชวตหลายเซลล

บรเวณสะอาด (Clean area) หมายความวา บรเวณทมการควบคมการปนเปอนของอนภาคและจลนทรยในสภาวะแวดลอมใหอยในเกณฑทกาหนด การกอสรางและการใชงานจะตองทาในลกษณะทลดสงปนเปอนทจะนาเขาไปทจะเกดขน หรอทถกกกอยในบรเวณนน

หมายเหต : ระดบความแตกตางในการควบคมสงแวดลอมระบอยใน Supplementary Guidelines for the Manufacture of Sterile Medicinal Products

บรเวณสะอาด/กกเกบ (Clean/ Contained area) หมายความวา บรเวณทสรางขนและใชงาน ในลกษณะเพอใหบรรลวตถประสงค ทงเปนบรเวณสะอาดและบรเวณกกเกบในเวลาเดยวกน

การกกเกบ (Containment) หมายความวา การจากดสารชววตถหรอสารอนภายในบรเวณกาหนด การกกเกบปฐมภม (Primary containment) หมายความวา ระบบการกกเกบซงปองกนการเลดลอด

ของสารชววตถเขาสสภาพแวดลอมทปฏบตงาน ดวยการใชภาชนะปดหรอตชวนรภยรวมกบมวธการปฏบตงานทปลอดภย

การกกเกบทตยภม (Secondary containment) หมายความวา ระบบการกกเกบทปองกนการเลดลอดของสารชววตถเขาสสงแวดลอมภายนอก หรอเขาสพนทปฏบตงาน ดวยการใชหองจดการอากาศทไดรบการออกแบบมาเปนพเศษ มระบบแอรลอค และ/หรอเครองมอทาใหปราศจากเชอบรเวณทางออกของวตถรวมกบมวธปฏบตงานทปลอดภย ในหลายกรณ อาจนามาเพมเตมเพอประสทธผลของการกกเกบปฐมภม

บรเวณกกเกบ (Contained area) หมายความวา บรเวณทสรางขนและตดตงระบบอากาศ และการกรองอากาศทเหมาะสม และใชงานในลกษณะเพอใหบรรลวตถประสงคในการปองกนสภาวะแวดลอม ภายนอกจากการปนเปอนโดยสารชววตถจากภายในบรเวณนน

๓

บรเวณควบคม (Controlled area) หมายความวา บรเวณทสรางขนและใชงานในลกษณะเพอใหมการควบคมการนาเอาสงปนเปอนเขาไป โดยอากาศทใหเขาไปทเหมาะสมควรอยในระดบ ด (D) โดยประมาณ และควบคมการปลอยจลนทรยทมชวตออกมา ระดบการควบคมจะขนกบชนดของจลนทรยทใชในกระบวนการ อยางนอยทสดบรเวณนจะตองทาใหมความดนในหองตากวาสภาวะแวดลอมภายนอกทอยตดกน และใหมประสทธภาพในการกาจดสงปนเปอน แมมปรมาณเลกนอยในอากาศ

ระบบทใชคอมพวเตอร (Computerised system) หมายความวา ระบบทรวมถงการปอนขอมลเขาไป กระบวนการทางอเลกทรอนกสและการใหขอมลออกมาเพอใชสาหรบการรายงาน หรอการควบคมแบบอตโนมต

การปนเปอนขาม (Cross contamination) หมายความวา การปนเปอนของวตถดบหรอผลตภณฑ ดวยวตถดบหรอผลตภณฑชนดอน

พชสมนไพร (Crude plant (vegetable drug)) หมายความวา พชทางยาหรอสวนของพชชนดสดหรอแหง

ภาชนะแชแขง (Cryogenic vessel) หมายความวา ภาชนะทออกแบบเพอเกบกาชเหลวทอณหภมตามาก

ถงทรงกระบอก (Cylinder) หมายความวา ภาชนะทออกแบบเพอเกบกาชความดนสง

สงมชวตสายพนธแปลก (Exotic organism) หมายความวา สารชววตถซงไมมโรคอยในประเทศหรอพนททางภมศาสตร หรอมโรคทอยภายใตมาตรการปองกนหรอแผนการกาจดทดาเนนการอยในประเทศหรอพนททางภมศาสตร

ผลตภณฑสาเรจรป (Finished product) หมายความวา ผลตภณฑยาทผานทกขนตอนของการดาเนนการผลต รวมถงการบรรจใสภาชนะสดทาย

ผลตภณฑยาสมนไพร (Herbal medicinal products) หมายความวา ผลตภณฑยาทประกอบดวย ตวยาสาคญทเปนวตถจากพชเทานน และ/หรอผลตภณฑยาเตรยมยาจากพช

การตดเชอ (Infected) หมายความวา การปนเปอนดวยสารชววตถทไมพงประสงค และทาใหเกดการกระจายของการตดเชอ

การควบคมระหวางกระบวนการผลต (In-process control) หมายความวา การตรวจสอบระหวางการดาเนนการผลต เพอตรวจตดตามและปรบกระบวนการหากจาเปน เพอใหแนใจวาไดผลตภณฑ ถกตองตรงตามขอกาหนด การควบคมสภาวะแวดลอมหรอเครองมออาจถอเปนสวนหนงของการควบคมระหวางกระบวนการ

ผลตภณฑระหวางผลต (Intermediate product) หมายความวา วตถดบทผานกระบวนการบางสวนแลวซงจะตองผานขนตอนการผลตตอไปอก กอนทจะไดเปนผลตภณฑรอบรรจ

กาซทเปนของเหลว (Liquifiable gases) หมายความวา กาชทยงเปนของเหลวในกระบอกขณะบรรจภายใตอณหภมและความดนปกต

เครองมอเตมกาชหลายถง (Manifold) หมายความวา เครองมอหรออปกรณทออกแบบใหสามารถเตมกาชทมาจากแหลงเดยวกนลงในภาชนะบรรจมากกวาหนงถงไดพรอมกน

๔

การผลต (Manufacture) หมายความวา การดาเนนการทกอยางทเกยวของกบการจดซอวตถดบ วสดการบรรจและผลตภณฑ การดาเนนการผลต การควบคมคณภาพ การปลอยผาน การจดเกบ และการจดสงผลตภณฑยา และการควบคมอน ๆ ทเกยวของ

ผผลต (Manufacturer) หมายความวา ผรบอนญาตผลตยา ตามกฎหมายวาดวยยา

มเดยฟลล (Media fill) หมายความวา วธการประเมนกระบวนการปราศจากเชอ โดยใชอาหารเพาะเชอ ซงเปนคาทมความหมายเดยวกบ Simulated product fills, broth trials, broth fills ฯลฯ

พชทางยา (Medicinal plant) หมายความวา พชทงหมดหรอบางสวนทนามาใชเพอวตถประสงคทางยา

ผลตภณฑยา (Medicinal products) หมายความวา ยาตามกฎหมายวาดวยยา

การบรรจ (Packaging) หมายความวา การดาเนนการทกอยาง ตงแตการนาผลตภณฑรอบรรจมาบรรจใสภาชนะบรรจปฐมภมและตดฉลาก จนไดเปนผลตภณฑสาเรจรป

หมายเหต : การบรรจยาปราศจากเชอลงในภาชนะบรรจปฐมภม ไมถอเปนสวนของการบรรจ แตถอวาเปนสวนของกระบวนการผลต

วสดการบรรจ (Packaging material) หมายความวา วสดทใชในการบรรจผลตภณฑยา อาจเปนชนดปฐมภมหรอทตยภม ขนกบวามการสมผสโดยตรงกบผลตภณฑหรอไม แตไมรวมถงวสดการบรรจภายนอกทใชในการเคลอนยายหรอขนสง

วธการปฏบต (Procedures) หมายความวา คาอธบายของการดาเนนการทจะตองปฏบตตาม ขอควรระวงและมาตรการทเกยวของกบการผลตผลตภณฑยาโดยทางตรงหรอทางออม เปนเอกสารทแสดงวธการปฏบตงาน ตวอยางเชน การทาความสะอาด การแตงกาย การควบคมสภาวะแวดลอม การสมตวอยาง การทดสอบ การใชเครองมอ

การดาเนนการผลต (Production) หมายความวา การดาเนนการทกอยางทเกยวของในการเตรยมผลตภณฑยา เรมจากการรบวตถดบ วสดการบรรจ ผานไปยงกระบวนการผลต และการบรรจจนเสรจสมบรณไดเปนผลตภณฑสาเรจรป

การตรวจรบรอง (Qualification) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวาเครองมอตาง ๆ มการทางานอยางถกตองและไดผลตามทคาดหวง คาวา การตรวจสอบความถกตอง บางกรณ มความหมายครอบคลมถงการตรวจรบรองไวดวย

การควบคมคณภาพ (Quality control) หมายความวา สวนหนงของหลกเกณฑและวธการในการผลต ซงเกยวของกบการสมตวอยาง ขอกาหนด และการทดสอบ มการทางานรวมกบหนวยงานอนภายในองคกร ในการดาเนนการดานเอกสาร และวธการปฏบตในการปลอยผาน เพอใหมนใจไดวาไมมการปลอยผานวตถดบ วสดการบรรจเพอนาไปใช หรอไมมการปลอยผานผลตภณฑเพอจาหนายหรอจดสง จนกวาจะผานการตดสนวา มคณภาพเปนทนาพอใจ

การกกกน (Quarantine) หมายความวา สถานะของวตถดบหรอวสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต ผลตภณฑรอบรรจ หรอผลตภณฑสาเรจรปทถกจดแยกไวตางหากโดยวธการทางกายภาพ หรอวธการอนทมประสทธภาพ ในระหวางรอการตดสนเพอการปลอยผานหรอไมผาน

๕

เภสชภณฑรงส (Radiopharmaceutical) หมายความวา ผลตภณฑยาพรอมใชทมนวไคลดกมมนตรงส (ไอโซโทปกมมนตภาพรงส) หนงชนดหรอมากกวาหนงชนดทนามาใชเพอวตถประสงคทางยา

การตรวจสอบความสอดคลองของปรมาณ (Reconciliation) หมายความวา การเปรยบเทยบระหวางปรมาณของผลตภณฑตามทฤษฎกบทผลตไดจรง หรอปรมาณของวตถดบ วสดการบรรจตามทฤษฎกบทใชไปจรงวาอยในชวงการแปรผนปกตทยอมรบได

บนทก (Record) หมายความวา เอกสารทแสดงประวตของผลตภณฑแตละรน รวมถงการจดสงผลตภณฑนน และขอมลทงหมดทเกยวของกบคณภาพของผลตภณฑ

การนากลบมาใชใหม (Recovery) หมายความวา การนาทงหมดหรอบางสวนของรนของผลตภณฑทผานมา ทมคณภาพตามขอกาหนดมาผสมรวมในรนอนของผลตภณฑเดยวกนในขนตอนทกาหนดของการผลต

การทาซาดวยกระบวนการเดม (Reprocessing) หมายความวา การนาผลตภณฑระหวางกระบวนการผลตหรอผลตภณฑรอบรรจหรอผลตภณฑสาเรจรปของรนหรอครงทผลตทมคณภาพไมตรงตามขอกาหนดในขนตอนใดขนตอนหนง มาทาซาดวยกระบวนการเดมทระบไวในทะเบยนตารบเพอใหมคณภาพเปนทยอมรบ

การคนผลตภณฑ (Return) หมายความวา การคนผลตภณฑ ซงอาจจะมหรอไมมขอบกพรองในเรองคณภาพกลบคนมายงผผลตหรอผจดจาหนาย

รนพนธเชอ (Seed lot) ระบบรนพนธเชอ (Seed lot system) หมายความวา ระบบทรนผลตผลตภณฑหลายรนไดมาจากรนพนธ

เชอแมบทเดยวกนในระดบการผานทกาหนด สาหรบการผลตททาเปนประจา รนพนธเชอทใชงานถกเตรยมขนจากรนพนธเชอแมบท ผลตภณฑขนสดทายทไดจากรนพนธเชอทใชงาน และไมมจานวนการผานจากรนพนธเชอแมบทมากกวาวคซนทไดถกแสดงใหเหนในการทดลองทางคลนกแลววาเปนทพอใจในแงความปลอดภย และประสทธผล ตองบนทกแหลงกาเนดและประวตการผานของรนพนธเชอแมบทและรนพนธเชอทใชงาน

รนพนธเชอแมบท (Master seed lot) หมายความวา การเพาะเลยงจลนทรยทแจกจายจากแหลงเดยวลงสภาชนะบรรจยอย ๆ ในการดาเนนงานเพยงครงเดยวในลกษณะเพอความมนใจในความสมาเสมอ เพอปองกนการปนเปอน และเพอใหมนใจในความคงตว รนพนธเชอแมบททอยในรปของเหลวถกเกบรกษาทอณหภมตากวา –๗๐ องศาเซลเซยส แตรนพนธเชอแมบททอยในรปผงเยอกแหงถกเกบรกษาในอณหภมทมนใจในความคงตว

รนพนธเชอทใชงาน (Working seed lot) หมายความวา การเพาะเลยงจลนทรยทไดจากรนพนธเชอแมบทเพอนามาใชในการผลต รนพนธเชอทใชงานอยในภาชนะทแจกจายหรอเกบรกษาตามทมคาอธบายในรนพนธเชอแมบท

ขอกาหนด (Specification) หมายความวา เอกสารทแสดงรายละเอยดความตองการของผลตภณฑ หรอวตถดบ หรอวสดการบรรจทใชหรอไดระหวางการผลต มความถกตองตรงกบทกาหนดไว ขอกาหนดนจะใชเปนเกณฑในการประเมนคณภาพ

วตถตงตน (Starting material) หมายความวา สารทใชในการผลตผลตภณฑยา แตไมรวมถงวสดการบรรจ

๖

ความปราศจากเชอ (Sterility) หมายความวา การไมมจลนทรยทมชวต เงอนไขในการทดสอบความปราศจากเชอเปนไปตามทระบในตารายา วธการปฏบตและขอควรระวงทใชจะตองใหไดผลตภณฑสาเรจรปทพบจลนทรยทมชวตไมเกนกวาหนงใน ๑๐๖ หนวย ตามทฤษฎ

การตรวจสอบความถกตอง (Validation) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวาวธการปฏบต กระบวนการ เครองมอ วตถ กจกรรม หรอระบบ จะไดผลตามทคาดหวง และเปนไปตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา (ดหวขอ การตรวจรบรอง ประกอบ)

อนง หากปรากฏวามคาศพทเดยวกนทบญญตไวในสวนท ๒ หรอภาคผนวกดวย ใหยดถอนยามศพททบญญตไวในสวนท ๒ หรอภาคผนวกนนเปนหลก

หลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑

แนบทายประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลต ยาแผนปจจบน และแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลต

ยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙

หมวด ๑ การบรหารจดการคณภาพ

หลกการ

ผรบอนญาตผลตตองทาการผลตผลตภณฑยาเพอใหมความมนใจวา ผลตภณฑทผลตไดมความเหมาะสมสาหรบจดมงหมายในการใช มความถกตองตรงตามขอกาหนดของทะเบยนตารบยา และไมเกดความเสยงตอผบรโภคอนเนองมาจากผลตภณฑมคณภาพ ประสทธผล หรอความปลอดภยไมเพยงพอ การบรรลวตถประสงคคณภาพเปนความรบผดชอบของผบรหารระดบสง ซงตองการการมสวนรวมและความมงมนจากบคลากรทกฝายในทกระดบขององคกร รวมถงผสงมอบและผจดจาหนายเพอใหวตถประสงคคณภาพประสบความสาเรจอยางนาเชอถอ ระบบของการประกนคณภาพรวมถงหลกเกณฑและวธการในการผลตยา และการควบคมคณภาพตองมการออกแบบใหมรายละเอยดครบถวน ครอบคลมอยางเขาใจและนาไปปฏบตอยางถกตอง มการกาหนดไวเปนเอกสารอยางครบถวนและมการตรวจตดตามอยางมประสทธภาพ ระบบการประกนคณภาพทกสวนควรมทรพยากรเพยงพอและมบคลากรทมความสามารถ มอาคารสถานท เครองมอ และสงอานวยความสะดวกทเหมาะสมและเพยงพอ รวมถงความรบผดชอบทางกฎหมายสาหรบผรบอนญาตผลต และสาหรบผทไดรบมอบหมาย

หลกการพนฐานของการประกนคณภาพ หลกเกณฑและวธการในการผลต และการควบคมคณภาพจะมความสมพนธระหวางกน ในหมวดนไดอธบายไวเพอเนนถงความสมพนธและความสาคญตอการดาเนนการผลตและการควบคมของผลตภณฑยา

นอกเหนอจากการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ นแลว ใหปฏบตตามภาคผนวกทเกยวของดวย

การประกนคณภาพ ขอ ๑ การประกนคณภาพเปนแนวคดทครอบคลมทกอยางทมผลตอคณภาพของผลตภณฑ เปนผลรวมของการบรหารจดการทมวตถประสงคเพอใหมนใจวาผลตภณฑยามคณภาพตามทกาหนดสาหรบจดมงหมายในการใช ดงนนการประกนคณภาพจงเปนการรวมหลกเกณฑและวธการในการผลตยาและปจจยอนไวดวยกน

ผรบอนญาตผลตตองจดใหมระบบการประกนคณภาพทเหมาะสมสาหรบการผลตผลตภณฑยาดงน

๑.๑ ผลตภณฑยามการออกแบบและพฒนาโดยคานงถงขอกาหนดของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา และหลกเกณฑและวธการในหองปฏบตการ

๑.๒ การดาเนนการผลตและการควบคมมการกาหนดใหชดเจนโดยนาเอาหลกเกณฑและวธการในการผลตยามาใช

๑.๓ กาหนดความรบผดชอบในการบรหารจดการใหชดเจน

๑.๔ มการจดการผลต การจดหา การใชวตถตงตนและวสดการบรรจอยางถกตอง

๒

๑.๕ มการควบคมทจาเปนของผลตภณฑระหวางผลต มการควบคมระหวางการผลต และ มการตรวจสอบความถกตอง

๑.๖ ผลตภณฑสาเรจรปผานกระบวนการผลตและตรวจสอบอยางถกตองตามวธการปฏบตทกาหนดไว

๑.๗ ผลตภณฑยาจะนาไปจาหนายหรอสงมอบไมไดถายงไมผานการรบรองจากผทไดรบมอบหมายวารนผลตนนมการผลตและควบคมอยางถกตองตามทะเบยนตารบยาและกฎเกณฑอนทเกยวของกบการผลต การควบคม และการปลอยผานผลตภณฑยา

๑.๘ มการจดการทดเพอใหมนใจวาผลตภณฑยามการจดเกบ การจดสง และการจดการทตอเนอง เพอใหมคณภาพตลอดอายการใช

๑.๙ มวธการปฏบตสาหรบการตรวจสอบตนเองและการตรวจตดตามคณภาพซงทาเปนประจา เพอประเมนประสทธภาพและความสามารถในการปฏบตตามระบบประกนคณภาพ หลกเกณฑและวธการในการผลตยา

ขอ ๒ หลกเกณฑและวธการในการผลตยาเปนสวนของการประกนคณภาพ ซงทาใหมนใจวาผลตภณฑผานขนตอนการผลตและไดรบการควบคมอยางสมาเสมอ เพอใหมคณภาพทเหมาะสมสาหรบจดมงหมายการใช และตรงตามทะเบยนตารบยาหรอขอกาหนดของผลตภณฑ

หลกเกณฑและวธการในการผลตยาเกยวของกบการดาเนนการผลตและการควบคมคณภาพ ขอกาหนดพนฐานของหลกเกณฑและวธการในการผลตยามดงน

๒.๑ มการกาหนดกระบวนการผลตทงหมดอยางชดเจน มการทบทวนอยางเปนระบบโดยพจารณาจากขอมลและประสบการณทผานมา และแสดงใหเหนวามความสามารถในการผลตผลตภณฑยาใหมคณภาพตามทกาหนด และถกตองตามขอกาหนดอยางสมาเสมอ

๒.๒ มการตรวจสอบความถกตองของขนตอนวกฤตของกระบวนการผลตและเมอมการเปลยนแปลงกระบวนการอยางมนยสาคญ

๒.๓ จดใหมสงอานวยความสะดวกทจาเปนอยางเพยงพอ ประกอบดวย

(๑) บคลากรทมคณสมบตและผานการฝกอบรมอยางเหมาะสม

(๒) สถานทและเนอทอยางเพยงพอ

(๓) เครองมอและการบรการทเหมาะสม

(๔) วตถ ภาชนะบรรจ และฉลากถกตอง

(๕) วธการปฏบตและคาแนะนาทผานการรบรอง

(๖) การจดเกบและการขนยายทเหมาะสม

๒.๔ มคาแนะนาและวธการปฏบตซงเขยนโดยใชภาษาทผปฏบตเขาใจไดงาย ไมคลมเครอ และมความจาเพาะใชไดกบสงอานวยความสะดวกทม

๓

๒.๕ ผปฏบตงานไดรบการฝกอบรมเกยวกบวธการปฏบตอยางถกตอง

๒.๖ มการบนทกระหวางการผลตเพอแสดงใหเหนวาทกขนตอนทกาหนดในวธการปฏบตและคาแนะนาทระบไวไดมการปฏบตจรง และปรมาณกบคณภาพของผลตภณฑเปนไปตามทคาดหวงไว ในกรณทมความเบยงเบนอยางมนยสาคญ ตองบนทกและสบสวนหาสาเหต

๒.๗ บนทกการผลตและบนทกการจาหนายตองสามารถสอบกลบไดถงประวตทสมบรณของรนผลตนน ตองเกบรกษาไวในรปแบบทเขาใจไดและสามารถนาออกมาใชได

๒.๘ การจดสงผลตภณฑ ตองใหมความเสยงตอคณภาพนอยทสด

๒.๙ มระบบการเรยกเกบคนผลตภณฑจากการขายหรอการสงมอบ

๒.๑๐ มระบบการตรวจสอบขอรองเรยนเกยวกบผลตภณฑในทองตลาด การสบสวนหาสาเหตของผลตภณฑทมความบกพรองดานคณภาพ และมมาตรการทเหมาะสมในการจดการกบผลตภณฑทมความบกพรอง และมาตรการในการปองกนการเกดซา การควบคมคณภาพ

ขอ ๓ การควบคมคณภาพเปนสวนของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาซงเกยวของกบการสมตวอยาง ขอกาหนด และการทดสอบ มการทางานรวมกบหนวยงานอนภายในองคกร ในการดาเนนการดานเอกสารและวธการปฏบตในการปลอยผาน เพอใหมนใจไดวาไมมการปลอยผานวตถหรอวสดการบรรจเพอนาไปใช หรอไมมการปลอยผานผลตภณฑเพอจาหนายหรอจดสง จนกวาจะผานการตดสนวามคณภาพเปนทนาพอใจ

ขอกาหนดพนฐานของการควบคมคณภาพ ไดแก

๓.๑ มสงอานวยความสะดวกเพยงพอ มผปฏบตงานทผานการฝกอบรม และมวธการปฏบตทผานการรบรองสาหรบการสมตวอยาง การตรวจสอบและการทดสอบวตถตงตน วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลตผลตภณฑรอบรรจ ผลตภณฑสาเรจรป และการตรวจตดตามสภาวะแวดลอมตามความเหมาะสมเพอใหเปนไปตามวตถประสงคของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา

๓.๒ การสมตวอยางวตถตงตน วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต ผลตภณฑรอบรรจ และผลตภณฑสาเรจรป ตองปฏบตโดยผปฏบตงานและดวยวธการทผานการรบรองจากฝายควบคมคณภาพ

๓.๓ มการตรวจสอบความถกตองของวธการทดสอบ

๓.๔ มการบนทกเพอแสดงใหเหนวา วธการปฏบตในการสมตวอยาง การตรวจสอบและการทดสอบ ไดมการปฏบตจรงตามทกาหนด หากเกดความเบยงเบนใดๆ ตองมการบนทกและสบสวน

๓.๕ ผลตภณฑสาเรจรปมปรมาณสารออกฤทธถกตอง และมคณภาพตรงตามทะเบยนตารบยา มความบรสทธตามขอกาหนดบรรจในภาชนะทเหมาะสมและปดฉลากทถกตอง

๓.๖ มการบนทกผลของการตรวจสอบและการทดสอบวตถ วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลตผลตภณฑรอบรรจ และผลตภณฑสาเรจรป พรอมทงนาไปประเมนเปรยบเทยบกบขอกาหนด การประเมนผลตภณฑประกอบไปดวยการทบทวนและการประเมนการดาเนนการดานเอกสารของการผลต รวมถงการประเมนความเบยงเบนจากวธการปฏบตทกาหนดไว

๔

๓.๗ ไมมการปลอยผานผลตภณฑรนใดเพอจาหนายหรอสงมอบกอนไดรบการรบรองโดยหวหนาฝายควบคมคณภาพหรอผมหนาทในการปลอยผานผลตภณฑสาเรจรปวาผลตภณฑมความถกตองตรงตามทะเบยนตารบยา

๓.๘ มการเกบรกษาตวอยางวตถตงตนและผลตภณฑไวอางองในจานวนทเพยงพอ เพอการตรวจสอบผลตภณฑในอนาคตหากจาเปน และตองเกบรกษาในภาชนะบรรจทสงออกจาหนาย นอกจากเปนกรณของการผลตในภาชนะบรรจขนาดใหญ การทบทวนคณภาพผลตภณฑ

ขอ ๔ มการทบทวนคณภาพของผลตภณฑยาทงหมดทขนทะเบยนตารบไวซงรวมถงผลตภณฑยาสาหรบสงออกดวย โดยใหทาเปนระยะอยางสมาเสมอหรอหมนเวยนกนทาวตถประสงคในการทบทวนจะตองครอบคลมเรองความสมาเสมอของกระบวนการผลตและการควบคม ความเหมาะสมของขอกาหนดทใชในปจจบนสาหรบวตถตงตนและผลตภณฑยาสาเรจรป เพอพจารณาแนวโนมและเพอพฒนาผลตภณฑและกระบวนการใหดยงขนการทบทวนเหลานตองทาเปนลายลกษณอกษรเปนประจาทกป โดยดจากผลการทบทวนครงกอนประกอบดวย และอยางนอยตองประกอบดวย

๔.๑ การทบทวนเกยวกบวตถตงตนและวสดการบรรจทใชสาหรบผลตภณฑ โดยเฉพาะในกรณของวตถตงตนและวสดการบรรจทมาจากแหลงใหม

๔.๒ การทบทวนเกยวกบผลของการควบคมระหวางกระบวนการในสวนทเปนจดวกฤตและผลตภณฑยาสาเรจรป

๔.๓ การทบทวนเกยวกบทกรนผลตทพบวาไมผานขอกาหนดและการสบสวนหาสาเหต

๔.๔ การทบทวนเกยวกบทกความเบยงเบน หรอการไมสอดคลองตามขอกาหนดทมนยสาคญ การสบสวนหาสาเหต ประสทธผลของปฏบตการแกไข และปฏบตการปองกน

๔.๕ การทบทวนเกยวกบการเปลยนแปลงทงหมดทเกยวของกบกระบวนการหรอวธวเคราะห

๔.๖ การทบทวนเกยวกบการเปลยนแปลงของการยนคาขออนญาต การอนญาต การปฏเสธเอกสารประกอบการขนทะเบยนตารบยา รวมถงเอกสารประกอบการขนทะเบยนตารบยาสาหรบประเทศท ๓ ในกรณของการสงออก

๔.๗ การทบทวนเกยวกบผลของการตรวจตดตามความคงสภาพ และแนวโนมทไมพงประสงค

๔.๘ การทบทวนเกยวกบการคนผลตภณฑยาทงหมด ขอรองเรยน และการเรยกเกบยาคนทเกยวของกบคณภาพผลตภณฑ รวมถงการสบสวนหาสาเหตทนท

๔.๙ การทบทวนความเพยงพอของปฏบตการแกไขของกระบวนการหรออปกรณทเกดขนกอนหนา

๔.๑๐ กรณของยาทขนทะเบยนตารบใหม หรอมการเปลยนแปลงไปจากทะเบยนตารบตองทาการทบทวนเงอนไขหรอคารบรองทไดทาไวเกยวกบการตรวจสอบภายหลงทผลตภณฑยาออกสตลาดแลว

๔.๑๑ สถานะของการตรวจรบรองเครองมอและระบบสนบสนนการผลตทเกยวของ เชน ระบบอากาศระบบนา กาซอด และอนๆ

๕

๔.๑๒ การทบทวนเกยวกบขอตกลงทางเทคนค (Technical agreements) เพอใหแนใจวา มความทนสมยอยเสมอ

ผรบอนญาตผลตตองประเมนผลของการทบทวนน และตองนามาประเมนวา จะตองมปฏบตการแกไขและปองกน หรอการตรวจสอบความถกตองซาดวยหรอไม เหตผลสาหรบปฏบตการแกไขนน ตองทาเปนลายลกษณอกษร ปฏบตการแกไขและปฏบตการปองกนทตกลงกนไว ตองแลวเสรจทนเวลาทกาหนดอยางมประสทธภาพ ตองมวธการปฏบตสาหรบการบรหารจดการ ทงในเรองของการจดการแบบตอเนองและการทบทวนวธการแกไขเหลานน รวมถงประสทธภาพของวธการปฏบตดงกลาวตองไดรบการทวนสอบในระหวางการตรวจสอบตนเอง การทบทวนคณภาพผลตภณฑอาจแบงเปนกลมตามประเภทของผลตภณฑ เชน ยารปแบบของแขง ยารปแบบของเหลว ผลตภณฑปราศจากเชอ และอนๆ

ในกรณทเจาของทะเบยนตารบยาไมใชผรบอนญาตผลต ตองมขอตกลงทางเทคนคระหวางฝายตาง ๆ ซงกาหนดหนาทความรบผดชอบทเกยวของในการจดทาการทบทวนคณภาพ ผทไดรบมอบหมายสาหรบการรบรองรนผลตสดทายและเจาของทะเบยนตารบยาตองรวมกนสรางความมนใจวามการทบทวนคณภาพในเวลาทกาหนดและถกตอง การบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ

ขอ ๕ การบรหารจดการความเสยงดานคณภาพคอ กระบวนการทเปนระบบสาหรบการประเมน การควบคม การสอสาร และการทบทวนความเสยงตอคณภาพของผลตภณฑยา โดยสามารถนาไปประยกตไดทงการเตรยมการลวงหนาและการทบทวนยอนหลง

ขอ ๖ ระบบการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ

๖.๑ การประเมนความเสยงตอคณภาพตองใชพนฐานความรทางวทยาศาสตร ประสบการณเกยวกบกระบวนการ และทายสดตองเชอมโยงไปสการคมครองผปวย

๖.๒ ระดบของการบรหารจดการ ระเบยบแบบแผน และเอกสารของกระบวนการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพตองสมพนธกบระดบของความเสยง

ตวอยางของกระบวนการตาง ๆ และการประยกตการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพอยางนอยสามารถหาไดจากภาคผนวก ๒๐ ของเอกสาร Guide to Good Manufacturing Practices for Medicinal Products PE009-12, issued date 1 October 2015

๖

หมวด ๒

บคลากร หลกการ การจดทาและรกษาระบบประกนคณภาพใหคงอยไดและการผลตผลตภณฑยาอยางถกตองนนขนอยกบผปฏบตงาน ดงนน จงเปนความรบผดชอบของผรบอนญาตผลตทตองจดหาบคลากรทมคณสมบตเหมาะสมในจานวนทเพยงพอสาหรบการปฏบตงาน โดยแตละคนตองเขาใจในภาระหนาทอยางชดเจนและมการบนทกไว บคลากรทกคนตองตระหนกในหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตและไดรบการฝกอบรมกอนปฏบตงาน มการฝกอบรมอยางตอเนอง รวมถงมคาแนะนาเรองสขอนามยทเกยวของกบงานททา

ขอกาหนดทวไป

ขอ ๑ ผรบอนญาตผลตตองจดใหมบคลากรทมคณสมบตเหมาะสมและประสบการณในจานวนทเพยงพอ ภาระหนาททมอบหมายใหแตละบคคลตองไมมากเกนไปจนเกดความเสยงตอคณภาพ

ขอ ๒ ผรบอนญาตผลตตองมผงองคกร บคลากรทมตาแหนงรบผดชอบตองมการกาหนดภาระหนาทเปนลายลกษณอกษรในคาบรรยายลกษณะงาน (Job descriptions) และมอานาจหนาทเพยงพอในงานทรบผดชอบ อาจมผทมคณสมบตในระดบทสามารถปฏบตหนาทแทนได บคลากรทเกยวของกบหลกเกณฑและวธการ ในการผลตยาตองไมมภาระหนาททซาซอนหรอเกดชองวางทไมสามารถหาผรบผดชอบได บคลากรหลก

ขอ ๓ บคลากรหลกประกอบดวยหวหนาฝายผลตและหวหนาฝายควบคมคณภาพ ตองเปนอสระไมขนตอกน หวหนาฝายควบคมคณภาพมหนาทปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป หากองคกรใดทหวหนาฝายควบคมคณภาพมไดรบผดชอบปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป องคกรตองแตงตงผมหนาทในการปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป

ทงน หวหนาฝายผลต หวหนาฝายควบคมคณภาพ และผมหนาทในการปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป ตองเปนเภสชกรทมใบประกอบวชาชพเภสชกรรม และตองเปนตาแหนงงานประจาเตมเวลา

ขอ ๔ หวหนาฝายผลตโดยทวไปมความรบผดชอบดงตอไปน

๔.๑ ใหความมนใจวามการผลตผลตภณฑและจดเกบอยางถกตองตรงตามทระบไวในเอกสาร เพอใหไดคณภาพตามทกาหนด

๔.๒ รบรองวธการปฏบตทกอยางทเกยวของกบการดาเนนการผลต และตองมนใจวามการนาไปปฏบตอยางเครงครด

๔.๓ ใหความมนใจวามการประเมนบนทกการดาเนนการผลตและลงลายมอชอโดยผทไดรบมอบหมายกอนสงไปยงฝายควบคมคณภาพ

๔.๔ ตรวจสอบการบารงรกษาสถานทและเครองมอในฝายผลต

๗

๔.๕ ใหความมนใจวามการตรวจสอบความถกตองอยางเหมาะสม

๔.๖ ใหความมนใจวาบคลากรในฝายผลตผานการฝกอบรมกอนปฏบตงานและมการอบรมอยางตอเนองตามทกาหนด โดยปรบใชใหเหมาะสมไดตามความตองการ

ขอ ๕ หวหนาฝายควบคมคณภาพโดยทวไปมความรบผดชอบดงตอไปน

๕.๑ รบรองหรอไมรบรองผลการตรวจสอบวตถตงตน วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต ผลตภณฑรอบรรจ และผลตภณฑสาเรจรป

๕.๒ ประเมนบนทกการผลต

๕.๓ ใหความมนใจวามการทดสอบทกอยางทจาเปน

๕.๔ รบรองขอกาหนด วธการสมตวอยาง วธการทดสอบและวธปฏบตในการควบคมคณภาพ

๕.๕ รบรองและตรวจตดตามผรบจางวเคราะหตามสญญาการจางวเคราะห

๕.๖ ตรวจสอบการบารงรกษาสถานทและเครองมอในฝายควบคมคณภาพ

๕.๗ ใหความมนใจวามการตรวจสอบความถกตองอยางเหมาะสม

๕.๘ ใหความมนใจวาบคลากรในฝายควบคมคณภาพผานการฝกอบรมกอนปฏบตงานและ มการอบรมอยางตอเนองตามทกาหนด โดยปรบใชใหเหมาะสมไดตามความตองการ

ขอ ๖ หวหนาฝายผลตและหวหนาฝายควบคมคณภาพมความรบผดชอบรวมกนในงานทเกยวของกบคณภาพ ดงตอไปน

๖.๑ อนมตวธการปฏบตและเอกสารอน รวมถงการแกไข

๖.๒ ตรวจตดตามและควบคมสภาวะแวดลอมในการผลต

๖.๓ สขลกษณะของสถานทผลต

๖.๔ ตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ

๖.๕ การฝกอบรม

๖.๖ รบรองและตรวจตดตามผสงมอบวตถดบวสดการบรรจ

๖.๗ รบรองและตรวจตดตามผรบจางผลตตามสญญาการจางผลต

๖.๘ กาหนดและตรวจตดตามสภาวะการเกบรกษาวตถดบ วสดการบรรจ และผลตภณฑ

๖.๙ เกบรกษาบนทก

๖.๑๐ ตรวจตดตามการปฏบตตามขอกาหนดของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา

๖.๑๑ ตรวจสอบ สบสวน และเกบตวอยาง เพอตรวจตดตามปจจยทอาจมผลตอคณภาพของผลตภณฑ

๘

การฝกอบรม ขอ ๗ ผรบอนญาตผลตตองจดใหมการฝกอบรมบคลากรทกคนทมหนาทเขาไปในบรเวณการดาเนนการ

ผลตหรอหองปฏบตการควบคมคณภาพ และบคลากรอนทมกจกรรมซงมผลตอคณภาพของผลตภณฑ รวมถงพนกงานเทคนค พนกงานซอมบารง และพนกงานทาความสะอาดดวย

ขอ ๘ บคลากรใหมตองไดรบการฝกอบรมหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ทงดานทฤษฎและการปฏบต รวมทงตองไดรบการฝกอบรมในหนาททไดรบมอบหมายตองมการฝกอบรมอยางตอเนอง และมการประเมนประสทธภาพในการปฏบตเปนประจา ตองจดใหมกาหนดการฝกอบรมทผานการรบรองจากหวหนาฝายผลตหรอหวหนาฝายควบคมคณภาพแลวแตความเหมาะสม และตองเกบรกษาบนทกการฝกอบรมไว

ขอ ๙ บคลากรททางานในบรเวณทมการปนเปอนซงกอใหเกดอนตราย เชน บรเวณสะอาด หรอบรเวณทมสารออกฤทธสง สารทเปนพษ สารททาใหเกดการตดเชอหรอทาใหเกดการแพ ตองไดรบการฝกอบรมเฉพาะดาน

ขอ ๑๐ ผเยยมชมหรอบคลากรทไมผานการฝกอบรมตองไมเขาไปในบรเวณการดาเนนการผลตและบรเวณควบคมคณภาพ แตถาหลกเลยงไมได ตองใหขอมลลวงหนาโดยเฉพาะเกยวกบสขอนามยสวนบคคล และคาแนะนาในการสวมใสเครองแตงกายในการปองกนการปนเปอน และตองใหการดแลอยางใกลชด

ขอ ๑๑ แนวคดของการประกนคณภาพและมาตรการทกอยางทสงเสรมความเขาใจและการนาไปปฏบตตองใหมการอภปรายอยางกวางขวางในระหวางการฝกอบรม สขอนามยสวนบคคล

ขอ ๑๒ ตองจดทารายละเอยดเกยวกบสขอนามยและปรบใหเหมาะสมกบความตองการทแตกตางกนภายในโรงงาน ซงประกอบไปดวยวธการปฏบตทเกยวของกบสขภาพ หลกปฏบตดานสขอนามย และการแตงกายของบคลากร วธการปฏบตเหลานทกคนทมหนาททตองเขาไปในบรเวณดาเนนการผลตและบรเวณควบคมตองเขาใจและปฏบตตามอยางเขมงวด รายละเอยดเกยวกบสขอนามย ตองไดรบการสงเสรมโดยฝายบรหาร และสนบสนนใหมการอภปรายอยางกวางขวางในระหวางการฝกอบรม

ขอ ๑๓ บคลากรทกคนตองไดรบการตรวจสขภาพกอนรบเขาทางาน เปนความรบผดชอบของผรบอนญาตผลตในการจดใหมคาแนะนาเกยวกบสขภาพทมผลตอคณภาพของผลตภณฑ ภายหลงจากไดรบการตรวจสขภาพครงแรกแลว ตองมการตรวจซาตามความจาเปนใหเหมาะสมกบงานททาและสขภาพของบคลากร

ขอ ๑๔ ตองมขนตอนททาใหมนใจไดวาผทมโรคตดเชอหรอมแผลเปดบนผวหนงของรางกายจะไมเกยวของในการผลตผลตภณฑยา

ขอ ๑๕ ทกคนทเขาไปในบรเวณการผลตตองสวมใสเครองแตงกายตามความเหมาะสมกบงานทปฏบต

ขอ ๑๖ หามรบประทานอาหาร หามดมเครองดม หามเคยวของขบเคยว หามสบบหร หรอเกบอาหาร เครองดม บหร หรอยาประจาตวในบรเวณดาเนนการผลตและบรเวณจดเกบผลตภณฑทอยระหวางผลต ตองไมมการปฏบตทไมถกสขอนามยในบรเวณการผลตหรอบรเวณอน ซงสงดงกลาวอาจมผลไมพงประสงคตอผลตภณฑ

๙

ขอ ๑๗ หามผปฏบตงานใชมอสมผสโดยตรงกบผลตภณฑยา รวมถงสวนของวสดการบรรจปฐมภมและบรเวณของเครองมอทมการสมผสกบผลตภณฑ

ขอ ๑๘ บคลากรตองไดรบคาแนะนาการใชสงอานวยความสะดวกในการลางมอ

ขอ ๑๙ ในกรณทมขอกาหนดเฉพาะสาหรบการผลตผลตภณฑเฉพาะกลม เชน การเตรยมยาปราศจากเชอใหปฏบตตามขอกาหนดเฉพาะดวย

๑๐

หมวด ๓ อาคารสถานทและเครองมอ

หลกการ อาคารสถานทและเครองมอตองอยในตาแหนงทเหมาะสม มการออกแบบ สราง ดดแปลง และบารงรกษาใหเหมาะสมกบการใชงาน การวางผงและออกแบบตองมจดมงหมายทจะใหเกดความเสยงตอความผดพลาดนอยทสด การทาความสะอาดและบารงรกษาตองทาไดอยางมประสทธผลเพอหลกเลยงการปนเปอนขาม การสะสมของฝนละออง และสงอนใดทจะมผลไมพงประสงคตอคณภาพของผลตภณฑ อาคารสถานท ขอกาหนดทวไป ขอ ๑ อาคารสถานทตองตงอยในสภาวะแวดลอมซงเมอพจารณารวมกบมาตรการอนในการปกปองการผลตแลว มความเสยงนอยทสดทจะเปนสาเหตในการปนเปอนของวตถและวสดการบรรจ หรอผลตภณฑ

ขอ ๒ อาคารสถานทตองมการบารงรกษาอยางระมดระวง การซอมแซมและการบารงรกษาตองมนใจวาไมกอใหเกดอนตรายตอคณภาพของผลตภณฑ ตองทาความสะอาดสถานทและฆาเชอตามความเหมาะสม ตามรายละเอยดวธการปฏบตทเขยนไว

ขอ ๓ ตองมแสงสวาง อณหภม ความชน และการระบายอากาศอยางเหมาะสม ไมกอใหเกดผลอน ไมพงประสงคทงทางตรงและทางออมตอผลตภณฑยาระหวางการผลตและการจดเกบ หรอมผลตอความแมนยาของเครองมอ

ขอ ๔ อาคารสถานทตองออกแบบ ตดตงอปกรณปองกนไมใหแมลงและสตวอนเขามาได

ขอ ๕ ตองจดใหมขนตอนการปองกนไมใหผทไมมหนาทเขาไปในบรเวณดาเนนการผลต คลงสนคา และบรเวณการควบคมคณภาพ รวมถงตองไมเปนทางเดนผานของบคลากรทไมไดทางานในบรเวณนน

บรเวณการดาเนนการผลต ขอ ๖ ยาทมอนตรายรายแรง เชน ยาททาใหเกดการแพสง ไดแกกลมเพนซลลนกลมเซฟาโลสปอรนหรอผลตภณฑชวภาพ (Biological preparation) ผลตภณฑจากจลนทรยทมชวต ผลตภณฑยาปฏชวนะ ฮอรโมนยาทเปนพษตอเซลล ยาทออกฤทธแรงตามการจดประเภทโดยสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาตองแยกพนทเฉพาะทมสงอานวยความสะดวกครบถวนสาหรบการผลตผลตภณฑยาดงกลาว เพอลดความเสยงตอการเกดการปนเปอนขาม (Cross contamination) ในบางกรณผลตภณฑเหลานอาจยอมรบใหผลตในบรเวณการผลตเดยวกนกบการผลตยาอนได ดวยการใชหลกการของการแยกเวลาผลต (Campaign) และตองจดใหม ขอควรระวงเฉพาะทตองปฏบต รวมถงตองมการตรวจสอบความถกตองตามความเหนชอบของพนกงานเจาหนาทผอนญาตสาหรบการผลตสารทเปนพษ เชน สารฆาสตวรงควาน (Pesticides) สารฆาวชพช (Herbicides) ไมอนญาตใหทาการผลตในอาคารสถานทเดยวกบการผลตผลตภณฑยา

ขอ ๗ ตองวางผงอาคารสถานทใหการดาเนนการผลตตอเนองไปตามลาดบของขนตอนการดาเนนการ และระดบความสะอาดทกาหนด

๑๑

ขอ ๘ ตองมพนทเพยงพอในการทางานและการจดเกบระหวางกระบวนการเพอใหมการวางเครองมอและวตถตาง ๆ อยางเปนระเบยบในตาแหนงทสมควร เพอใหเกดความเสยงนอยทสดตอการปะปนระหวางผลตภณฑยาตางชนดกนหรอสวนประกอบตางชนดกน รวมถงเพอหลกเลยงการปนเปอนขาม และใหเกดความเสยงนอยทสดในการขามขนตอนหรอความผดพลาดในขนตอนการผลตหรอการควบคม

ขอ ๙ ในบรเวณทวตถตงตนและวสดการบรรจปฐมภม ผลตภณฑระหวางผลต หรอผลตภณฑรอบรรจมการสมผสกบสภาวะแวดลอม พนผวภายในสถานท (ผนง พน และเพดาน) ตองเรยบ ปราศจากรอยแตกราว หรอรอยตอทเชอมไมสนท รวมทงไมปลอยอนภาค ตองทาความสะอาดไดงายและมประสทธภาพ ในกรณจาเปนตองสามารถทาการฆาเชอได

ขอ ๑๐ ทอ หลอดไฟ จดระบายอากาศ และงานบรการอน ตองหลกเลยงการออกแบบและตดตงททาใหมซอกมมซงทาความสะอาดไดยาก หากเปนไปไดการบารงรกษาตองทาไดจากภายนอกบรเวณการผลต

ขอ ๑๑ ทอระบายนาใหมขนาดเหมาะสม และมทดกเพอปองกนการยอนกลบ หากเปนไปไดตองไมเปนทางระบายนาทเปนระบบเปด แตถาจาเปน ตองเปนชนดตนเพอใหทาความสะอาดและฆาเชอไดงาย ขอ ๑๒ บรเวณการดาเนนการผลตตองมการถายเทอากาศทมประสทธภาพ มสงอานวยความสะดวกในการควบคมอากาศ เชน อณหภม ความชน และการกรองอากาศใหเหมาะสมทงตอผลตภณฑ การดาเนนการททาอยภายในบรเวณนน และตอสงแวดลอมภายนอก

ขอ ๑๓ การชงวตถตงตนตองทาในหองชงซงแยกตางหากทมการออกแบบสาหรบการชงเปนการเฉพาะ

ขอ ๑๔ ในกระบวนการทมการเกดฝน เชน ระหวางสมตวอยาง ชง ผสม ดาเนนการผลต และบรรจผลตภณฑ ชนดแหง ตองใหความสาคญเปนกรณพเศษเพอหลกเลยงการปนเปอนขามและใหทาความสะอาดไดงาย

ขอ ๑๕ อาคารสถานทสาหรบการบรรจผลตภณฑยา ตองออกแบบและวางผงเพอใหหลกเลยงการปะปน หรอการปนเปอนขาม

ขอ ๑๖ บรเวณการดาเนนการผลตตองมแสงสวางเพยงพอ โดยเฉพาะบรเวณทมการควบคมดวยสายตาในสายการผลต

ขอ ๑๗ การควบคมระหวางกระบวนการอาจทาภายในบรเวณการดาเนนการผลตไดโดยมเงอนไขวาตองไมนาความเสยงมาสการดาเนนการผลต

บรเวณจดเกบ ขอ ๑๘ บรเวณจดเกบตองมพนทเพยงพอในการจดเกบวตถตงตน วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต ผลตภณฑรอบรรจ ผลตภณฑสาเรจรป ผลตภณฑในสถานะกกกน ปลอยผานหรอไมผาน ผลตภณฑสงคน หรอผลตภณฑเรยกคนไดอยางเปนระเบยบ

ขอ ๑๙ บรเวณจดเกบตองออกแบบหรอดดแปลงใหอยในสภาวะทดสาหรบการจดเกบ โดยเฉพาะตองสะอาดและแหง และรกษาอณหภมใหอยในขดจากดทยอมรบ โดยเฉพาะในกรณทตองมการจดเกบในสภาวะพเศษ เชน อณหภม ความชน ตองจดใหมสถานทพรอมทงตองมการตรวจสอบและตรวจตดตาม ขอ ๒๐ บรเวณรบและสงสนคาตองสามารถปองกนสนคาจากสภาพอากาศ บรเวณรบสนคาตองออกแบบและตดตงอปกรณทาความสะอาดภาชนะบรรจวตถและวสดการบรรจทสงเขามา กอนนาไปจดเกบ

๑๒

ขอ ๒๑ สนคาในสถานะกกกนใหจดเกบในบรเวณแยกตางหาก บรเวณนตองบงชใหชดเจน และผทไดรบมอบหมายเทานนทสามารถเขาสบรเวณนได ระบบอนทใชแทนการกกกนทางกายภาพตองใหระดบการปองกนทเทาเทยมกน

ขอ ๒๒ ตองมบรเวณแยกตางหากสาหรบการสมตวอยางวตถตงตน ถาทาการสมตวอยางในบรเวณจดเกบ ตองทาโดยมการปองกนการปนเปอนและการปนเปอนขาม

ขอ ๒๓ ตองมบรเวณแยกตางหากสาหรบการจดเกบวตถและวสดการบรรจ หรอผลตภณฑทไมผานขอกาหนด ผลตภณฑเรยกคน หรอผลตภณฑสงคน

ขอ ๒๔ วตถหรอผลตภณฑทออกฤทธแรง ตองจดเกบในบรเวณทมความปลอดภยและมนคง

ขอ ๒๕ วสดการบรรจทพมพขอความแลว ตองมความถกตองตรงกนกบผลตภณฑยา และเกบรกษาในบรเวณทมการรกษาความปลอดภยทแนนหนา

บรเวณควบคมคณภาพ

ขอ ๒๖ หองปฏบตการควบคมคณภาพตองแยกจากบรเวณการดาเนนการผลต โดยเฉพาะอยางยงหองปฏบตการควบคมคณภาพชววตถ จลชววทยา และไอโซโทปกมมนตรงส ซงแตละหองตองแยกจากกนดวย

ขอ ๒๗ หองปฏบตการควบคมคณภาพตองออกแบบใหเหมาะสมกบการดาเนนการ มพนทเพยงพอทจะไมทาใหเกดการปะปนและการปนเปอนขาม มบรเวณสาหรบจดเกบตวอยางและจดเกบบนทกไดอยางเหมาะสมเพยงพอ

ขอ ๒๘ เครองมอทมความไวตอการสนสะเทอน การรบกวนของกระแสไฟฟา ความชนและอน ๆ ตองมหองแยกตางหาก ขอ ๒๙ ตองมขอกาหนดเฉพาะของหองปฏบตการทใชในการปฏบตกบตวอยางสารบางชนด เชน ตวอยางชววตถ หรอตวอยางกมมนตรงส

บรเวณอน ๆ

ขอ ๓๐ หองพกผอนตองแยกออกจากบรเวณอน ๆ

ขอ ๓๑ หองเปลยนเสอผา อางลางมอ และสขา ตองสามารถเขาใชไดงายและมจานวนเพยงพอสาหรบผใชหองสขาตองไมอยตดกบบรเวณการดาเนนการผลตหรอบรเวณจดเกบ

ขอ ๓๒ หองสาหรบงานซอมบารงตองแยกจากบรเวณการดาเนนการผลต หากเกบอะไหลหรออปกรณการบารงรกษาในบรเวณการดาเนนการผลตตองเกบในหองหรอตเกบของทจดไวเฉพาะ

ขอ ๓๓ สถานทเลยงสตวตองแยกตางหากจากบรเวณอน รวมถงตองมทางเขาของสตวและระบบอากาศแยกตางหาก เครองมอ ขอ ๓๔ เครองมอการผลตตองออกแบบ จดวางและบารงรกษาใหเหมาะสมกบจดมงหมายการใช

ขอ ๓๕ การซอมแซมและบารงรกษาตองไมทาใหเกดอนตรายตอคณภาพของผลตภณฑ

๑๓

ขอ ๓๖ เครองมอการผลตตองออกแบบใหลางไดงายและสะอาดอยางทวถง การทาความสะอาดตองปฏบตตามวธการปฏบตทเขยนไว ภายหลงจากทาความสะอาดแลวใหเกบไวในสภาวะทสะอาดและแหง

ขอ ๓๗ ตองเลอกใชอปกรณสาหรบการลางและทาความสะอาดทไมเปนแหลงกาเนดของการปนเปอน

ขอ ๓๘ ตองตดตงเครองมอในลกษณะทปองกนความเสยงตอความผดพลาดหรอการปนเปอน

ขอ ๓๙ เครองมอการผลตตองไมกอใหเกดอนตรายตอผลตภณฑ รวมถงชนสวนของเครองมอทใชในการผลตทสมผสกบผลตภณฑตองไมเกดปฏกรยา ปลอยสาร หรอดดซบสารจนเกดผลตอคณภาพผลตภณฑ หรอทาใหเกดอนตราย

ขอ ๔๐ เครองชงและเครองวดตองมชวงการใชงานและความแมนยาทเหมาะสมสาหรบการดาเนนการผลตและการควบคม

ขอ ๔๑ เครองชงเครองวด เครองบนทก และเครองควบคมตองสอบเทยบและตรวจสอบในชวงเวลาทกาหนดไวดวยวธทเหมาะสมตองมการเกบรกษาบนทกการทดสอบไว

ขอ ๔๒ ทอทตดตงไวตองมการบงชสงทอยภายใน และทศทางการไหลใหชดเจน

ขอ ๔๓ ทอนากลน ทอนาบรสทธ และทอนาชนดอน ตองมการกาจดเชอตามวธการปฏบตทเขยนไว ซงตองมรายละเอยดของขดจากดปฏบตการสาหรบการปนเปอนจลนทรย และมาตรการทตองทา

ขอ ๔๔ เครองมอทชารด ตองนาออกไปจากบรเวณการดาเนนการผลตและบรเวณการควบคมคณภาพ หรออยางนอยตองตดปายใหชดเจนวาชารด

๑๔

หมวด ๔ การดาเนนการดานเอกสาร

หลกการ การดาเนนการดานเอกสารทดเปนสวนประกอบทสาคญของระบบประกนคณภาพ และเปนกญแจสาคญในการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา เอกสารและสอประเภทตาง ๆ ทใชตองมการกาหนดไวอยางครบถวนในระบบบรหารจดการคณภาพของผผลต อาจอยในรปแบบทแตกตางกน ซงรวมถงสงพมพ สออเลกทรอนกส หรอภาพถาย ระบบเอกสารทใชมวตถประสงคหลกเพอสราง ควบคม ตรวจสอบและบนทกกจกรรมทงหมด ซงสงผลโดยตรงหรอทางออมตอคณภาพของผลตภณฑยาในทกดาน ในระบบการบรหารจดการคณภาพ นอกจากตองมการบนทกของกระบวนการตาง ๆ และการประเมนผลของขอสงเกตใด ๆ แลว ตองมรายละเอยดของคาแนะนาทเพยงพอ เพอชวยใหมความเขาใจในความตองการหรอขอกาหนดใหตรงกน และอาจแสดงถงการดาเนนงานอยางตอเนองตามความตองการหรอขอกาหนดนน

เอกสารทใชในการจดการและบนทกการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา แบงไดเปนสองประเภทหลก คอ คาแนะนา (แนวทาง ขอกาหนด) และบนทก/รายงาน ซงตองใชหลกเกณฑและวธการในการดาเนนการดานเอกสารตามประเภทของเอกสารตามความเหมาะสม

ตองมการควบคมทเหมาะสมเพอใหมนใจวาเอกสารนนมความถกตอง สมบรณ ชดเจน และพรอมใชงาน เอกสารประเภทคาแนะนา ตองไมมความผดพลาด จดทาเปนลายลกษณอกษรพรอมใชงาน คาวา "เขยน" หมายถง การบนทก หรอบนทกบนสอใด ๆ ทขอมลอาจแสดงผลในรปแบบทสามารถอานได เอกสารจาเปนทเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยา (แบงตามประเภท)

ขอมลแมบทของสถานทผลตยา : เอกสารทใหรายละเอยดของกจกรรมทเกยวของกบการผลตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา

ประเภทของคาแนะนา (แนวทางหรอขอกาหนด) : ขอกาหนด : อธบายรายละเอยดความตองการทผลตภณฑ วตถ หรอวสดการบรรจ ทใชหรอ

ทไดรบในระหวางการผลตจะตองปฏบตตาม ขอกาหนดเหลานเปนพนฐานในการประเมนคณภาพ

สตรการผลต คาแนะนากระบวนการผลต การบรรจ และวธการทดสอบ : อธบายรายละเอยดของวตถตงตน เครองมอ และระบบคอมพวเตอร (ถาม) ทใชทงหมด และใหระบถงวธการดาเนนการทงหมดของกรรมวธการผลต การบรรจ การสมตวอยาง และการทดสอบ ถามการควบคมระหวางขนตอนการผลต และการใชเทคโนโลยการวเคราะหใหระบตามความเหมาะสม รวมถงเกณฑการยอมรบ

วธการปฏบต : (หรอมาตรฐานวธการปฏบต หรอ SOPs) ใหคาอธบายวธการดาเนนการในแตละการปฏบตงาน

โปรโตคอล (เกณฑวธ) : ใหคาแนะนาในการปฏบตงานและการบนทกอยางรอบคอบในแตละการปฏบตงาน

๑๕

สญญาทางเทคนค : เปนสญญาระหวางผวาจางกบผรบจางสาหรบการดาเนนกจกรรมโดยบคคลภายนอก

ประเภทของบนทก/รายงาน : บนทก : เปนหลกฐานของการดาเนนการตาง ๆ เพอแสดงวามการปฏบตตามคาแนะนา เชน

กจกรรม เหตการณ การสบสวน รวมถงบนทกของการผลตและการจาหนายของแตละรนผลตของผลตภณฑ บนทกใหรวมถงขอมลดบท ใชในการสรางหรอทาใหเกดบนทกอน ๆ ดวย สาหรบการบนทกโดยวธอเลกทรอนกสตองระบวาใชขอมลดบใดในการทาบนทกนน อยางนอยขอมลทงหมดทใชในการตดสนใจดานคณภาพตองไดรบการกาหนดใหเปนขอมลดบ

ใบรบรองผลการวเคราะห : เปนผลสรปของการตรวจวเคราะหตวอยางผลตภณฑ หรอวตถ วสดการบรรจ พรอมกบการประเมนความสอดคลองกบขอกาหนดทระบไวหรออกทางหนง การรบรองอาจขนอยกบผลการประเมนขอมลตามเวลาจรง (real time) ไมวาจะเปนทงหมดหรอบางสวน (บทสรปหรอรายงานขอยกเวน) ทมาจากรนผลตทเกยวของกบเทคโนโลยการวเคราะหกระบวนการ พารามเตอร หรอเมตรกซตามเอกสารทะเบยนตารบยาทไดรบการอนมต

รายงาน : เอกสารทเกยวกบการดาเนนกจกรรม โครงการ หรอการสบสวน พรอมกบผลการดาเนนการ ขอสรป และขอเสนอแนะ

การจดทาและการควบคมเอกสาร

ขอ ๑ เอกสารทกประเภทตองมการกาหนดไวอยางชดเจนและตองปฏบตตามขอกาหนด ซงบงคบใชอยางเทาเทยมกนในเอกสารทกรปแบบและประเภทของสอ กรณทใชระบบทซบซอน ตองทาความเขาใจ มการบนทก ตรวจสอบความถกตอง และมระบบการควบคมทเหมาะสม เอกสารหลายประเภท (คาแนะนาและ/หรอบนทก) อาจอยในหลายรปแบบ เชน มบางสวนอยในรปแบบอเลกทรอนกส และสวนอน ๆ เปนรปแบบสงพมพ ความสมพนธ และมาตรการการควบคมของเอกสารตนแบบ สาเนาอยางเปนทางการ การจดการขอมล และการบนทกตองมการกาหนดไวสาหรบระบบเอกสารทใชสอชนดเดยว และเอกสารทใชสอหลายชนดประกอบกนตองมการควบคมเอกสารอเลกทรอนกสทเหมาะสม เชน แมแบบเอกสาร แบบฟอรม เอกสารตนแบบ ทตองมการควบคมทเหมาะสมเพอใหมนใจในความถกตองสมบรณของบนทกตลอดระยะเวลาการเกบรกษา ขอ ๒ เอกสารตองออกแบบจดทาทบทวน และแจกจายอยางระมดระวงมความถกตอง หรอสอดคลองตรงกบเอกสารในสวนทเกยวของกบขอกาหนดของผลตภณฑ การผลตและทะเบยนตารบยาตามความเหมาะสม การเตรยมเอกสารทใชในการทางานตองไมใหมขอผดพลาดใด ๆ เกดขนในกระบวนการทาสาเนาจากเอกสารตนแบบ

ขอ ๓ เอกสารทเกยวกบวธปฏบตตองมการรบรองลงลายมอชอและวนทโดยผทไดรบมอบหมายเอกสารตองไมมขอความทคลมเครอ เนอหาตองระบอยางชดเจน และตองกาหนดวนทมผลบงคบใช

ขอ ๔ เอกสารทเกยวกบคาแนะนาการปฏบตตองจดรปแบบใหเปนระเบยบและตรวจสอบไดงาย ภาษาและและรปแบบของเอกสารตองตรงตามวตถประสงคการใชงาน มาตรฐานวธการปฏบต คาแนะนาและวธตาง ๆ ตองเขยนในลกษณะเปนขอบงคบ

๑๖

ขอ ๕ เอกสารในระบบบรหารจดการคณภาพตองมการทบทวนอยางสมาเสมอและเปนปจจบน เมอมการปรบปรงเอกสารตองมระบบการดาเนนการเพอปองกนไมใหมการนาเอกสารทยกเลกแลวมาใช

ขอ ๖ เอกสารตองไมเขยนดวยลายมอถาเอกสารทตองมการลงบนทกขอมล ตองเวนชองวางสาหรบการลงบนทกใหเพยงพอ

ขอปฏบตทดในการดาเนนการดานเอกสาร

ขอ ๗ การลงบนทกขอมลดวยการเขยนใหใชหมกถาวรเขยนใหชดเจนอานงาย ขอ ๘ ตองลงบนทกใหสมบรณเมอปฏบตงานแตละขนตอนเสรจสนการบนทกกจกรรมสาคญทเกยวของ

กบการผลตผลตภณฑยาตองตรวจสอบกลบได ขอ ๙ การแกไขบนทกตองลงลายมอชอและวนทกากบการแกไขขอมลหลงแกไขแลว ตองใหอานขอมล

เดมได ตองบนทกเหตผลการแกไขไวดวยตามความเหมาะสม การเกบรกษาเอกสาร

ขอ ๑๐ ตองระบไวอยางชดเจนวา บนทกใดเปนบนทกทเกยวของกบแตละกจกรรมการผลต รวมทงสถานททเกบบนทก และตองมระบบการควบคมความปลอดภยของเอกสารเพอใหมนใจวาบนทกมความถกตองสมบรณตลอดชวงเวลาเกบรกษาและมการตรวจสอบความถกตอง ตามความเหมาะสม

ขอ ๑๑ มขอกาหนดเฉพาะสาหรบเอกสารทเกยวกบรนผลตทตองเกบรกษาไว ๑ ปหลงวนสนอายของผลตภณฑรนผลตนน หรออยางนอย ๕ ปหลงจากผทไดรบมอบหมายรบรองรนผลตนน โดยใหยดถอระยะเวลาทนานกวา เอกสารทเกยวกบรนผลตของผลตภณฑยาวจย ตองเกบรกษาไวอยางนอย ๕ ปหลงจากทการทดลองทางคลนกลาสดทใชผลตภณฑยารนผลตนนไดเสรจสนหรอสนสดอยางเปนทางการ ขอกาหนดอนทเกยวกบระยะเวลาการเกบรกษาเอกสาร อาจมการกาหนดไวในกฎหมายทเกยวของกบประเภทของผลตภณฑเฉพาะนน เชน ผลตภณฑยาเพอการบาบดรกษาขนสง (Advanced Therapy Medicinal Products) และมการกาหนดระยะเวลาการเกบรกษาเอกสารบางประเภทนานกวา

ขอ ๑๒ ระยะเวลาการเกบรกษาเอกสารสาหรบเอกสารประเภทอน ๆ ใหขนกบกจกรรมทางธรกจทเกยวกบเอกสารเหลานน เอกสารสาคญซงรวมถงขอมลดบ (เชน เอกสารทเกยวของกบการตรวจสอบความถกตอง หรอความคงตว) ซงเปนขอมลทใชสนบสนนทะเบยนตารบยาจะตองเกบรกษาไวหากทะเบยนตารบยานนยงมผลบงคบใชอย อาจพจารณายกเลกเอกสารบางอยาง (เชน ขอมลดบสาหรบสนบสนนรายงานการตรวจสอบความถกตอง หรอความคงตว) ถาขอมลเหลานนถกแทนทดวยขอมลใหมทงชด การยกเลกเอกสารตองใหเหตผลและทาเปนลายลกษณอกษร และตองคานงถงการเกบรกษาเอกสารทเกยวกบรนผลต เชน ในกรณของขอมลดบของการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ จะตองเกบรกษาขอมลไวเปนระยะเวลาอยางนอยเทากบบนทกของทกรนผลตทปลอยผานโดยใชพนฐานของการตรวจสอบความถกตองนน

ขอตอไปนเปนตวอยางของเอกสารทจาเปนบางอยางในระบบการบรหารจดการคณภาพตองระบเอกสารทจาเปนทกประเภท ทงนเพอใหมนใจในคณภาพของผลตภณฑ และความปลอดภยของผปวย

๑๗

ขอกาหนด ขอ ๑๓ ตองมขอกาหนดทไดรบการอนมตและลงวนทกากบไวสาหรบวตถตงตน วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต ผลตภณฑรอบรรจ และผลตภณฑสาเรจรป

ขอกาหนดสาหรบวตถตงตนและวสดการบรรจ ขอ ๑๔ ขอกาหนดสาหรบวตถตงตนและวสดการบรรจปฐมภมหรอวสดการบรรจทพมพขอความแลว

อยางนอยตองประกอบดวย หรอใหมเอกสารอางอง (ถาม)

๑๔.๑ ขอมลของวตถและวสดการบรรจ ประกอบดวย

(๑) ชอทกาหนดและรหสอางอง

(๒) เอกสารอางอง เชน หวขอ (โมโนกราฟ) ในตารายา

(๓) ผสงมอบ (หมายถงผขายหรอผใหบรการ) ทผานการรบรองหรอผผลตของวตถตงตนและวสดการบรรจตามความเหมาะสม หรอผผลตของผลตภณฑ

(๔) ตวอยางของวสดการบรรจทพมพขอความแลว

๑๔.๒ วธการสมตวอยางและการทดสอบ

๑๔.๓ ขอกาหนดเชงคณภาพและเชงปรมาณพรอมขดจากดการยอมรบ

๑๔.๔ สภาวะการเกบรกษาและขอควรระวง

๑๔.๕ ระยะเวลานานทสดของการเกบรกษากอนทจะมการตรวจสอบซา

ขอกาหนดสาหรบผลตภณฑระหวางผลตและผลตภณฑรอบรรจ ขอ ๑๕ ตองจดทาขอกาหนดสาหรบผลตภณฑระหวางผลตและผลตภณฑรอบรรจสาหรบขนตอนสาคญ หรอในกรณทมการซอเขามาหรอสงออกขายขอกาหนดนตองคลายคลงกบขอกาหนดของวตถตงตนหรอผลตภณฑสาเรจรปตามความเหมาะสม

ขอกาหนดสาหรบผลตภณฑสาเรจรป ขอ ๑๖ ขอกาหนดสาหรบผลตภณฑสาเรจรปอยางนอยตองประกอบดวยหรอใหมเอกสารอางองดงตอไปน

๑๖.๑ ชอผลตภณฑตามทขนทะเบยน และรหสอางอง (ถาม)

๑๖.๒ สตรตารบ ๑๖.๓ ขอมลลกษณะรปแบบของเภสชภณฑและรายละเอยดของภาชนะหบหอ

๑๖.๔ วธการสมตวอยางและการทดสอบ

๑๖.๕ ขอกาหนดเชงคณภาพและเชงปรมาณ พรอมดวยขดจากดการยอมรบ

๑๖.๖ สภาวะการเกบรกษา และขอควรระวงพเศษ (ถาม)

๑๖.๗ อายการใช

๑๘

สตรการผลตและคาแนะนากระบวนการผลต สตรการผลตและคาแนะนากระบวนการผลต ตองจดทาสาหรบแตละผลตภณฑ และแตละขนาดของรนทจะทาการผลต เปนเอกสารทตองมการอนมตอยางเปนทางการ เอกสารเหลานมกรวมเปนเอกสารชดเดยวกน

ขอ ๑๗ สตรการผลต อยางนอยตองประกอบดวย

๑๗.๑ ชอผลตภณฑตามทขนทะเบยนตารบยา และรหสอางองของผลตภณฑทมความสมพนธกบขอกาหนดของผลตภณฑน

๑๗.๒ รปแบบและลกษณะเภสชภณฑ ความแรงของผลตภณฑ และขนาดของรนผลต

๑๗.๓ รายการของวตถตงตนทกชนดทใช พรอมทงปรมาณของแตละชนด เขยนโดยใชชอทกาหนดและรหสอางองทเฉพาะของวตถตงตนนน และตองระบดวยวาสารใดบางทอาจหายไประหวางกระบวนการผลต

๑๗.๔ กาหนดผลผลตทคาดวาจะไดพรอมกบขดจากดการยอมรบ และผลผลตระหวางการผลต (ถาม)

ขอ ๑๘ คาแนะนากระบวนการผลต อยางนอยตองประกอบดวย

๑๘.๑ ระบสถานทของกระบวนการผลตและเครองมอหลกทใชในการผลต

๑๘.๒ วธการหรออางองวธการทใชสาหรบการเตรยมเครองมอทสาคญ เชน การทาความสะอาด การประกอบอปกรณการสอบเทยบการทาใหปราศจากเชอ

๑๘.๓ การตรวจสอบวาเครองมอและสถานทผลตปราศจากผลตภณฑ เอกสาร และวตถจากการผลตครงกอนหนาน และทไมตองใชในการวางแผนกระบวนการผลตครงนและเครองมอสะอาดเหมาะสมกบการใชงาน

๑๘.๔ รายละเอยดขนตอนกระบวนการผลตเชน การตรวจสอบวตถ การเตรยมขนตน ลาดบการเตมวตถพารามเตอรของกระบวนการวกฤต (เชน เวลา อณหภม)

๑๘.๕ การควบคมระหวางกระบวนการ พรอมทงขดจากดทกาหนด

๑๘.๖ ขอกาหนดการจดเกบผลตภณฑรอบรรจ รวมถงภาชนะ ฉลาก และสภาวะพเศษของการเกบรกษา (ถาม)

๑๘.๗ ขอควรระวงพเศษ

คาแนะนาการบรรจ ขอ ๑๙ ตองมคาแนะนาการบรรจสาหรบผลตภณฑแตละชนดในเรองของขนาด และประเภทภาชนะ

บรรจทรบการอนมตแลว ตองประกอบดวยหรอมเอกสารอางองดงตอไปน

๑๙.๑ ชอผลตภณฑตามทขนทะเบยนตารบยารวมถงรนผลตของผลตภณฑรอบรรจและผลตภณฑสาเรจรป

๑๙.๒ รปแบบและลกษณะเภสชภณฑ และความแรง(ถาม)

๑๙

๑๙.๓ ขนาดบรรจแสดงเปนจานวน นาหนก หรอปรมาตรของผลตภณฑในภาชนะบรรจสดทาย

๑๙.๔ รายการของวสดการบรรจทงหมดทตองการสาหรบขนาดของรนผลต รวมทงปรมาณ ขนาด และประเภท พรอมทงรหสหรอหมายเลขอางองทมความสมพนธกบขอกาหนดของวสดการบรรจแตละชนด

๑๙.๕ ตวอยางหรอสาเนาของวสดการบรรจทพมพขอความแลว และตวอยางทระบตาแหนงของการพมพหมายเลขรนและวนสนอาย

๑๙.๖ การตรวจสอบเครองมอและสถานททางานวาตองปราศจากผลตภณฑ เอกสาร หรอวตถหรอวสดการบรรจจากการทางานครงกอนหนาน และทไมตองใชในขนตอนของการบรรจครงน (line clearance) และเครองมอตองสะอาดเหมาะสมกบการใชงาน

๑๙.๗ สถานทและเครองมอกอนเรมการปฏบตงานตองตรวจสอบอยางระมดระวงเปนพเศษวาปราศจากสงตกคางหรอหลงเหลอจากการผลตครงกอน

๑๙.๘ การอธบายวธการบรรจรวมถงขนตอนการดาเนนการยอยทมนยสาคญและเครองมอทจะนามาใช

๑๙.๙ รายละเอยดของการควบคมระหวางการบรรจ พรอมทงคาแนะนาสาหรบการสมตวอยางและขดจากดทยอมรบ

บนทกกระบวนการผลต ขอ ๒๐ บนทกกระบวนการผลตตองเกบรกษาไวสาหรบผลตภณฑแตละรนททาการผลตซงตองมขอมลทเกยวของตามสตรตารบและคาแนะนากระบวนการผลตทไดการรบอนมตครงลาสด และตองประกอบดวยขอมลดงตอไปน

๒๐.๑ ชอผลตภณฑตามทขนทะเบยนตารบยาและรนผลต

๒๐.๒ วนและเวลา นบตงแตเรมตนการผลต ขนตอนทสาคญระหวางการผลต จนกระทงการผลตเสรจสนสมบรณ

๒๐.๓ ลายมอชอของผปฏบตงานในแตละขนตอนสาคญของกระบวนการผลต และมลายมอชอของผตรวจสอบขนตอนเหลานตามความเหมาะสม

๒๐.๔ หมายเลขรนหรอหมายเลขควบคมการวเคราะหและปรมาณของวตถตงตนแตละชนดท ชงจรง รวมถงหมายเลขรนและปรมาณของวตถตงตนทนากลบมาใชใหมหรอนามาผานกระบวนการใหมทผสมเขาไปดวย

๒๐.๕ กระบวนการผลตใด ๆ ทเกยวของ และเครองมอหลกทใช

๒๐.๖ บนทกของการควบคมระหวางกระบวนการผลตและลายมอชอของผปฏบต และผลการควบคมทได

๒๐.๗ ปรมาณผลผลตทไดในแตละขนตอนของกระบวนการผลต

๒๐.๘ บนทกปญหาทเกดขนพรอมทงรายละเอยด และลายมอชอผอนมตความเบยงเบนไปจากสตรการผลต และคาแนะนากระบวนการผลตในกรณทยอมรบได

๒๐

๒๐.๙ อนมตโดยผรบผดชอบในแตละขนตอนของกระบวนการผลต หมายเหต : ในกรณทกระบวนการทถกตรวจสอบความถกตองแลวถกตรวจตดตามและควบคมอยาง

ตอเนอง รายงานทออกโดยอตโนมตอาจถกจากดใหมเฉพาะรายงานบทสรปการปฏบตตามขอกาหนด และขอยกเวนหรอการไมผานขอกาหนด (out-of-specification) บนทกรนการบรรจ

ขอ ๒๑ ตองเกบรกษาบนทกรนการบรรจของผลตภณฑแตละรนหรอบางสวนของรนในกรณทมการบรรจไมตอเนองกนตามคาแนะนาการบรรจทเกยวของ

บนทกรนการบรรจของผลตภณฑแตละรนตองประกอบดวยขอมลดงตอไปน

๒๑.๑ ชอผลตภณฑตามทขนทะเบยนตารบยาและรนผลต

๒๑.๒ วนและเวลาของการบรรจ

๒๑.๓ ลายมอชอของผปฏบตงานในแตละขนตอนสาคญของการดาเนนการบรรจ และมลายมอชอของผตรวจสอบขนตอนเหลานตามความเหมาะสม

๒๑.๔ บนทกการตรวจสอบเอกลกษณและความถกตองตรงกนกบคาแนะนาการบรรจ รวมถงผลของการควบคมระหวางการบรรจ

๒๑.๕ รายละเอยดของวธการบรรจ เครองมอ และสายการบรรจทใช

๒๑.๖ ตวอยางของวสดการบรรจทพมพขอความแลว ซงระบหมายเลขรน วนสนอาย และ อน ๆ ทพมพเพมเตม

๒๑.๗ บนทกปญหาทเกดขนพรอมทงรายละเอยด และลายมอชอผอนมตความเบยงเบนไปจากคาแนะนาการบรรจ

๒๑.๘ ปรมาณและหมายเลขอางอง หรอการบงชของวสดการบรรจทพมพขอความแลวทกชนด และผลตภณฑรอบรรจทรบมาใชไปทาลายหรอสงคนคลง เพอการตรวจสอบความสอดคลองของปรมาณทงหมดกบปรมาณของผลตภณฑทบรรจไดในกรณทใชระบบอเลกทรอนกสทสมบรณนาเชอถอในการควบคมการบรรจอาจมเหตผลทไมตองมขอมลเหลาน

๒๑.๙ อนมตโดยผรบผดชอบในการบรรจ

วธการปฏบตและบนทก การรบ

ขอ ๒๒ ตองมวธการปฏบตและบนทกอยางเปนลายลกษณอกษรสาหรบการรบแตละครงของวตถตงตน(รวมถงผลตภณฑรอบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต และผลตภณฑสาเรจรป) วสดการบรรจปฐมภมวสดการบรรจทตยภม และวสดการบรรจทพมพขอความแลว

ขอ ๒๓ บนทกการรบอยางนอยตองประกอบดวย

๒๓.๑ ชอของวตถ วสดการบรรจในใบสงของ และบนภาชนะบรรจ

๒๑

๒๓.๒ ชอทกาหนด และ/หรอรหสของวตถวสดการบรรจ (ถาแตกตางจากขอ๒๓.๑)

๒๓.๓ วนทรบ

๒๓.๔ ชอผสงมอบ และชอของผผลต

๒๓.๕ หมายเลขรนผลตของผผลต หรอหมายเลขอางอง

๒๓.๖ ปรมาณทงหมด และจานวนของภาชนะบรรจทรบ

๒๓.๗ หมายเลขรนทกาหนดหลงจากการรบ

๒๓.๘ ขอสงเกตทเกยวของ

ขอ ๒๔ ตองมวธการปฏบตอยางเปนลายลกษณอกษรสาหรบการตดฉลาก การกกกน และการจดเกบวตถตงตนวสดการบรรจและวตถอนตามความเหมาะสม การสมตวอยาง ขอ ๒๕ ตองมวธการปฏบตอยางเปนลายลกษณอกษรสาหรบการสมตวอยาง ซงประกอบดวยวธการสมตวอยาง และอปกรณทใช ปรมาณตวอยางทเกบ และขอควรระวงทตองสงเกตเพอหลกเลยงการปนเปอน หรอการเสอมคณภาพของวตถและวสดการบรรจ การทดสอบ ขอ ๒๖ ตองมวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรสาหรบการทดสอบวตถ วสดการบรรจ และผลตภณฑในแตละขนตอนของการผลต ซงอธบายถงวธการและเครองมอทใชรวมทงตองบนทกผลการทดสอบ

อน ๆ ขอ ๒๗ ตองมวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรในการปลอยผานและไมผานสาหรบวตถและวสดการบรรจ รวมถงผลตภณฑโดยเฉพาะการออกเอกสารการจาหนายผลตภณฑสาเรจรป ตองออกโดยผทไดรบมอบหมายใหทาหนาทน บนทกทงหมดตองเกบรกษาเพอใหผทไดรบมอบหมายเรยกใชได ตองจดใหมระบบแสดงผล เมอพบขอสงเกตทผดปกตและการเปลยนแปลงใด ๆ ในขอมลทสาคญ ขอ ๒๘ ตองเกบรกษาบนทกของการจาหนายผลตภณฑแตละรนเพอเปนขอมลในกรณมเหตจาเปนทตองเรยกคนผลตภณฑรนนน

ขอ ๒๙ ตองมนโยบาย วธการปฏบต โปรโตคอล (เกณฑวธ) รายงาน และบนทกการดาเนนการทเกยวของ หรอขอสรปทไดอยางเปนลายลกษณอกษรตามความเหมาะสม ดงตวอยางตอไปน

๒๙.๑ การตรวจสอบความถกตองและการตรวจรบรองของกระบวนการ เครองมอ และระบบ

๒๙.๒ การประกอบเครองมอและการสอบเทยบ

๒๙.๓ การถายทอดเทคโนโลย

๒๙.๔ การบารงรกษาการทาความสะอาดและสขอนามย

๒๒

๒๙.๕ เรองเกยวกบบคลากรซงรวมถงบญชลายมอชอ การฝกอบรมทเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาและเรองทางเทคนคการแตงกาย สขอนามย และการตรวจสอบประสทธผลของการฝกอบรม

๒๙.๖ การตรวจตดตามสภาวะแวดลอม

๒๙.๗ การควบคมสตวและแมลง

๒๙.๘ ขอรองเรยน

๒๙.๙ การเรยกคนผลตภณฑ

๒๙.๑๐ การคนผลตภณฑ

๒๙.๑๑ การควบคมการเปลยนแปลง

๒๙.๑๒ การสบสวนเมอพบความเบยงเบน และผลทไมสอดคลองกน

๒๙.๑๓ การตรวจสอบภายในดานคณภาพ หรอการตรวจประเมนการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา

๒๙.๑๔ สรปบนทกตาง ๆ ทเกยวของ (เชน การทบทวนคณภาพผลตภณฑ)

๒๙.๑๕ การตรวจประเมนผผลต/ผจดจาหนาย

ขอ ๓๐ ตองมวธการปฏบตทชดเจนเกยวกบการใชเครองมอหลกของการผลตและการทดสอบ

ขอ ๓๑ ตองจดใหมและเกบรกษาสมดบนทกสาหรบเครองมอหลก หรอเครองมอสาคญทใชสาหรบการวเคราะห การผลต และพนททใชทางาน สมดบนทกตองบนทกโดยเรยงตามลาดบการใชตามความเหมาะสม การใชงานใด ๆ ของพนทเครองมอหรอวธทาการสอบเทยบการบารงรกษาการทาความสะอาดหรอการซอมแซมตองมการบนทกลงลายมอชอผปฏบตงานและวนทกากบ ขอ ๓๒ รายการของเอกสารในระบบการบรหารจดการคณภาพตองเกบรกษาไว

๒๓

หมวด ๕ การดาเนนการผลต

หลกการ การดาเนนการผลตตองทาตามวธการปฏบตทกาหนดไวอยางชดเจน และตองถกตองตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาเพอใหไดผลตภณฑทมคณภาพตามทกาหนดและเปนไปตามทะเบยนตารบยา ขอกาหนดทวไป ขอ ๑ การดาเนนการผลตตองปฏบตและควบคมโดยผทมความรความสามารถ

ขอ ๒ การจดการทกอยางเกยวกบวตถวสดการบรรจและผลตภณฑ เชน การรบการกกกน การสมตวอยาง การเกบรกษา การตดฉลาก การเบกจาย กระบวนการผลต การบรรจ และการจาหนาย ตองทาใหถกตองตามวธการปฏบตหรอคาแนะนาทเขยนไว และตองมการบนทก

ขอ ๓ วตถและวสดการบรรจทรบเขามาทกครงตองตรวจสอบใหแนใจวาถกตองตรงกบทสงซอ ภาชนะบรรจตองทาความสะอาดและมฉลากทมขอมลตามทกาหนด

ขอ ๔ ภาชนะบรรจทเสยหายและมปญหาอน ๆ ซงอาจเกดผลทไมตองการตอคณภาพของวตถวสดการบรรจ ตองสบสวน บนทก และรายงานใหฝายควบคมคณภาพทราบ

ขอ ๕ วตถวสดการบรรจและผลตภณฑสาเรจรปทรบเขามา ตองกกกนไวทนทหลงจากรบหรอผลตเสรจ จนกวาจะมการปลอยผานใหนาไปใชหรอจาหนายได

ขอ ๖ ผลตภณฑระหวางผลต(Intermediates)และผลตภณฑรอบรรจ (Bulk products)ทซอมา ตองมการจดการในการรบเขามาเชนเดยวกบวตถตงตน

ขอ ๗ วตถวสดการบรรจและผลตภณฑทกชนด ตองเกบรกษาในสภาวะทเหมาะสมตามทผผลตกาหนด และเกบใหเปนระเบยบ จดแยกแตละรน และสะดวกตอการหมนเวยนไปใช

ขอ ๘ ตองทาการตรวจสอบผลผลตและตรวจสอบความสอดคลองของปรมาณเมอจาเปน เพอใหแนใจวาไมมความแตกตางเกนกวาขดจากดทยอมรบ

ขอ ๙ ตองไมทาการผลตผลตภณฑตางชนดกนในหองเดยวกนในเวลาเดยวกนหรอผลตตอเนองกน นอกจากวาไมมความเสยงของการปะปนหรอการปนเปอนขาม

ขอ ๑๐ ในทกขนตอนของกระบวนการ ตองมการปองกนผลตภณฑและวตถจากการปนเปอนจลนทรยและสงปนเปอนอน

ขอ ๑๑ ในการทางานกบวตถหรอผลตภณฑชนดแหง ตองระวงเปนพเศษเพอปองกนการเกดและการฟงกระจายของฝน โดยเฉพาะวตถตงตนทออกฤทธแรงหรอทาใหเกดการแพ

ขอ ๑๒ ตลอดเวลาระหวางกระบวนการผลต วตถทงหมด ภาชนะทบรรจผลตภณฑในขนตอนตาง ๆ เครองมอหลก และหองผลตตองตดฉลากหรอมปายบงชของผลตภณฑหรอวตถทกาลงอยในกระบวนการตองระบความแรง หมายเลขรน และขนตอนของการดาเนนการผลตดวย

๒๔

ขอ ๑๓ ฉลากทตดบนภาชนะบรรจ เครองมอหรอสถานทตองชดเจน ไมคลมเครอ และมรปแบบตามทองคกรกาหนด ฉลากนอกจากจะมขอความแลว อาจใชสชวยเพอบงชสถานะ เชน กกกน ปลอยผาน ไมผาน สะอาด

ขอ ๑๔ ตองมการตรวจสอบเพอใหแนใจวาทอและชนสวนอนของเครองมอทใชสาหรบการสงลาเลยงผลตภณฑจากบรเวณหนงไปยงอกบรเวณหนง มการเชอมตอในลกษณะทถกตอง

ขอ ๑๕ ตองหลกเลยงความเบยงเบนจากคาแนะนาหรอวธการปฏบต ถามความเบยงเบนเกดขนตองรบรองเปนลายลกษณอกษรโดยผทมความรความสามารถ พรอมทงการมสวนรวมของฝายควบคมคณภาพตามความเหมาะสม

ขอ ๑๖ การเขาไปในบรเวณการดาเนนการผลต ตองจากดเฉพาะผทไดรบมอบหมาย

ขอ ๑๗ ใหหลกเลยงการดาเนนการผลตผลตภณฑทไมใชยาในบรเวณเดยวกนกบทใชในการผลตผลตภณฑยา และไมใชเครองมอทใชสาหรบการดาเนนการผลตผลตภณฑยา การปองกนการปนเปอนขามในการดาเนนการผลต ขอ ๑๘ ตองหลกเลยงการปนเปอนวตถตงตนหรอการปนเปอนผลตภณฑจากวตถหรอจากผลตภณฑชนดอน ความเสยงของการปนเปอนขามโดยไมตงใจเกดขนจากการไมมการควบคมการปลอยฝน กาซ ไอ สเปรย หรอจลนทรยจากวตถและผลตภณฑระหวางผลต จากสงทตกคางบนเครองมอ และเสอผาของผปฏบตงานความเสยงของการปนเปอนขาม มความสาคญแปรผนตามประเภทของสงปนเปอนและของผลตภณฑทเกดการปนเปอนสงปนเปอนทมอนตรายมากคอสารททาใหเกดการแพสง ผลตภณฑชวภาพทมจลนทรยทมชวต ฮอรโมนบางชนด สารทเปนพษตอเซลล และวตถทออกฤทธแรงผลตภณฑทมอนตรายมากทสดเมอมการปนเปอน คอ ยาฉด ยาใชในปรมาณมากตอครง หรอยาทใชตอเนองเปนระยะเวลานาน

ขอ ๑๙ ตองหลกเลยงการปนเปอนขามโดยเทคนคทเหมาะสม หรอมมาตรการในการจดการเชน

๑๙.๑ ดาเนนการผลตในบรเวณแยกตางหาก ซงเปนขอกาหนดสาหรบผลตภณฑพวก เพนซลลน วคซนทมชวต ผลตภณฑแบคทเรยทมชวต และผลตภณฑชววตถบางชนด หรอทาการผลตโดยการแยกเวลาผลต หลงจากนนใหทาความสะอาดอยางเหมาะสม

๑๙.๒ จดใหมแอรลอค และการกาจดอากาศตามความเหมาะสม

๑๙.๓ ใหมการกรองอากาศทหมนเวยนหรออากาศทนากลบเขามาใหมเพอลดความเสยงของการปนเปอนจากอากาศ

๑๙.๔ เกบเครองแตงกายสาหรบใชปฏบตงานไวภายในบรเวณททาการผลตผลตภณฑทมความเสยงเปนพเศษททาใหเกดการปนเปอนขาม

๑๙.๕ ใชวธการทาความสะอาดและการกาจดสงปนเปอนทมประสทธผล เนองจากการทาความสะอาดเครองมอทไมมประสทธผลมกเปนแหลงเกดการปนเปอนขาม

๑๙.๖ ใช “ระบบปด” ในการดาเนนการผลต

๑๙.๗ มการทดสอบสารตกคางและใชฉลากแสดงสถานะสะอาดตดทเครองมอทผานการทาความสะอาดแลว

๒๕

ขอ ๒๐ ตองมการตรวจสอบมาตรการและประสทธผลในการปองกนการปนเปอนขามเปนระยะตามวธการปฏบตทกาหนดไว การตรวจสอบความถกตอง ขอ ๒๑ การศกษาการตรวจสอบความถกตอง ตองปฏบตใหถกตองตามวธการปฏบตทกาหนดไว รวมทงตองมการบนทกและสรปผลการศกษา

ขอ ๒๒ เมอมสตรการผลตหรอวธการผลตใหมตองมขนตอนทแสดงใหเหนวากระบวนการททาเปนประจามความเหมาะสม รวมถงตองแสดงใหเหนวากระบวนการทกาหนด การใชวตถและเครองมอตามทระบ จะใหผลผลตของผลตภณฑทมความสมาเสมอและมคณภาพตามทตองการ

ขอ ๒๓ ในกรณมการเปลยนแปลงแกไขทสาคญในกระบวนการผลต รวมถงการเปลยนแปลงเครองมอ วตถซงอาจมผลตอคณภาพของผลตภณฑ และ/หรอกระบวนการผลตททาซาไดเหมอนเดม ตองทาการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๒๔ ตองทาการตรวจสอบความถกตองซาของกระบวนการและวธการปฏบตเปนระยะ เพอใหแนใจวายงคงมความสามารถทาใหไดผลตามทตองการ วตถตงตน (Starting Materials) ขอ ๒๕ การจดซอวตถตงตนเปนการดาเนนการทสาคญตองมผปฏบตงานทมความรโดยเฉพาะและมรายละเอยดของผสงมอบ

ขอ ๒๖ ตองจดซอวตถตงตนจากผสงมอบทผานการรบรองและมรายชออยในขอกาหนดของวตถตงตนชนดนนซงจดทาโดยผผลตยาและตองมการพจารณารวมกบผสงมอบเทานน และตองซอโดยตรงจากผผลตวตถตงตนการผลตและการควบคมวตถตงตนทมขอสงสยใหมการพจารณารวมกนระหวางผผลตยาและผสงมอบ ประกอบดวยขอกาหนดสาหรบการจดการ การตดฉลากและการบรรจทกาหนดรวมถงวธการปฏบตสาหรบการจดการกบขอรองเรยนและการไมยอมรบวตถตงตน

ขอ ๒๗ การสงมอบทกครงตองตรวจสอบความสมบรณและการปดผนกของภาชนะบรรจ รวมทงตรวจสอบความถกตองตรงกนระหวางใบสงของกบฉลากของผสงมอบ

ขอ ๒๘ การสงมอบวตถตงตนแตละครงหากวตถตงตนชนดเดยวกนมหลายรนผลต ตองแยกการสมตวอยาง การทดสอบและการปลอยผานของแตละรน

ขอ ๒๙ วตถตงตนทจดเกบในบรเวณจดเกบตองมการตดฉลากทเหมาะสม (ดหมวด ๕ ขอ ๑๓) ฉลากตองมขอมลอยางนอยดงตอไปน

๒๙.๑ ชอทกาหนดและรหสอางอง (ถาม)

๒๙.๒ หมายเลขรนทกาหนดเมอมการรบ

๒๙.๓ สถานะของวตถตงตนเชน กกกน รอการทดสอบ ปลอยผาน ไมผาน

๒๙.๔ วนสนอาย หรอวนครบกาหนดการทดสอบซา

๒๖

ถาใชระบบทควบคมดวยคอมพวเตอรในการจดเกบวตถตงตนขอมลทงหมดไมจาเปนตองอยในรปของฉลาก

ขอ ๓๐ ตองมวธการปฏบตหรอมาตรการทเหมาะสมเพอใหมนใจในเอกลกษณของวตถตงตนทอยในแตละภาชนะ รวมถงตองมการบงชภาชนะวตถตงตนทถกสมตวอยาง ขอ ๓๑ วตถตงตนทมการปลอยผานโดยฝายควบคมคณภาพและยงอยภายในอายการใชเทานนจงจะนาไปใชได

ขอ ๓๒ วตถตงตนตองจายโดยผทไดรบมอบหมายเทานน และปฏบตตามวธการปฏบตทเขยนไวเพอใหแนใจวาจายวตถตงตนทถกตอง มการชงหรอตวงอยางแมนยา บรรจในภาชนะทสะอาด และตดฉลากถกตอง

ขอ ๓๓ ตองมการตรวจสอบชนด และนาหนก หรอปรมาตรของวตถตงตนทจายโดยใหมบคคลทสองทาการตรวจสอบซา และมการบนทกผล

ขอ ๓๔ วตถตงตนทจายสาหรบการผลตแตละรนตองเกบรวมไวดวยกนและตดฉลากใหชดเจน การดาเนนการกระบวนการผลตผลตภณฑระหวางการผลตและผลตภณฑรอบรรจ ขอ ๓๕ กอนทจะเรมดาเนนการกระบวนการผลตตองแนใจวาบรเวณททางานและเครองมอมความสะอาด ปราศจากวตถตงตน ผลตภณฑ ผลตภณฑตกคางหรอเอกสารทไมเกยวของกบการดาเนนการกระบวนการผลตครงนหลงเหลออย

ขอ ๓๖ ผลตภณฑระหวางผลตและผลตภณฑรอบรรจตองเกบภายใตสภาวะทเหมาะสม

ขอ ๓๗ กระบวนการวกฤตตองตรวจสอบความถกตองตามทกาหนดในภาคผนวก ๑๔ การตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๓๘ ตองทาการควบคมระหวางกระบวนการผลต และการควบคมสภาวะแวดลอมการผลต รวมถงมการบนทก

ขอ ๓๙ ผลผลตทไดถามความเบยงเบนอยางมนยสาคญจากทกาหนดไว ตองมการบนทกและสบสวนหาสาเหต วสดการบรรจ ขอ ๔๐ การจดซอ การจดการ และการควบคมวสดการบรรจปฐมภมและวสดการบรรจทพมพขอความแลวตองปฏบตเชนเดยวกบวตถตงตน

ขอ ๔๑ วสดการบรรจทพมพขอความแลว ตองเกบรกษาไวในสภาวะทปลอดภยเพยงพอ เชน หามผทไมเกยวของเขาถง ฉลากชนดทตดเสรจเรยบรอยแลว หรอวสดการบรรจทพมพขอความแลวทแยกเปนชน ตองเกบและขนยายในภาชนะปดแยกกนเพอหลกเลยงการปะปน วสดการบรรจทจะนาไปใชตองไดรบการอนมตจายโดยผทไดรบมอบหมายเทานน และปฏบตตามเอกสารวธการปฏบตทรบรองแลว

ขอ ๔๒ วสดการบรรจทพมพขอความแลวและวสดการบรรจปฐมภมทสงมอบทกครงหรอทกรน ตองใหหมายเลขอางองเฉพาะหรอเครองหมายบงชเฉพาะ

๒๗

ขอ ๔๓ วสดการบรรจปฐมภมทลาสมยหรอเปนรนเกาทเลกใชงานแลว หรอวสดการบรรจทเหลอจากการใชงานซงพมพหมายเลขรนผลตแลว ตองนาไปทาลายและมบนทกการทาลาย การดาเนนการบรรจ ขอ ๔๔ ในการจดกาหนดการสาหรบดาเนนการบรรจ ตองลดความเสยงของการปนเปอนขาม การปะปน หรอการสลบกน โดยตองไมทาการบรรจผลตภณฑตางชนดกนในสถานทใกลชดกน นอกจากมการแยกทางกายภาพตามความเหมาะสม เชน มผนงกนเปนสดสวน

ขอ ๔๕ กอนเรมดาเนนการบรรจหบหอตองจดใหบรเวณททางาน สายการบรรจ เครองพมพ และอปกรณอนมความสะอาดและปราศจากผลตภณฑอนใด วสดการบรรจ หรอเอกสารของการบรรจครงกอนหลงเหลออย โดยตองทาการตรวจสอบตามรายการตรวจสอบทเหมาะสม

ขอ ๔๖ ตองแสดงชอและหมายเลขรนผลตของผลตภณฑทกาลงบรรจในแตละตาแหนงหรอสายการบรรจ

ขอ ๔๗ ตองตรวจสอบผลตภณฑและวสดการบรรจทกชนดทจะใช เมอมการสงมายงแผนกบรรจวามปรมาณ เอกลกษณ และความถกตองตรงกบคาแนะนาการบรรจ

ขอ ๔๘ ภาชนะบรรจกอนการบรรจตองสะอาด และกาจดสงปนเปอน เชน เศษแกว เศษโลหะ

ขอ ๔๙ เมอบรรจใสภาชนะและปดผนกแลว ตองทาการตดฉลากใหเรวทสด ถาไมสามารถทาไดตองมวธการปฏบตทเหมาะสมเพอใหแนใจวาไมมการปะปนหรอการตดฉลากผด

ขอ ๕๐ ตองทาการตรวจสอบและบนทกความถกตองของการพมพ เชน รนผลต วนสนอายไมวาจะทาการพมพแยกกนหรอพมพในระหวางบรรจ ในกรณทเปนการพมพดวยมอตองตรวจสอบซาเปนระยะ

ขอ ๕๑ กรณทใชฉลากทตดเสรจเรยบรอยแลวและมการพมพนอกสายการบรรจ ตองปองกนมใหมการปะปนกน หากเปนไปไดใหใชฉลากชนดมวน

ขอ ๕๒ ตองมการตรวจสอบเพอใหแนใจวาเครองอเลกทรอนกสสาหรบอานรหส เครองนบฉลาก หรออปกรณคลายกนมการทางานอยางถกตอง

ขอ ๕๓ ขอมลทพมพหรอประทบนนบนวสดการบรรจ ตองเหนชดเจนและทนทานไมลบเลอน

ขอ ๕๔ การควบคมผลตภณฑแบบออนไลนระหวางการบรรจ ตองมการตรวจสอบดงตอไปน

๕๔.๑ ลกษณะทวไปของภาชนะบรรจ

๕๔.๒ ความสมบรณของภาชนะบรรจ

๕๔.๓ ความถกตองของผลตภณฑและวสดการบรรจทใช

๕๔.๔ ความถกตองของการพมพ

๕๔.๕ ความถกตองในการทางานของอปกรณตรวจตดตามทสายการบรรจ

ตวอยางทนาออกไปจากสายการบรรจ ตองไมนากลบคนมาใชอก

๒๘

ขอ ๕๕ ผลตภณฑทเกยวของกบเหตการณทไมปกต สามารถนากลบคนมาในกระบวนการไดหลงจาก มการตรวจสอบเปนพเศษ สบสวน และผานการรบรองจากผทไดรบมอบหมายแลวเทานน และตองเกบบนทกรายละเอยดในการดาเนนการ

ขอ ๕๖ การตรวจสอบความสอดคลองของปรมาณผลตภณฑรอบรรจและวสดการบรรจทพมพขอความแลว กบจานวนผลตภณฑทบรรจได ถาพบวามความแตกตางกนอยางมนยสาคญหรอผดปกต ตองสบสวนสาเหตและไดเหตผลทนาพอใจกอนจงปลอยผานได

ขอ ๕๗ หลงจากดาเนนการบรรจเสรจเรยบรอยแลว วสดการบรรจทมการพมพหมายเลขรนผลตแลว ตองนาไปทาลายและบนทกการทาลาย ถายงไมมการพมพใหสงกลบคนคลงโดยทาตามวธการปฏบตทเขยนไว ผลตภณฑสาเรจรป ขอ ๕๘ ผลตภณฑสาเรจรปตองกกกนจนกวาจะมการปลอยผานภายใตเงอนไขทกาหนดโดยผผลต

ขอ ๕๙ ตองมการประเมนผลตภณฑสาเรจรปและเอกสารกอนการปลอยผานผลตภณฑไปจาหนาย

ขอ ๖๐ หลงจากปลอยผาน ตองเกบรกษาผลตภณฑสาเรจรปในคลงสนคาภายใตเงอนไขทกาหนดโดยผผลต วตถทไมผานขอกาหนด วตถทนากลบมาใชใหม และวตถทสงกลบคน ขอ ๖๑ วตถและผลตภณฑทไมผานขอกาหนดตองทาเครองหมายใหชดเจนและเกบแยกในบรเวณควบคม อาจตองสงกลบคนไปยงผสงมอบหรออาจไปทาซาดวยกระบวนการเดมหรอทาลายแลวแตความเหมาะสม ไมวาจะปฏบตการโดยวธใดตองผานการรบรองและบนทกโดยผทไดรบมอบหมาย

ขอ ๖๒ การนาผลตภณฑทไมผานขอกาหนดไปทาซาดวยกระบวนการเดมเปนกรณพเศษ สามารถทาไดเมอไมมผลตอคณภาพของผลตภณฑสดทาย มความถกตองตรงตามขอกาหนดของผลตภณฑ และถกตองตามวธการปฏบตทกาหนดซงไดรบอนมตภายหลงจากผานการประเมนความเสยงทเกยวของ รวมทงตองเกบรกษาบนทกผลการดาเนนการดงกลาวไว

ขอ ๖๓ การนาผลตภณฑทงหมดหรอบางสวนของรนทผานมาทมคณภาพตามขอกาหนดกลบมาใชใหม โดยผสมกบอกรนหนงของผลตภณฑชนดเดยวกนในขนตอนทกาหนดของการผลต ตองถกตองตามวธการปฏบตทกาหนดซงไดรบการอนมตหลงจากผานการประเมนความเสยงทเกยวของ รวมถงผลทอาจจะเกดตออายการใชของผลตภณฑ โดยตองมการบนทกผลการดาเนนการดงกลาวไว

ขอ ๖๔ ฝายควบคมคณภาพตองจดใหมการทดสอบเพมเตมสาหรบผลตภณฑสาเรจรปทไดมการนาไปทาซาดวยกระบวนการเดม หรอมการนาผลตภณฑกลบมาใชใหมผสมรวมลงไป

ขอ ๖๕ ผลตภณฑทสงคนมาจากทองตลาดซงไมอยภายใตการควบคมของผผลตตองนาไปทาลายยกเวนในกรณทผผลตพจารณาแลววาการนาไปจาหนายใหม นาไปตดฉลากใหม หรอนากลบมาใชใหมรวมกบรนตอไปไดผานการประเมนอยางเขมงวดจากฝายควบคมคณภาพตามวธการปฏบตทกาหนดไว และพบวาไมมขอสงสยในคณภาพการประเมนนตองพจารณาถงประเภทของผลตภณฑ สภาวะพเศษของการเกบรกษาทกาหนด สภาพและประวต และเวลาทผานไปหลงจากจาหนายถามขอสงสยในคณภาพของผลตภณฑ ตองไมนา

๒๙

กลบมาจาหนายหรอนากลบมาใชใหม แมวาสามารถนาตวยาสาคญกลบคนมาใชใหมไดการปฏบตการทกอยางตองมการบนทกอยางเหมาะสม

๓๐

หมวด ๖ การควบคมคณภาพ

หลกการ การควบคมคณภาพเปนการดาเนนการทเกยวของกบการสมตวอยาง ขอกาหนดการทดสอบ และรวมกบหนวยงานอนภายในองคกรในการบรหารจดการระบบเอกสารและวธการปฏบตในการปลอยผาน เพอใหเกดความมนใจวาวตถวสดการบรรจไดรบการปลอยผานไปใช หรอผลตภณฑสาเรจรปไดรบการปลอยผานไปจาหนาย ตอเมอมการตดสนแลววาไดผานการทดสอบทจาเปนและมคณภาพการควบคมคณภาพไมไดจากดเฉพาะการดาเนนการในหองปฏบตการ แตเกยวของในการตดสนใจทกอยางทอาจเกยวของกบคณภาพของผลตภณฑ ความเปนอสระของการควบคมคณภาพจากการดาเนนการผลตเปนพนฐานทสาคญตอการดาเนนการของการควบคมคณภาพ ขอกาหนดทวไป ขอ ๑ ผรบอนญาตผลตยาตองมฝายควบคมคณภาพทเปนอสระจากฝายอน บรหารจดการโดยผทมคณสมบตเหมาะสมและมประสบการณทางานในหองปฏบตการควบคมคณภาพ รวมถงตองมทรพยากรอยางเพยงพอมการจดการควบคมคณภาพไดอยางมประสทธภาพและนาเชอถอ

ขอ ๒ หนาทหลกของหวหนาฝายควบคมคณภาพไดกาหนดไวในหมวด ๒ บคลากร นอกจากนฝายควบคมคณภาพยงมหนาทอนอก เชน การจดทาวธการปฏบตในการควบคมคณภาพทงหมด การตรวจสอบความถกตองของวธการปฏบตเหลานและการนาไปปฏบต การเกบตวอยางอางองของวตถวสดการบรรจและผลตภณฑ การควบคมความถกตองของการตดฉลากของภาชนะบรรจ วตถวสดการบรรจ และผลตภณฑ การควบคมความถกตองของการตรวจตดตามความคงสภาพของผลตภณฑ รวมถงมสวนรวมในการสบสวนขอรองเรยนทเกยวของกบคณภาพของผลตภณฑ ฯลฯ การดาเนนการทงหมดเหลาน ตองดาเนนการใหถกตองตามวธการปฏบตทเปนลายลกษณอกษรและทาการบนทกไว

ขอ ๓ การประเมนผลตภณฑสาเรจรปตองรวบรวมปจจยทกอยางทเกยวของ ซงประกอบดวยสภาวะในการดาเนนการผลต ผลของการทดสอบในระหวางกระบวนการผลต การทบทวนเอกสารบนทกกระบวนการผลตและเอกสารบนทกการบรรจ ความสอดคลองกบขอกาหนดของผลตภณฑสาเรจรปและการตรวจสอบภาชนะบรรจของผลตภณฑสาเรจรป

ขอ ๔ บคลากรฝายควบคมคณภาพสามารถเขาไปยงบรเวณการดาเนนการผลตเพอทาการสมตวอยางและตรวจสอบตามความเหมาะสม หลกเกณฑและวธการสาหรบหองปฏบตการควบคมคณภาพ ขอ ๕ หองปฏบตการควบคมคณภาพและเครองมอตองสอดคลองกบขอกาหนดทวไปและขอกาหนดเฉพาะสาหรบบรเวณการควบคมคณภาพ

๓๑

ขอ ๖ บคลากร สถานท และเครองมอในหองปฏบตการตองเหมาะสมกบงานททา โดยลกษณะและขนาดของการผลต การใชหองปฏบตการภายนอกตองดาเนนการใหสอดคลองตามหลกการทกาหนดไวในหมวด ๗การจางการผลตและการวเคราะห ทงน การจางวเคราะห อาจยอมรบไดสาหรบบางกรณโดยไดรบความเหนชอบจากสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา และตองระบไวในบนทกการควบคมคณภาพ การดาเนนการดานเอกสาร ขอ ๗ การจดทาเอกสารทเกยวของกบการควบคมคณภาพสาหรบหองปฏบตการตองมรายละเอยด ดงน

๗.๑ ขอกาหนด

๗.๒ วธการปฏบตในการสมตวอยาง

๗.๓ วธการปฏบตในการทดสอบและบนทก ประกอบดวยบนทกการวเคราะหและสมดบนทก

๗.๔ รายงานการวเคราะหและใบรบรองการวเคราะห

๗.๕ ขอมลจากการตรวจตดตามสภาวะแวดลอมตามทกาหนด

๗.๖ บนทกการตรวจสอบความถกตองของวธการทดสอบตามทเกยวของ

๗.๗ วธการปฏบต บนทกของการสอบเทยบและการบารงรกษาเครองมอ

ขอ ๘ เอกสารการควบคมคณภาพทเกยวของกบบนทกการผลต ตองเกบรกษาไวเปนเวลาอยางนอย ๑ ป หลงจากวนสนอายของผลตภณฑรนนน ขอ ๙ ขอมลบางชนด เชน ผลการวเคราะหและการทดสอบ ผลผลต การควบคมสภาวะแวดลอม ตองบนทกในลกษณะทสามารถประเมนแนวโนมได

ขอ ๑๐ นอกจากขอมลทเปนสวนหนงของบนทกการผลต ขอมลทเปนตนฉบบอน เชน สมดบนทกการปฏบตการและ/หรอบนทกการปฏบตการ ตองเกบรกษาไวและพรอมใหตรวจสอบได การสมตวอยาง ขอ ๑๑ การสมตวอยางตองดาเนนการตามวธการปฏบตทผานการอนมตซงอธบายถง

๑๑.๑ วธการสมตวอยาง

๑๑.๒ เครองมอทใช

๑๑.๓ ปรมาณตวอยางทสม

๑๑.๔ คาแนะนาสาหรบการแบงตวอยาง

๑๑.๕ ชนดและสภาพของภาชนะบรรจตวอยาง

๑๑.๖ การบงชถงภาชนะบรรจทถกสมตวอยาง

๑๑.๗ ขอควรระวงพเศษทตองสงเกต โดยเฉพาะการสมตวอยางวตถทปราศจากเชอหรอทเปนอนตราย

๓๒

๑๑.๘ สภาวะการเกบรกษา

๑๑.๙ ขอแนะนาสาหรบการทาความสะอาด และการเกบเครองมอทใชในการสมตวอยาง

ขอ ๑๒ ตวอยางอางอง ตองเปนตวแทนของรนของวตถวสดการบรรจ หรอผลตภณฑทสมตวอยาง อาจมการเกบตวอยางอนเพมเตม เพอตรวจตดตามขนตอนสาคญของกระบวนการ เชน ตอนเรมตนหรอตอนสดทายของกระบวนการผลต

ขอ ๑๓ ภาชนะบรรจตวอยางตองตดฉลากระบถงสงทบรรจอยภายใน รวมทงหมายเลขรน วนทสมตวอยาง และภาชนะทไดทาการสมตวอยางมา

ขอ ๑๔ ตวอยางอางองจากผลตภณฑสาเรจรปแตละรนตองเกบรกษาไวในภาชนะบรรจสดทายและเกบรกษาภายใตสภาวะทแนะนาไวอยางนอย ๑ ปหลงจากวนสนอายของผลตภณฑสาเรจรปตวอยางของวตถตงตน(ยกเวน ตวทาละลาย กาซ และนา) ถามความคงสภาพด ตองเกบรกษาไวอยางนอย ๒ ปหลงจากปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป ถาผลความคงสภาพตามทระบในขอกาหนดสนกวา ระยะเวลาการเกบอาจจะสนกวานตวอยางอางองของวตถวสดการบรรจและผลตภณฑสาเรจรปตองมจานวนเพยงพอทจะทาการตรวจสอบอยางสมบรณไดอยางนอยสองครง การทดสอบ ขอ ๑๕ วธการวเคราะหตองมการตรวจสอบความถกตอง การทดสอบทงหมดทอธบายไวในทะเบยนตารบยาตองดาเนนการตามวธการทไดรบอนมต

ขอ ๑๖ ตองบนทกและตรวจสอบผลการทดสอบทไดในการคานวณตองตรวจสอบอยางระมดระวง

ขอ ๑๗ ตองมการบนทกการทดสอบ ซงบนทกอยางนอยตองประกอบดวยขอมลดงตอไปน

๑๗.๑ ชอของวตถวสดการบรรจ หรอผลตภณฑและรปแบบของเภสชภณฑ

๑๗.๒ หมายเลขรน ชอผผลตผสงมอบ ตามความเหมาะสม

๑๗.๓ การอางองถงขอกาหนดและวธการปฏบตทเกยวของ

๑๗.๔ ผลการทดสอบประกอบดวยขอสงเกต การคานวณ และการอางองถงใบรบรองผลการวเคราะห

๑๗.๕ วนททาการทดสอบ

๑๗.๖ ลายมอชอของผททาการทดสอบ

๑๗.๗ ลายมอชอของผททาการทวนสอบการทดสอบและการคานวณตามความเหมาะสม

๑๗.๘ ขอความทแสดงใหชดเจนถงการปลอยผานหรอไมผาน หรอสถานะการตดสนใจอนและลายมอชอพรอมวนทของผรบผดชอบทไดรบมอบหมาย

ขอ ๑๘ การควบคมระหวางกระบวนการผลตทงหมดททาในบรเวณการดาเนนการผลตโดยบคลากรฝายผลต ตองดาเนนการตามวธการทไดรบการอนมตจากฝายควบคมคณภาพ และมการบนทกผลการทดสอบไว

๓๓

ขอ ๑๙ คณภาพของสารเคมทใชในหองปฏบตการ เครองแกวสาหรบตวงวด และสารละลาย สารมาตรฐานอางอง และอาหารเพาะเชอตองทาการเตรยมใหถกตองตามวธการปฏบตทเขยนไว

ขอ ๒๐ สารเคมทใชในหองปฏบตการทจะเกบไวใชเปนเวลานาน ตองมฉลากระบวนททเตรยมและลายมอชอผทเตรยม สารเคมทใชในหองปฏบตการทไมคงตวและอาหารเพาะเชอ ตองระบวนสนอายและสภาวะการเกบรกษาบนฉลากนอกจากน สาหรบสารละลายททราบความเขมขนแนนอน ตองระบวนทหาคาความเขมขนครงสดทายและคาแฟคเตอรลาสด

ขอ ๒๑ ใหระบวนททรบและเปดใชสารทใชในการทดสอบไวบนภาชนะบรรจ เชน สารเคมทใชในหองปฏบตการ สารมาตรฐานอางอง และตองปฏบตตามคาแนะนาในการใชและการเกบรกษาในบางกรณสารเคมทใชในหองปฏบตการอาจจาเปนตองทาการทดสอบพสจนเอกลกษณและ/หรอการทดสอบอนภายหลงการรบหรอกอนการใช

ขอ ๒๒ สตวทดลองทใชสาหรบทดสอบตองกกกนไวกอนนามาใชตามความเหมาะสม สตวทดลองเหลานตองดแลและควบคมใหมความเหมาะสมกบวตถประสงคทจะใช นอกจากน ตองมการบงชและบนทกทเพยงพอเพอแสดงประวตของการใชสตวทดลองเหลาน การตดตามความคงสภาพอยางตอเนอง ขอ ๒๓ ภายหลงปลอยผานผลตภณฑออกสตลาด ตองมการตรวจตดตามความคงสภาพของผลตภณฑยาตามทกาหนดไวในแผนอยางตอเนอง เพอใหสามารถตรวจหาปญหาทเกยวกบความคงสภาพของสตรตารบในภาชนะบรรจทจาหนาย เชน การเปลยนแปลงของระดบปรมาณสงปนเปอน หรอขอมลการละลาย

ขอ ๒๔ วตถประสงคของการศกษาความคงสภาพอยางตอเนอง เพอตรวจตดตามอายการใชของผลตภณฑยา และเพอพจารณาวาผลตภณฑนนมคณภาพและคาดวายงคงมคณภาพตามขอกาหนดภายใตสภาวะการเกบรกษาทระบไวบนฉลาก

ขอ ๒๕ การตดตามความคงสภาพอยางตอเนอง ใหใชกบผลตภณฑยาทบรรจในภาชนะทจาหนายสาหรบผลตภณฑรอบรรจใหมแผนการตดตามความคงสภาพดวย เชน เมอเกบผลตภณฑรอบรรจไวเปนเวลานานกอนทาการบรรจหรอรอการสงตอจากสถานทผลตไปยงสถานทบรรจ ตองมการประเมนและศกษาผลกระทบตอความคงสภาพของผลตภณฑภายใตสภาวะปกต รวมถงตองตดตามความคงสภาพอยางตอเนองของผลตภณฑระหวางผลตทเกบและรอใชเปนเวลานานหากมการศกษาความคงสภาพของผลตภณฑผสมนาหรอตวทาละลายอนกอนใชไดศกษาภายหลงการผสมตามชวงเวลาตางๆในระหวางการพฒนาผลตภณฑแลว ในการตรวจตดตามความคงสภาพอยางตอเนองของผลตภณฑดงกลาว ไมจาเปนตองตรวจในแตละชวงเวลาภายหลงการผสม อยางไรกตาม ยงคงแนะนาวาหากสามารถทาได ตองตดตามความคงสภาพอยางตอเนองของผลตภณฑผสมนาหรอตวทาละลายอนกอนใชตามชวงเวลาตาง ๆ

ขอ ๒๖ ตองมการเขยนโปรโตคอลและจดทารายงานผลการตดตามความคงสภาพอยางตอเนอง ตามหลกการทกาหนดไวในหมวด ๔ การดาเนนการดานเอกสารรวมทงตองมการตรวจรบรองและบารงรกษาเครองมอทใชในการตดตามความคงสภาพอยางตอเนอง เชน ตสาหรบตดตามความคงสภาพทสภาวะตามหลกการทระบไวในหมวด ๓ อาคารสถานทและเครองมอ และภาคผนวก ๑๔ การตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง

๓๔

ขอ ๒๗ โปรโตคอลสาหรบการตดตามความคงสภาพอยางตอเนอง ตองครอบคลมถงวนสนอายการใชของผลตภณฑยานน และอยางนอยตองประกอบดวย

๒๗.๑ จานวนรนผลตสาหรบแตละความแรง และขนาดรนผลต (ถาม)

๒๗.๒ วธการทดสอบทางกายภาพ เคม จลชววทยา และชววทยา

๒๗.๓ เกณฑการยอมรบ

๒๗.๔ อางองวธการทดสอบทใช

๒๗.๕ รายละเอยดของระบบภาชนะบรรจและการปดผนก

๒๗.๖ ชวงเวลาการทดสอบทเวลาตางๆ

๒๗.๗ รายละเอยดของสภาวะการเกบ โดยเฉพาะสภาวะในการทดสอบใหใชตามประกาศของสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา

๒๗.๘ พารามเตอรทเฉพาะเจาะจงสาหรบแตละผลตภณฑยา (ถาม)

ขอ ๒๘ โปรโตคอลการตดตามความคงสภาพอยางตอเนองอาจแตกตางจากการศกษาความคงสภาพแบบระยะยาวทไดยนขอขนทะเบยนตารบยาไว โดยมขอแมวาตองมการใหเหตผลทสมควรและระบไวในโปรโตคอล เชน ความถของการทดสอบ หรอปรบใหเปนปจจบนตามประกาศของสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา

ขอ ๒๙ จานวนรนผลตและความถของการทดสอบ ตองใหขอมลเพยงพอสาหรบการวเคราะหแนวโนม นอกจากมเหตผลเพยงพอ ใหทาการตดตามความคงสภาพอยางนอย ๑ รนผลตตอป ในทกความแรงและทกประเภทของวสดการบรรจปฐมภมทใช เวนแตไมมการผลตในระหวางป สาหรบผลตภณฑทการตรวจตดตามความคงสภาพอยางตอเนองซงปกตทดสอบโดยใชสตวทดลองและไมมวธการอนทเหมาะสมซงผานการตรวจสอบความถกตองแลว ความถของการทดสอบอาจจะพจารณาจากความเสยงและประโยชนทไดรบการตดตามความคงสภาพอยางตอเนองอาจนาหลกการของการออกแบบแบบแบรกเกตตง และการออกแบบแบบเมทรกซงมาใช หากมการระบเหตผลตามหลกวทยาศาสตรในโปรโตคอล

ขอ ๓๐ ในบางสถานการณ การตดตามความคงสภาพอยางตอเนองอาจมการเพมจานวนรนผลตทศกษา เชน เมอมการเปลยนแปลงหรอมความเบยงเบนอยางมนยสาคญในกระบวนการหรอวสดการบรรจ รวมถงการทาซาดวยกระบวนการใหม การทาซาดวยกระบวนการเดม หรอการนากลบมาใชใหม

ขอ ๓๑ ผลของการตดตามความคงสภาพอยางตอเนอง ตองเสนอไปยงบคลากรหลก โดยเฉพาะผทไดรบมอบหมายการตดตามความคงสภาพอยางตอเนองทสถานทอนนอกเหนอจากสถานทผลตผลตภณฑรอบรรจหรอผลตภณฑสาเรจรป ตองมขอตกลงทเปนลายลกษณอกษรระหวางหนวยงานทเกยวของ รายงานผลการตดตามความคงสภาพอยางตอเนองใหมเกบไวทสถานททไดรบอนญาตผลตยา เพอใหตรวจสอบได

ขอ ๓๒ การไมผานขอกาหนด หรอแนวโนมทมความผดปกตอยางมนยสาคญ ตองมการสบสวนหาสาเหตการยนยนผลของการไมผานขอกาหนดหรอแนวโนมเชงลบทมนยสาคญตองมการรายงานตอสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาผลกระทบทเปนไปไดตอแตละรนผลตในทองตลาดตองพจารณาตามทระบไวในหมวด ๘ ขอรองเรยนและการเรยกคนผลตภณฑและตองแจงสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา

๓๕

ขอ ๓๓ ผลสรปของขอมลทงหมด รวมถงผลสรปแตละชวงเวลาของแผนการตดตาม ตองเขยนเปนลายลกษณอกษรและเกบรกษาไว ผลสรปนตองมการทบทวนเปนระยะ

๓๖

หมวด ๗ การจางการผลตและการวเคราะห

หลกการ การจางการผลตและการวเคราะหตองมการกาหนดเงอนไข ขอตกลง และการควบคมใหชดเจนเพอหลกเลยงการเขาใจผดซงจะสงผลใหผลตภณฑหรองานททามคณภาพไมเปนทนาพอใจ โดยตองทาสญญาจางเปนลายลกษณอกษรระหวางผวาจางและผรบจางซงกาหนดหนาทของแตละฝายใหชดเจน โดยสญญาจางดงกลาวตองระบถงวธการและความรบผดชอบของผทไดรบมอบหมายปลอยผานผลตภณฑแตละรนออกจาหนายใหชดเจน

หมายเหต : เนอหาในหมวดนเ กยวกบความรบผดชอบของผรบอนญาตผลตทมตอสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาซงเปนผอนญาตการผลตและรบขนทะเบยนตารบยา โดยไมครอบคลมถงความรบผดของผรบจางและผวาจางทมตอผบรโภค ขอกาหนดทวไป

ขอ ๑ ตองมการจดทาสญญาจางเปนลายลกษณอกษรครอบคลมขอตกลงของการผลตการวเคราะห รวมถงขอตกลงทางเทคนคทเกยวของภายใตสญญาดงกลาว

ขอ ๒ ขอตกลงทกอยางของสญญาจางการผลตและการวเคราะห รวมถงขอเสนอในการเปลยนแปลงเทคนคหรอขอตกลงอน ตองเปนไปอยางถกตองตรงตามทะเบยนตารบยาของผลตภณฑนน ผวาจาง ขอ ๓ ผวาจางตองรบผดชอบในการประเมนความสามารถของผรบจาง ในการทางานใหสาเรจลลวงตามทตองการ และปฏบตตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาทกาหนดไวในประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน

ขอ ๔ ผวาจางตองจดใหมขอมลทกอยางทจาเปนแกผรบจางในการดาเนนการตามสญญาจางอยางถกตองตามทะเบยนตารบยาและกฎเกณฑอนทกาหนดผวาจางตองแนใจวาผรบจางมความระมดระวงตอปญหาทกอยางทเกยวของกบผลตภณฑหรองานททาซงอาจเกดอนตรายตออาคารสถานท เครองมอ บคลากร วตถอนหรอผลตภณฑอนของผรบจาง

ขอ ๕ ผวาจางตองทาใหมนใจวาผลตภณฑและวตถทกอยางทผรบจางสงมอบมาใหถกตองตรงกบขอกาหนด หรอผลตภณฑทสงมอบมาใหนนไดมการปลอยผานโดยผทไดรบมอบหมาย ผรบจาง ขอ ๖ ผรบจางตองมอาคารสถานทและเครองมอทเพยงพอ มความรและประสบการณ มบคลากรทมความสามารถทางานตามทผวาจางสงทา สญญาจางการผลตตองทากบผรบอนญาตผลตเทานน

๓๗

ขอ ๗ ผรบจางตองทาใหมนใจวาผลตภณฑหรอวตถทกอยางทผวาจางสงมอบมาให มความเหมาะสมตามวตถประสงค

ขอ ๘ ผรบจางตองไมนางานทไดรบมอบหมายใหทาตามสญญาจาง ไปมอบหมายตอใหบคคลทสามโดยไมไดรบการอนมตจากผวาจาง ขอตกลงททาระหวางผรบจางและบคคลทสามตองมขอมลเกยวกบการผลตและการวเคราะหเหมอนกบทผวาจางและผรบจางทาไวแตเดม

ขอ ๙ ผรบจางตองไมทากจกรรมใด ๆ ทอาจเกดผลเสยตอคณภาพของผลตภณฑทผลตหรอวเคราะหใหผวาจาง สญญาจาง ขอ ๑๐ สญญาจางตองทาขนระหวางผวาจางและผรบจางซงตองกาหนดความรบผดชอบของแตละฝายทเกยวของกบการผลตและการควบคมผลตภณฑเกณฑทางเทคนคของสญญาจางตองทาขนโดยผทมความรความสามารถทเหมาะสมในดานเทคโนโลยเภสชกรรม การวเคราะห และหลกเกณฑและวธการในการผลตยาขอตกลงทกอยางสาหรบการผลตและการวเคราะหตองถกตองตามทะเบยนตารบยาและเหนพองกนทงสองฝาย

ขอ ๑๑ สญญาจางตองกาหนดวธการปลอยผานผลตภณฑแตละรนเพอจาหนายของผทไดรบมอบหมายวาแตละรนไดทาการผลตและตรวจสอบวาถกตองตามขอกาหนดทระบในทะเบยนตารบยา

ขอ ๑๒ สญญาจางตองอธบายอยางชดเจนวาผใดรบผดชอบสาหรบการจดซอ การทดสอบ และปลอยผานวตถตงตนวสดการบรรจ ผใดรบผดชอบในการดาเนนการผลตและการควบคมคณภาพ รวมถงการควบคมระหวางการผลต ผใดรบผดชอบในการสมตวอยางและวเคราะหกรณของสญญาจางการวเคราะห ตองกาหนดวาผรบจางจะทาการสมตวอยางทสถานทของผผลตหรอไม

ขอ ๑๓ บนทกการผลต บนทกการวเคราะห บนทกการจาหนาย และตวอยางอางอง ตองเกบหรอจดใหมโดยผวาจางและผรบจางตองมบนทกทเกยวของกบการประเมนคณภาพผลตภณฑ ในกรณของการรองเรยนหรอสงสยวาบกพรองใหตรวจสอบได อกทงตองกาหนดวธการปฏบตในการดาเนนการกบขอบกพรองหรอการเรยกเกบคนของผวาจาง

ขอ ๑๔ สญญาจางตองระบใหผวาจางสามารถเขาตรวจเยยมสถานทปฏบตงานของผรบจางได

ขอ ๑๕ สญญาจางการวเคราะห ตองระบวาผรบจางยนยอมใหสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาเขาไปตรวจสอบได

๓๘

หมวด ๘ ขอรองเรยนและการเรยกคนผลตภณฑ

หลกการ ขอรองเรยนทกอยางและขอมลอนทเกยวของกบความบกพรองของผลตภณฑทอาจเกดขนตองมการทบทวนอยางเอาใจใสตามวธการปฏบตทเขยนไว เพอใหมความพรอมสาหรบทกอยางทอาจเกดขนได จงตองกาหนดใหมระบบการเรยกคนผลตภณฑทมขอบกพรองหรอสงสยวามขอบกพรองจากทองตลาดอยางรวดเรวและมประสทธภาพ ขอรองเรยน ขอ ๑ ตองกาหนดผทรบผดชอบในการจดการกบขอรองเรยน การหามาตรการแกไข รวมทงทมงานสนบสนนอยางเพยงพอ ถาผทรบผดชอบไมใชผมอานาจในการตดสนใจ ตองมการแจงใหผทไดรบมอบหมายทราบถงขอรองเรยนทเกดขน รวมถงการสบสวนหรอการเรยกเกบคน

ขอ ๒ ตองเขยนวธการปฏบตทระบถงการดาเนนการทเกยวของกบขอรองเรยน รวมถงความจาเปนทตองมการเรยกเกบคนในกรณทมขอรองเรยนเกยวของกบผลตภณฑทบกพรอง

ขอ ๓ ตองบนทกรายละเอยดขอรองเรยนทเกยวกบผลตภณฑบกพรอง และการสบสวนทดาเนนการทงหมด ผทรบผดชอบในการควบคมคณภาพตองมสวนรวมในการศกษาถงปญหาดงกลาวดวย

ขอ ๔ ถาพบวาผลตภณฑรนใดบกพรองหรอสงสยวาบกพรอง ตองพจารณาตรวจสอบผลตภณฑรนอนดวย เพอตรวจสอบวามผลดวยหรอไม โดยเฉพาะตองทาการสบสวนผลตภณฑรนทนาเอาผลตภณฑรนทมขอบกพรองมาทาซาและผสมรวมเขาไป

ขอ ๕ ตองบนทกการตดสนและมาตรการทกอยางททาเนองจากผลของขอรองเรยน โดยมการอางองถงบนทกการผลตของรนดงกลาวดวย

ขอ ๖ บนทกขอรองเรยนตองมการทบทวนเปนประจา สาหรบปญหาเฉพาะหรอปญหาทเกดขนซากนหลายครงตองใหความสนใจเปนพเศษและอาจตองเรยกเกบผลตภณฑคนจากทองตลาด

ขอ ๗ ตองใหความใสใจเปนพเศษตอขอรองเรยนทมสาเหตมาจากยาปลอม

ขอ ๘ ผผลตตองแจงใหสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาทราบถงแนวทางทจะดาเนนการในกรณทพบขอผดพลาดรายแรงในการผลตผลตภณฑยาเสอมคณภาพ ตรวจพบยาปลอม หรอปญหารนแรงอนทเกดกบคณภาพของผลตภณฑ การเรยกคนผลตภณฑ ขอ ๙ ตองกาหนดผทรบผดชอบในการดาเนนการและประสานงานในการเรยกคนผลตภณฑ โดยตองจดใหมทมงานอยางเพยงพอในการเรยกคนผลตภณฑตามระดบความเรงดวนอยางเหมาะสมผทรบผดชอบตองเปนอสระจากฝายขายหรอฝายการตลาด ถาผทรบผดชอบไมใชผทไดรบมอบหมาย ตองมการแจงใหผมอานาจตดสนใจทราบถงการดาเนนการเรยกคนผลตภณฑ

๓๙

ขอ ๑๐ กจกรรมทเกยวของกบการเรยกคนผลตภณฑตองมการกาหนดวธการปฏบต รวมถงมการตรวจสอบและปรบปรงใหเปนปจจบนเปนประจาตามความจาเปน

ขอ ๑๑ การดาเนนการเรยกคนผลตภณฑตองสามารถทาไดทนทและตลอดเวลา

ขอ ๑๒ ถามการเรยกเกบคนผลตภณฑเนองจากมขอบกพรองหรอสงสยวาบกพรอง ตองแจงใหหนวยงานควบคมยาของทกประเทศทผลตภณฑนนสงไปทราบโดยทนท

ขอ ๑๓ ผทรบผดชอบในการเรยกคนผลตภณฑตองไดรบบนทกการจดจาหนายทมขอมลอยางเพยงพอของผขายสงและลกคาทไดรบผลตภณฑโดยตรง ซงประกอบดวยทอย หมายเลขโทรศพทโทรสารทงในเวลาและนอกเวลาทาการ รนและปรมาณทสงมอบ ทงน รวมถงผลตภณฑทมการสงออกและตวอยางสาหรบแพทยดวย

ขอ ๑๔ ผลตภณฑทเรยกคนตองมการบงชและเกบแยกตางหากในพนททปลอดภยระหวางการรอการตดสนใจในการจดการตอไป

ขอ ๑๕ ตองมการบนทกความคบหนาในการเรยกคนผลตภณฑและจดทารายงานสรป รวมถงมการตรวจสอบความสอดคลองระหวางปรมาณทสงออกไปจาหนายกบปรมาณทเรยกคนมาได

ขอ ๑๖ ตองประเมนประสทธผลของการจดการในการเรยกคนอยางสมาเสมอ

๔๐

หมวด ๙ การตรวจสอบตนเอง

หลกการ

ตองทาการตรวจสอบตนเองเพอใหมการตรวจตดตามการปฏบตวามการดาเนนการอยางถกตองเปนไปตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา รวมถงเพอเปนการเสนอแนะมาตรการการแกไขทจาเปน

ขอ ๑ ตองมการตรวจสอบบคลากร อาคารสถานท เครองมอ การดาเนนการดานเอกสาร การดาเนนการผลต การควบคมคณภาพ การจาหนายผลตภณฑยา การจดการทเกยวของกบการรองเรยนและการเรยกเกบคน และการตรวจสอบตนเองในชวงเวลาตามทมการกาหนดไวลวงหนา เพอทวนสอบวามความสอดคลองกบหลกการของการประกนคณภาพ

ขอ ๒ การตรวจสอบตนเองตองทาอยางเปนอสระและดาเนนการตามรายละเอยดทกาหนด โดยผทมความรความสามารถทไดรบมอบหมายจากองคกร หรออาจตรวจสอบโดยผตรวจประเมนอสระทเปนผเชยวชาญจากภายนอก

ขอ ๓ การตรวจสอบตนเองตองมการบนทก รายงานการตรวจสอบตองประกอบดวยขอสงเกตระหวางการตรวจสอบ และขอเสนอแนะสาหรบมาตรการการแกไข (ถาม) รวมถงตองมการบนทกรายการของวธปฏบตการแกไข (Corrective action) ทตองทาตอไปดวย

หลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๒

แนบทายประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลต ยาแผนปจจบน และแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลต

ยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙

หมวด ๑ บทนา

วตถประสงค

เอกสารหลกเกณฑในสวนนใชบงคบเปนหลกเกณฑและวธการในการผลตสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมภายใตระบบทเหมาะสมในการบรหารจดการคณภาพ และเพอชวยใหมนใจวาสารออกฤทธทางเภสชกรรมนนเปนไปตามขอกาหนดดานคณภาพและความบรสทธทกาหนด

เอกสารหลกเกณฑในสวนน ไมครอบคลมเรองความปลอดภยของบคลากรทปฏบตงานในสถานทผลตยา รวมทงไมไดกาหนดวธการปองกนสงแวดลอม โดยใหไปอยในการควบคมภายใตกฎหมายอนทเกยวของ

นอกจากน เอกสารหลกเกณฑในสวนนไมรวมถงขอกาหนดในการขนทะเบยนตารบยา หรอการปรบเปลยนขอกาหนดของตารายา และไมสงผลตอหนวยงานทรบผดชอบในการจดทาขอกาหนดเกยวกบการขนทะเบยนตารบยา หรอออกใบอนญาตผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรม รวมทงขอผกพนทงหมดในเอกสารการขนทะเบยนตารบตองเปนไปตามเงอนไขทไดรบรองไว ขอบเขต

เอกสารหลกเกณฑในสวนนใชสาหรบการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชในผลตภณฑยาสาหรบมนษยและสตว โดยใชสาหรบการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมชนดปราศจากเชอททาใหปราศจากเชอทนทภายหลงการผลตซงการทาใหปราศจากเชอและเทคนคปราศจากเชอ สาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมปราศจากเชอใหปฏบตตามหลกการและขอกาหนดของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา รวมทง ภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ

ในกรณของสารฆาปรสตภายนอกทใชสาหรบสตว อาจนามาตรฐานอน ๆ นอกเหนอจากประกาศกระทรวงสาธารณสขในสวนนมาใชได หากสามารถทาใหมนใจวาวตถนนมคณภาพทเหมาะสม

เอกสารหลกเกณฑในสวนนไมรวมถงเลอดและพลาสมา เนองจากมภาคผนวก ๑๓ การผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย ซงมรายละเอยดขอกาหนดในการเกบตวอยาง และการทดสอบเลอดไวแลว อยางไรกตาม เอกสารหลกเกณฑในสวนนใหใชบงคบกบสารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลตโดยใชเลอดหรอพลาสมาเปนวตถดบ แตไมใชสาหรบผลตภณฑยาทอยในรปผลตภณฑรอบรรจ เอกสารหลกเกณฑในสวนน ใชบงคบกบวตถตงตนทเปนสารออกฤทธอน ๆ ซงอาจเกดการเสอมสลายตามทระบไวในภาคผนวกอน โดยเฉพาะอยางยง ทระบอยในภาคผนวก ๒ การผลตสารชววตถออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถสาหรบใชในมนษย จนถงภาคผนวก ๖ การผลตผลตภณฑยาจากพชสมนไพร ซงอาจมขอบงคบเสรมเพมเตมสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมบางชนด

“วตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม” คอ วตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมและเปนโครงสรางสวนสาคญของสารออกฤทธทางเภสชกรรม วตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรมสามารถทจะจดหาไดจากผสงมอบรายเดยวหรอหลายรายภายใตสญญาหรอขอตกลงทางการคา หรอทผลตขนเอง โดยปกต มการกาหนดโครงสรางและคณสมบตทางเคมของวตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรมไว

๒  

ผผลตตองออกแบบและบนทกเหตผลสาหรบจดเรมตนของการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมสาหรบกระบวนการสงเคราะหเปนจดทสารตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรมถกนาเขาสกระบวนการ สาหรบกระบวนการอน ๆ (เชน การหมก การสกด การทาใหบรสทธ) อาจพจารณาเหตผลเปนกรณไป ตามตารางท ๑ แสดงถงจดทสารตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรมถกนาเขาสกระบวนการ

จากจดดงกลาว ตองนาหลกเกณฑตามประกาศกระทรวงสาธารณสขในสวนนมาใชในขนตอนของการผลตผลตภณฑระหวางผลต และ/หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม รวมถงการตรวจสอบความถกตองของขนตอนของกระบวนการวกฤตทสงผลกระทบตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม อยางไรกตาม ตองทราบวา ผผลตทเลอกจะตรวจสอบความถกตองของขนตอนของกระบวนการอาจไมกาหนดใหขนตอนเหลานนเปนขนตอนวกฤตกได

โดยปกตจะนาหลกเกณฑในสวนนไปใชกบขนตอนทแสดงไวดวยเครองหมายดอกจน (*) ในตารางท ๑ แตตารางดงกลาวไมไดแสดงขนตอนทงหมดอยางครบถวนสมบรณ ทงน ความเขมงวดในการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมจะตองเพมขนจากขนตอนเรมตนจนถงขนตอนสดทายของกระบวนการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม การทาใหบรสทธ และการบรรจหบหอ กระบวนการทางกายภาพของการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม เชน การทาแกรนล การเคลอบ หรอวธการจดการทางกายภาพของขนาดอนภาค (เชน การบด การลดขนาดอนภาคใหเลกลง) อยางนอยตองปฏบตตามเอกสารหลกเกณฑในสวนน

เอกสารหลกเกณฑในสวนนไมบงคบใชกบขนตอนกอนทจะนา “วตถตงตนของสารออกฤทธทาง เภสชกรรม (API Starting Material)” เขาสกระบวนการ

นอกเหนอจากการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๒ นแลว ใหปฏบตตามภาคผนวกอนตามทเกยวของดวย

๓  

ตารางท ๑ การใชเอกสารหลกเกณฑในสวนนในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม

รปแบบของการผลต

หลกเกณฑในสวนนใชบงคบกบขนตอนทนามาใชในการผลตประเภทน

การผลตสารเคม

การผลตวตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

*การนาวตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม เขาสกระบวนการ

*การผลตผลตภณฑระหวางผลต

*การแยก และ การทาใหบรสทธ

*กระบวนการ ทางกายภาพ และการบรรจหบหอ

สารออกฤทธทาง เภสชกรรมทไดจากสตว

การรวบรวม หรอเกบเกยว อวยวะ ของเหลว หรอเนอเยอ

การตด การผสม และ/หรอกระบวนการเรมตน

*การนาวตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม เขาสกระบวนการ

*การแยก และ การทาใหบรสทธ

*กระบวนการ ทางกายภาพ และการบรรจหบหอ

สารออกฤทธทาง เภสชกรรมทสกดจากพช

การรวบรวม หรอเกบเกยวพช

การตด และการสกดเรมตน

*การนาวตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม เขาสกระบวนการ

*การแยก และการทาใหบรสทธ

*กระบวนการ ทางกายภาพ และการบรรจหบหอ

สารสกดจากสมนไพร ทใชเปนสารออกฤทธทางเภสชกรรม

การรวบรวม หรอเกบเกยวพช

การรวบรวม หรอเกบเกยวพช

*การตด และ การสกดเรมตน

*การสกด ในขนตอนตอไป

กระบวนการทางกายภาพ และการบรรจหบหอ

การรวบรวมพชและ/หรอ การเพาะปลก และการเกบเกยว

การตด/การบด

*กระบวนการ ทางกายภาพ และการบรรจหบหอ

เทคโนโลยชวภาพ : การหมก/การเพาะเลยงเซลล

การจดตง ธนาคารเซลลแมบท และธนาคารเซลล ทใชงาน

*การบารงรกษาธนาคารเซลลทใชงาน

*การเพาะเลยงเซลล และ/หรอ การหมก

*การแยก และ การทาใหบรสทธ

*กระบวนการ ทางกายภาพ และการบรรจหบหอ

การหมกแบบดงเดม เพอผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม

การจดตง ธนาคารเซลล

การบารงรกษาธนาคารเซลล

*การนาเซลลเขาสการหมก

*การแยก และ การทาใหบรสทธ

*กระบวนการ ทางกายภาพ และการบรรจหบหอ

๔  

หมวด ๒ การบรหารจดการคณภาพ

หลกการ ขอ ๑ คณภาพเปนความรบผดชอบของทกคนทเกยวของกบการผลต

ขอ ๒ ผผลตตองจดใหมระบบ จดทาเอกสาร และมการใชระบบทมประสทธภาพสาหรบจดการกบคณภาพของผลตภณฑ ซงตองอาศยการมสวนรวมอยางเตมทของบคลากรดานการบรหารจดการ และบคลากรดานการผลตอยางเหมาะสม

ขอ ๓ ระบบสาหรบการจดการคณภาพตองประกอบดวยโครงสรางขององคกร วธการปฏบต กระบวนการ และทรพยากร รวมทงกจกรรมทจาเปน เพอใหเกดความเชอมนวาสารออกฤทธทางเภสชกรรมเปนไปตามขอกาหนดดานคณภาพและความบรสทธ กจกรรมทเกยวของกบคณภาพทงหมดตองมการกาหนดและจดทาเปนเอกสาร

ขอ ๔ ตองจดใหมหนวยงานคณภาพทแยกเปนอสระจากฝายผลต ซงรบผดชอบทงดานการประกนคณภาพและการควบคมคณภาพ อาจเปนรปแบบของหนวยงานประกนคณภาพ และหนวยงานควบคมคณภาพแยกจากกน หรอเปนหนวยงานเดยวหรอเปนกลมงาน ขนกบขนาดและโครงสรางขององคกร

ขอ ๕ ตองกาหนดบคคลทไดรบมอบหมายใหปลอยผานผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๖ ตองมการบนทกทกกจกรรมทเกยวของกบคณภาพขณะทมการปฏบตงาน

ขอ ๗ ความเบยงเบนจากวธการปฏบตทกาหนดไวตองมการบนทกพรอมคาอธบาย ตองมการสบสวนหาสาเหตของความเบยงเบนวกฤต และบนทกผลการสบสวนพรอมขอสรปไวเปนเอกสาร

ขอ ๘ ตองไมมการปลอยผาน หรอใชวตถใด ๆ กอนทหนวยงานคณภาพจะประเมนคณภาพเสรจสน เวนแตมระบบทเหมาะสม (เชน การปลอยผานภายใตการกกกนตามทระบในหมวด ๑๐ หวขอ วธการปฏบตงานในการจดสง ขอ ๓ หรอการใชวตถดบ หรอผลตภณฑระหวางผลตทรอการประเมนผลจนเสรจสน)

ขอ ๙ ตองจดใหมวธการปฏบตในการแจงเรองจดการเกยวกบการตรวจประเมนขอบกพรองตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ปญหาคณภาพของผลตภณฑ และการดาเนนการตาง ๆ ทเกยวของ (เชน ขอรองเรยนเกยวกบคณภาพ การเรยกคนผลตภณฑ การดาเนนการตามกฎหมาย) ใหเปนไปตามระยะเวลาทกฎหมายกาหนด

ขอ ๑๐ เพอใหบรรลวตถประสงคคณภาพ ตองมการออกแบบ และใชระบบคณภาพรวมกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยา การควบคมคณภาพ และการบรหารความเสยงดานคณภาพอยางถกตอง

๕  

การบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ ขอ ๑๑ การบรหารความเสยงดานคณภาพ คอ กระบวนการทเปนระบบสาหรบการประเมนการควบคม การสอสาร และการทบทวนความเสยงตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม โดยสามารถนาไปประยกตไดทงการเตรยมการลวงหนา และการทบทวนยอนหลง

ขอ ๑๒ ระบบการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพตองมนใจไดวา

๑๒.๑ การประเมนความเสยงตอคณภาพตองใชพนฐานความรทางวทยาศาสตร ประสบการณเกยวกบกระบวนการ และตองเชอมโยงไปสการคมครองผปวยโดยผานการสอสารกบผใชสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๑๒.๒ ระดบของความพยายาม พธการ และเอกสารของกระบวนการบรหารความเสยงดานคณภาพตองสมพนธกบระดบของความเสยง

ตวอยางกระบวนการและการประยกตใชการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ อาจปฏบตตามคาแนะนา เรอง Quality risk management, Annex 20 ของ PIC/S GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS ANNEXES: PE 009-12 (Annexes) 1 October 2015 และฉบบทแกไขเพมเตม ความรบผดชอบของหนวยงานคณภาพ ขอ ๑๓ หนวยงานคณภาพตองมสวนรวมในทกเรองทเกยวของกบคณภาพ

ขอ ๑๔ หนวยงานคณภาพตองทบทวน และอนมตเอกสารทงหมดทเกยวของกบคณภาพทเหมาะสม

ขอ ๑๕ ความรบผดชอบหลกของหนวยงานคณภาพทเปนอสระตองไมมการมอบหมายใหหนวยงานอนดาเนนการแทน โดยตองกาหนดความรบผดชอบทงหมดเปนลายลกษณอกษร และอยางนอยตองประกอบดวย

๑๕.๑ ปลอยผาน หรอไมผานสารออกฤทธทางเภสชกรรมทงหมด และผลตภณฑระหวางผลตสาหรบนาไปใชนอกการควบคมของผผลต

๑๕.๒ จดใหมระบบปลอยผานหรอไมผานวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต วสดการบรรจรวมทงฉลาก

๑๕.๓ ทบทวนขนตอนของกระบวนการวกฤตตาง ๆ ในบนทกการดาเนนการผลต และบนทกการควบคมคณภาพทเสรจสนแลว เพอทจะปลอยผานสารออกฤทธทางเภสชกรรมกอนการจดสง

๑๕.๔ สบสวนหาสาเหตความเบยงเบนวกฤตพรอมดาเนนการแกไข

๑๕.๕ อนมตขอกาหนด และคาแนะนาการดาเนนการผลตทงหมด

๑๕.๖ อนมตวธปฏบตทงหมดทมผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๑๕.๗ จดใหมการตรวจสอบตนเอง

๑๕.๘ อนมตการจางผลตผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๖  

๑๕.๙ อนมตการเปลยนแปลงใด ๆ ทมผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๑๕.๑๐ ทบทวน และอนมตโปรโตคอล และรายงานการตรวจสอบความถกตอง

๑๕.๑๑ สบสวนหาสาเหตของขอรองเรยนทเกยวของกบคณภาพ พรอมดาเนนการแกไข

๑๕.๑๒ บารงรกษา และสอบเทยบเครองมอวกฤตโดยใชระบบทมประสทธภาพ

๑๕.๑๓ ทดสอบวตถดวยวธทเหมาะสม และจดทารายงานผลการทดสอบ

๑๕.๑๔ จดใหมขอมลความคงสภาพสาหรบสนบสนนวนททดสอบซา หรอวนสนอาย และสภาวะการจดเกบของสารออกฤทธทางเภสชกรรม และผลตภณฑระหวางผลต

๑๕.๑๕ ดาเนนการทบทวนคณภาพของผลตภณฑ (ตามทระบในหวขอ การทบทวนคณภาพผลตภณฑ)

ความรบผดชอบสาหรบกจกรรมการดาเนนการผลต ขอ ๑๖ ความรบผดชอบตอกจกรรมการดาเนนการผลตตองกาหนดไวเปนลายลกษณอกษร และอยางนอยตองประกอบดวย

๑๖.๑ จดทา ทบทวน อนมต และแจกจายคาแนะนาสาหรบการดาเนนการผลตผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตามวธการปฏบตทเขยนไว

๑๖.๒ ดาเนนการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม และผลตภณฑระหวางผลตตามขอแนะนาทไดรบการอนมตแลว

๑๖.๓ ทบทวนบนทกการดาเนนการผลตทงหมด และทาใหมนใจวาบนทกมการลงขอมลพรอมลายมอชอครบถวนสมบรณ

๑๖.๔ ทาใหมนใจวามการประเมนและจดทารายงานความเบยงเบนในการดาเนนการผลตทงหมด และความเบยงเบนวกฤตตองสบสวนหาสาเหตและบนทกสรปผล

๑๖.๕ ทาใหมนใจวาสงอานวยความสะดวกในการดาเนนการผลตสะอาด และผานการกาจดเชอทเหมาะสม

๑๖.๖ สอบเทยบอปกรณทจาเปน และเกบบนทกไว

๑๖.๗ บารงรกษาสถานทและเครองมอ และเกบบนทกไว

๑๖.๘ ทบทวนและอนมตโปรโตคอลและรายงานการตรวจสอบความถกตอง

๑๖.๙ ประเมนผลกระทบจากการเปลยนแปลงในผลตภณฑ กระบวนการ หรอเครองมอ

๑๖.๑๐ ทาใหมนใจวาการเปลยนแปลงผลตภณฑ กระบวนการ เครองมอ สงอานวยความสะดวก และอปกรณทถกดดแปลงแกไข มคณสมบตเหมาะสม

๗  

การตรวจสอบภายใน (การตรวจสอบตนเอง) ขอ ๑๗ เพอใหสอดคลองตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองมการตรวจสอบตนเองอยางสมาเสมอตามระยะเวลาทกาหนด ซงผานการอนมตแลว

ขอ ๑๘ ขอบกพรองทตรวจพบ และการดาเนนการแกไข ตองจดทาเปนเอกสาร และนาเสนอใหฝายบรหารทรบผดชอบขององคกรทราบ การดาเนนการแกไขทไดรบความเหนชอบแลวจะตองดาเนนการใหแลวเสรจอยางมประสทธภาพในระยะเวลาทกาหนด

การทบทวนคณภาพผลตภณฑ ขอ ๑๙ ตองมการทบทวนคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรมเปนประจาทกป และเปน ลายลกษณอกษร โดยมวตถประสงคเพอทบทวนความสมาเสมอของกระบวนการ ซงอยางนอยตองประกอบดวย

๑๙.๑ การทบทวนเกยวกบผลของการควบคมระหวางกระบวนการทเปนจดวกฤต และ ผลการทดสอบสารออกฤทธทางเภสชกรรมในหวขอทวกฤต

๑๙.๒ การทบทวนทกรนผลตทพบวาไมผานขอกาหนด

๑๙.๓ การทบทวนเกยวกบทกความเบยงเบนวกฤต หรอความไมสอดคลองตามขอกาหนดและการสบสวนหาสาเหตทเกยวของ

๑๙.๔ การทบทวนเกยวกบการเปลยนแปลงทงหมดทเกยวของกบกระบวนการ หรอวธวเคราะห

๑๙.๕ การทบทวนเกยวกบผลของการตรวจตดตามความคงสภาพ

๑๙.๖ การทบทวนเกยวกบการคนผลตภณฑ ขอรองเรยน และการเรยกคนผลตภณฑทเกยวของกบคณภาพทงหมด

๑๙.๗ การทบทวนความเหมาะสมเพยงพอของการดาเนนการแกไข

ขอ ๒๐ ผลของการทบทวนคณภาพผลตภณฑตองมการประเมน และนามาใชพจารณาวาจะตองมดาเนนการแกไข หรอตรวจสอบความถกตองซาหรอไม เหตผลในการดาเนนการแกไขจะตองจดทาเปนเอกสาร ดาเนนการแกไขทไดรบความเหนชอบแลว ตองดาเนนการใหแลวเสรจอยางมประสทธภาพในระยะเวลาทกาหนด

๘  

หมวด ๓ บคลากร

คณสมบตของบคลากร ขอ ๑ ตองมจานวนบคลากรทเพยงพอซงผานการรบรองในดานการศกษา การฝกอบรม และ/หรอประสบการณ ในการปฏบตงานและควบคมการผลตผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๒ ความรบผดชอบของบคลากรทกคนทรวมในการผลตผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองระบใหชดเจนเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๓ ตองดาเนนการฝกอบรมอยางสมาเสมอโดยบคลากรทมคณสมบตเหมาะสม และอยางนอยตองครอบคลมงานทรบผดชอบ รวมทงหลกเกณฑและวธการในการผลตโดยตองมการเกบรกษาบนทกการฝกอบรม และการฝกอบรมตองมการประเมนเปนระยะ ๆ สขอนามยของบคลากร ขอ ๔ บคลากรตองปฏบตตามหลกสขอนามยและสขลกษณะทด

ขอ ๕ บคลากรตองสวมใสเสอผาทสะอาดเหมาะสมสาหรบกจกรรมการผลตในสวนทเกยวของ และตองมการเปลยนเสอผาตามความเหมาะสม หากจาเปน ตองมการสวมเครองปองกนเพมเตม เชน อปกรณคลมศรษะ ใบหนา มอ และแขน เปนตน เพอปองกนการปนเปอนในผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๖ บคลากรตองหลกเลยงการสมผสโดยตรงกบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๗ การสบบหร การรบประทานอาหาร การดมเครองดม การเคยวของขบเคยว และการจดเกบอาหาร ตองจากดไวในพนททกาหนดโดยแยกออกจากพนทผลต

ขอ ๘ บคลากรทปวยจากโรคตดเชอ หรอมบาดแผลเปดบนผวหนงของรางกาย ตองไมเขารวม ในกจกรรมทอาจทาใหเกดความเสยหายตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม บคลากรทมการเจบปวยทชดเจน หรอเกดบาดแผลเปด (ไมวาไดรบการวนจฉยทางการแพทย หรอจากการสงเกตการณของหวหนางาน) ตองไมใหปฏบตหนาทในกจกรรมทอาจมผลเสยตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม จนกวาจะหาย เปนปกต หรอไดรบการวนจฉยจากบคลากรทางการแพทยแลววา การเขารวมกจกรรมของบคลากรนนจะไมเกดความเสยงตอความปลอดภย หรอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ทปรกษา

ขอ ๙ ทปรกษาทใหคาแนะนาเกยวกบการผลต และการควบคมของผลตภณฑระหวางผลต หรอ สารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองมการศกษา การฝกอบรม และประสบการณในสาขาทเกยวของอยางเพยงพอ เพอใหคาแนะนาในเรองทไดรบการวาจาง

ขอ ๑๐ ตองเกบรกษาบนทกโดยระบชอ ทอย คณสมบต และรปแบบของการบรการของทปรกษา

๙  

หมวด ๔ อาคารและสงอานวยความสะดวก

การออกแบบและการกอสราง ขอ ๑ อาคารและสงอานวยความสะดวกทใชในการผลตของผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองกาหนดสถานท หรอตาแหนงออกแบบ และสรางขนในลกษณะทงายตอการทาความสะอาด การบารงรกษา และการดาเนนงาน ตามความเหมาะสมกบชนดและขนตอนในการผลต รวมทงตองออกแบบ สงอานวยความสะดวกเพอลดการปนเปอนทอาจจะเกดขน ในกรณทมขอกาหนดทางจลชววทยาสาหรบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองออกแบบสงอานวยความสะดวกตาง ๆ เพอจากดการปนเปอนของจลนทรยทไมเปนทยอมรบตามความเหมาะสม

ขอ ๒ อาคารและสงอานวยความสะดวกตองมพนทเพยงพอสาหรบการจดวางเครองมอและวตถตาง ๆ ใหเปนระเบยบเรยบรอย เพอปองกนการปะปนและการปนเปอน

ขอ ๓ หากตวเครองมอมระบบปองกนวตถตาง ๆ ทเพยงพอ เชน ระบบปด หรอระบบกกเกบ จงจะสามารถตงเครองมอนนไวภายนอกได

ขอ ๔ ทศทางของวตถและบคลากรภายในอาคาร หรอสงอานวยความสะดวก ตองออกแบบเพอปองกนการปะปนหรอการปนเปอน

ขอ ๕ ตองกาหนดพนท หรอมระบบควบคมอน ๆ สาหรบกจกรรมตอไปน

๕.๑ การรบสนคา การพสจนเอกลกษณ การสมตวอยาง และการกกกนของวตถทเขามา การรอการปลอยผานหรอไมผาน

๕.๒ การกกกนกอนการปลอยผานหรอไมผานของผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๕.๓ การสมตวอยางของผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๕.๔ การกกวตถทไมผานกอนทจะทาลาย เชน การสงคน การทาซาดวยกระบวนการเดม หรอการทาลาย เปนตน

๕.๕ การจดเกบวตถทปลอยผานแลว

๕.๖ การดาเนนการผลต

๕.๗ การดาเนนงานสาหรบการบรรจหบหอ และการตดฉลาก

๕.๘ การดาเนนงานในหองปฏบตการ

ขอ ๖ ตองจดสงอานวยความสะดวกสาหรบการชาระลาง และหองสขาทสะอาด และเพยงพอสาหรบบคลากร สงอานวยความสะดวกสาหรบการชาระลางตองตดตงระบบนารอนและนาเยนอยางเหมาะสม มสบหรอนายาชาระลาง มเครองเปาอากาศแหงหรอกระดาษเชดมอทใชครงเดยว และตองแยกสงอานวยความสะดวกสาหรบการชาระลางและหองสขาออกจากพนทผลตแตใหสามารถเขาถงไดงาย ตองมสงอานวยความสะดวกทเพยงพอสาหรบการชาระรางกาย หรอการเปลยนเสอผา ตามความเหมาะสม

๑๐  

ขอ ๗ บรเวณควบคมคณภาพ และการดาเนนงานในหองปฏบตการตองแยกออกจากบรเวณการดาเนนการผลต กรณการควบคมคณภาพระหวางการผลต สามารถตงอยในพนทการดาเนนการผลตได หากการดาเนนการผลตไมสงผลกระทบตอความแมนยาของการวดทางหองปฏบตการ และการดาเนนงานทางหองปฏบตการตองไมสงผลกระทบตอการดาเนนการผลต หรอผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ระบบสนบสนนการผลต

ขอ ๘ ระบบสนบสนนการผลตทงหมดทอาจมผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑ [เชน ไอนา กาซ อากาศอด และระบบอากาศ (heating, ventilation and air conditioning)] ตองมการตรวจรบรอง และตดตามอยางเหมาะสม และตองมการดาเนนการเมอเกนขดจากด รวมถงตองจดใหมแผนผงของระบบสนบสนนการผลต

ขอ ๙ ตองมระบบหมนเวยนอากาศ ระบบกรองอากาศ และระบบระบายอากาศออกสภายนอกทเพยงพอตามความเหมาะสม ตองออกแบบและสรางระบบเหลานเพอลดความเสยงจากการปนเปอน และ การปนเปอนขาม รวมถงเครองมอสาหรบการควบคมความดนอากาศ จลนทรย ฝน ความชน และอณหภม ทเหมาะสมกบขนตอนของการผลต ตองใหความใสใจเปนพเศษกบบรเวณทสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองสมผสกบสงแวดลอม

ขอ ๑๐ อากาศทหมนเวยนกลบเขาสบรเวณผลตตองมการตรวจวดทเหมาะสม เพอควบคมความเสยงในการปนเปอน และการปนเปอนขาม

ขอ ๑๑ ทอทตดตงถาวรตองมการบงชอยางเหมาะสม โดยใชระบบการควบคมดวยคอมพวเตอร ระบบเอกสาร การบงชทอแตละสาย หรอใชวธอน ๆ ตองตดตงทอในตาแหนงทหลกเลยงความเสยงตอการปนเปอนของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๑๒ ทอระบายนาทงตองมขนาดเพยงพอ และตองตดตงอปกรณดกอากาศ หรออปกรณอนทเหมาะสมเพอปองกนการไหลยอนกลบ

นา

ขอ ๑๓ นาทใชในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองแสดงใหเหนวามความเหมาะสมสาหรบการใชงาน

ขอ ๑๔ นาทใชในกระบวนการ อยางนอยตองเปนไปตามเกณฑคณภาพนาดมตามแนวทางปฏบตขององคการอนามยโลก เวนแตกรณทกาหนดเปนอยางอน

ขอ ๑๕ หากการใชนาดมไมเพยงพอทจะประกนคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม และตองการใชขอกาหนดคณภาพนาดานเคม หรอดานจลชววทยาทเขมงวดกวา ตองจดทาขอกาหนดทเหมาะสมสาหรบคณลกษณะทางกายภาพหรอเคม ปรมาณจลนทรย สงมชวตทไมเปนทยอมรบ หรอเอนโดทอกซน

ขอ ๑๖ กรณนาทใชในกระบวนการไดรบการจดการโดยผผลต เพอใหผานเกณฑคณภาพทนยามไว ตองมการตรวจสอบความถกตอง และตดตามกระบวนการจดการดานคณภาพภายใตขดจากดปฏบตการอยางเหมาะสม

๑๑  

ขอ ๑๗ กรณผผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมชนดไมปราศจากเชอทงทตงใจ หรอกลาวอางวาเหมาะสาหรบใชในกระบวนการผลตผลตภณฑยาปราศจากเชอ นาทใชในขนตอนการแยกและการทาใหบรสทธในขนสดทาย ตองมการตดตามและควบคมจานวนจลนทรยทงหมด จลนทรยทไมเปนทยอมรบ และเอนโดทอกซน

การกกเกบ

ขอ ๑๘ ตองมบรเวณผลตแยกเฉพาะ รวมถงสงอานวยความสะดวก ระบบอากาศ และเครองมอทใชในการดาเนนการผลตสารทมโอกาสเกดการแพสง เชน เพนนซลลน เซฟาโลสปอรน

ขอ ๑๙ ตองจดใหมบรเวณแยกเฉพาะหากมการใชวตถทมเชอ หรอมฤทธทางเภสชวทยาสง หรอมพษ (เชน สเตยรอยดบางชนด หรอสารตานมะเรงชนดเปนพษตอเซลล) เวนแตมการจดทาและบารงรกษาตามวธการปฏบตในการทาลายฤทธ และการทาความสะอาดทผานการตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๒๐ ตองจดทา และดาเนนมาตรการทเหมาะสม เพอปองกนการปนเปอนขามทเกดจากการเคลอนยายบคลากร และวตถ ฯลฯ จากบรเวณแยกเฉพาะแหงหนงไปยงอกแหงหนง

ขอ ๒๑ การดาเนนการผลต (รวมถงการชง การบด หรอการบรรจ) ของวตถทไมใชยาทมความเปนพษสง เชน สารฆาวชพช และสารฆาสตวรงควาน ตองไมดาเนนการในอาคารเดยวกน หรอใชเครองมอเดยวกนกบทใชในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม การดแลและการเกบรกษาวตถทไมใชยาทมความเปนพษสงตองแยกจากสารออกฤทธทางเภสชกรรม แสงสวาง

ขอ ๒๒ ตองมแสงสวางเพยงพอในทกบรเวณ เพอสะดวกในการดาเนนงานในการทาความสะอาด การบารงรกษา และการดาเนนงานตาง ๆ ไดอยางเหมาะสม

สงปฏกลและขยะ

ขอ ๒๓ สงปฏกล ขยะ และของเสยอน ๆ (เชน ของแขง ของเหลว หรอกาซทเกดขนจากการผลต) ทงจากภายในอาคาร ตวอาคาร และบรเวณโดยรอบตองกาจดทงในลกษณะทปลอดภย และถกหลกสขอนามยภายในระยะเวลาทกาหนด ตองแสดงสถานะของภาชนะและทอสาหรบของเสยใหชดเจน

สขอนามยและการบารงรกษา

ขอ ๒๔ อาคารทใชในการผลตผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองมการบารงรกษาอยางเหมาะสม รวมทงมการซอมแซมและรกษาไวในสภาพทสะอาด

ขอ ๒๕ ตองจดทาวธการปฏบต สาหรบการมอบหมายความรบผดชอบดานสขอนามย การกาหนดตารางการทาความสะอาด วธการ เครองมอ และวตถทใชในการทาความสะอาด ทงอาคาร และสงอานวยความสะดวกตาง ๆ ไวเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๒๖ ตองจดทาวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรสาหรบการใชสารกาจดหน สารกาจดแมลง สารฆาเชอรา สารรมควน และสารทาความสะอาดและฆาเชอเพอปองกนการปนเปอนเครองมอ วตถดบ วสดการบรรจ ฉลากผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๑๒  

หมวด ๕ เครองมอทใชในกระบวนการ

การออกแบบและการกอสราง

ขอ ๑ เครองมอทใชในการผลตผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองออกแบบอยางเหมาะสม และมขนาดเพยงพอ รวมถงตองจดวางใหเหมาะสมสาหรบการใชงาน การทาความสะอาด การฆาเชอ และการบารงรกษา

ขอ ๒ พนผวของเครองมอทสมผสกบผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตอง ไมสงผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมทสมผสเกนกวาขอกาหนดทจดทาขนอยางเปนทางการ หรอขอกาหนดอน

ขอ ๓ ตองใชเครองมอสาหรบการดาเนนการผลตตามชวงการทางานของเครองมอนน

ขอ ๔ ตองระบเครองมอหลก (เชน เครองปฏกรณ ภาชนะสาหรบจดเกบ) ทตดตงอยางถาวรตามสายการผลตของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๕ สารทเกยวของกบการทางานของเครองมอ เชน สารหลอลน ของเหลวรอน หรอ สารหลอเยน ตองไมสมผสกบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม เนองจากอาจทาใหคณภาพไมเปนไปตามขอกาหนดทจดทาขนอยางเปนทางการ หรอขอกาหนดอน รวมทงตองมการประเมนความเบยงเบนใด ๆ ทเกดขน เพอใหมนใจวาจะไมมผลเสยตอวตถตาง ๆ ทงน อยางนอยตองใชสารหลอลนและนามนทมมาตรฐานเทยบเทากบทใชในอตสาหกรรมอาหาร

ขอ ๖ ตองใชเครองมอทเปนระบบปด หรอระบบกกเกบตามความเหมาะสม กรณทใชเครองมอระบบเปดหรอมการเปดใชเครองมอตองปฏบตตามขอควรระวงทเหมาะสม เพอลดความเสยงจากการปนเปอน

ขอ ๗ ตองมการเกบรกษาแผนผงทเปนปจจบนสาหรบเครองมอ และการตดตงในสวนของระบบวกฤต (เชน ระบบการทางานของเครองมอ และระบบสนบสนนการผลต)

การบารงรกษาและการทาความสะอาดเครองมอ

ขอ ๘ ตองกาหนดตารางเวลาและวธการปฏบต (รวมถงการมอบหมายความรบผดชอบ) สาหรบการบารงรกษาเครองมอเชงปองกน

ขอ ๙ ตองจดทาวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรสาหรบการทาความสะอาดเครองมอ และการปลอยผานเครองมอทสะอาดแลวดงกลาวไปใชในการผลตของผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองมรายละเอยดวธการปฏบตสาหรบการทาความสะอาดอยางเพยงพอทจะชวยใหผปฏบตงาน ทาความสะอาดเครองมอแตละชนดในลกษณะททาซาได และมประสทธภาพ วธการปฏบตเหลานอยางนอยตองประกอบดวย

๙.๑ การมอบหมายความรบผดชอบในการทาความสะอาดเครองมอ

๙.๒ กาหนดเวลาการทาความสะอาด และการฆาเชอตามความเหมาะสม

๑๓  

๙.๓ คาอธบายอยางชดเจนเกยวกบวธการและวตถทใช รวมถงวธการเจอจางสารทาความสะอาดทใชในการทาความสะอาดเครองมอ

๙.๔ คาแนะนาสาหรบการถอดและประกอบชนสวนของเครองมอแตละชน เพอใหมนใจวา จะสามารถทาความสะอาดไดอยางเหมาะสม

๙.๕ ขอแนะนาในการนาสงทบงชถงรนผลตกอนหนาออกจากเครองมอกอนการทาความสะอาด

๙.๖ ขอแนะนาในการปองกนเครองมอทใชในการทาความสะอาดจากการปนเปอนกอนใชงาน

๙.๗ การตรวจสอบความสะอาดของเครองมอทนทกอนใชงาน (หากสามารถทาได)

๙.๘ การกาหนดระยะเวลานานทสดทยอมรบไดภายหลงเสรจสนกระบวนการผลต จนถง การทาความสะอาดเครองมอ

ขอ ๑๐ ตองทาความสะอาด จดเกบเครองมอและเครองใช และฆาเชอ หรอทาใหปราศจากเชอ ตามความเหมาะสม เพอปองกนการปนเปอนหรอตกคางของวตถใด ๆ ทอาจสงผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมเกนกวาขอกาหนดทเปนทางการหรอขอกาหนดอนทจดทาไว

ขอ ๑๑ กรณทมการใชเครองมอในการดาเนนการผลตแบบตอเนอง (continuous) หรอแบบแยกเวลาผลตในรนผลตตดตอกนสาหรบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมชนดเดยวกนตองมการทาความสะอาดเครองมอตามชวงเวลาทเหมาะสม เพอปองกนไมใหเกดการปนเปอน และการตกคางของสารปนเปอน (เชน สารเสอมสลาย หรอจลนทรยปนเปอนในระดบทไมเปนทยอมรบ)

ขอ ๑๒ เครองมอทไมไดแยกใชเฉพาะ ตองมการทาความสะอาดระหวางการดาเนนการผลตของวตถดบทตางชนดกนเพอปองกนการปนเปอนขาม

ขอ ๑๓ ตองกาหนดเกณฑการยอมรบสาหรบสารตกคาง และการเลอกวธการทาความสะอาดและชนดของสารทาความสะอาดไวใหชดเจน

ขอ ๑๔ ตองระบสวนประกอบ และสถานะความสะอาดของเครองมอดวยวธการทเหมาะสม

การสอบเทยบ ขอ ๑๕ เครองมอทใชสาหรบการควบคม การชง การตวง การวด การตดตาม และการทดสอบทวกฤต

เพอประกนคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองสอบเทยบตามวธการปฏบต ทเขยนไวเปนลายลกษณอกษร และตามระยะเวลาทกาหนดไว

ขอ ๑๖ การสอบเทยบเครองมอตองดาเนนการโดยใชมาตรฐานทสบยอนกลบไดถงมาตรฐานทไดรบการรบรอง (ถาม)

ขอ ๑๗ ตองเกบรกษาบนทกการสอบเทยบ

ขอ ๑๘ ตองแสดงสถานะการสอบเทยบทเปนปจจบนของเครองมอวกฤต

ขอ ๑๙ ตองไมใชเครองมอทไมผานเกณฑการสอบเทยบ

๑๔  

ขอ ๒๐ ตองมการสบสวนหาสาเหตยอนหลง เพอพจารณาผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมเมอพบความเบยงเบนจากมาตรฐานการสอบเทยบของเครองมอวกฤต นบตงแตผลการสอบเทยบครงลาสดทผานเกณฑ

ระบบทใชคอมพวเตอร

ขอ ๒๑ ตองตรวจสอบความถกตองของระบบทใชคอมพวเตอรทเกยวของกบหลกเกณฑและวธการ ในการผลตยา ความลก และขอบเขตของการตรวจสอบความถกตองขนอยกบความหลากหลาย ความซบซอนและความวกฤตของการประยกตใชคอมพวเตอร

ขอ ๒๒ การตรวจรบรองการตดตง และการตรวจรบรองการทางานทเหมาะสม ตองแสดงใหเหนถงความเหมาะสมของฮารดแวร และซอฟตแวรของคอมพวเตอรในการดาเนนงานทไดรบมอบหมาย

ขอ ๒๓ ซอฟตแวรทจาหนายเชงพาณชยซงไดรบการรบรองคณภาพแลว ไมจาเปนตองตรวจสอบ ในระดบเดยวกน ถาระบบทมอยไมไดตรวจสอบความถกตองในขณะททาการตดตง สามารถทาการตรวจสอบความถกตองยอนหลงได หากมการดาเนนการดานเอกสารทเหมาะสม

ขอ ๒๔ ระบบทใชคอมพวเตอรตองมการควบคมทเพยงพอเพอปองกนการเขาถง หรอการเปลยนแปลงขอมลโดยผทไมไดรบมอบหมาย ตองมการควบคมเพอปองกนการตกหลนของขอมล (เชน ระบบถกปด และขอมลทไมไดบนทก) ตองมการบนทกขอมลการเปลยนแปลง คอ สงทเปลยนแปลง การทารายการกอนหนา ผทาการเปลยนแปลง และเวลาทมการเปลยนแปลง

ขอ ๒๕ ตองมวธการปฏบตทเปนลายลกษณอกษรสาหรบการทางาน และการบารงรกษาระบบทใชคอมพวเตอร

ขอ ๒๖ กรณททารายการขอมลวกฤตดวยตนเองตองมการตรวจสอบเพมเตมกบความถกตองของ การทารายการ ซงสามารถทาไดโดยผปฏบตงานคนทสอง หรอโดยวธการทางอเลกทรอนกสทผานการตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๒๗ ตองบนทก และสบสวนหาสาเหตกรณทเกดเหตการณทเกยวของกบระบบทใชคอมพวเตอรซงสงผลตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอความนาเชอถอของขอมล หรอผลการทดสอบ

ขอ ๒๘ การเปลยนแปลงระบบทใชคอมพวเตอรตองปฏบตตามวธการปฏบตสาหรบการเปลยนแปลง และตองไดรบการมอบหมายอยางเปนทางการ มการบนทกเปนเอกสาร และไดรบการทดสอบ ตองเกบบนทกการเปลยนแปลงทงหมด รวมทงการดดแปลง หรอการเพมเตมทเกดขนกบฮารดแวร ซอฟตแวร และสวนประกอบทวกฤตอนของระบบ บนทกเหลานตองแสดงใหเหนวาระบบยงคงอยในสถานะทผานการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๒๙ หากระบบชารดเสยหาย หรอลมเหลวอาจทาใหเกดการสญเสยขอมลอยางถาวร ตองมระบบสารองขอมลททาใหมนใจในการปกปองขอมลสาหรบระบบทใชคอมพวเตอรทงหมด

ขอ ๓๐ การบนทกขอมลสามารถใชวธอนนอกเหนอจากระบบทใชคอมพวเตอรได

๑๕  

หมวด ๖ การดาเนนการดานเอกสารและการบนทก

ระบบการดาเนนการดานเอกสารและขอกาหนด

ขอ ๑ ตองจดทา ทบทวน อนมต และแจกจายเอกสารทงหมดทเกยวของกบการผลตผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตามวธการปฏบตทระบไวเปนลายลกษณอกษร เอกสารดงกลาวสามารถอยในรปแบบกระดาษหรอรปแบบอเลกทรอนกส

ขอ ๒ การจดทาใหม การปรบปรงแกไข การใชแทน และการยกเลกเอกสารทงหมด ตองมการควบคมและเกบรกษาประวตการปรบปรงไวเปนหลกฐาน

ขอ ๓ ตองจดทาวธการปฏบตเพอรกษาเอกสารทเหมาะสมทงหมด (เชน รายงานประวตเอกสาร รายงานการขยายขนาดการผลต รายงานการถายทอดเทคโนโลย รายงานการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ บนทกการฝกอบรม บนทกการดาเนนการผลต บนทกการควบคม และบนทกการจดสง) ตองมการระบระยะเวลาสาหรบการเกบรกษาเอกสารเหลาน

ขอ ๔ บนทกการดาเนนการผลต การควบคม และการจดสงทงหมด ตองเกบรกษาเปนเวลาอยางนอย๑ ป นบจากวนสนอายของรนผลต สาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมทกาหนดวนททดสอบซาตองเกบรกษาบนทกไวเปนเวลาอยางนอย ๓ ป หลงจากจาหนายหมด

ขอ ๕ ตองลงบนทกอยางถาวรใหสมบรณเมอปฏบตงานแตละขนตอนเสรจสน ตองระบบคคลททาการบนทก รวมถงการแกไขในบนทกตองลงลายมอชอและวนทกากบการแกไข ตองใหอานขอมลเดมได หากจาเปนตองบนทกเหตผลการแกไขไวดวย

ขอ ๖ ในระหวางชวงเวลาการเกบรกษาบนทกตนฉบบ หรอสาเนาของบนทกตองพรอมใชงาน ในสถานททมกจกรรมทเกยวของบนทกตองสามารถแสดงใหดไดทนทจากทใด ๆ เชน โดยวธการทางอเลกทรอนกส

ขอ ๗ ขอกาหนด ขอแนะนา วธการปฏบต และบนทกสามารถเกบรกษาไวเปนตนฉบบหรอสาเนาทถกตอง เชน สาเนาภาพถาย ไมโครฟลม หรอสาเนาตนฉบบ หากใชเทคนคการลดขนาด เชน การถายภาพลงไมโครฟลมหรอบนทกอเลกทรอนกส ตองมเครองมอในการสบคนทเหมาะสม และมวธในการผลตสาเนาถาวร

ขอ ๘ ตองจดทาขอกาหนดและบนทกเปนเอกสารสาหรบวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต สารออกฤทธทางเภสชกรรม ฉลาก และวสดการบรรจ รวมถงอปกรณชวย ปะเกน วตถอน ๆ ทใชในกระบวนการผลต ผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมผลกระทบวกฤตตอคณภาพตองจดทาเกณฑการยอมรบเปนเอกสารสาหรบการควบคมระหวางกระบวนการผลต

ขอ ๙ หากใชลายมอชออเลกทรอนกสในเอกสารตองสามารถยนยนตวบคคลได และมระบบรกษาความปลอดภย

๑๖  

เครองมอสาหรบทาความสะอาดและบนทกการใชงาน ขอ ๑๐ บนทกการใชเครองมอหลกตองระบการทาความสะอาด การกาจดเชอ การทาใหปราศจากเชอ และการบารงรกษา โดยแสดงวนและเวลาดวย นอกจากน บนทกตองแสดงชอผลตภณฑ และหมายเลขรนของแตละรนทใชเครองมอหลก รวมทงผททาความสะอาดและบารงรกษา

ขอ ๑๑ ในกรณทใชเครองมอแยกเฉพาะสาหรบการผลตผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมแตละชนด ไมจาเปนตองจดทาบนทกการใชเครองแยกของแตละเครองมอ หากบนทกการผลตแตละรนผลตสามารถลาดบการตรวจสอบกลบได และสามารถบนทกการทาความสะอาด การบารงรกษา และการใชงานเปนสวนหนงของบนทกการผลต หรอบนทกเกบแยกไวตางหาก บนทกของวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต ฉลาก และวสดการบรรจของสารออกฤทธทาง เภสชกรรม

ขอ ๑๒ ตองเกบรกษาบนทกไวซงมรายละเอยดดงน

๑๒.๑ ชอผผลต เอกลกษณ และปรมาณทรบแตละครงของแตละรนผลตของวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต หรอฉลาก และวสดการบรรจของสารออกฤทธทางเภสชกรรม รวมทงชอผสงมอบ หมายเลขควบคมของผสงมอบ (ถาร) หมายเลขบงชอน ๆ จานวนภาชนะบรรจทรบ และวนทไดรบ

๑๒.๒ ผลการทดสอบหรอตรวจสอบ และสรปผล

๑๒.๓ บนทกการสอบกลบของการใชวตถ

๑๒.๔ เอกสารการตรวจสอบ และทบทวนความถกตองและสอดคลองของฉลากและวสดการบรรจของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๑๒.๕ ขอสรปเกยวกบการไมผานของวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต หรอฉลาก และวสดการบรรจของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๑๓ ฉลากตนฉบบทไดรบการรบรองตองเกบรกษาไวสาหรบเปรยบเทยบกบฉลากทนามาใชงาน

คาแนะนาการดาเนนการผลตแมบท (บนทกการดาเนนการผลตและการควบคมแมบท) ขอ ๑๔ ตองจดเตรยมเอกสารคาแนะนาการดาเนนการผลตสาหรบผลตภณฑระหวางผลต หรอสาร

ออกฤทธทางเภสชกรรมแตละชนด ลงวนท และลงลายมอชอโดยบคคลหนง และมการตรวจสอบอยางอสระ โดยบคลากรทอยในหนวยงานคณภาพ เพอใหมนใจวาทกรนผลตมความสมาเสมอ

ขอ ๑๕ คาแนะนาการดาเนนการผลตแมบท อยางนอยตองประกอบดวย

๑๕.๑ ชอของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลต และเอกสารระบรหสอางองของผลตภณฑ (ถาม)

๑๕.๒ รายการของวตถดบและผลตภณฑระหวางผลตทกชนดตองเขยนโดยใชชอทกาหนดและรหสอางองทเฉพาะของวตถดบ

๑๗  

๑๕.๓ ปรมาณหรออตราสวนของวตถดบ หรอผลตภณฑระหวางผลตแตละชนด รวมทงหนวยวดทใชตองระบใหชดเจน หากปรมาณทใชไมแนนอนตองแสดงการคานวณขนาดของแตละรนผลต หรออตราการดาเนนการผลต และการปรบเปลยนปรมาณตองมความถกตอง

๑๕.๔ สถานทสาหรบการดาเนนการผลต และเครองมอสาคญทใชในการดาเนนการผลต

๑๕.๕ คาแนะนาการดาเนนการผลตโดยละเอยด อยางนอยตองประกอบดวย

(๑) ลาดบขนตอนในการปฏบตงาน

(๒) ชวงของพารามเตอรของกระบวนการทใช

(๓) คาแนะนาในการเกบตวอยาง และการควบคมระหวางกระบวนการผลต พรอมกบเกณฑการยอมรบทเหมาะสม

(๔) ระยะเวลาทใชจนเสรจสนในแตละขนตอน หรอจนกระทงเสรจสนกระบวนการทงหมด

(๕) ชวงของผลผลตทคาดวาจะไดในแตละขนตอนของกระบวนการ หรอเวลาทเหมาะสม

๑๕.๖ ขอปฏบตพเศษและขอควรระวง หรอการอางองอนทเกยวของ

๑๕.๗ คาแนะนาสาหรบการจดเกบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมรวมถงฉลากและวสดการบรรจ และสภาวะการเกบรกษาเฉพาะ (ถาม) เพอใหมนใจวามความเหมาะสมในการนาไปใชงาน

บนทกการดาเนนการผลต (บนทกการดาเนนการผลตและการควบคม)

ขอ ๑๖ ตองเตรยมบนทกการดาเนนการผลตสาหรบผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทาง เภสชกรรมแตละชนด ซงประกอบดวยขอมลทสมบรณเกยวกบการดาเนนการผลตและการควบคมของแตละรน และตองตรวจสอบบนทกการดาเนนการผลตกอนการอนมตใหนาไปใชเพอใหมนใจวาเปนตนฉบบและสาเนาทแจกจายอยางถกตองตามระบบเอกสาร ถาจดทาบนทกการดาเนนการผลตแยกตางหากจากเอกสารแมบทตองมการอางองถงคาแนะนาการดาเนนการผลตฉบบทเปนปจจบน

ขอ ๑๗ ตองระบหมายเลขรนผลตเฉพาะในบนทกกระบวนการผลต ลงวนท และลายมอชอกอนแจกจาย ทงน ในการดาเนนการผลตทตอเนองกนสามารถใชรหสผลตภณฑ ซงระบวนทและเวลารวมดวย จนกวาจะมการกาหนดหมายเลขสดทาย

ขอ ๑๘ การดาเนนการดานเอกสารเมอเสรจสนแตละขนตอนสาคญในบนทกการดาเนนการผลต (บนทกการดาเนนการผลตและการควบคม) ตองประกอบดวย

๑๘.๑ วนทและเวลาตามความเหมาะสม

๑๘.๒ เครองมอหลกทใช (เชน อปกรณทาปฏกรยา อปกรณสาหรบทาใหแหง เครองบดยอย)

๑๘.๓ เอกลกษณเฉพาะของแตละรนผลต รวมทงนาหนก การตวง การวด และหมายเลขรนผลตของวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต หรอสารทถกทาซาดวยกระบวนการเดมในระหวางการผลต

๑๘.๔ คาพารามเตอรของกระบวนการวกฤตตามผลทเกดขนจรง

๑๘  

๑๘.๕ การดาเนนการสมตวอยาง

๑๘.๖ ลายมอชอของผปฏบตงานในแตละขนตอนวกฤต และตองมลายมอชอของผตรวจสอบในแตละขนตอน

๑๘.๗ ผลการควบคมระหวางกระบวนการผลต และผลทางหองปฏบตการ

๑๘.๘ ปรมาณทผลตไดจรงในแตละขนตอน หรอเวลาทเหมาะสม

๑๘.๙ รายละเอยดของบรรจภณฑ และฉลากสาหรบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๑๘.๑๐ ตวอยางฉลากหรอวสดการบรรจทพมพขอความแลวสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลตหากผลตเพอจาหนาย

๑๘.๑๑ บนทกความเบยงเบน พรอมทงรายละเอยดผลการประเมน ผลการสบสวน รวมถงการอางองถงการสบสวนหาสาเหตดงกลาว

๑๘.๑๒ ผลการทดสอบเพอปลอยผานผลตภณฑ

ขอ ๑๙ ตองจดทาและปฏบตตามวธการปฏบตสาหรบการสบสวนหาสาเหตของความเบยงเบนวกฤต หรอความลมเหลวของรนผลตของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองขยายการสบสวนหาสาเหตไปยงรนผลตอนทอาจมความเกยวของกบความลมเหลว หรอมความเบยงเบนดงกลาว

บนทกการควบคมทางหองปฏบตการ

ขอ ๒๐ บนทกการควบคมทางหองปฏบตการตองประกอบดวยขอมลทไดมาจากการทดสอบทงหมดเพอใหมนใจวาผลลพธทได รวมทงการตรวจสอบและการตรวจวเคราะหสอดคลองตามขอกาหนดและมาตรฐานทจดทาขน ดงตอไปน

๒๐.๑ รายละเอยดของตวอยาง วตถทนามาทดสอบ อยางนอยตองประกอบดวยชอ หรอแหลงทมา หมายเลขรนผลต หรอรหสอน ๆ วนทสมตวอยาง ปรมาณ และวนทไดรบตวอยางเพอทดสอบ

๒๐.๒ เอกสารอางองของแตละวธทใชในการทดสอบ

๒๐.๓ เอกสารขอมลการชง การตวง หรอการวดตวอยางทใชสาหรบแตละการทดสอบตามวธการทระบไว โดยมขอมล หรอการอางองถงการเตรยมและการทดสอบสาหรบสารมาตรฐานอางอง สารทใชทาปฏกรยา และสารละลายมาตรฐาน

๒๐.๔ บนทกขอมลดบทงหมดทเกดขนในระหวางแตละการทดสอบ นอกจากน หากผลการทดสอบอยในรปแบบกราฟ แผนภม และสเปกตรมทไดผลจากการใชเครองมอทางหองปฏบตการตองแสดงชอสารทเฉพาะเจาะจง และรนตวอยางททาการทดสอบ

๒๐.๕ บนทกการคานวณทงหมดทเกยวของกบการทดสอบ รวมถงหนวยทวด ปจจยทมการเปลยนแปลง และปจจยทเทยบเทา

๒๐.๖ รายงานผลการทดสอบ และการเปรยบเทยบกบเกณฑการยอมรบทจดทาขน

๒๐.๗ ลายมอชอของผททาการทดสอบ และวนททาการทดสอบในแตละครง

๑๙  

๒๐.๘ วนทและลายมอชอของผทบทวน หรอตรวจสอบซาเพอแสดงใหเหนวามการทบทวนความถกตอง ครบถวน และสอดคลองกบมาตรฐานทไดจดทาไว

ขอ ๒๑ บนทกทสมบรณตองประกอบดวย

๒๑.๑ การปรบเปลยนใด ๆ ของวธวเคราะหทไดจดทาขน

๒๑.๒ การสอบเทยบเครองมอ อปกรณ เครองมอวด และเครองบนทกทใชในหองปฏบตการเปนระยะ ๆ

๒๑.๓ ผลการทดสอบความคงสภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๒๑.๔ การสบสวนหาสาเหตกรณผลการทดสอบไมเปนไปตามขอกาหนด

การทบทวนบนทกกระบวนการผลต ขอ ๒๒ ตองจดทา และปฏบตตามวธการปฏบตสาหรบการทบทวนและรบรองบนทกกระบวนการผลต

และการควบคมทางหองปฏบตการ รวมทงวสดการบรรจและฉลากเพอตรวจสอบความสอดคลองกบขอกาหนดทจดทาขนของผลตภณฑระหวางการผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมกอนการปลอยผานหรอจดสงรนผลต

ขอ ๒๓ ตองทบทวนและรบรองบนทกกระบวนการผลต และการควบคมทางหองปฏบตการของขนตอนตาง ๆ ของกระบวนการวกฤตโดยหนวยงานคณภาพกอนการปลอยผาน หรอจดสงรนผลตของสาร ออกฤทธทางเภสชกรรม สาหรบกระบวนการทไมวกฤตสามารถทบทวนบนทกการดาเนนการผลต และการควบคมทางหองปฏบตการโดยบคลากรฝายผลต หรอหนวยงานอนทไดรบมอบหมายตามวธการปฏบตทผานการรบรองจากหนวยงานคณภาพ

ขอ ๒๔ ตองทบทวนรายงานความเบยงเบน รายงานการสบสวนหาสาเหต และรายงานสงทไมเปนไปตามขอกาหนดทงหมด โดยเปนสวนหนงของการทบทวนบนทกรนผลตกอนการปลอยผานรนผลตนน

ขอ ๒๕ หนวยงานคณภาพสามารถมอบหมายความรบผดชอบ และอานาจในการปลอยผานผลตภณฑระหวางผลตไปยงหนวยงานการดาเนนการผลต ยกเวนกรณทสงออกไปนอกการควบคมของผผลต

๒๐  

หมวด ๗ การจดการวตถ

การควบคมทวไป

ขอ ๑ ตองมวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรอธบายเกยวกบการรบสนคา การพสจนเอกลกษณ การกกกน การจดเกบ การจดการ การสมตวอยาง การทดสอบ และการอนมตหรอการไมผานขอกาหนดของวตถ

ขอ ๒ ผผลตผลตภณฑระหวางผลต และ/หรอ สารออกฤทธทางเภสชกรรมตองมระบบการประเมน ผสงมอบวตถทเปนสวนวกฤต

ขอ ๓ ตองซอวตถตามขอกาหนดทตกลงจากผสงมอบ หรอผสงมอบทผานการรบรองจากหนวยงานคณภาพ

ขอ ๔ หากผสงมอบวตถวกฤตไมไดเปนผผลตเอง ตองทราบชอและทอยของผผลตผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๕ การเปลยนแหลงทมาของการสงมอบวตถดบวกฤตใหปฏบตตาม หมวด ๑๓ การควบคมการเปลยนแปลง

การรบและการกกกน

ขอ ๖ กอนรบวตถ ตองตรวจสอบความถกตองของฉลากแตละภาชนะบรรจ หรอกลมภาชนะบรรจ (รวมถงความสมพนธกนของชอทผสงมอบใช และชอทใชภายใน หากแตกตางกน) การแตกชารด การปดผนก ความเสยหายของการปดผนก และหลกฐานของการปะปนและการปนเปอน ตองกกกนวตถไวจนกวาจะถก สมตวอยางตรวจสอบ หรอทดสอบตามความเหมาะสม แลวจงปลอยผานเพอนาไปใช

ขอ ๗ กอนทจะนาวตถไปเกบรวมกบของเดม (เชน ตวทาละลาย หรอวตถทตองเกบในภาชนะขนาดใหญ) ตองตรวจสอบการบงชใหถกตอง ผานการทดสอบตามความเหมาะสม และมการปลอยผานแลว ตองมวธการปฏบตเพอปองกนความผดพลาดในการรบวตถเขาไปเกบรวมกบของเดมทมอย

ขอ ๘ หากมการสงมอบวตถในปรมาณมากโดยใชถงบรรจทใชรวมกนหลายผลตภณฑ ตองมนใจวาจะไมเกดการปนเปอนขามจากถงบรรจ และอยางนอยตองตรวจสอบไดจากวธใดวธหนง ดงน

๘.๑ ใบรบรองการทาความสะอาด

๘.๒ การทดสอบความไมบรสทธของสาร

๘.๓ การตรวจสอบผสงมอบ

ขอ ๙ ตองบงชสถานะของภาชนะจดเกบขนาดใหญ และชดหวจายทตดมา เสนทางถายเขาและเสนทางปลอยออกอยางเหมาะสม

ขอ ๑๐ ตองมการบงชสถานะของแตละภาชนะบรรจ หรอกลมของภาชนะบรรจของวตถใหชดเจน โดยระบรหสอางอง หมายเลขรนทรบ หรอหมายเลขรนผลตทมความแตกตางกน โดยหมายเลขดงกลาวตองถกใชในการบนทกการจดการของแตละรนผลต

๒๑  

การสมตวอยางและการทดสอบวตถทใชในการดาเนนการผลต ขอ ๑๑ ตองทาการทดสอบเพอทวนสอบเอกลกษณของวตถแตละรนผลต อยางนอยหนงการทดสอบ

ยกเวนวตถทระบไวในขอ ๑๓ สามารถใชใบรบรองการวเคราะหของผสงมอบแทนการทวนสอบดงกลาว โดยมเงอนไขวาผผลตตองมระบบในการประเมนผสงมอบ

ขอ ๑๒ การรบรองผสงมอบตองมหลกฐานเพยงพอ เชน ประวตคณภาพทผานมา เพอใหผสงมอบสามารถจดหาวตถทเปนไปตามขอกาหนด การวเคราะหแบบเตมรปแบบตองดาเนนการอยางนอย ๓ รนผลต กอนเลอกใชการทดสอบทกาหนดขนเอง อยางไรกตาม การวเคราะหแบบเตมรปแบบตองดาเนนการเปนระยะ ในชวงเวลาทเหมาะสมแลวเปรยบเทยบกบใบรบรองการวเคราะห และตองตรวจสอบความนาเชอถอของใบรบรอง ผลการวเคราะหอยางสมาเสมอ

ขอ ๑๓ วตถทชวยในกระบวนการผลต วตถดบทเปนอนตรายหรอเปนพษสง วตถพเศษอน ๆ หรอ วตถทถกสงตอไปยงหนวยงานอนภายใตการควบคมของผผลต ไมจาเปนตองทาการทดสอบเอกลกษณ หากมใบรบรองการวเคราะหของผผลตซงแสดงใหเหนวาวตถดบเหลานเปนไปตามขอกาหนดทจดทาขน ตองนาขอมลการตรวจสอบดวยสายตาของภาชนะบรรจ ฉลาก และบนทกหมายเลขรนผลตมาประกอบการตรวจสอบเอกลกษณ ทงน ตองแสดงเหตผลและลงบนทกเปนลายลกษณอกษรในกรณทไมมการทดสอบดงกลาวขางตน

ขอ ๑๔ ตวอยางวตถทถกสมตองเปนตวแทนของทงรนผลต โดยวธการสมตวอยางตองระบ หมายเลขภาชนะบรรจทถกสมตวอยาง ตาแหนงทสมตวอยาง และปรมาณของวตถทถกสมตวอยางในแตละภาชนะบรรจ จานวนภาชนะบรรจ และปรมาณของตวอยางทถกสมตองขนอยกบแผนการสมตวอยางซงพจารณาจากความสาคญ และความแปรปรวนของวตถ ประวตคณภาพทผานมาของผสงมอบ และปรมาณทตองการสาหรบการวเคราะห

ขอ ๑๕ ตองดาเนนการสมตวอยางวตถในสถานททกาหนด และปฏบตตามวธการทไดถกออกแบบ เพอปองกนการปนเปอน และการปนเปอนขามจากวตถอน

ขอ ๑๖ ภาชนะบรรจทถกสมตวอยางตองเปดอยางระมดระวง และปดกลบคนทนท และตองทาเครองหมายเพอแสดงวาไดสมตวอยางแลว

การจดเกบ

ขอ ๑๗ ตองจดการและจดเกบวตถไวในลกษณะทปองกนการเสอมสภาพ การปนเปอน และการปนเปอนขาม

ขอ ๑๘ วตถทบรรจในถงไฟเบอร ถง หรอกลองตองจดเกบไวสงจากพนตามความเหมาะสม มระยะหาง ทเหมาะสมเพอใหทาความสะอาดและเขาไปตรวจสอบได

ขอ ๑๙ ตองจดเกบวตถภายใตสภาวะทกาหนด รวมถงระยะเวลาในการจดเกบตองไมสงผลกระทบตอคณภาพของวตถ และตองมการควบคมวตถโดยนาวตถทรบเขามากอนไปใชงานกอน

ขอ ๒๐ วตถทจดเกบอยในภาชนะบรรจทเหมาะสมสามารถจดเกบไวภายนอกอาคารได โดยตองมฉลากบงชใหชดเจน และตองมการทาความสะอาดภาชนะบรรจอยางเหมาะสมกอนการเปดใช

๒๒  

ขอ ๒๑ วตถทไมผานขอกาหนดตองบงชสถานะ และควบคมภายใตระบบการกกกนทถกออกแบบ เพอปองกนการนาไปใชโดยไมไดรบอนญาต

การประเมนซา

ขอ ๒๒ ตองประเมนวตถซาตามความเหมาะสม เพอใหตดสนใจไดวามความเหมาะสมในการใช เชน ในกรณทมการจดเกบเปนเวลานาน หรอสมผสกบความรอนหรอความชน

๒๓  

หมวด ๘ การดาเนนการผลตและการควบคมระหวางกระบวนการผลต

การดาเนนการผลต

ขอ ๑ วตถดบทใชในการผลตผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองชง ตวง หรอวด ภายใตสภาวะทเหมาะสมซงไมสงผลกระทบตอการใชงาน อปกรณการชง ตวง หรอวดตองมความแมนยาอยางเหมาะสมสาหรบการใชงานตามความตองการ

ขอ ๒ หากมการแบงใชวตถเพอใชในการดาเนนการผลต ภาชนะบรรจทใชบรรจตองเหมาะสม และตองระบขอมลอยางนอย ดงตอไปน

๒.๑ ชอวตถ และ/หรอรหสอางอง

๒.๒ หมายเลขทรบ หรอหมายเลขทควบคม

๒.๓ นาหนก หรอปรมาตรในภาชนะบรรจใหม

๒.๔ วนทประเมนซา หรอวนททดสอบซา ตามความเหมาะสม

ขอ ๓ การชง ตวง วด หรอแบงวตถในขนตอนวกฤตตองมพยาน หรอการควบคมทเทยบเทา กอนนาไปใชงานตองทวนสอบวาเปนวตถทระบไวในบนทกการผลตของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทจะผลต

ขอ ๔ กจกรรมวกฤตอน ๆ ตองมพยาน หรอมการควบคมทเทยบเทา

ขอ ๕ ตองเปรยบเทยบผลผลตทไดจรงกบผลผลตทคาดวาจะผลตไดในแตละขนตอนของการดาเนนการผลต ตองกาหนดชวงผลผลตทคาดวาจะผลตไดใหเหมาะสมบนพนฐานของขอมลทางหองปฏบตการ ขอมลขนาดผลตตนแบบ (pilot scale) หรอขอมลการผลตกอนหนา ตองมการสบสวนหาสาเหตของความเบยงเบนของผลผลตทสมพนธกบขนตอนวกฤตของกระบวนการเพอตรวจสอบผลกระทบ หรอความรนแรงของผลกระทบทสงผลตอคณภาพของรนผลต

ขอ ๖ ตองบนทกขอมลและอธบายความเบยงเบนใด ๆ ทเกดขน และตองดาเนนการสบสวนหาสาเหต ในกรณทเกดความเบยงเบนวกฤต

ขอ ๗ ตองบงชสถานะของเครองมอหลกแตละเครองทใชในกระบวนการ หรอโดยการจดทาเอกสาร ระบบการควบคมดวยคอมพวเตอร หรอทางเลอกอนทเหมาะสม

ขอ ๘ วตถทนาไปทาซาดวยกระบวนการเดม หรอทาซาดวยกระบวนการใหมตองไดรบการควบคมอยางเหมาะสมเพอปองกนการนาไปใชโดยไมไดรบอนญาต

การกาหนดระยะเวลา

ขอ ๙ หากมการกาหนดระยะเวลาในแตละขนตอนของคาแนะนาในการดาเนนการผลตแมบท (ดหมวด ๖ ขอ ๑๕) ตองมนใจไดวาผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมมคณภาพเปนไป

๒๔  

ตามทกาหนด โดยตองบนทกและประเมนความเบยงเบนทเกดขน ระยะเวลาทกาหนดอาจไมเหมาะสมในการทจะไดคาตามเปาหมาย เชน การปรบคาพเอช ปฏกรยาการเตมไฮโดรเจน การทาแหง ตามทไดกาหนดไว

ขอ ๑๐ ผลตภณฑระหวางผลตทเกบไวสาหรบใชในกระบวนการตองเกบภายใตสภาวะทเหมาะสมเพอใหมนใจวาเหมาะสมในการนาไปใช การสมตวอยางและการควบคมระหวางกระบวนการผลต

ขอ ๑๑ ตองจดทาวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรเพอตดตามความกาวหนา และการควบคมประสทธภาพของกระบวนการในแตละขนตอนทอาจกอใหเกดความเบยงเบนในคณภาพของผลตภณฑระหวางผลตและสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองกาหนดเกณฑการยอมรบสาหรบการควบคมระหวางกระบวนการผลต โดยใชพนฐานของขอมลทเกดขนระหวางขนตอนการพฒนาหรอขอมลเดม

ขอ ๑๒ เกณฑการยอมรบ รปแบบ และขอบเขตของการทดสอบตองกาหนดตามคณลกษณะทางธรรมชาตของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลต กระบวนการทาปฏกรยา หรอขนตอนของกระบวนการตองมความเขมงวดเปนพเศษในขนตอนกระบวนการในชวงทาย เชน ขนตอนการแยกและการทาใหบรสทธ

ขอ ๑๓ การควบคมทวกฤตในระหวางกระบวนการผลต (และการตดตามในกระบวนการวกฤต) รวมถงจดทควบคมและวธการควบคมตองระบเปนลายลกษณอกษร และไดรบการรบรองจากหนวยงานคณภาพ

ขอ ๑๔ การควบคมระหวางกระบวนการผลตตองดาเนนการโดยบคลากรฝายผลตทมคณสมบตเหมาะสม และการปรบเปลยนกระบวนการผลตทไมผานการอนมตจากหนวยงานคณภาพสามารถกระทาได ภายในขอบเขตทหนวยงานคณภาพกาหนดไวโดยการทดสอบ และผลการทดสอบทงหมดตองบนทกไวในบนทกการผลต

ขอ ๑๕ ตองมวธการปฏบตทเปนลายลกษณอกษรสาหรบอธบายวธการสมตวอยางวตถในระหวาง การผลต ผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมในระหวางกระบวนการผลต แผนและวธการสมตวอยางตองอยบนพนฐานทางวทยาศาสตร

ขอ ๑๖ การสมตวอยางระหวางกระบวนการผลตตองดาเนนการโดยใชวธการปฏบตทสามารถปองกนการปนเปอน วตถทถกสมตวอยาง ผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองจดทาวธการปฏบตเพอใหมนใจในความคงสภาพของตวอยางหลงจากเกบ

ขอ ๑๗ ในกรณทผลการทดสอบในระหวางกระบวนการผลตเพอตดตาม และ/หรอการปรบกระบวนการไมเปนไปตามขอกาหนดอาจไมจาเปนตองทาการสบสวนหาสาเหต

รนผลตผสมของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๑๘ การผสมตามหวขอน หมายถง กระบวนการผสมรวมผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมขอกาหนดเดยวกน เพอใหไดผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทเปนเนอเดยวกน การผสมระหวางกระบวนการผลตของสวนตาง ๆ จากรนผลตเดยว (เชน การจดเกบสารทไดจากการหมนเหวยงหลายครงจากรนการตกผลกเดยวกน) หรอรวมสวนตาง ๆ จากหลายรนผลตเพอผานกระบวนการถดไปถอเปนสวนหนงของกระบวนการผลต และไมถอเปนการผสม

๒๕  

ขอ ๑๙ รนผลตทไมเปนไปตามขอกาหนดตองไมนาไปผสมกบรนผลตอน ๆ เพอวตถประสงคใหเปนไปตามขอกาหนด แตละรนทนามาผสมกนตองถกผลตขนโดยใชกระบวนการทกาหนด และตองทดสอบแตละรน ซงตองเปนไปตามมาตรฐานทกาหนดจงจะนามาผสมรวมกนได

ขอ ๒๐ การดาเนนการผสมทยอมรบได เชน

๒๐.๑ การผสมของรนผลตขนาดเลกเพอเพมขนาดของรนผลต

๒๐.๒ การผสมเศษทเหลอจากรนผลตอนของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมชนดเดยวกน

ขอ ๒๑ กระบวนการผสมตองถกควบคม และลงบนทกในเอกสารอยางเพยงพอ และตองทดสอบรนทผสมเพอใหสอดคลองกบขอกาหนดทไดจดทาขน

ขอ ๒๒ บนทกรนผลตของกระบวนการผสมตองสามารถสบยอนกลบไปยงแตละรนผลตทนามาผสมได

ขอ ๒๓ ในกรณทลกษณะทางกายภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรมมความวกฤต (เชน สารออกฤทธทางเภสชกรรมสาหรบการใชในรปแบบยารบประทานแบบของแขง หรอรปแบบแขวนตะกอน) ตองตรวจสอบความถกตองของการดาเนนการผสมเพอใหเปนเนอเดยวกนของรนทผสมกนแลว การตรวจสอบความถกตอง รวมถงการทดสอบของคณลกษณะวกฤต (เชน การกระจายขนาดอนภาค ความหนาแนน) ทอาจไดรบผลกระทบจากกระบวนการผสม

ขอ ๒๔ หากการผสมสงผลตอความคงสภาพ ตองทาการทดสอบความคงสภาพของรนผลตทผสม ขนสดทาย

ขอ ๒๕ วนสนอาย หรอวนททดสอบซาของรนทผสมกนขนอยกบวนทผลตของเศษเหลอ หรอรนผลต ทเกาทสดทนามาผสม การควบคมการปนเปอน

ขอ ๒๖ สารทเปนเศษสวนเหลอในการผลตสามารถนาเขาไปผสมกบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมเดยวกนได หากมการควบคมอยางเพยงพอ เชน สารคงเหลอทตดอยกบผนงของ เครองบดยอยละเอยด ชนตกคางของผลกชนทคงเหลออยในภาชนะของเครองหมนเหวยงแรงหนศนยกลาง และของเหลว หรอผลกจากอปกรณ หรอภาชนะทถกถายไปยงขนตอนตอไปของกระบวนการ ซงตองไมมการปนเปอนของสารสลายตว หรอจลนทรย ซงสงผลเสยตอคาความไมบรสทธทกาหนดของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๒๗ ตองดาเนนการผลตในลกษณะทปองกนการปนเปอนของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมจากวตถอน ๆ

ขอ ๒๘ ตองดาเนนการตามขอควรระวงเพอหลกเลยงการปนเปอน เมอมการจดการสารออกฤทธทางเภสชกรรมภายหลงการทาใหบรสทธ

๒๖  

หมวด ๙ การบรรจและการตดฉลากบงชสารออกฤทธทางเภสชกรรมและผลตภณฑระหวางผลต

หลกการทวไป

ขอ ๑ ตองมวธการปฏบตงานเปนลายลกษณอกษรอธบายการรบสนคา การบงช การกกกน การสมตวอยาง การตรวจสอบ และ/หรอการทดสอบ การปลอยผาน และการจดการวสดการบรรจและฉลากตาง ๆ

ขอ ๒ วสดการบรรจและฉลากตาง ๆ ตองเปนไปตามขอกาหนดทจดทาขน หากไมเปนไปตามขอกาหนดตองไมปลอยผาน เพอปองกนการนาไปใชในกระบวนการอยางไมเหมาะสม

ขอ ๓ ตองเกบรกษาบนทกของการจดสงฉลาก และวสดการบรรจทกครง โดยแสดงใบรบสนคา การตรวจสอบหรอการทดสอบทงทยอมรบ และทไมปลอยผาน

วสดการบรรจ

ขอ ๔ ภาชนะบรรจตองมการปองกนทเหมาะสมเพอปองกนความเสอมสภาพ หรอการปนเปอนของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทอาจเกดขนในระหวางการขนสง และการจดเกบตามขอแนะนา

ขอ ๕ ภาชนะบรรจตองสะอาด และเปนไปตามคณสมบตของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม และทาใหปราศจากเชอเพอมนใจวาเหมาะสมตามวตถประสงคในการใช ภาชนะบรรจตอง ไมทาปฏกรยาจนทาใหเกดการเปลยนแปลงคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมใหไมผานขอกาหนด

ขอ ๖ หากนาภาชนะบรรจมาใชซาตองทาความสะอาดตามเอกสารวธการปฏบต และตองนาฉลากเดมออกไปทงหมด

การพมพและการควบคมฉลาก

ขอ ๗ ตองจากดการเขาถงสถานทเกบรกษาฉลาก โดยเขาไดเฉพาะผทไดรบมอบหมายเทานน

ขอ ๘ ตองมวธการปฏบตสาหรบฉลากในเรองความสอดคลองของปรมาณ การเบกจาย การใช และการคนฉลาก ตองมการสบสวนหาสาเหตในกรณพบจานวนทตดอยบนภาชนะบรรจ และทจายออกไมสอดคลองกน โดยตองทาการสอบสวน และอนมตจากหนวยงานคณภาพ

ขอ ๙ วสดการบรรจทเหลอจากการใชงานซงพมพหมายเลขรนผลตแลว ตองนาไปทาลายทงหมด ฉลากทสงคนตองแยกเกบเปนสดสวน เพอปองกนการสบสนหรอปะปนกน และตองมการบงชสถานะใหถกตอง

ขอ ๑๐ ฉลากทเปนรนเกาเลกใชงานแลว หรอทลาสมยตองทาลายทง

ขอ ๑๑ เครองมอทใชในการพมพฉลากตองมการควบคมเพอใหมนใจวาสงทพมพออกมาเปนไปตามลกษณะทระบไวในบนทกการดาเนนการผลต

๒๗  

ขอ ๑๒ วสดการบรรจทพมพขอความแลว ตองมการตรวจสอบความถกตองของขอความใหเปนไปตามทกาหนดไวในบนทกการดาเนนการผลตแมบท และตองบนทกผลการตรวจสอบไวเปนหลกฐาน

ขอ ๑๓ ตองแนบตวอยางฉลากทพมพแลวไวในบนทกการดาเนนการผลต

การบรรจและการตดฉลาก ขอ ๑๔ ตองมการจดทาเอกสารวธการปฏบตงานเพอใหมนใจวานาวสดการบรรจ และฉลากทถกตอง

ไปใช

ขอ ๑๕ การดาเนนการตดฉลากตองออกแบบใหปองกนการปะปน ตองมการแบงแยกทางกายภาพหรอเวนระยะหางจากการดาเนนการทเกยวของกบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมอน

ขอ ๑๖ ฉลากทตดบนภาชนะบรรจของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองระบชอ รหส หมายเลขรนผลตของผลตภณฑ และสภาวะการจดเกบ เมอขอมลเหลานเปนขอมลวกฤตททาใหมนใจในคณภาพของผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๑๗ หากมการเคลอนยายผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมออกจากการควบคมของระบบการบรหารจดการของผผลต ตองระบชอและทอยของผผลต จานวนหรอปรมาณ และสภาวะการขนสงพเศษ รวมถงขอกาหนดพเศษตามกฎหมายไวบนฉลากดวย สาหรบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมวนสนอายตองระบวนสนอายไวบนฉลากและใบรบรองผลการวเคราะห กรณทผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมวนททดสอบซาตองระบวนททดสอบซาไวบนฉลาก และ/หรอในใบรบรองผลการวเคราะห

ขอ ๑๘ สงอานวยความสะดวกทใชในการบรรจและตดฉลากตองทาการตรวจสอบทนทกอนใช เพอใหมนใจวาไมมวสดการบรรจทไมเกยวของกบการบรรจหลงเหลออย และตองบนทกผลการตรวจสอบไวในบนทกการดาเนนการผลต บนทกการใชสงอานวยความสะดวก หรอระบบเอกสารอน ๆ

ขอ ๑๙ ตองตรวจสอบวสดการบรรจ และฉลากของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมเพอใหมนใจวาภาชนะบรรจ และวสดการบรรจในรนผลตมฉลากถกตอง การตรวจสอบนเปนสวนหนงของการดาเนนการบรรจ ตองบนทกผลของการตรวจสอบไวในบนทกดาเนนการผลต หรอบนทกการควบคม

ขอ ๒๐ ภาชนะบรรจของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมททาการขนยายออกไปจากการควบคมของผผลต ตองปดผนกในลกษณะททาใหสงเกตเหนไดวาหากผนกขาดหรอหายไป ผรบจะรบร และระวงถงความเปนไปไดทสงทบรรจอาจมการเปลยนแปลง

๒๘  

หมวด ๑๐ การจดเกบและการจดสง

วธการปฏบตงานในสถานทเกบสนคา

ขอ ๑ ตองมสงอานวยความสะดวกสาหรบการจดเกบวตถตาง ๆ ภายใตสภาวะทเหมาะสม เชน การควบคมอณหภม และความชนสมพทธตามความจาเปน ตองเกบรกษาบนทกของสภาวะการจดเกบไว กรณสภาวะการจดเกบเปนสงทวกฤตสาหรบการรกษาความคงสภาพ

ขอ ๒ หากไมมระบบการควบคมอนทสามารถปองกนการนาไปใชโดยไมไดรบอนญาต ตองมบรเวณแยกตางหากสาหรบการจดเกบวตถทอยในสถานะกกกน ไมผานขอกาหนด ถกสงกลบคน และถกเรยกเกบคน ใหเปนสดสวนชดเจน จนกวาจะมการตดสนใจดาเนนการในขนตอนตอไป

วธการปฏบตงานในการจดสง

ขอ ๓ ตองปลอยผานสารออกฤทธทางเภสชกรรมและผลตภณฑระหวางผลต เพอจดสงไปยงสถานทอนโดยหนวยงานคณภาพ สารออกฤทธทางเภสชกรรมและผลตภณฑระหวางผลตทเคลอนยายภายใตสภาวะการกกกนไปยงหนวยงานอนของผผลตตองไดรบการอนมตจากหนวยงานคณภาพ โดยมระบบเอกสารและการควบคมทเหมาะสม

ขอ ๔ ตองเคลอนยายสารออกฤทธทางเภสชกรรม และผลตภณฑระหวางผลตในลกษณะทไมสง ผลกระทบตอคณภาพ

ขอ ๕ ตองระบสภาวะพเศษในการขนสง หรอจดเกบบนฉลากของสารออกฤทธทางเภสชกรรม และผลตภณฑระหวางผลต

ขอ ๖ ผผลตตองมนใจวาผรบจางขนสงสารออกฤทธทางเภสชกรรมหรอผลตภณฑระหวางผลต ทราบและปฏบตตามสภาวะการขนสง และการจดเกบทเหมาะสม

ขอ ๗ สถานทผลตตองมระบบในการกระจายสารออกฤทธทางเภสชกรรม และ/หรอผลตภณฑระหวางผลตแตละรนผลตทพรอมสาหรบการเรยกเกบคน

๒๙  

หมวด ๑๑ การควบคมในหองปฏบตการ

การควบคมทวไป

ขอ ๑ หนวยงานคณภาพตองมสงอานวยความสะดวกทเพยงพอสาหรบการกาจดของเสยจากหองปฏบตการ

ขอ ๒ ตองมเอกสารวธการปฏบตทเกยวกบวธการสมตวอยาง การทดสอบ การปลอยผาน หรอการ ไมปลอยผานของวตถตาง ๆ รวมทงมการบนทก และการเกบรกษาขอมลทางหองปฏบตการ โดยตองเกบรกษาบนทกทางหองปฏบตการตามหมวด ๖ หวขอ บนทกควบคมทางหองปฏบตการ

ขอ ๓ ขอกาหนด แผนการสมตวอยาง และวธทดสอบตองเหมาะสมและเปนไปตามหลกวชาการ เพอใหมนใจวาวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต สารออกฤทธทางเภสชกรรม และวสดการบรรจเปนไปตามมาตรฐานทกาหนดดานคณภาพ และ/หรอความบรสทธ ขอกาหนด และวธทดสอบตองสอดคลองกบขอกาหนดตามตารายา และอาจมขอกาหนดเพมเตมได ขอกาหนด แผนการสมตวอยาง และวธทดสอบ รวมทงการเปลยนแปลงทงหมดตองรางโดยหนวยงานทเหมาะสม มการทบทวน และอนมตโดยหนวยงานคณภาพ

ขอ ๔ ตองจดทาขอกาหนดทเหมาะสมสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมใหเปนไปตามมาตรฐานทยอมรบ และมความสอดคลองกบกระบวนการผลต โดยขอกาหนดตองรวมถงสารไมบรสทธ (เชน สารไมบรสทธอนทรย สารไมบรสทธอนนทรย และตวทาละลายตกคาง) ดวย หากสารออกฤทธทางเภสชกรรมมขอกาหนดดานจลชววทยา และเอนโดทอกซน ตองกาหนดขดจากดปฏบตการทเหมาะสมของปรมาณเชอจลนทรย เอนโดทอกซน และจลนทรยอน ๆ ทปนเปอน

ขอ ๕ การควบคมทางหองปฏบตการตองปฏบต และบนทก ณ เวลาทปฏบตงาน หากมวธการปฏบตทแตกตางจากทกาหนดไวตองบนทก และอธบายเหตผล

ขอ ๖ กรณทไมเปนไปตามขอกาหนด ตองสบสวนหาสาเหต และบนทกไวตามวธการทกาหนด ซงตองมการวเคราะหขอมล ประเมนระดบของปญหา กาหนดวธการแกไข และสรปผล หากมการสมตวอยาง และ/หรอทดสอบซาตองปฏบตตามวธการปฏบตทกาหนด

ขอ ๗ ตองเตรยม และตดฉลากสารละลายมาตรฐานและสารเคมทใชในการวเคราะหและทดสอบ ตามวธการทกาหนดไว โดยตองระบวนสนอายไวตามความเหมาะสม

ขอ ๘ ตองจดหาสารมาตรฐานอางองปฐมภมทเหมาะสมสาหรบการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม พรอมบนทกแหลงทมา และตองเกบบนทกเกยวกบการใช และการเกบรกษาสารมาตรฐานอางองปฐมภม ตามคาแนะนาของผสงมอบ สารมาตรฐานอางองปฐมภมทไดจากแหลงทเชอถอไดไมจาเปนตองทดสอบกอนใช หากจดเกบในสภาวะตามคาแนะนาของผสงมอบ

ขอ ๙ หากสารมาตรฐานอางองปฐมภมไมไดมาจากแหลงทเชอถอได ตองจดทาขอกาหนดมาตรฐานเบองตนของผผลต และทาการทดสอบแบบสมบรณในหวขอการพสจนเอกลกษณ และความบรสทธ พรอมเกบบนทกไว

๓๐  

ขอ ๑๐ สารมาตรฐานอางองทตยภมตองเตรยมพสจนเอกลกษณ ทดสอบ อนมต และจดเกบอยางเหมาะสม ตองประเมนความเหมาะสมของสารมาตรฐานอางองทตยภมแตละรนผลตกอนการใชครงแรก โดยสอบเทยบกบสารมาตรฐานอางองปฐมภม และตองมการทดสอบซาตามทกาหนดไวในโปรโตคอล

การทดสอบผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๑๑ แตละรนผลตของผลตภณฑระหวางผลตและสารออกฤทธทางเภสชกรรม ตองมการทดสอบทเหมาะสมตามมาตรฐานทกาหนดไว

ขอ ๑๒ ตองจดทาขอมลของสารไมบรสทธทเจอปน ทงทสามารถและไมสามารถพสจนเอกลกษณได ทเกดขนในระหวางการดาเนนการผลตโดยกระบวนการผลตทควบคมเปนพเศษสาหรบสารออกฤทธทาง เภสชกรรมแตละชนด ขอมลของสารไมบรสทธทเจอปนตองรวมถงเอกลกษณ หรอการวเคราะหเชงคณภาพ ชวงของการพบสารไมบรสทธแตละชนด และการจดประเภทของสารไมบรสทธทสามารถพสจนเอกลกษณได (เชน สารอนนทรย สารอนทรย หรอตวทาละลาย) ขอมลของสารไมบรสทธทขนกบกระบวนการผลต และแหลงกาเนดของสารออกฤทธทางเภสชกรรม ไมจาเปนตองจดทาขอมลของสารไมบรสทธสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมทไดจากแหลงกาเนดของพชหรอเนอเยอของสตว ในกรณเทคโนโลยชวภาพใหปฏบตตาม ICH Guideline Q6B

ขอ ๑๓ ตองมการเปรยบเทยบขอมลของสารไมบรสทธทเจอปนกบขอมลทกาหนดตามกฎหมายในชวงเวลาทเหมาะสม หรอเปรยบเทยบกบขอมลเดมเพอตรวจสอบการเปลยนแปลงทเกดขนกบสารออกฤทธทางเภสชกรรม อนเนองมาจากการปรบเปลยนวตถดบ พารามเตอรการทางานของเครองมอ หรอกระบวนการของการดาเนนการผลต

ขอ ๑๔ ถามการกาหนดคณภาพทางจลนทรย ตองทาการทดสอบทางจลชววทยาทเหมาะสมของ แตละรนผลตสาหรบผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

การตรวจสอบความถกตองของวธการวเคราะห (ดหมวด ๑๒ การตรวจสอบความถกตอง) ใบรบรองผลการวเคราะห

ขอ ๑๕ การออกใบรบรองผลการวเคราะหของผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมแตละรนผลตตองเปนฉบบจรง หรอฉบบทมการรบรองทนาเชอถอ

ขอ ๑๖ ใบรบรองผลการวเคราะหของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองมขอมลชอ เกรด หมายเลขรนผลต และวนปลอยผาน สาหรบผลตภณฑทกาหนดวนสนอายตองระบวนสนอายไวบนฉลาก และใบรบรองผลการวเคราะห กรณทกาหนดวนททดสอบซาตองระบไวบนฉลาก และ/หรอใบรบรองผลการวเคราะห

ขอ ๑๗ ใบรบรองผลการวเคราะหตองระบการทดสอบแตละรายตามตารายา หรอตามขอกาหนดของลกคา พรอมทงขดจากดการยอมรบ และผลทเปนคาตวเลข (หากผลการทดสอบเปนแบบตวเลข)

ขอ ๑๘ ใบรบรองผลการวเคราะหตองระบวนท และลงลายมอชอโดยผทไดรบมอบหมายจากหนวยงานคณภาพ และตองแสดงชอ ทอย และหมายเลขโทรศพทของผผลตเดม หากใบรบรองผลการวเคราะห

๓๑  

ออกโดยผแบงบรรจ หรอผททาซาดวยกระบวนการเดมจะตองแสดงชอ ทอย และหมายเลขโทรศพทของ ผแบงบรรจ หรอผทาซาดวยกระบวนการเดม และการอางองถงชอของผผลตเดม

ขอ ๑๙ หากใบรบรองผลการวเคราะหใหมออกโดยผแบงบรรจ ผทาซาดวยกระบวนการเดม ตวแทน หรอนายหนาตองแสดงชอ ทอย และหมายเลขโทรศพทของหองปฏบตการทดาเนนการวเคราะห และตองมการอางองถงชอ ทอยของผผลตเดม และใบรบรองรนผลตของผผลตเดม พรอมแนบสาเนาใบรบรองรน การวเคราะหของผผลตเดม

การตดตามความคงสภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๒๐ ตองจดทาเอกสารแผนการตดตามความคงสภาพอยางตอเนอง เพอตดตามคณลกษณะความคงสภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม และตองนาผลทไดมายนยนสภาวะการจดเกบทเหมาะสม รวมทงวนททดสอบซา หรอวนสนอาย

ขอ ๒๑ ตองตรวจสอบความถกตองวธการทดสอบทใชในการทดสอบความคงสภาพ และวธทดสอบตองสามารถบงชความคงสภาพได

ขอ ๒๒ ตวอยางทใชทดสอบความคงสภาพตองจดเกบในภาชนะบรรจทมลกษณะเหมอน หรอจาลองภาชนะบรรจทจาหนายในทองตลาด เชน หากสารออกฤทธทางเภสชกรรมบรรจในถงทอยในถงไฟเบอร ตวอยางทใชทดสอบสามารถบรรจในถงทเปนวสดชนดเดยวกน และในถงทใชวสดทคลายคลงหรอเหมอนกนกบทจาหนายในทองตลาดโดยใชขนาดทเลกกวา

ขอ ๒๓ ตองทาการศกษาความคงสภาพของรนผลตเพอจาหนาย ๓ รนแรก เพอยนยนวนททดสอบซาหรอวนสนอาย อยางไรกตาม หากมขอมลจากการศกษากอนหนาแสดงวาสารออกฤทธทางเภสชกรรมมความ คงสภาพอยางนอย ๒ ป สามารถใชขอมลทนอยกวา ๓ รนผลตได

ขอ ๒๔ ตองมการศกษาความคงสภาพอยางตอเนองอยางนอยปละ ๑ รน เวนแตไมมการผลตในระหวางป

ขอ ๒๕ สาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมอายสนตองทาการทดสอบถขน เชน สารเทคโนโลยชวภาพหรอชววตถ และสารออกฤทธทางเภสชกรรมอนทมอาย ๑ ป หรอนอยกวา ตองทาการทดสอบทกเดอนในชวง ๓ เดอนแรก หลงจากนนใหทาการทดสอบทก ๓ เดอน หากขอมลทไดยนยนวาความคงสภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรมไมเสยหายสามารถพจารณายกเลกการทดสอบในชวงระหวางกอนวนสนอายได

ขอ ๒๖ สภาวะการจดเกบของการทดสอบความคงสภาพตองสอดคลองตามแนวทางปฏบตของการศกษาความคงสภาพตามขอแนะนาของ ICH (ICH guidelines on stability) การกาหนดวนสนอายและวนททดสอบซา ขอ ๒๗ หากมการเคลอนยายผลตภณฑระหวางผลตออกนอกการควบคมของระบบการบรหารจดการ วตถของผผลต และมการกาหนดวนสนอายหรอวนททดสอบซาตองมขอมลสนบสนนความคงสภาพ (เชน ขอมลทตพมพ ผลการทดสอบ)

ขอ ๒๘ วนสนอาย หรอวนททดสอบซาของสารออกฤทธทางเภสชกรรมตองไดมาจากการประเมนขอมลทไดจากการศกษาความคงสภาพ โดยทวไปจะกาหนดเปนวนททดสอบมากกวาการกาหนดเปนวนสนอาย

๓๒  

ขอ ๒๙ ในเบองตน การกาหนดวนสนอายหรอวนททดสอบซาของสารออกฤทธทางเภสชกรรม สามารถใชขอมลจากรนผลตตนแบบ ในกรณดงตอไปน

๒๙.๑ รนผลตตนแบบใชวธการผลต และวธการปฏบตทจาลองกระบวนการผลตทใชสาหรบการผลตเพอการคา

๒๙.๒ คณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรมเปนตวแทนของสารทผลตเพอการคา

ขอ ๓๐ ตองเกบตวอยางทสามารถเปนตวแทนสาหรบการทดสอบซา

ตวอยางสารอง/ตวอยางเกบกน ขอ ๓๑ การบรรจและการเกบตวอยางสารองมวตถประสงคเพอการประเมนคณภาพของรนผลตของ

สารออกฤทธทางเภสชกรรมในอนาคต ไมใชเพอการศกษาความคงสภาพ

ขอ ๓๒ ตวอยางสารองของสารออกฤทธทางเภสชกรรมแตละรนผลตทไดรบการบงชทเหมาะสมแลว ตองเกบรกษาไวอยางนอย ๑ ป หลงจากวนสนอายทกาหนดโดยผผลต หรอเกบไวอยางนอย ๓ ป ภายหลงจากการจาหนาย โดยใหเลอกเวลาทนานกวา สาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมทระบวนททดสอบซาตองเกบรกษาตวอยางสารองอยางนอย ๓ ปภายหลงจากการจาหนายรนผลตหมดแลว

ขอ ๓๓ ตองจดเกบตวอยางสารองในระบบภาชนะบรรจเดยวกบทจดเกบสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอในระบบการปองกนทไมดอยกวาทวางจาหนายในตลาด และตองเกบรกษาใหเพยงพอสาหรบการวเคราะหครบถวนอยางนอย ๒ ครง ตามวธวเคราะหทระบไวในตารายา หรอตามวธวเคราะหตามขอกาหนดของผผลตหากไมมการระบไวในตารายา

๓๓  

หมวด ๑๒ การตรวจสอบความถกตอง

นโยบายการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๑ นโยบายในภาพรวมของผผลต เจตนารมณ และแนวทางการตรวจสอบความถกตอง รวมถงการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการดาเนนการผลต วธการปฏบตในการทาความสะอาด วธการวเคราะห วธการปฏบตในการทดสอบระหวางกระบวนการผลต ระบบทใชคอมพวเตอร และบคลากรทรบผดชอบตอการออกแบบ การทบทวน การอนมต และการดาเนนการดานเอกสารของการตรวจสอบความถกตองแตละระยะ ตองจดทาขนเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๒ ตองมการบงชพารามเตอรหรอลกษณะวกฤตระหวางการดาเนนการพฒนา หรอจากขอมลเดม และตองกาหนดชวงการยอมรบทจาเปนสาหรบการทาซาได และตองรวมถง

๒.๑ การกาหนดลกษณะวกฤตของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๒.๒ การบงชพารามเตอรของกระบวนการทมผลกระทบตอลกษณะทางคณภาพวกฤตของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๒.๓ การกาหนดชวงการยอมรบของแตละพารามเตอรของกระบวนการวกฤตซงคาดวาจะถกใชในระหวางการผลต และการควบคมกระบวนการทดาเนนการตามปกต

ขอ ๓ การตรวจสอบความถกตอง ตองครอบคลมถงกระบวนการวกฤตทสงผลตอคณภาพ และความบรสทธของสารออกฤทธทางเภสชกรรม เอกสารการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๔ ตองจดทาโปรโตคอลการตรวจสอบความถกตองเปนลายลกษณอกษร ซงระบวธการในการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการพเศษ ตองทบทวนและอนมตโปรโตคอลโดยหนวยงานคณภาพ และหนวยงานอนทไดรบมอบหมาย

ขอ ๕ โปรโตคอลของการตรวจสอบความถกตอง ตองระบขนตอนของกระบวนการวกฤตและเกณฑการยอมรบ รวมทงชนดของการตรวจสอบความถกตองทดาเนนการ (เชน การตรวจสอบความถกตองยอนหลง การตรวจสอบความถกตองกอนการผลตเพอจาหนาย การตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนาย) และจานวนครงของกระบวนการ

ขอ ๖ ตองจดทารายงานการตรวจสอบความถกตองโดยอางองตามโปรโตคอลซงประกอบดวย รายงานผลทไดรบ ความเหนเกยวกบขอเบยงเบนทพบ และการสรปผลทเหมาะสม รวมถงคาแนะนาในการเปลยนแปลงกระบวนการเพอแกไขขอบกพรอง

ขอ ๗ การเปลยนแปลงใด ๆ ไปจากโปรโตคอลของการตรวจสอบความถกตอง ตองทาเปนเอกสารพรอมแสดงเหตผลทเหมาะสม

๓๔  

การตรวจรบรอง ขอ ๘ กอนเรมกจกรรมการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ ตองทาการตรวจรบรองความ

เหมาะสมของเครองมอวกฤต และระบบสนบสนนใหสมบรณ ซงการตรวจรบรองนประกอบดวยการดาเนนกจกรรม (ทงแบบแยกหรอแบบรวมกจกรรม) ดงตอไปน

๘.๑ การตรวจรบรองการออกแบบเปนการพสจนและจดทาเปนเอกสารเพอยนยนวาการออกแบบสถานท สงอานวยความสะดวก เครองมอ หรอระบบมความเหมาะสมตามวตถประสงคทตองการ

๘.๒ การตรวจรบรองการตดตงเปนการพสจนและจดทาเปนเอกสารเพอยนยนวาเครองมอหรอระบบทตดตงหรอดดแปลง สอดคลองกบการออกแบบทไดรบการรบรองตามคาแนะนาของผผลต และ/หรอตามความตองการของผใชงาน

๘.๓ การตรวจรบรองการทางานเปนการพสจนและจดทาเปนเอกสารเพอยนยนวาเครองมอหรอระบบทถกตดตง หรอดดแปลงสามารถทางานไดตามวตถประสงคตลอดชวงการทางานทกาหนดไว

๘.๔ การตรวจรบรองสมรรถนะเปนการพสจนและจดทาเปนเอกสารเพอยนยนวาเครองมอ และระบบทเชอมตอเขาดวยกนสามารถทางานไดอยางมประสทธผล และสามารถทาซาไดตามวธของกระบวนการ และขอกาหนดทไดรบอนมต แนวทางการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ

ขอ ๙ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการเปนเอกสารหลกฐานเพอพสจนวากระบวนการ สามารถทางานไดตามพารามเตอรทกาหนดอยางมประสทธภาพ และสามารถทาซาได เพอผลตผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมไดตามขอกาหนดผลตภณฑ และลกษณะคณภาพทกาหนดไวกอนหนา

ขอ ๑๐ การตรวจสอบความถกตองม ๓ แนวทาง โดยการตรวจสอบความถกตองกอนการผลตเพอจาหนายทควรดาเนนการมากกวา แตมขอยกเวนหากวธการอนสามารถใชแทนได

ขอ ๑๑ การตรวจสอบความถกตองกอนการผลตเพอจาหนาย ปกตใชกบทกกระบวนการของสารออกฤทธทางเภสชกรรมตามทนยามไวในขอ ๓ ซงตองดาเนนการใหเสรจสมบรณกอนจาหนายยาสาเรจรปทผลตโดยใชสารออกฤทธทางเภสชกรรมในเชงพาณชย

ขอ ๑๒ การตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนาย ดาเนนการในกรณทไมสามารถจดหาขอมลจากการทาการผลตซาดวยขอจากดของจานวนรนผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลตไมบอย หรอรนผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรมนนผลตจากกระบวนการตรวจสอบความถกตองทถกดดแปลง ดงนน กอนทกระบวนการตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนายจะเสรจสมบรณ สามารถปลอยผานสารออกฤทธทางเภสชกรรมรนผลตนน และนาไปใชในการผลตเปนยาสาเรจรปในเชงพาณชย โดยตองตดตาม และทาการทดสอบรนผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรมอยางละเอยด

ขอ ๑๓ สามารถทาการตรวจสอบความถกตองยอนหลงได เมอกระบวนการผลตไมมการเปลยนแปลงอยางมนยสาคญตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม อนเนองมาจากการเปลยนแปลงของวตถดบ เครองมอ ระบบ สงอานวยความสะดวก หรอกระบวนการผลต การตรวจสอบความถกตองยอนหลงนาไปใชไดในกรณตอไปน

๓๕  

๑๓.๑ มการบงชลกษณะทางคณภาพวกฤต และพารามเตอรของกระบวนการวกฤต

๑๓.๒ มการจดทาเกณฑการยอมรบ และการควบคมในระหวางกระบวนการผลตทเหมาะสม

๑๓.๓ ไมมคณลกษณะทลมเหลวของกระบวนการและผลตภณฑอยางมนยสาคญ เนองจากสาเหตอนนอกเหนอจากความผดพลาดของบคลากรหรอเครองมอ ทงน ไมรวมถงความเหมาะสมของเครองมอ

๑๓.๔ มการจดทาขอมลประวตของสารไมบรสทธทเจอปน หรอทมอยในสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๑๔ รนผลตทเลอกสาหรบทาการตรวจสอบความถกตองยอนหลงตองเปนตวแทนของทกรนผลตในชวงของการทบทวนขอมล รวมทงรนผลตทไมเปนไปตามขอกาหนด และตองมจานวนรนทมากพอทจะแสดงผลของความสมาเสมอของกระบวนการ ตวอยางเกบกนสามารถนามาใชทดสอบเพอใชเปนขอมลสาหรบการตรวจสอบความถกตองยอนหลง

โปรแกรมการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ

ขอ ๑๕ จานวนกระบวนการสาหรบการตรวจสอบความถกตองขนอยกบความซบซอน หรอระดบของการเปลยนแปลงของกระบวนการ สาหรบการตรวจสอบความถกตองกอนการผลตเพอจาหนาย และพรอม การผลตเพอการจาหนาย ตองใชอยางนอย ๓ รนผลตตดตอกนหรออาจมากกวา ในสถานการณทตองพสจนความสมาเสมอของกระบวนการ (เชน กระบวนการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมความซบซอน หรอใชเวลานาน) สาหรบการตรวจสอบความถกตองยอนหลงใหใชขอมลจาก ๑๐-๓๐ รนผลต ตดตอกน เพอประเมนความสมาเสมอของกระบวนการ แตอาจใชจานวนรนผลตทนอยกวาหากมเหตผลสนบสนนทเพยงพอ

ขอ ๑๖ ตองควบคม และตดตามพารามเตอรของกระบวนการวกฤตในระหวางการศกษาการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ สาหรบพารามเตอรของกระบวนการทไมเกยวของกบคณภาพ เชน การปรบคาเพอลดการใชพลงงาน ไมจาเปนตองระบไวในการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ

ขอ ๑๗ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการตองยนยนไดวาขอมลสารไมบรสทธทเจอปนในสารออกฤทธทางเภสชกรรมอยในขดจากดทกาหนด ขอมลของสารไมบรสทธทเจอปนตองไมมากกวาขอมลประวตเดม และประวตสารไมบรสทธทเจอปนทไดจดทาขนจากการรวบรวมขอมลระหวางพฒนากระบวนการ หรอสาหรบรนผลตทนามาใชในการศกษาหลกทางคลนกและพษวทยา

การทบทวนระบบการตรวจสอบความถกตองเปนระยะ

ขอ ๑๘ ตองมการประเมนระบบและกระบวนการเปนระยะ เพอพสจนใหเหนวาการดาเนนการยงคงเปนไปอยางถกตอง กรณทมการเปลยนแปลงอยางไมมนยสาคญเกดขนกบระบบหรอกระบวนการ และการทบทวนคณภาพทยนยนวาระบบหรอกระบวนการยงผลตสารทเปนไปตามขอกาหนดอยางสมาเสมอไมจาเปน ตองทาการตรวจสอบความถกตองซา

การตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด

ขอ ๑๙ ตองมการตรวจสอบความถกตองของวธการทาความสะอาด โดยทวไปแลวการตรวจสอบความถกตองของวธการทาความสะอาดขนกบสถานการณ หรอขนตอนทเครองมอหรออปกรณมการสมผส สารหลายชนดทมความเสยงสงสดตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม เชน ในชวงตนของการ

๓๖  

ดาเนนการผลต อาจไมจาเปนตองทาการตรวจสอบความถกตองของวธการทาความสะอาดเครองมอ ซงสารตกคางถกกาจดออกไปในขนตอนททาใหบรสทธขนตอไป

ขอ ๒๐ การตรวจสอบความถกตองของวธการทาความสะอาดตองสะทอนถงรปแบบการใชงานของเครองมอจรง หากสารออกฤทธทางเภสชกรรมหรอผลตภณฑระหวางผลตชนดตาง ๆ ผลตโดยเครองมอเดยวกน และทาความสะอาดดวยวธการเดยวกน สามารถเลอกตวแทนของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมเพอนามาใชในการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาดได ซงในการเลอกใหยดหลกคาการละลาย และความยากในการทาความสะอาด และการคานวณคาขดจากดของสารตกคาง ซงขนอยกบความแรง ความเปนพษ และความคงสภาพ

ขอ ๒๑ โปรโตคอลการตรวจสอบความถกตองของวธการทาความสะอาดตองอธบายถงเครองมอทถกทาความสะอาด วธการปฏบต วตถทใช ระดบความสะอาดทยอมรบ พารามเตอรทจะตรวจสอบและควบคม และวธการวเคราะห โปรโตคอลตองระบชนดของตวอยางทเกบ วธการทเกบ และการตดฉลาก

ขอ ๒๒ การสมตวอยางตองรวมถงการชะลาง (swab) หรอวธการอน (เชน การสกดโดยตรง) ตามความเหมาะสม เพอตรวจสอบสารตกคางทไมละลายนาและละลายนา วธการสมตวอยางทใชตองสามารถวดระดบปรมาณของสารตกคางทเหลออยบนพนผวเครองมอหลงจากการทาความสะอาด การสมตวอยางจากการชะลางอาจจะทาไมไดในเชงปฏบตหากพนผวทสมผสผลตภณฑไมสามารถเขาถงไดงาย เนองจากการออกแบบอปกรณ หรอขอจากดของกระบวนการ เชน พนผวดานในของทอสายยาง ทอถายโอน ถงปฏกรยาทมชองขนาดเลก หรอทางานกบวตถมพษ และอปกรณทซบซอนขนาดเลก (เชน เครองบดยอยอนภาคใหมขนาดเลก)

ขอ ๒๓ ตองใชวธวเคราะหทผานการตรวจสอบความถกตองแลว ทมความไวในการตรวจสอบสารตกคางหรอสารปนเปอน ขดจากดของการตรวจพบสาหรบแตละวธการของการตรวจวเคราะหตองมความไว เพยงพอทจะตรวจพบระดบการยอมรบทกาหนดขนของสารตกคางหรอสารปนเปอน ขดจากดของสารตกคางตองปฏบตได ไดผลลพธและตรวจพสจนได และขนอยกบสารตกคางทเปนอนตรายมากทสด ขอจากดตาง ๆ ตองจดทาขนโดยอางองบนพนฐานของฤทธทางเภสชวทยา พษวทยา หรอลกษณะทางกายภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรมเทาททราบ หรอสวนประกอบทเปนอนตรายมากทสด

ขอ ๒๔ การศกษาเรองการทาความสะอาดและการฆาเชอของเครองมอ ตองระบเชอจลนทรย และเอนโดทอกซนทปนเปอนในกระบวนการตาง ๆ ซงจาเปนตองลดจานวนจลนทรย หรอเอนโดทอกซนในสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอกระบวนการอนทคานงถงการปนเปอน (เชน การใชสารออกฤทธทางเภสชกรรมทไมปราศจากเชอเพอผลตผลตภณฑปราศจากเชอ)

ขอ ๒๕ ตองตรวจสอบวธการทาความสะอาดในชวงระยะเวลาทเหมาะสมหลงจากการตรวจสอบความถกตอง เพอใหแนใจวาวธปฏบตมประสทธภาพเมอใชในการดาเนนการผลตตามปกต ความสะอาดของเครองมอสามารถตรวจสอบไดโดยการวเคราะห และการตรวจสอบดวยสายตา ในกรณการตรวจสอบการปนเปอนทมการปนเปอนในปรมาณมากในพนทขนาดเลกซงไมสามารถตรวจสอบไดโดยการสม และ/หรอ การวเคราะหใหใชการตรวจสอบดวยสายตา

๓๗  

การตรวจสอบความถกตองของวธวเคราะห ขอ ๒๖ ตองมการตรวจสอบความถกตองของวธวเคราะห เวนแตเปนวธทระบไวในตารายาหรอหนงสออางองมาตรฐานอน ๆ ทสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศกาหนดความเหมาะสมของวธทดสอบทกหวขอ ตองทวนสอบภายใตสภาวะทแทจรงของการใชงาน และมการบนทกเปนเอกสาร

ขอ ๒๗ วธการวเคราะหตองถกตรวจสอบความถกตองโดยพจารณารวมกบแนวทางปฏบตของ International Conference on Harmonization (ICH) guidelines โดยระดบของการตรวจสอบความถกตองของวธวเคราะหตองสะทอนถงวตถประสงคของการวเคราะห และขนตอนของกระบวนการดาเนนการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๒๘ ตองตรวจรบรองเครองมอวเคราะหกอนเรมตนการตรวจสอบความถกตองของวธวเคราะห

ขอ ๒๙ ตองเกบรกษาวธการวเคราะหทถกตรวจสอบความถกตองสมบรณแลว และหากปรบเปลยนวธวเคราะหตองระบเหตผลทปรบเปลยน โดยมขอมลสนบสนนและทวนสอบผลของการปรบเปลยนวามความถกตองและนาเชอถอ

๓๘  

หมวด ๑๓ การควบคมการเปลยนแปลง

ขอ ๑ ตองจดทาระบบการควบคมการเปลยนแปลง เพอประเมนการเปลยนแปลงทงหมดทอาจสงผลกระทบ

ตอการดาเนนการผลต และการควบคมของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๒ ตองมวธการปฏบตสาหรบการบงช การดาเนนการดานเอกสาร การทบทวนทเหมาะสม และการอนมตการเปลยนแปลงเกยวกบวตถดบ ขอกาหนด วธการวเคราะห สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนน เครองมอ (รวมถงฮารดแวรคอมพวเตอร) ขนตอนของกระบวนการ วสดการบรรจและฉลาก และซอฟทแวรของคอมพวเตอร

ขอ ๓ ขอเสนอสาหรบการเปลยนแปลงทเกยวของกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตองไดรบการราง ทบทวน และอนมตโดยหนวยงานตามโครงสรางขององคกรทเหมาะสม และไดรบการทบทวนและอนมตโดยหนวยงานคณภาพ

ขอ ๔ ตองประเมนผลกระทบทอาจเกดขนจากการเปลยนแปลงตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม การแบงประเภทของวธปฏบตจะชวยในการกาหนดระดบของการทดสอบ การตรวจสอบความถกตอง และการดาเนนการดานเอกสารทจาเปนตองตดสนใจในการเปลยนแปลงของกระบวนทไดผานการตรวจสอบความถกตองแลว การแบงประเภทของการเปลยนแปลงขนอยกบลกษณะ และขอบเขตของการเปลยนแปลง และอาจสงผลกระทบตอกระบวนการในการตดสนใจ โดยอาศยหลกวชาการ ตองพจารณาถงการทดสอบเพมเตม และการศกษาวธการตรวจสอบความถกตองทเหมาะสม เพอตดสนใจ ในการเปลยนแปลงกระบวนการทไดผานการตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๕ เมอเรมดาเนนการตามการเปลยนแปลงทไดรบการอนมต ตองตรวจสอบเพอใหมนใจวาเอกสารทงหมดทไดรบผลกระทบจากการเปลยนแปลงไดรบการปรบปรงแลว

ขอ ๖ ภายหลงการเรมดาเนนการตามการเปลยนแปลง ตองมการประเมนผลจากรนผลตแรกทผลต หรอทดสอบภายใตการเปลยนแปลงนน

ขอ ๗ ตองประเมนการเปลยนแปลงวกฤต ซงมแนวโนมทจะสงผลกระทบตอวนทตองทดสอบซา หรอวนสนอายทกาหนดไว หากจาเปน สามารถนาตวอยางของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลตโดยกระบวนการทมการปรบเปลยนไปศกษาความคงสภาพในสภาวะเรง และ/หรอเพมเตมเขาไปในโปรแกรมการตดตามความคงสภาพ

ขอ ๘ ผผลตตองแจงการเปลยนแปลงจากวธการควบคมกระบวนการ และการดาเนนการผลตทไดจดทาไว ทสามารถสงผลกระทบตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรมใหผเกยวของทราบทกครง

๓๙  

หมวด ๑๔ การไมปลอยผานและการนาวตถกลบมาใชใหม

การไมปลอยผาน

ขอ ๑ ตองทาการบงชและกกกนผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมทไมเปนไปตามขอกาหนดไว สามารถนาผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมดงกลาวไปทาซาดวยกระบวนการเดม หรอทาซาดวยกระบวนการใหม และตองบนทกวธการจดการผลตภณฑระหวางผลต หรอ สารออกฤทธทางเภสชกรรมทไมปลอยผาน

การทาซาดวยกระบวนการเดม

ขอ ๒ สามารถนาผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทไมเปนไปตามมาตรฐานหรอขอกาหนด ไปทาซาดวยกระบวนการเดม โดยวธการตกผลก หรอขนตอนการจดการทางเคมหรอกายภาพทเหมาะสม (เชน การกลน การกรอง โครมาโตกราฟ การบดละเอยด) ซงเปนสวนหนงของกระบวนการผลตทถกกาหนดขนได อยางไรกตาม หากการทาซาดวยกระบวนการเดมดงกลาวถกนามาใชเปนประจาตองเขยนวธการปฏบตเพมเตมเปนสวนหนงของมาตรฐานกระบวนการผลต

ขอ ๓ ในระหวางกระบวนการผลต หากมการหยดผลตในขนตอนทยงไมเสรจสน เชน มการทดสอบเพอควบคมระหวางกระบวนการ และมการดาเนนการผลตตอ ถอวาเปนกระบวนการปกต ไมถอวาเปนการทาซาดวยกระบวนการเดม

ขอ ๔ การนาสารทไมทาปฏกรยากลบเขาสกระบวนการเพอทาปฏกรยาทางเคมซา ถอเปนการทาซาดวยกระบวนการเดม เวนแตวาเปนสวนหนงของกระบวนการผลตตามปกตทไดจดทาไว ตองประเมนผลกระทบการทาซาดวยกระบวนการเดมดงกลาวดวยความระมดระวง เพอใหมนใจวาคณภาพของผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม จะไมไดรบผลกระทบเนองมาจากการกอตวทเกดขนของสารท ไมตองการ และสารทเกดจากการทาปฏกรยามากเกนไป

การทาซาดวยกระบวนการใหม

ขอ ๕ ตองดาเนนการสบสวนหาสาเหต กอนทจะดาเนนการนารนผลตทไมเปนไปตามมาตรฐานหรอขอกาหนดไปทาซาดวยกระบวนการใหม

ขอ ๖ รนผลตททาซาดวยกระบวนการใหมตองถกประเมน ทดสอบ และทดสอบความคงสภาพตามความจาเปน และตองมเอกสารสนบสนน เพอแสดงใหเหนวาผลตภณฑทมการทาซาดวยกระบวนการใหมมคณภาพเชนเดยวกบผลตภณฑทผลตโดยกระบวนการเดมดวยการตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนาย ควบคกบการทาซาดวยกระบวนการใหม โดยในโปรโตคอลตองระบวธปฏบตของการทาซาดวยกระบวนการใหมวาจะดาเนนการอยางไร พรอมผลทคาดวาจะไดรบ ถามการทาซาดวยกระบวนการใหมเพยงหนงรนผลตจะตองทาเปนรายงาน และการปลอยผานรนผลตดงกลาวจะกระทาไดตอเมอคณภาพเปนทยอมรบ

๔๐  

ขอ ๗ วธการปฏบตตองเปรยบเทยบขอมลความไมบรสทธในแตละรนผลตททาซาดวยกระบวนการใหม เทยบกบรนผลตทดาเนนการตามกระบวนการทกาหนด หากวธการวเคราะหตามปกตไมเพยงพอทจะอธบายลกษณะเฉพาะในรนผลตททาซาดวยกระบวนการใหม จะตองเพมเตมวธการวเคราะห การนาสารหรอตวทาละลายกลบมาใชใหม

ขอ ๘ การนากลบมาใชใหม (เชน สารละลายหลงการตกผลก หรอสารละลายทผานการกรอง) ของสารทใชทาปฏกรยา ผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม สามารถทาไดหากดาเนนการตามวธปฏบตทไดรบอนมต และวตถทนากลบมาใชใหมเปนไปตามขอกาหนดทเหมาะสมตามวตถประสงคในการนาไปใช

ขอ ๙ สามารถนาตวทาละลายกลบมาใชใหม และนามาใชซาในกระบวนการเดยวกน หรอในกระบวนการทแตกตางกนได หากมการควบคมและตรวจตดตาม เพอใหมนใจวาตวทาละลายเปนไปตามมาตรฐานทกาหนด กอนนาไปใช หรอผสมรวมกบสารทไดรบอนมตอน ๆ

ขอ ๑๐ ตวทาละลายใหม ตวทาละลายทนากลบมาใชใหม และสารทใชทาปฏกรยาสามารถนามาผสมรวมกนไดในแตละกระบวนการผลต หากมผลการทดสอบทเพยงพอ

ขอ ๑๑ การใชตวทาละลาย สารละลายหลงการตกผลก และสารอนทนากลบมาใชใหมตองมการบนทกเปนเอกสาร

ผลตภณฑสงคน

ขอ ๑๒ ตองกกกน และบงชเอกลกษณของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทรบคนกลบมา

ขอ ๑๓ ตองดาเนนการทาซาดวยกระบวนการเดม ทาซาดวยกระบวนการใหม หรอทาลายตามความเหมาะสมสาหรบผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทรบคนกลบมา หากสภาวะการเกบรกษา สภาวะในระหวางการขนสง หรอภาชนะทใชในการขนสงมขอสงสยเกยวกบคณภาพ

ขอ ๑๔ ตองเกบรกษาบนทกผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทถกสงคนทกครง และบนทกตองประกอบดวย

๑๔.๑ ชอและทอยของผสงคน

๑๔.๒ ชอ หมายเลขรนผลต และปรมาณทสงคนของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

๑๔.๓ เหตผลในการสงคน

๑๔.๔ การใช หรอการกาจดผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทสงคน

๔๑  

หมวด ๑๕ ขอรองเรยนและการเรยกคน

ขอ ๑ ขอรองเรยนทงหมดทเกยวของกบคณภาพทงทางวาจา หรอเปนลายลกษณอกษร ตองบนทก

และสบสวนตามวธการปฏบตทกาหนดไว

ขอ ๒ บนทกขอรองเรยนตองประกอบดวย

๒.๑ ชอและทอยของผรองเรยน

๒.๒ ชอ (และตาแหนง ตามความเหมาะสม) และหมายเลขโทรศพทของผรองเรยน

๒.๓ ลกษณะของขอรองเรยน (ระบชอและรนผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรม)

๒.๔ วนทไดรบขอรองเรยน

๒.๕ การเรมดาเนนการ (รวมถงวนทและชอของผทดาเนนการ)

๒.๖ การตดตามผลการดาเนนการ

๒.๗ การแจงผลตอผรองเรยน (รวมถงวนทสงแจง)

๒.๘ สรปผลการดาเนนการขนสดทายตอรนผลตของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๓ ตองเกบบนทกขอรองเรยนไวเพอประเมนแนวโนมของความถ และความรนแรงของขอรองเรยน พรอมทงขอคดเหนในการดาเนนการแกไขเพมเตม และในบางกรณตองดาเนนการแกไขและปองกนไมใหเกดปญหาซาในทนทตามความเหมาะสม

ขอ ๔ ตองจดทาวธการปฏบตทเปนลายลกษณอกษร ซงระบถงสถานการณทตองเรยกคนผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๕ ตองมวธการปฏบตในการเรยกคนผลตภณฑซงประกอบดวย

๕.๑ ผรบผดชอบในการประเมนขอมล

๕.๒ วธการเรมตนในการเรยกคน

๕.๓ ผทตองไดรบทราบขอมลการเรยกคน

๕.๔ วธการจดการกบสงทถกเรยกคน

ขอ ๖ ในกรณทเกดอบตการณทรายแรง หรอเปนอนตรายถงชวตตองแจงใหสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา และ/หรอหนวยงานควบคมยาของทกประเทศทผลตภณฑนนถกสงไปทราบโดยทนท

๔๒  

หมวด ๑๖ การจางผลตและการจางวเคราะห

ขอ ๑ ผรบจางผลต และวเคราะหตองปฏบตตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตท

กาหนดไวในประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน และตองใหความสาคญเปนพเศษในการปองกนการปนเปอนขาม และการสอบกลบได

ขอ ๒ ผวาจางตองประเมนผรบจาง เพอใหมนใจวาผรบจางปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลต โดยเฉพาะในสวนทเกยวของในสถานทของผรบจาง

ขอ ๓ สญญาจางตองจดทาขนระหวางผวาจางและผรบจาง ซงตองกาหนดความรบผดชอบเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลต รวมถงมาตรการดานคณภาพของแตละฝาย

ขอ ๔ สญญาจางตองระบใหผวาจางสามารถเขาตรวจประเมนสถานทปฏบตงานของผรบจางได เพอใหแนใจวาปฏบตไดสอดคลองตามหลกเกณฑและวธการในการผลต รวมทงตองระบวาผรบจางยนยอมใหสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา เขาไปตรวจสอบไดดวย

ขอ ๕ หามไมใหผรบจางทาการจางบคคลทสามในงานทตนรบจางตามทระบไวในสญญา เวนแตจะมการประเมนผล และการอนมตขอตกลงโดยผวาจางกอน

ขอ ๖ ตองเกบบนทกการผลตและการวเคราะหไวทสถานททากจกรรมนน ๆ และพรอมใหตรวจสอบได

ขอ ๗ ตองไมทาการเปลยนแปลงกระบวนการ เครองมอ วธการทดสอบ ขอกาหนด หรอขอตกลงอน ๆ ตามทระบในสญญา เวนแตไดแจงผวาจาง และไดรบการอนมตการเปลยนแปลงดงกลาว

๔๓  

หมวด ๑๗ ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ และผตดฉลากใหม

การบงคบใช

ขอ ๑ ในหวขอนจะใชกบภาคสวนทไมใชผผลตโดยตรง ซงอาจทาธรกจการคา และ/หรอเขาไปมกรรมสทธในการแบงบรรจ ตดฉลากใหม จดการ จดสง หรอจดเกบสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลต

ขอ ๒ ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมทงหมดตองปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาทกาหนดไวในประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน

การตรวจสอบกลบไดของการจดสงสารออกฤทธทางเภสชกรรมและผลตภณฑระหวางผลต

ขอ ๓ ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองเกบรกษาขอมลทสามารถสอบกลบไดโดยสมบรณของการจดสงสารออกฤทธทางเภสชกรรม และผลตภณฑระหวางผลต โดยจดทา และเกบเอกสารไวใหตรวจสอบได ซงขอมลประกอบดวย

๓.๑ ชอผผลต

๓.๒ ทอยของผผลต

๓.๓ ใบสงซอ

๓.๔ เอกสารการจดสง

๓.๕ เอกสารการรบสนคา

๓.๖ ชอเดมหรอชอทตงขนใหมของสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลต

๓.๗ หมายเลขรนผลตของผผลต

๓.๘ บนทกการขนสงและการจดสง

๓.๙ ใบรบรองผลการวเคราะหทงหมด (รวมถงจากผผลต) ทเปนฉบบจรง

๓.๑๐ วนทครบกาหนดการทดสอบซาหรอวนสนอาย การบรหารจดการคณภาพ

ขอ ๔ ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองจดทาระบบเอกสาร และดาเนนการบรหารจดการระบบคณภาพอยางมประสทธภาพ ตามทระบในหมวด ๒ การบรหารจดการคณภาพ

๔๔  

การแบงบรรจ การตดฉลากใหม และการจดเกบสารออกฤทธทางเภสชกรรมและผลตภณฑระหวางผลต

ขอ ๕ การแบงบรรจ การตดฉลากใหม และการจดเกบสารออกฤทธทางเภสชกรรม และผลตภณฑระหวางผลตตองเปนไปตามหลกเกณฑและวธการในการผลตทกาหนดไว เพอหลกเลยงการปะปน และมผลเสยตอการบงช หรอความบรสทธของสารออกฤทธทางเภสชกรรมหรอผลตภณฑระหวางผลต

ขอ ๖ การแบงบรรจตองดาเนนการภายใตสภาวะแวดลอมทเหมาะสม เพอหลกเลยงการปนเปอนและการปนเปอนขาม

ความคงสภาพ

ขอ ๗ ตองดาเนนการศกษาความคงสภาพเพอกาหนดวนสนอาย หรอวนทครบกาหนดการทดสอบซา หากสารออกฤทธทางเภสชกรรมหรอผลตภณฑระหวางผลตถกนามาแบงบรรจในภาชนะบรรจทตางชนดกนกบของผผลต

การสงตอขอมล

ขอ ๘ ตวแทน นายหนา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองแจงขอมลดานคณภาพ หรอขอมลทกาหนดตามกฎหมายทไดรบจากผผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลต ใหแกลกคา รวมทงจากลกคาใหผผลต

ขอ ๙ ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองใหขอมลชอผผลต และหมายเลขรนผลตทสงมอบของสารออกฤทธทางเภสชกรรมหรอผลตภณฑระหวางผลตแกลกคา

ขอ ๑๐ ตวแทนตองแจงชอผผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรมหรอผลตภณฑระหวางผลตใหสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาเมอมการรองขอ ผผลตสามารถแจงตอสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาไดโดยตรง หรอโดยผานผไดรบการมอบอานาจ ขนอยกบความสมพนธทางกฎหมายระหวางผผลต และผไดรบการมอบอานาจ

ขอ ๑๑ ตองปฏบตตามขอแนะนาทอยในหมวด ๑๑ หวขอ ใบรบรองผลการวเคราะห การจดการขอรองเรยนและการเรยกเกบคน ขอ ๑๒ ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองจดเกบบนทกรายละเอยดของขอรองเรยน และการเรยกคนทกเรองตามหมวด ๑๕ ขอรองเรยนและการเรยกคน

ขอ ๑๓ หากมเหตอนสมควร ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองรวมกบผผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลตทาการทบทวนขอรองเรยนทเกดขนเพอกาหนดมาตรการเพมเตม รวมกบลกคา และ/หรอสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา การสบสวนหาสาเหตของขอรองเรยนหรอการเรยกคนตองดาเนนการ และบนทกโดยบคคลทเหมาะสม

๔๕  

ขอ ๑๔ ในกรณทขอรองเรยนเกยวของกบผผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลต บนทกตาง ๆ ทถกจดเกบโดยตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองมขอมลทมการดาเนนการโดยผผลต (รวมถงวนท และขอมลทดาเนนการ)

การจดการผลตภณฑทถกสงคน ขอ ๑๕ ผลตภณฑทถกสงคนตองถกดาเนนการตามทกาหนดไวในหมวด ๑๔ หวขอ ผลตภณฑสงคน ขอ ๑๔ ตวแทน นายหนา ผประกอบการคา ผจดจาหนาย ผแบงบรรจ หรอผตดฉลากใหมตองเกบรกษาเอกสารของสารออกฤทธทางเภสชกรรม และผลตภณฑระหวางผลตทถกสงคน

๔๖  

หมวด ๑๘ ขอกาหนดเฉพาะสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลตโดยวธการเพาะเลยงเซลล

หรอการหมก หลกการทวไป

ขอ ๑ ในขอนมจดมงหมายเพอกาหนดวธการควบคมทจาเพาะสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลตทผลตโดยวธการเพาะเลยงเซลล หรอการหมกโดยใชสงมชวตธรรมชาต หรอทเปนสายผสม หลกการในการหมกแบบดงเดมสาหรบการผลตโมเลกลขนาดเลก และสาหรบกระบวนการทใชสงมชวตธรรมชาต หรอทเปนสายผสมในการผลตโปรตน และ/หรอโพลเปปไทด จะใชหลกการเดยวกน แมวาระดบการควบคมจะแตกตางกน โดยทวไปกระบวนการทางเทคโนโลยชวภาพทใชในการผลตโปรตนและ โพลเปปไทดจะมระดบของการควบคมมากกวากระบวนการหมกโดยวธการดงเดม

ขอ ๒ กระบวนการเทคโนโลยชวภาพ (ไบโอเทค) หมายถง การใชเซลลหรอสงมชวตทถกผลตขน หรอมการดดแปลงโดยเทคโนโลยดเอนเอสายผสม การผสมตางพนธ หรอเทคโนโลยอน ๆ เพอผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม สารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลตขนโดยกระบวนการเทคโนโลยชวภาพจะประกอบดวยสารทมโมเลกลขนาดใหญ เชน โปรตนและโพลเปปไทด ในสวนของสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมโมเลกลขนาดเลก เชน สารปฏชวนะ กรดอะมโน วตามน และคารโบไฮเดรต สามารถผลตไดดวยเทคโนโลยดเอนเอสายผสม ระดบการควบคมของการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมดงกลาวมความคลายคลงกบทใชในกระบวนการหมกโดยวธการดงเดม

ขอ ๓ การหมกโดยวธการดงเดม หมายถง กระบวนการทใชจลนทรยทมอยตามธรรมชาต และ/หรอการดดแปลงโดยวธการดงเดม (เชน การฉายรงส หรอการทาใหเกดการกลายพนธโดยสารเคม) เพอผลตสาร ออกฤทธทางเภสชกรรม สารออกฤทธทางเภสชกรรมทผลตโดยการหมกโดยวธการดงเดมโดยทวไปจะเปนผลตภณฑทมโมเลกลขนาดเลก เชน สารปฏชวนะ กรดอะมโน วตามน และคารโบไฮเดรต

ขอ ๔ การผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม หรอผลตภณฑระหวางผลตจากการเพาะเลยงเซลล หรอการหมกทเกยวของกบกระบวนการทางชววทยา เชน การเพาะเลยงเซลลหรอการสกด และการทาใหวตถทไดจากสงมชวตมความบรสทธ วธดงกลาวอาจมกระบวนการเพมเตม เชน การดดแปลงทางเคมกายภาพซงเปนสวนหนงของกระบวนการการผลต วตถดบทใช (เชน อาหารเพาะเลยง สวนประกอบของบฟเฟอร) อาจทาใหเกดการเจรญของจลนทรยทปนเปอนขนอยกบแหลงวตถดบ วธการเตรยม และวตถประสงคในการนาไปใชของสารออกฤทธทางเภสชกรรมหรอผลตภณฑระหวางผลต การควบคมเชอทมอย การปนเปอนไวรสและ/หรอ เอนโดทอกซนในระหวางการผลต และการตรวจตดตามกระบวนการทเหมาะสมในแตละขนตอนอาจเปนสงจาเปน

ขอ ๕ ตองจดใหมการควบคมทเหมาะสมในทกขนตอนของการผลต เพอทาใหมนใจในคณภาพของ ผลตภณฑระหวางผลต และ/หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม เอกสารหลกเกณฑในสวนนครอบคลมการเลยงเซลลและการหมก โดยเรมตนจากการนาขวดของธนาคารเซลลมาใชในการผลต แตทงนการเตรยมการกอนปฏบตงานจรง (เชน การทาธนาคารเซลล) ตองปฏบตภายใตกระบวนการควบคมทเหมาะสม

๔๗  

ขอ ๖ ตองใชอปกรณการผลต และมการควบคมสภาวะแวดลอมทเหมาะสมเพอลดความเสยงตอการปนเปอนใหมนอยทสด เกณฑการยอมรบดานคณภาพของสภาวะแวดลอม และความถในการตดตาม ตองขนอยกบขนตอนในการดาเนนการผลต และสภาวะในการดาเนนการผลต (เชน ระบบเปด ระบบปด หรอระบบการกกเกบ)

ขอ ๗ ตองมการควบคมกระบวนการ ดงน

๗.๑ การบารงรกษาธนาคารเซลลทใชงานอยางเหมาะสม

๗.๒ การเพาะและขยายจานวนเชออยางเหมาะสม

๗.๓ การควบคมพารามเตอรวกฤตระหวางการหมกหรอการเพาะเลยงเซลล

๗.๔ การตดตามกระบวนการเตบโตและการอยรอดของเซลล (สาหรบกระบวนการเพาะเลยงเซลล) และผลผลตตามความเหมาะสม

๗.๕ วธการปฏบตในการเกบเกยวและการทาใหบรสทธในขนตอนแยกเซลล ซากเซลล และสวนประกอบของอาหารเลยงเซลล ในขณะดยวกนตองปองกนผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมจากการปนเปอน (โดยเฉพาะการปนเปอนจากจลนทรย) และการสญเสยคณภาพ

๗.๖ การตดตามเชอทมอยและระดบเอนโดทอกซน (ถาจาเปน) ใหอยในระดบคาทเหมาะสม ในขนตอนของการผลต

๗.๗ ขอคานงดานความปลอดภยจากการปนเปอนของเชอไวรส ตามทระบไวใน ICH Guideline Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin

ขอ ๘ ตองแสดงใหเหนถงความเหมาะสมในการกาจดสวนประกอบของอาหารเลยงเชอ โปรตนของเซลลเจาบาน สารไมบรสทธทเจอปนทเกยวของกบกระบวนการ สารไมบรสทธทเจอปนทเกยวของกบผลตภณฑ และสารปนเปอน

การเกบรกษาธนาคารเซลลและการเกบบนทก

ขอ ๙ ตองจากดการเขาถงธนาคารเซลลเฉพาะผทไดรบมอบหมายเทานน

ขอ ๑๐ ตองจดเกบรกษาธนาคารเซลลภายใตสภาวะทกาหนด เพอรกษาสภาพการรอดชวตของเซลล และการปองกนการปนเปอน

ขอ ๑๑ ตองเกบรกษาบนทกการใชขวด (ไวแอล) จากธนาคารเซลล และรกษาสภาวะการจดเกบ

ขอ ๑๒ ตองมการตรวจตดตามธนาคารเซลลเปนระยะตามความเหมาะสม เพอตรวจวายงคงมความเหมาะสมสาหรบใชงาน

ขอ ๑๓ ใหปฏบตตามทกาหนดไวใน ICH Guideline Q5D Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products for a more complete discussion of cell banking

๔๘  

การเพาะเลยงเซลล/การหมก ขอ ๑๔ หากจาเปนตองใชเทคนคปราศจากเชอของซบสเตรตของเซลล (cell substrates) อาหาร

เลยงเซลล บฟเฟอร และกาซตองใชระบบปดหรอระบบกกเกบ หากมการเพาะเลยงในภาชนะตงตน การถายเซลล หรอการเตมสารเพม (เชน อาหารเลยงเซลล และบฟเฟอร) ในภาชนะเปดตองมการควบคม และมวธการปฏบตเพอลดความเสยงในการปนเปอน

ขอ ๑๕ หากการปนเปอนเชอจลนทรยมผลตอคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม การดาเนนการ ในภาชนะเปดตองดาเนนการในตชวนรภย หรอดาเนนการภายใตสภาวะแวดลอมทมการควบคมในระดบเดยวกน

ขอ ๑๖ บคลากรตองแตงกายใหเหมาะสม และระมดระวงเปนพเศษในการเพาะเลยงสงมชวต

ขอ ๑๗ ตองตดตามพารามเตอรวกฤต (เชน อณหภม คาความเปนกรดดาง อตราเรวในการคน การเตมกาซ คาความดน) เพอใหมนใจในความสมาเสมอตามกระบวนการทกาหนด ตองตดตามการเตบโต การอยรอด และผลผลตของเซลล (สาหรบกระบวนการเพาะเลยงเซลล) พารามเตอรวกฤตจะแปรผนจากกระบวนการหนงไปยงกระบวนการอน และสาหรบกระบวนการหมกโดยวธการดงเดมบางพารามเตอร (เชน การอยรอดของเซลล) อาจไมจาเปนตองตดตาม

ขอ ๑๘ เครองมอสาหรบเพาะเลยงเซลลตองทาความสะอาด และทาใหปราศจากเชอภายหลงการใช สวนเครองมอสาหรบการหมกตองทาความสะอาด กาจดเชอ หรอทาใหปราศจากเชอตามความเหมาะสม

ขอ ๑๙ กอนการใชอาหารเลยงเชอตองทาใหปราศจากเชอตามความเหมาะสม เพอรกษาคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๒๐ ตองจดทาวธการปฏบตทเหมาะสมสาหรบการตรวจสอบการปนเปอน และกาหนดวธการดาเนนการเพอจดการปญหาทตรวจพบ รวมถงตองมวธการปฏบตในการพจารณาผลกระทบของการปนเปอนตอผลตภณฑ และในการกาจดการปนเปอนของเครองมอกอนนาไปใชในการผลตรนถดไป หากพบสงมชวตแปลกปลอมในขนตอนของกระบวนการหมกตองระบชนด และตองประเมนผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑหากจาเปน ผลการประเมนดงกลาวตองนามาพจารณาวธการในการจดการกบปญหาทเกดขน

ขอ ๒๑ ตองเกบรกษาบนทกของการปนเปอนทเกดขน

ขอ ๒๒ หากมการใชเครองมอรวมกนในการผลตผลตภณฑหลายชนด ตองมการทดสอบเพมเตมตามความเหมาะสมภายหลงทาความสะอาด เพอลดความเสยงของการปนเปอนขามระหวางการผลตผลตภณฑอยางตอเนองแบบแยกตามเวลาผลต (campaigns)

การเกบเกยว การคดแยก และการทาใหบรสทธ

ขอ ๒๓ ขนตอนในการเกบเกยว การกาจดเซลล หรอสวนประกอบของเซลล หรอการเกบสวนประกอบของเซลลหลงจากเซลลแตก ตองปฏบตงานในเครองมอและพนททออกแบบเพอลดความเสยงของการปนเปอน

ขอ ๒๔ ตองมวธปฏบตงาน เรอง การเกบเกยว และการทาใหบรสทธโดยการกาจดหรอทาลายฤทธของจลนทรยทใชในการผลต เศษของเซลล และสวนประกอบของอาหารเลยงเชอ (ในขณะทพยายามลด

๔๙  

การสลายตว การปนเปอน และการสญเสยคณภาพ) ทเพยงพอ เพอใหมนใจวาผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทถกนากลบมาใชใหมมคณภาพสมาเสมอ

ขอ ๒๕ เครองมอและอปกรณตาง ๆ ตองทาความสะอาดอยางถกตองตามความเหมาะสม มการฆาเชอภายหลงการใช การผลตตอเนองหลายรนผลตโดยปราศจากการทาความสะอาดสามารถกระทาได หากไมเกดความเสยหาย หรอกระทบตอคณภาพของผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๒๖ หากมการใชระบบเปด การทาใหบรสทธตองปฏบตภายใตสภาวะแวดลอมทเหมาะสม เพอการรกษาคณภาพของผลตภณฑ

ขอ ๒๗ การควบคมเพมเตมอน ๆ เชน การใชโครมาโตกราฟชนดเรซน หรอการทดสอบเฉพาะเพมเตม อาจมความเหมาะสมหากตองใชเครองมอรวมกนสาหรบผลตภณฑหลายชนด

ขนตอนการกาจด/การทาลายฤทธไวรส

ขอ ๒๘ ใหปฏบตตามทกาหนดไวใน ICH Guideline Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin for more specific information

ขอ ๒๙ ขนตอนการกาจด และการทาลายฤทธของเชอไวรสเปนขนตอนกระบวนการวกฤตสาหรบ บางกระบวนการ และตองปฏบตตามพารามเตอรทไดรบการตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๓๐ ตองปฏบตตามขอควรระวงทเหมาะสม เพอปองกนโอกาสทไวรสจะปนเปอนนบตงแตชวงกอนถงหลงขนตอนการกาจดหรอทาลายฤทธไวรส ดงนนกระบวนการของระบบเปดตองปฏบตในบรเวณทเปนสดสวนแยกจากกจกรรมอน ๆ และมการแยกระบบอากาศดวย

ขอ ๓๑ โดยปกตจะไมใชเครองมอเดยวกนในขนตอนการทาใหบรสทธทแตกตางกน อยางไรกตาม หากมความจาเปนตองใชเครองมอเดยวกน ตองทาความสะอาดเครองมอและฆาเชออยางเหมาะสมกอนนามาใชซา และตองปฏบตตามขอควรระวงทเหมาะสมเพอปองกนโอกาสทเชอไวรสถกนาพาไปยงบรเวณอน ๆ (เชน ผานทางเครองมอ หรอสงแวดลอม) จากขนตอนทเกดขนกอนหนา

๕๐  

หมวด ๑๙ สารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชในการทดลองทางคลนก

หลกการทวไป

ขอ ๑ การควบคมในขออน ๆ บางขอกอนหนานอาจไมเหมาะสมทจะนามาใชในระหวางการพฒนา ในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมชนดใหมทใชสาหรบการทดลองทางคลนก

ขอ ๒ การควบคมทใชในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทนามาใชสาหรบการทดลองทางคลนกตองสอดคลองกบขนตอนการพฒนาผลตภณฑทมสารออกฤทธทางเภสชกรรม กระบวนการผลตและวธการทดสอบ ตองมความยดหยนเพอใหมการเปลยนแปลงเมอมความรของกระบวนการเพมขนและการทดลองทางคลนกของผลตภณฑยามความกาวหนาจากขนตอนกอนการทดลองทางคลนกจนถงขนตอนการทดลองทางคลนก เมอการพฒนายาดาเนนถงขนตอนทมการนาสารออกฤทธทางเภสชกรรมไปผลตผลตภณฑยาทใชสาหรบการทดลองทางคลนก ผผลตตองทาใหมนใจไดวาสารออกฤทธทางเภสชกรรมถกผลตภายใตอาคารสถานท สงอานวยความสะดวก การดาเนนการผลต และการควบคมทเหมาะสม เพอใหมนใจในคณภาพ

คณภาพ

ขอ ๓ ตองนาเอาหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตมาประยกตใชใหเหมาะสมกบการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนก โดยใชกลไกทเหมาะสมในการปลอยผานรนผลต

ขอ ๔ ตองมหนวยคณภาพทเปนอสระจากฝายผลต เพอทาหนาทปลอยผานหรอไมผานสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนกในแตละรนผลต

ขอ ๕ หนาทในการทดสอบบางขนตอนทปกตปฏบตโดยหนวยงานคณภาพ สามารถปฏบตโดยหนวยงานอนขององคกร

ขอ ๖ มาตรการเชงคณภาพตองรวมถงระบบการทดสอบ วตถดบ วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอ ๗ ตองมการประเมนผลปญหาของกระบวนการและคณภาพ

ขอ ๘ การตดฉลากสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนกตองไดรบการควบคมอยางเหมาะสม และตองระบวาเปนสารทใชสาหรบการทดลองทางคลนก

เครองมอและสงอานวยความสะดวก

ขอ ๙ ในระหวางขนตอนของการพฒนาทางคลนก รวมถงการใชสงอานวยความสะดวก หรอหองปฏบตการขนาดเลกในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนก ตองมวธการปฏบตทมนใจไดวาเครองมอไดรบการสอบเทยบ สะอาด และเหมาะสมตามวตถประสงคของการใช

ขอ ๑๐ วธการปฏบตในการใชสงอานวยความสะดวกตองทาใหมนใจไดวาวตถไดรบการจดการในลกษณะทสามารถลดความเสยงตอการปนเปอนและการปนเปอนขามได

๕๑  

การควบคมวตถดบ ขอ ๑๑ ตองประเมนวตถดบในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนก

โดยการทดสอบ หรอการรบผลการวเคราะหจากผสงมอบ และมการทดสอบเอกลกษณเพมเตม หากวตถดบเปนสารอนตรายตองมขอมลผลการวเคราะหจากผสงมอบอยางเพยงพอ

ขอ ๑๒ ในบางกรณการผลตในขนาดเลกตองมการประเมนความเหมาะสมของวตถดบกอนใช รวมกนกบการทดสอบและวเคราะห การผลต

ขอ ๑๓ การผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนกตองลงบนทกในบนทกของหองปฏบตการและบนทกการผลต หรอวธการอนทเหมาะสม โดยตองลงบนทกขอมลการใช วตถทใชในการผลต เครองมอ กระบวนการ และขอสงเกต

ขอ ๑๔ ผลผลตทคาดวาจะไดจากการผลตอาจมความแตกตางมากหรอนอยกวาผลผลตทคาดวาจะไดในกระบวนการผลตเพอการคา ซงอาจไมจาเปนตองสบสวนหาสาเหต

การตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๑๕ โดยปกตกระบวนการตรวจสอบความถกตองของการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนกจะไมมความเหมาะสม หากมการผลตเพยงหนงรนผลต หรอมการเปลยนแปลงกระบวนการในระหวางการพฒนาสารออกฤทธทางเภสชกรรม ซงทาใหกระบวนการการผลตซากระบวนการเดมทาไดยาก การควบคม การสอบเทยบ และการตรวจรบรองเครองมอตามความเหมาะสมจะประกนคณภาพของสารออกฤทธทางเภสชกรรมในระหวางขนตอนการพฒนา

ขอ ๑๖ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ ตองดาเนนการตามขอกาหนดในหมวด ๑๒ การตรวจสอบความถกตอง ในรนผลตเพอการคา รนผลตในขนาดการผลตตนแบบ และรนผลตขนาดเลก

การเปลยนแปลง

ขอ ๑๗ การเปลยนแปลงคาดวาจะเกดขนไดในระหวางการพฒนา เนองจากเกดการเรยนร และการขยายขนาดการผลต การเปลยนแปลงทกอยางทเกดขนในกระบวนการผลต ขอกาหนด หรอวธการทดสอบ ตองไดรบการบนทกอยางเหมาะสม การควบคมในหองปฏบตการ

ขอ ๑๘ หากวธวเคราะหทใชเพอประเมนผลรนผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนกยงไมไดรบการตรวจสอบความถกตอง ตองมเหตผลถกตองทางวชาการรองรบ

ขอ ๑๙ ตองมระบบการเกบกนตวอยางสารองของทกรนผลตเพอใหมนใจวามจานวนของแตละตวอยางสารองเพยงพอถกจดเกบตามระยะเวลาทเหมาะสมหลงจากการอนมต การยต หรอการหยดการทดลองทางคลนก

๕๒  

ขอ ๒๐ การกาหนดวนสนอาย และวนทดสอบซา ตามทระบใน หมวด ๑๑ หวขอ การกาหนดวนสนอายและวนททดสอบซา ใหนามาใชกบสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนก แตจะไมถกบงคบใชสาหรบสารออกฤทธทางเภสชกรรมชนดใหมทอยในระยะเรมตนของการทดลองทางคลนก

การดาเนนการดานเอกสาร

ขอ ๒๑ ตองมระบบทมนใจไดวาขอมลทเกดขนในระหวางการพฒนา และการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนกไดรบการบนทกเปนเอกสาร

ขอ ๒๒ การพฒนา และวธวเคราะหทใชเพอสนบสนนการปลอยผานของรนผลตของสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชสาหรบการทดลองทางคลนกตองมการบนทกอยางเหมาะสม

ขอ ๒๓ ตองจดใหมระบบการเกบรกษาบนทกการผลตและการควบคมทมนใจไดวาขอมล และเอกสารถกจดเกบตามระยะเวลาทเหมาะสมหลงจากการปลอยผาน

๕๓  

หมวด ๒๐ นยามศพท

เกณฑการยอมรบ (Acceptance Criteria) หมายความวา ขดจากดทเปนตวเลข ชวง หรอคาการตรวจวดอน ๆ ทเหมาะสมเพอใชเปนเกณฑในการยอมรบผลการทดสอบ

สารออกฤทธทางเภสชกรรม (หรอสารทเปนยา) [Active Pharmaceutical Ingredient (API) (or Drug Substance)] หมายความวา สารเดยวหรอสารผสมทมวตถประสงคในการผลตผลตภณฑยา ซงสารดงกลาวเปนสารสาคญทมการออกฤทธทางเภสชวทยาหรอมฤทธในการบาบด บรรเทา รกษา ปองกนโรคหรอทาใหเกดผลกระทบแกสขภาพ โครงสราง หรอการทาหนาทใด ๆ ของรางกายมนษยหรอสตว หรอเกด ผลกระทบในการวนจฉยโรค

วตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม (API Starting Material) หมายความวา วตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทใชในการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม และทเปนสวนหนงของโครงสรางสาคญของสารออกฤทธทางเภสชกรรมวตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม อาจเปนสารทมจาหนายทวไป หรอซอไดจากผสงมอบรายเดยวหรอหลายรายทอยภายใตสญญา หรอขอตกลงทางการคา หรอเปนวตถทผลตขนเอง โดยปกต วตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรมจะมการกาหนดคณสมบตทางเคมและโครงสรางไวอยางชดเจน

รนผลต หรอครงทรบ/ผลต [Batch (or Lot)] หมายความวา ปรมาณทกาหนดแนนอนของวตถซงผลต ในหนงกระบวนการหรอกระบวนการทตอเนองกน จงคาดวาจะเปนเนอเดยวกนภายในขดจากดทกาหนด

กรณของการผลตแบบตอเนองอาจจาเปนตองแบงรนผลตเปนรนยอยขนาดของรนผลตสามารถกาหนดโดยปรมาณทแนนอน หรอปรมาณการผลตในชวงเวลาทแนนนอน

หมายเลขรนผลต (หรอหมายเลขครงทรบ/ผลต) [Batch Number (or Lot Number)]หมายความวา หมายเลข ตวอกษร และ/หรอสญลกษณ ทบงชรนหรอครงทรบหรอผลตซงสามารถใชตดตามขอมลประวตการผลตและการขนสงได

เชอทมอย (Bioburden) หมายความวา ระดบและชนดของจลนทรย (เชน จลนทรยทยอมรบ หรอไมยอมรบ) ซงอาจพบอยในวตถดบ วตถตงตนของสารออกฤทธทางเภสชกรรม ผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม เชอทมอยไมจดเปนการปนเปอน ยกเวนมปรมาณเกนกาหนด หรอเปนจลนทรยทไมยอมรบ

การสอบเทยบ (Calibration) หมายความวา การแสดงใหเหนวาเครองมอหรออปกรณเฉพาะใหผลการทางานอยในขดจากดทกาหนดโดยเปรยบเทยบกบมาตรฐานอางอง หรอมาตรฐานทตรวจสอบกลบไดในชวงทเหมาะสมสาหรบการวด

ระบบคอมพวเตอร (Computer System) หมายความวา กลมของสวนประกอบฮารดแวรและซอฟตแวรทเกยวของ ซงไดรบการออกแบบและประกอบขนเพอใชในการทางาน หรอกลมของการทางาน

ระบบทใชคอมพวเตอร (Computerized System) หมายความวา กระบวนการหรอการดาเนนงาน ทบรณาการกบระบบคอมพวเตอร

๕๔  

การปนเปอน (Contamination) หมายความวา การเกดการปะปนจากสารไมบรสทธของสารเคมจลนทรยตามธรรมชาตหรอสงแปลกปลอมทปนเขาสวตถดบ ผลตภณฑระหวางผลต และสารออกฤทธทางเภสชกรรมในระหวางการดาเนนการผลต การสมตวอยาง การบรรจ การบรรจหบหอใหม การจดเกบ หรอการขนสง

ผรบจางผลต (Contract Manufacturer) หมายความวา ผผลตทดาเนนการตามวธการผลตบางสวนในนามของผผลตเดม

วกฤต (Critical) หมายความวา คาอธบายถงขนตอน และสภาวะในกระบวนการผลต ขอกาหนด ในการทดสอบ หรอพารามเตอรอน ๆ ทเกยวของ หรอหวขออนทตองถกควบคมตามเกณฑทไดกาหนดไว เพอมนใจไดวาสารออกฤทธทางเภสชกรรมมคณภาพตรงตามขอกาหนด

การปนเปอนขาม (Cross-Contamination) หมายความวา การปนเปอนของวตถดบหรอผลตภณฑ โดยวตถดบหรอผลตภณฑชนดอน

ความเบยงเบน (Deviation) หมายความวา ความแตกตางจากคาแนะนาทไดรบการอนมต หรอมาตรฐานทกาหนดไว

ผลตภณฑยา [Drug (Medicinal) Product] หมายความวา รปแบบผลตภณฑทบรรจอยในวสดการบรรจสดทายสาหรบวางขายในทองตลาด

สารทเปนยา (Drug Substance) ดคาวา สารออกฤทธทางเภสชกรรม

วนสนอาย [Expiry Date (or Expiration Date)] หมายความวา วนทระบไวบนภาชนะบรรจ หรอฉลากของสารออกฤทธทางเภสชกรรมทกาหนดชวงเวลาทสารออกฤทธทางเภสชกรรมคาดหวงวายงคงมคณภาพมาตรฐานตามขอกาหนดตามอายการใชทกาหนดไว หากจดเกบภายใตเงอนไขทระบ และตองไมนามาใชหลงจากวนทระบไว

สารไมบรสทธ (Impurity) หมายความวา สวนประกอบใดกตามทปรากฏอยในผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมซงไมประสงคจะใหมอย

โปรไฟลสารไมบรสทธ (Impurity Profile) หมายความวา ลกษณะของสารไมบรสทธทเจอปนอยในสารออกฤทธทางเภสชกรรม ซงสามารถพสจนเอกลกษณและทไมสามารถพสจนเอกลกษณได

การควบคมระหวางกระบวนการผลต (หรอ การควบคมกระบวนการ) [In-Process Control (or Process Control)] หมายความวา การตรวจสอบระหวางการดาเนนการผลตเพอตรวจตดตาม และหากเหมาะสม เพอปรบกระบวนการ และ/หรอเพอใหมนใจวาไดผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทาง เภสชกรรมถกตองตามขอกาหนด

ผลตภณฑระหวางผลต (Intermediate) หมายความวา สารทผลตขนในระหวางขนตอนของกระบวนการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรมซงไดมการเปลยนแปลงระดบโมเลกล หรอการทาใหบรสทธ กอนทจะเปนสารออกฤทธทางเภสชกรรม ซงผลตภณฑระหวางผลตอาจจะถกแยก หรอไมถกแยกออกมา (หมายเหต ประกาศฯ ในสวนน ใหใชเฉพาะกบผลตภณฑระหวางผลตทถกผลตขนหลงขนตอนทผผลตกาหนดใหเปนจดเรมตนของการดาเนนการผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม)

รนผลต หรอครงทรบ/ผลต (Lot) ด รนผลต

หมายเลขรนผลต (Lot Number) ด หมายเลขรนผลต

๕๕  

การผลต (Manufacture) หมายความวา การดาเนนการทกอยางทเกยวของกบการรบวตถ การดาเนนการผลต การบรรจ การบรรจหบหอใหม การตดฉลาก การตดฉลากใหม การควบคมคณภาพ การปลอยผาน การจดเกบ และการจดสงสารออกฤทธทางเภสชกรรม และการควบคมอน ๆ ทเกยวของ

วตถ (Material) หมายความวา คาทวไปทนามาใชแสดงถงวตถดบ (วตถตงตน สารทใชทาปฏกรยา ตวทาละลาย) สารชวยในกระบวนการ ผลตภณฑระหวางผลต วตถสารออกฤทธทางเภสชกรรม วสดการบรรจ และวสดทาฉลาก

สารละลายหลงตกผลก (Mother Liquor) หมายความวา ของเหลวสวนทเหลอหลงจากกระบวนการตกผลกหรอกระบวนการแยกสาร สารละลายหลงตกผลกอาจประกอบดวยสารทไมมการทาปฏกรยา ผลตภณฑระหวางผลตสารออกฤทธทางเภสชกรรม และ/หรอสารไมบรสทธเจอปน สารละลายหลงตกผลกอาจถกนาไปใชในกระบวนการอน ๆ ตอไป

วสดการบรรจ (Packaging Material) หมายความวา วสดใด ๆ ทใชเพอปองกนผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมในระหวางการจดเกบ และการขนสง

วธการปฏบต (Procedure) หมายความวา เอกสารคาอธบายสาหรบการปฏบตงาน ขอควรระวง และมาตรการทถกนาไปใชทงทางตรงและทางออมทเกยวของกบการผลตผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

สารชวยในกระบวนการ (Process Aids) หมายความวา สาร (ยกเวนตวทาละลาย) ทใชชวยในการผลตผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทไมมสวนเกยวของในการทาปฏกรยาทางเคม หรอทางชวภาพ (เชน สารชวยในการกรอง ผงถาน)

การควบคมกระบวนการ (Process Control) ด การควบคมระหวางกระบวนการผลต

การดาเนนการผลต (Production) หมายความวา การดาเนนการทกอยางทเกยวของในการเตรยมสารออกฤทธทางเภสชกรรม เรมจากการรบวตถผานไปยงกระบวนการผลต และการบรรจสารออกฤทธทางเภสชกรรม

การตรวจรบรอง (Qualification) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวาเครองมอ หรอระบบเสรมตาง ๆ มการตดตงอยางเหมาะสม มการทางานอยางถกตอง และไดผลตามทคาดหวง การตรวจรบรองเปนสวนหนงของการตรวจสอบความถกตอง แตการตรวจรบรองในแตละขนตอนเดยว ๆ ไมถอเปนการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ

การประกนคณภาพ [Quality Assurance (QA)] หมายความวา ผลรวมของการบรหารจดการทมวตถประสงคเพอใหมนใจไดวาสารออกฤทธทางเภสชกรรมมคณภาพตามการใชงานทกาหนด และยงคงไวซงระบบคณภาพ

การควบคมคณภาพ [Quality Control (QC)] หมายความวา การตรวจสอบหรอทดสอบตามขอกาหนด

หนวยงานคณภาพ [Quality Unit(s)] หมายความวา หนวยงานทเปนอสระจากการดาเนนการผลต มหนาทความรบผดชอบ ครอบคลมทงการประกนคณภาพและการควบคมคณภาพ ซงอาจแยกหนวยประกนคณภาพ และหนวยควบคมคณภาพออกจากกนหรอรวมกน ขนอยกบขนาดและโครงสรางขององคกร

๕๖  

การกกกน (Quarantine) หมายความวา สถานะของวตถทถกจดแยกไวตางหากโดยวธการทางกายภาพ หรอวธการอนทมประสทธผลในระหวางรอการตดสนเพอการปลอยผานหรอไมผาน

วตถดบ (Raw Material) หมายความวา คาทวไปทแสดงถงวตถตงตน สารทใชทาปฏกรยา และ ตวทาละลายทใชเพอการผลตผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

สารมาตรฐานอางองปฐมภม (Reference Standard, Primary) หมายความวา สารทแสดงผลของการวเคราะห และทดสอบวาเปนสารแททมความบรสทธสง ซงอาจจะไดมาโดยวธการใดวธการหนง ดงน

(๑) ไดมาจากแหลงทไดรบการยอมรบอยางเปนทางการ (๒) จดเตรยมขนเองโดยการสงเคราะห (๓) ไดมาจากการผลตสารทมความบรสทธสงทมอยแลว (๔) จดเตรยมขนโดยการทาใหสารทมการผลตอยแลวบรสทธขน

สารมาตรฐานอางองทตยภม (Reference Standard, Secondary) หมายความวา สารทมคณภาพและความบรสทธตามทกาหนด ซงแสดงโดยการเปรยบเทยบกบสารมาตรฐานอางองปฐมภม และใชเปนสารมาตรฐานอางองสาหรบการวเคราะหทางหองปฏบตการททาเปนประจา

การทาซาดวยกระบวนการเดม (Reprocessing) หมายความวา การนาผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมคณภาพไมตรงตามมาตรฐานหรอขอกาหนดกลบเขาสกระบวนการ และทาซาในขนตอนการตกผลก หรอขนตอนอน ๆ ทางเคมและทางกายภาพทเหมาะสม [เชน การกลน การกรอง การทาโครมาโตกราฟ (Chromatography) การบด] ซงเปนสวนหนงของกระบวนการผลตทกาหนดขนแตสาหรบขนตอนของกระบวนการทตอเนอง ภายหลงการทดสอบและควบคมในระหวางผลต ซงพบวาขนตอนการผลตไมสมบรณถอเปนขนตอนปกตไมเปนการทาซาดวยกระบวนการเดม

วนททดสอบซา (Retest Date) หมายความวา วนทวตถตองไดรบการตรวจสอบซา เพอใหมนใจวา ยงมความเหมาะสมในการใช

การทาซาดวยกระบวนการใหม (Reworking) หมายความวา การนาผลตภณฑระหวางผลต หรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมคณภาพไมตรงตามมาตรฐาน หรอขอกาหนดมาผานกระบวนการผลตทตางจากกระบวนการเดมในขนตอนใดหรอขนตอนหนงหรอหลายขนตอน (เชน การตกผลกซาดวยตวทาละลายทตางจากเดม) เพอใหไดผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรมทมคณภาพเปนทยอมรบ

ลายมอชอ (ลงลายมอชอ) [Signature (signed)] ดคานยาม ลงลายมอชอ

ลงลายมอชอ (ลายมอชอ) [Signed (signature)] หมายความวา บนทกของแตละบคคลททาการปฏบต หรอการทบทวนเรองใดเรองหนงบนทกนอาจเปนคายอ ลายมอชอแบบเตม ตราประทบ หรอลายมอชออเลกทรอนกสทถกตองและปลอดภย

ตวทาละลาย (Solvent) หมายความวา ของเหลวอนนทรยหรออนทรยทใชเปนตวละลายสารสาหรบเตรยมสารละลาย หรอของเหลวแขวนตะกอนในการผลตผลตภณฑระหวางผลตหรอสารออกฤทธทางเภสชกรรม

ขอกาหนด (Specification) หมายความวา รายการของการทดสอบทอางองถงวธวเคราะหและเกณฑการยอมรบทเหมาะสมทมขดจากดเปนตวเลข พสย หรอเกณฑอน ๆ สาหรบการทดสอบทระบไว ขอกาหนดเปนตวกาหนดชดของหลกเกณฑทวตถตองสอดคลองเพอใหถอวายอมรบไดกบวตถประสงคของการ

๕๗  

ใชงาน คาวา “ความสอดคลองตามขอกาหนด” หมายความวา วตถเปนไปตามเกณฑการยอมรบเมอทดสอบตามหวขอในวธการวเคราะหทกาหนดไว

การตรวจสอบความถกตอง (Validation) หมายความวา โปรแกรมทจดทาเปนเอกสารแสดงใหเหนวามการประกนคณภาพในระดบทมความเชอมนสง ซงกระบวนการ วธการ หรอระบบจะทาใหเกดผลเปนไปตามเกณฑทกาหนดไวอยางสมาเสมอ

โปรโตคอลการตรวจสอบความถกตอง (Validation Protocol) หมายความวา แผนการดาเนนการทเปนลายลกษณอกษรทระบวธการตรวจสอบความถกตองและเกณฑการยอมรบ เชน โปรโตคอลสาหรบกระบวนการผลตทระบถงเครองมอทใชในกระบวนการ พารามเตอรของกระบวนการวกฤต/ชวงการดาเนนงาน ลกษณะของผลตภณฑ การสมตวอยาง การเกบขอมลททดสอบ จานวนครงของการตรวจสอบความถกตอง และผลการทดสอบทยอมรบได

ผลผลตทคาดวาจะได (Yield, Expected) หมายความวา ปรมาณของสาร หรอรอยละของผลผลตตามทฤษฎทคาดวาจะไดในขนตอนใด ๆ ทเหมาะสมของการผลต โดยขนอยกบขอมลของหองปฏบตการ ขอมลรนผลตตนแบบ หรอขอมลการผลต ทผานมา

ผลผลตตามทฤษฎ (Yield, Theoretical) หมายความวา ปรมาณทจะผลตไดในขนตอนใด ๆ ทเหมาะสมของการผลต ซงขนอยกบปรมาณของสารทจะนามาใชโดยไมมการสญเสยหรอมขอผดพลาดใด ๆ ในการผลต

หลกเกณฑและวธการในการผลตยา ภาคผนวก

แนบทายประกาศกระทรวงสาธารณสข เรอง การกาหนดรายละเอยดเกยวกบหลกเกณฑและวธการในการผลต ยาแผนปจจบน และแกไขเพมเตมหลกเกณฑและวธการในการผลต

ยาแผนโบราณ ตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. ๒๕๕๙

๑

ภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ

หลกการ การผลตยาปราศจากเชอตองมขอกาหนดเพมเตมเปนพเศษเพอใหมความเสยงนอยทสดจากการปนเปอนของจลนทรย อนภาค และไพโรเจน (Pyrogen) โดยตองเนนททกษะ การฝกอบรม และทศนคตทถกตองของบคลากรทเกยวของ การประกนคณภาพมความสาคญเปนพเศษ และการผลตผลตภณฑยาประเภทนตองปฏบตอยางเครงครดตามวธการเตรยมและวธการปฏบตทกาหนดไวซงผานการตรวจสอบความถกตองแลว ความนาเชอถอ ในความปราศจากเชอหรอประเดนอนเกยวกบคณภาพตองไมขนกบกระบวนการสดทายของการผลต หรอการทดสอบผลตภณฑยาสาเรจรปแตเพยงอยางเดยว

หมายเหต : ขอกาหนดในภาคผนวกนไมมรายละเอยดวธการสาหรบตรวจหาจลนทรย และระดบความสะอาดของอากาศ พนผวโดยใหอางองจากเอกสารอน เชน มาตรฐานของ EN/ISO (International Organization for Standardization) ขอกาหนดทวไป ขอ ๑ การผลตยาปราศจากเชอตองทาในบรเวณสะอาด ทางเขาสาหรบผปฏบตงาน ทางเขาสาหรบเครองมอ วตถตงตนหรอวสดการบรรจ ตองผานแอรลอค บรเวณสะอาดตองดแลรกษาใหมมาตรฐานความสะอาดทเหมาะสม และอากาศทจายเขาตองผานแผนกรองทมประสทธภาพเหมาะสม

ขอ ๒ การปฏบตงานในการเตรยมสวนประกอบ การเตรยมผลตภณฑ และการบรรจตองทาในบรเวณทแยกกนเปนสดสวนภายในบรเวณสะอาด การดาเนนการผลตแบงเปนสองประเภท ประเภทแรกเปนการผลตดวยกระบวนการทาใหผลตภณฑปราศจากเชอในขนตอนสดทาย (Terminally sterilised) และประเภททสองเปน การผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอ (Conducted aseptically) ในบางขนตอน หรอทกขนตอนการผลต

ขอ ๓ บรเวณสะอาดสาหรบการผลตยาปราศจากเชอ แบงตามคณลกษณะทกาหนดของสภาวะแวดลอม กระบวนการผลตแตละขนตอนตองการระดบความสะอาดของสภาวะแวดลอมทเหมาะสมในสถานะกาลงปฏบตงาน เพอใหมความเสยงนอยทสดในการปนเปอนของอนภาคหรอจลนทรยในผลตภณฑ วตถหรอวสดการบรรจ

บรเวณสะอาดสาหรบการผลตยาปราศจากเชอ ตองออกแบบและผานการตรวจสอบวาไดระดบความสะอาดของอากาศตามทกาหนดในสถานะ “ไมมการปฏบตงาน (At rest)” เพอใหไดสถานะ “กาลงปฏบตงาน (In operation)”

สถานะ “ไมมการปฏบตงาน” เปนสภาวะทมการตดตงระบบและเปดใชงาน พรอมทงมการทางานของเครองมอผลต แตไมมผปฏบตงานอยในบรเวณนน

สถานะ “กาลงปฏบตงาน” เปนสภาวะทมการเปดใชงานระบบทตดตงไวตามวธการใชทกาหนด พรอมทงมผปฏบตงานกาลงปฏบตงานตามจานวนทระบ

๒

ตองมการกาหนดสถานะ “กาลงปฏบตงาน” และสถานะ “ไมมการปฏบตงาน” สาหรบหองสะอาดแตละหอง หรอกลมของหองสะอาด

บรเวณผลตยาปราศจากเชอ แบงเปน ๔ ระดบ

ระดบ เอ : เปนบรเวณเฉพาะสาหรบการปฏบตงานทมความเสยงสง เชน บรเวณบรรจ บรเวณภาชนะสาหรบจกยาง บรเวณทแอมพลและไวแอลเปดอย บรเวณการประกอบอปกรณปราศจากเชอ ตามปกตสภาวะเชนนทาไดโดยใชลามนารแอรโฟลว ระบบลามนารแอรโฟลว (Laminar Air Flow) ตองมความเรวลมอยางสมาเสมอในชวง ๐.๓๖ – ๐.๕๔ เมตร/วนาท ทตาแหนงของการทางาน โดยตองแสดงใหเหนถงการรกษาสภาพการไหลของอากาศเปนแนวขนานกนและมการตรวจสอบความถกตอง

ไอโซเลเตอร (Isolators) และตทางานทมถงมอ อาจใชการไหลของอากาศไปในทศทางเดยวกน (Uni-directional air flow) และใชความเรวทตากวา

ระดบ บ : เปนบรเวณสภาวะแวดลอมสาหรบบรเวณระดบ เอ ทใชสาหรบการเตรยม และการบรรจโดยกระบวนการปราศจากเชอ

ระดบ ซ และ ด : เปนบรเวณสะอาดสาหรบการผลตยาปราศจากเชอในขนตอนทมความวกฤตนอยกวา การแบงประเภทของหองสะอาดและอปกรณอากาศสะอาด ขอ ๔ การแบงประเภทของหองสะอาดและอปกรณอากาศสะอาด จาแนกตามมาตรฐาน EN/ISO 14644-1 โดยการจดระดบความสะอาดตองแยกชดเจนจากการตรวจตดตามสภาวะแวดลอมในขณะกาลงปฏบตงาน จานวนอนภาคในอากาศทยอมใหมไดสงสดในแตละระดบแสดงตามตารางน

จานวนอนภาคสงสดทยอมใหมไดในปรมาตรอากาศ ๑ ลกบาศกเมตร ทมขนาดเทากบหรอใหญกวาทระบ

ระดบ

ไมมการปฏบตงาน (at rest) กาลงปฏบตงาน (in operation) ๐.๕ ไมโครเมตร ๕.๐ ไมโครเมตร ๐.๕ ไมโครเมตร ๕.๐ ไมโครเมตร

เอ ๓,๕๒๐ ๒๐ ๓,๕๒๐ ๒๐ บ ๓,๕๒๐ ๒๙ ๓๕๒,๐๐๐ ๒,๙๐๐ ซ ๓๕๒,๐๐๐ ๒,๙๐๐ ๓,๕๒๐,๐๐๐ ๒๙,๐๐๐ ด ๓,๕๒๐,๐๐๐ ๒๙,๐๐๐ ไมระบ ไมระบ

ขอ ๕ สาหรบการแบงประเภทในระดบ เอ ตวอยางปรมาตรอากาศตองไมนอยกวา ๑ ลกบาศกเมตรตอตาแหนงการสมตวอยาง

ระดบ เอ ปรมาณอนภาคในอากาศใหเปนไปตามมาตรฐาน ISO 4.8 กาหนดโดยขดจากดอนภาคขนาดเทากบหรอใหญกวา ๕.๐ ไมโครเมตร

๓

ระดบ บ (ไมมการปฏบตงาน) จานวนอนภาคในอากาศทงสองขนาด (๐.๕ และ ๕.๐ ไมโครเมตร) ใหเปนไปตามมาตรฐาน ISO 5

ระดบ ซ (ไมมการปฏบตงานและกาลงปฏบตงาน) จานวนอนภาคในอากาศใหเปนไปตามมาตรฐาน ISO 7 และ ISO 8 ตามลาดบ

ระดบ ด (ไมมการปฏบตงาน) จานวนอนภาคในอากาศใหเปนไปตาม ISO 8

สาหรบวตถประสงคในการแบงประเภทตามวธการในมาตรฐาน EN/ISO 14644-1 ทระบทงจานวนนอยทสดของตาแหนงการสมตวอยางและขนาดตวอยาง ซงขนกบขดจากดของขนาดอนภาคทใหญทสด ในแตละระดบ และวธประเมนขอมลทได

ขอ ๖ การแบงประเภทหองสะอาดและอปกรณอากาศสะอาด ควรใชเครองตรวจนบอนภาคชนดเคลอนยายไดทมความยาวทอสมตวอยางสน เนองจากระบบการสมระยะไกลทมทอยาวจะมอตราการตกคางสงของอนภาคทมขนาดเทากบหรอใหญกวา ๕.๐ ไมโครเมตร ระบบทมการไหลของอากาศในทศทางเดยวกน ควรใชหวสมตวอยางแบบไอโซไคเนตก (Isokinetic sample heads)

ขอ ๗ การแบงประเภทในสถานะ “กาลงปฏบตงาน” อาจแสดงใหเหนระหวางการปฏบตงานปกต การจาลองการปฏบตงาน หรอระหวางการทามเดยฟลล โดยการจาลองกรณแยทสด ทงน ขอกาหนดในมาตรฐาน EN/ISO 14644-2 มขอมลในการทดสอบเพอแสดงความสอดคลองอยางตอเนองกบระดบความสะอาดทกาหนด การตรวจตดตามหองสะอาดและอปกรณอากาศสะอาด ขอ ๘ ตองมการตรวจตดตามหองสะอาดและอปกรณอากาศสะอาดเปนประจาในขณะกาลงปฏบตงาน และตาแหนงของการตรวจตดตามขนกบการศกษาวเคราะหความเสยง และผลทไดระหวางการแบงประเภทของหองสะอาดและอปกรณอากาศสะอาด

ขอ ๙ สาหรบบรเวณระดบ เอ ตองตรวจตดตามอนภาคตลอดระยะเวลาของกระบวนการวกฤต รวมถงการประกอบเครองมอ ยกเวนมเหตผลสนบสนนวากรณทการปนเปอนในกระบวนการอาจทาใหเครองนบอนภาคเสยหายหรอเกดอนตราย เชน อนตรายจากจลนทรยทมชวต และอนตรายจากรงส ในกรณเชนน ตองตรวจตดตามระหวางการประกอบเครองมอกอนการเดนเครองกอนทจะสมผสกบความเสยง ตองทาการตรวจตดตามระหวางการจาลองการปฏบตงานดวยเชนกน โดยตองกาหนดความถและขนาดตวอยางทเหมาะสมในการตรวจตดตามบรเวณระดบ เอ สาหรบเหตการณทมการขดจงหวะการทางาน เหตการณทมการตดขดชวคราว เชน ไฟฟาขดของและกรณทระบบเกดความเสยหาย ตองมการตรวจจบและสงสญญาณแจงเตอนในกรณทอนภาคเกนขดจากดเตอน ในระหวางการบรรจอาจไมสามารถควบคมอนภาคขนาดเทากบหรอใหญกวา ๕.๐ ไมโครเมตร ใหมปรมาณตาทตาแหนงบรรจได เนองจากการเกดอนภาคหรอหยดของเหลวขนาดเลกจากผลตภณฑเอง

ขอ ๑๐ ใหใชระบบทคลายกนนในการตรวจตดตามขนาดอนภาคในบรเวณระดบ บ แมวาความถของการสมตรวจอาจลดลง ความสาคญของระบบการตรวจตดตามอนภาคขนอยกบประสทธผลของการแยกบรเวณระหวางระดบ เอ และ บ ทอยตดกน บรเวณระดบ บ ตองตรวจตดตามดวยความถและขนาดตวอยางทเหมาะสม

๔

ทสามารถตรวจจบการเปลยนแปลงของระดบการปนเปอนและความเสยหายของระบบ และการสงสญญาณแจงเตอนในกรณทอนภาคเกนขดจากดเตอน

ขอ ๑๑ ระบบการตรวจตดตามอนภาคในอากาศอาจประกอบดวยอปกรณตรวจนบอนภาคชนดทแยกเปนอสระ หรอชนดจดสมตวอยางเปนเครอขายหลายชดตอเนองกนซงเชอมตอกบอปกรณตรวจนบอนภาคเครองเดยว หรอใชรวมกนทงสองชนด การเลอกระบบตองใหเหมาะสมกบขนาดอนภาคทตองการตรวจวด ในกรณทใชระบบสมตวอยางระยะไกลตองพจารณาถงความยาว และรศมความโคงของทอ ซงทาใหเกดการตกคางของอนภาคในทอ การเลอกระบบตรวจตดตามใหคานงถงความเสยงทเกดขนจากวตถตงตนทใชในกระบวนการผลต เชน วตถตงตนทเกยวกบจลนทรยทมชวตหรอเภสชภณฑรงส

ขอ ๑๒ ขนาดตวอยางสาหรบการตรวจตดตามทใชระบบอตโนมตขนอยกบอตราการสมตวอยางของระบบ ทใชอย ปรมาตรของตวอยางทสมไมจาเปนตองเทากบปรมาตรทใชในการแบงประเภทของหองสะอาด และอปกรณอากาศสะอาด

ขอ ๑๓ ในบรเวณระดบ เอ และ บ การตรวจตดตามจานวนอนภาคขนาดเทากบหรอใหญกวา ๕.๐ ไมโครเมตร เปนตวชบงทสาคญทบอกถงความลมเหลวของระดบความสะอาดแตเนน ๆ บางครงผลการตรวจจานวนอนภาคขนาดเทากบหรอใหญกวา ๕.๐ ไมโครเมตรอาจผดพลาด เนองมาจากสญญาณรบกวนทางไฟฟา ความผดปกตของลาแสง หรอการรวมตวของอนภาคขนาดเลก การตรวจพบอนภาคปรมาณนอยอยางตอเนองหรอเปนประจาเปนตวบงบอกความเปนไปไดในการปนเปอน และตองสบสวนหาสาเหต กรณดงกลาวอาจชบงถงความลมเหลวของระบบอากาศ ความลมเหลวของเครองบรรจ หรอการปฏบตทไมเหมาะสมระหวางการตงเครองและการปฏบตงานประจา

ขอ ๑๔ หลงจากปฏบตงานเสรจ และในบรเวณนนไมมผปฏบตงาน จานวนอนภาคตองกลบคนสสถานะ “ไมมการปฏบตงาน” ตามทกาหนดในตาราง ภายในชวงเวลา ๑๕ – ๒๐ นาท (Clean up period)

ขอ ๑๕ การตรวจตดตามในบรเวณระดบ ซ และ ด ขณะกาลงปฏบตงาน ใหดาเนนการโดยคานงถงหลกการของการบรหารความเสยงดานคณภาพ ขอกาหนด ขดจากดเตอนและขดจากดปฏบตการขนกบลกษณะการปฏบตงาน แตตองสามารถกลบคนสสถานะ “ไมมการปฏบตงาน” ภายในเวลา ๑๕ – ๒๐ นาท (Clean up period)

ขอ ๑๖ การกาหนดคณลกษณะอน เชน อณหภมและความชนสมพทธ ขนอยกบผลตภณฑและลกษณะการปฏบตงาน โดยพารามเตอรเหลานตองไมสงผลกระทบตอมาตรฐานความสะอาดทกาหนด

ขอ ๑๗ การปฏบตงานในแตละระดบความสะอาด แสดงตามตารางขางลาง

ระดบ การปฏบตงานสาหรบผลตภณฑททาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย เอ บรรจผลตภณฑเมอมความเสยงกวาปกต ซ เตรยมสารละลายเมอมความเสยงกวาปกต และการบรรจผลตภณฑ ด เตรยมสารละลายและสวนประกอบสาหรบการบรรจ

๕

ระดบ การปฏบตงานสาหรบผลตภณฑทเตรยมโดยกระบวนการปราศจากเชอ เอ เตรยมและบรรจโดยกระบวนการปราศจากเชอ ซ เตรยมสารละลายกอนทาการกรอง ด การดาเนนการกบสวนประกอบหลงการลาง

ขอ ๑๘ การปฏบตงานโดยกจกรรมปราศจากเชอตองทาการตรวจตดตามเปนประจา ซงสามารถทาไดหลายวธ เชน การวางจานอาหารเพาะเชอ การสมตวอยางอากาศ และการสมตวอยางพนผว เชน วธสวอป (Swabs) และการใชจานสมผส

วธการสมตวอยางทใชตองไมสงผลกระทบตอระดบความสะอาดของบรเวณทสม ผลทไดจากการตรวจตดตามตองนามาพจารณาเมอทาการทบทวนบนทกการผลตสาหรบปลอยผานผลตภณฑยาสาเรจรป ตองตรวจตดตามบรเวณพนผวและผปฏบตงานภายหลงจากปฏบตงานในสวนทวกฤต และตองมการตรวจตดตามจลนทรยเพมเตมนอกเหนอจากการปฏบตงานการผลต เชน หลงจากการตรวจสอบความถกตองของระบบ การทาความสะอาด และการกาจดเชอ

ขอ ๑๙ ขดจากดสาหรบการตรวจตดตามจลนทรยของบรเวณสะอาดระหวางปฏบตงาน

ขดจากดสาหรบการปนเปอนของจลนทรย (ก) ระดบ การสมตวอยางอากาศ

โคโลน/ลกบาศกเมตร การวางจานอาหาร

เพาะเชอ (เสนผานศนยกลาง

๙๐ มลลเมตร) โคโลน/๔ ชวโมง (ข)

จานสมผส (เสนผานศนยกลาง

๕๕ มลลเมตร) โคโลน/จาน

พมพถงมอ จานวน ๕ นว โคโลน/ถงมอ

เอ <๑ <๑ <๑ <๑ บ ๑๐ ๕ ๕ ๕ ซ ๑๐๐ ๕๐ ๒๕ - ด ๒๐๐ ๑๐๐ ๕๐ -

หมายเหต

(ก) เปนคาเฉลย (ข) อาจวางจานอาหารเพาะเชอแตละจานใหสมผสอากาศนอยกวา ๔ ชวโมง

ขอ ๒๐ ตองกาหนดขดจากดเตอน และขดจากดปฏบตการทเหมาะสมสาหรบผลการตรวจตดตามอนภาคและจลนทรย ถาขดจากดเหลานมคาเกนกวาทกาหนด ตองระบวธปฏบตการแกไข

๖

เทคโนโลยไอโซเลเตอร (Isolator Technology) ขอ ๒๑ การใชเทคโนโลยไอโซเลเตอรเพอลดการทผปฏบตงานตองเขาไปอยในบรเวณของกระบวนการผลต ซงมผลทาใหผลตภณฑทผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอ สามารถลดความเสยงจากการปนเปอนจลนทรยจากสงแวดลอมอยางมนยสาคญ ไอโซเลเตอรและอปกรณสาหรบสงวตถเขาและออกจากไอโซเลเตอรเพอลดการปนเปอนมหลายแบบ ไอโซเลเตอรและสภาวะแวดลอมโดยรอบตองออกแบบเพอใหคณภาพของอากาศสอดคลองกบขอกาหนดของบรเวณดงกลาว ไอโซเลเตอรทาจากวสดหลายชนดทอาจปรแตกและรวไดมากนอยตางกน อปกรณสาหรบสงวตถเขาและออกจากไอโซเลเตอรมไดหลายแบบ ตงแตประตเดยวจนถงสองประตทออกแบบใหเปนระบบปดสนท พรอมทงมกลไกการทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๒๒ ตองระมดระวงการขนถายของเขาและออกไอโซเลเตอร ซงเปนหนงในสาเหตของการปนเปอนไดมากทสด โดยทวไปบรเวณภายในไอโซเลเตอรเปนบรเวณสาหรบการปฏบตงานทมความเสยงสง เนองจากบรเวณทางานของอปกรณทงหมดนอาจมการไหลของอากาศทไมเปนลามนาร (Laminar)

ขอ ๒๓ ระดบความสะอาดของอากาศสาหรบสภาวะแวดลอมทไอโซเลเตอรตงอยขนอยกบการออกแบบและการใชงานของไอโซเลเตอร ซงตองมการควบคมโดยเฉพาะ สาหรบไอโซเลเตอรในกระบวนการปราศจากเชอตองตงในบรเวณทมความสะอาดอยางนอยระดบ ด (D)

ขอ ๒๔ การใชไอโซเลเตอรตองผานการตรวจสอบความถกตองอยางเหมาะสม โดยใหพจารณาถงปจจยวกฤตทงหมดของเทคโนโลยไอโซเลเตอร เชน คณภาพอากาศภายในและภายนอกของไอโซเลเตอร การกาจดเชอของไอโซเลเตอร กระบวนการขนถาย และความสมบรณของไอโซเลเตอร

ขอ ๒๕ ตองทาการตรวจตดตามการใชงานของไอโซเลเตอรเปนประจา และตองมการทดสอบการรวของไอโซเลเตอรและระบบถงมออยางสมาเสมอ

เทคโนโลยการเปาขนรป การบรรจ และการปดผนก ขอ ๒๖ เครองเปาขนรปบรรจปดผนก เปนเครองจกรทสรางขนเพอวตถประสงคใหมการปฏบตงานตอเนองกนภายในเครองเดยว ตงแตการนาเมดของเทอรโมพลาสตกมาเปาขนรปเปนภาชนะบรรจแลวทาการบรรจและปดผนก ทงหมดทางานโดยเครองจกรอตโนมตเครองเดยว

เครองเปาขนรปบรรจปดผนกทใชสาหรบการผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอซงมฝกบวพนอากาศซงมประสทธภาพในระดบ เอ อาจตดตงในหองทมความสะอาดอยางนอยระดบ ซ โดยผปฏบตงานใหใชเครองแตงกายทใชสาหรบระดบ เอ หรอ บ จานวนเชอและอนภาคในสภาวะแวดลอมขณะ “ไมมการปฏบตงาน” ตองอยในขดจากดทกาหนด สาหรบสภาวะแวดลอมขณะ “กาลงปฏบตงาน” เฉพาะจานวนเชอเทานน ตองอยในขดจากดทกาหนด เครองเปาขนรปบรรจปดผนกทใชสาหรบการผลตโดยการทาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทายตองตดตงในหองทมความสะอาดอยางนอยระดบ ด

ขอ ๒๗ เทคโนโลยการเปาขนรป การบรรจ และการปดผนก ตองดาเนนการอยางนอยในเรองดงตอไปน

๒๗.๑ การออกแบบและการตรวจรบรองของเครองมอ

๗

๒๗.๒ การตรวจสอบความถกตองและความสามารถในการทาซาไดของการทาความสะอาดทจดใชงาน (Clean-in-place) และการทาใหปราศจากเชอทจดใชงาน (Sterile-in-place)

๒๗.๓ สภาวะแวดลอมของหองสะอาดทเครองมอตงอย

๒๗.๔ การฝกอบรมและเครองแตงกายของผปฏบตงาน

๒๗.๕ ตรวจสอบการขดจงหวะการทางานในบรเวณวกฤตของเครองมอ รวมถงการประกอบชนสวนโดยวธปราศจากเชอกอนเรมการบรรจ ผลตภณฑททาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย ขอ ๒๘ การเตรยมสวนประกอบและผลตภณฑโดยสวนใหญตองทาในสภาวะแวดลอมอยางนอยระดบ ด เพอใหมความเสยงนอยในการปนเปอนจลนทรยและอนภาค รวมถงมความเหมาะสมสาหรบการกรองและการทาใหปราศจากเชอตอไป

ถาผลตภณฑมความเสยงตอการปนเปอนจลนทรยมากกวาปกต เชน ผลตภณฑททาใหจลนทรยเตบโตไดงาย หรอตองเกบไวเปนเวลานานกอนนาไปทาใหปราศจากเชอ หรอกระบวนการผลตทไมไดทาในภาชนะทปด ตองทาในสภาวะแวดลอมระดบ ซ

ขอ ๒๙ การบรรจผลตภณฑททาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย ตองทาในสภาวะแวดลอมอยางนอยระดบ ซ

ขอ ๓๐ ผลตภณฑทมความเสยงตอการปนเปอนจากสงแวดลอมมากกวาปกต เชน การดาเนนการบรรจทตองทาอยางชา หรอภาชนะบรรจมปากกวาง หรอจาเปนตองสมผสกบสภาวะแวดลอม นานกวา ๒ – ๓ วนาทกอนทจะปดผนก ตองทาการบรรจในบรเวณระดบ เอ ทอยในสภาวะแวดลอมระดบ ซ เปนอยางนอย

การเตรยมและการบรรจขผง ครม ยาแขวนตะกอน และอมลชน (Emulsions) ใหทาในสภาวะแวดลอมระดบ ซ กอนทาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย ผลตภณฑทเตรยมโดยกระบวนการปราศจากเชอ ขอ ๓๑ สวนประกอบทผานการลางแลวตองเกบในสภาวะแวดลอมอยางนอยระดบ ด วตถตงตนและสวนประกอบทปราศจากเชอถาไมมการทาใหปราศจากเชอหรอกรองใหปราศจากเชอในกระบวนการตอไป ตองทาในความสะอาดระดบ เอ ทอยในสภาวะแวดลอมระดบ บ

ขอ ๓๒ การเตรยมสารละลายทมการทาใหปราศจากเชอโดยการกรองระหวางกระบวนการผลตตองทาในสภาวะแวดลอมระดบ ซ แตถาไมผานการกรองตองเตรยมวตถตงตนและผลตภณฑในความสะอาดระดบ เอ ทอยในสภาวะแวดลอมระดบ บ

ขอ ๓๓ การดาเนนการและการบรรจผลตภณฑทเตรยมโดยกระบวนการปราศจากเชอตองทาในความสะอาดระดบ เอ ทอยในสภาวะแวดลอมระดบ บ

๘

ขอ ๓๔ กอนปดจกยางใหสนท การเคลอนยายผลตภณฑทบรรจในภาชนะทยงปดไมสนท เชน กรณการทาใหแหงแบบเยอกแขง ตองทาในความสะอาดระดบ เอ ทอยในสภาวะแวดลอมระดบ บ หรอหากใสในถาดสาหรบการเคลอนยายทปดสนทตองทาในสภาวะแวดลอมระดบ บ

ขอ ๓๕ การเตรยมและบรรจยาปราศจากเชอทเปนขผง ครม สารแขวนตะกอน และอมลชน(Emulsions) เมอผลตภณฑมการสมผสกบอากาศและไมมการกรองภายหลง ตองทาในความสะอาดระดบ เอ ทอยในสภาวะแวดลอมระดบ บ บคลากร ขอ ๓๖ จานวนผปฏบตงานในบรเวณสะอาดตองกาหนดใหนอยทสดเทาทจาเปน โดยเฉพาะอยางยงระหวางการผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอ การตรวจสอบและควบคมใหทาอยภายนอกบรเวณสะอาดเทาทจะทาได

ขอ ๓๗ ผปฏบตงานทกคน รวมถงพนกงานทาความสะอาด และพนกงานซอมบารงทเขาทางานในบรเวณสะอาดตองไดรบการฝกอบรมเปนประจาในเรองระเบยบวนยทเกยวของกบวธการผลตทถกตองสาหรบผลตภณฑยาปราศจากเชอ การฝกอบรมควรรวมถงความรในดานสขอนามย และความรพนฐานทางจลชววทยา ถามบคคลภายนอกทไมไดรบการฝกอบรมดงกลาว เชน ผทรบจางมาบารงรกษาอาคาร จาเปนตองเขาไปในบรเวณสะอาด ตองระมดระวงเปนพเศษในการใหคาแนะนาและควบคมดแล

ขอ ๓๘ หามผปฏบตงานทมการทางานเกยวของกบกระบวนการเตรยมเนอเยอสตวทดลอง หรอการเพาะเลยงจลนทรยทไมไดใชในกระบวนการผลตทดาเนนการอยเขาไปในบรเวณผลตยาปราศจากเชอ นอกจากมการปฏบตตามวธการปฏบตทกาหนดไวอยางเขมงวดและชดเจน

ขอ ๓๙ ตองมมาตรฐานขนสงเกยวกบสขอนามยและความสะอาดของผปฏบตงาน ผปฏบตงานทเกยวของกบการผลตยาปราศจากเชอตองไดรบการแนะนาใหรายงานถงทกสภาวะทอาจเปนสาเหตใหมการปลอยสงปนเปอนทมจานวนหรอชนดผดไปจากปกต รวมถงตองมการตรวจสขภาพในกรณดงกลาวเปนระยะ ตองมการดาเนนการกบผปฏบตงานทอาจแพรจลนทรยทมากเกนควรจนกอใหเกดอนตราย โดยการตดสนใจของผเชยวชาญทไดรบมอบหมาย

ขอ ๔๐ หามใสนาฬกาขอมอ เครองประดบ และหามใชเครองสาอางในบรเวณสะอาด

ขอ ๔๑ การเปลยนเครองแตงกายและการลางมอตองปฏบตตามวธการปฏบตทเขยนไว เพอลดการปนเปอนของชดปฏบตงานทใชในบรเวณสะอาด หรอการนาเอาสงปนเปอนเขาไปในบรเวณสะอาด

ขอ ๔๒ ชดปฏบตงานและคณภาพของชดปฏบตงานตองเหมาะสมสาหรบกระบวนการ และระดบความสะอาดของบรเวณทางาน ตองสวมใสชดปฏบตงานในลกษณะทสามารถปองกนผลตภณฑจากการปนเปอนได

ขอ ๔๓ รายละเอยดชดปฏบตงานทกาหนดสาหรบแตละระดบความสะอาด มดงตอไปน

๔๓.๑ ระดบ ด สวมทคลมผมและเครา สวมชดคลมและรองเทาทเหมาะสม หรอใชทหมรองเทา ตองมมาตรการทเหมาะสมเพอหลกเลยงสงปนเปอนจากภายนอกเขาไปในบรเวณสะอาด

๙

๔๓.๒ ระดบ ซ สวมทคลมผม หนวดและเครา สวมชดทเปนเสอและกางเกงตดกน หรอเสอและกางเกงแยกกนเปน ๒ ชน เสอตองรดขอมอและคลมสงถงคอ สวมรองเทาทเหมาะสมหรอทหมรองเทา ชดแตงกายตองไมมการปลอยเสนใยหรออนภาคออกมา

๔๓.๓ ระดบ เอ หรอ บ สวมทคลมศรษะ เกบผม หนวดและเคราใหมดชด สวนปลายของทคลมศรษะตองสอดเขาไปในสวนคอของเสอ สวมทปดปากและจมก สวมถงมอปราศจากเชอทเปนพลาสตกหรอยางทไมมแปง สวมทหมเทาทผานการฆาเชอหรอทาใหปราศจากเชอ สวนปลายของขากางเกงตองสอดเกบเขาไปในทหมเทา และสวนปลายของแขนเสอสอดเขาในถงมอ ชดแตงกายตองไมมการปลอยเสนใยหรออนภาคออกมา และเกบกกอนภาคทปลอยออกมาจากรางกายได

ขอ ๔๔ ตองไมนาเสอผาทใชนอกบรเวณปฏบตงานเขาไปในหองเปลยนเครองแตงกายทเขาไปสหองระดบ บ และ ซ ผทปฏบตงานทกคนในบรเวณของระดบ เอ หรอ บ ตองเปลยนเครองแตงกายทสะอาดปราศจากเชอ โดยผานการทาใหปราศจากเชอหรอฆาเชออยางเพยงพอทกครงทเขาไปปฏบตงาน ถงมอตองใชนายาฆาเชอเปนระยะระหวางการปฏบตงาน ทปดปากและจมก และถงมอตองเปลยนอยางนอยทกครงทเขาไปปฏบตงาน

ขอ ๔๕ เครองแตงกายทใชในบรเวณสะอาดตองทาความสะอาด และดาเนนการไมใหมการปนเปอนซงจะถกปลอยออกมาในภายหลง การดาเนนการดงกลาวตองทาตามวธการปฏบต ตองมอปกรณในการซกทาความสะอาดแยกตางหาก วธการซกทไมเหมาะสมทาใหเสนใยเสยหาย และเพมความเสยงตอการปลดปลอยอนภาค

อาคารสถานท ขอ ๔๖ พนผวภายในบรเวณสะอาดตองเรยบ ไมดดซมนา และไมแตกราว เพอลดการปลอย หรอสะสมอนภาคหรอจลนทรย และตองทนทานตอนายาทาความสะอาดและนายาฆาเชอทใช

ขอ ๔๗ เพอลดการสะสมของฝนละออง และใหทาความสะอาดไดงายตองไมมซอกมมททาความสะอาดไมได และขอบทยนจากผนง ชนวางของ ตและเครองมอควรมนอยทสด ควรออกแบบประตไมใหมซอกมมทเขาไปทาความสะอาดไมได ดงนนจงไมควรใชประตชนดบานเลอน

ขอ ๔๘ ฝาเพดานตองเชอมปดใหสนท เพอปองกนสงปนเปอนจากชองวางเหนอฝาเพดาน

ขอ ๔๙ ตองตดตงทอนาสง ทอลม ทอปลายเปดอน ๆ โดยไมทาใหเกดซอกมม ชองเปดทปดไมสนท และไมใชวสดทมพนผวททาความสะอาดไดยาก

ขอ ๕๐ ในบรเวณระดบ เอ หรอ บ ทใชสาหรบการผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอ ตองไมมอางลางมอและทอนาทง สวนในบรเวณระดบอนตองตดตงอปกรณดกอากาศระหวางเครองจกร หรออางลางมอ และทอนาทง ในบรเวณสะอาดระดบตากวา เอ หรอ บ ทอนาทงทพนตองตดตงอปกรณเพอปองกนการไหลยอนกลบ

ขอ ๕๑ หองเปลยนเครองแตงกายตองออกแบบใหเปนแอรลอคทมการแยกในแตละขนตอนของการเปลยนเครองแตงกาย เพอใหเครองแตงกายเกดการปนเปอนจากจลนทรยและอนภาคนอยทสด ตองมระบบการ ไลอากาศในหองออกไปอยางมประสทธภาพดวยอากาศทผานการกรอง

๑๐

หองเปลยนเครองแตงกายในขนตอนทายสดตองมความสะอาดในสภาวะ “ไมมการปฏบตงาน” เทากบบรเวณทจะเขาไปปฏบตงาน ในบางกรณอาจตองแยกทางเขาและทางออกของหองเปลยนเครองแตงกายออกจากกน และอปกรณลางมอใหจดไวในหองเปลยนเครองแตงกายขนตอนแรกเทานน

ขอ ๕๒ หามเปดประตแอรลอคสองดานพรอมกน ใหใชระบบอนเตอรลอค (Interlock) หรอระบบเตอนทมองเหน หรอระบบเตอนดวยเสยง เพอปองกนการเปดประตมากกวาหนงดานพรอมกน

ขอ ๕๓ อากาศทผานการกรองและจายเขาไปในหองเพอรกษาระดบความดนหองใหสงกวา ตองมทศทาง การไหลของอากาศไปสบรเวณโดยรอบทมระดบความสะอาดตากวาในทกสภาวะทมการปฏบตงาน และตองไลอากาศในหองออกไปไดอยางมประสทธภาพ หองตดกนทมระดบความสะอาดตางกนตองมความดนอากาศแตกตางกน คอ ๑๐ – ๑๕ ปาสคาล โดยเฉพาะบรเวณทมความเสยงสงทสด คอ บรเวณสภาวะแวดลอมโดยรอบทสมผสกบผลตภณฑและสวนประกอบททาความสะอาดแลวทตองสมผสกบผลตภณฑ

ขอแนะนาเกยวกบอากาศทจายเขาไป และความแตกตางของความดนอากาศอาจตองมการปรบเปลยนตามความจาเปนในกรณของวตถบางชนด เชน สารกอโรค สารทมความเปนพษสง สารกมมนตรงส หรอวตถตงตน หรอผลตภณฑทเปนไวรสหรอแบคทเรยทมชวต อาจจาเปนตองมการดาเนนการเพอกาจดสงปนเปอนของสงอานวยความสะดวก และบาบดอากาศซงปลอยจากบรเวณสะอาด

ขอ ๕๔ ตองแสดงใหเหนวารปแบบการไหลของอากาศไมทาใหเกดความเสยงของการปนเปอน เชน ตองระวงเพอใหมนใจวาการไหลของอากาศไมทาใหเกดการกระจายอนภาคจากแหลงกอใหเกดอนภาคจากบคลากร การปฏบตงาน หรอเครองจกรไปยงบรเวณทมความเสยงตอผลตภณฑทสงกวา

ขอ ๕๕ ตองมระบบแจงเตอนการทางานผดปกตของอากาศทจายเขามา ตองตดตงเครองวดความแตกตางของความดนอากาศระหวางบรเวณทความแตกตางของความดนในบรเวณทมความสาคญ รวมถงตองบนทก ความแตกตางของความดนอยางสมาเสมอ

เครองมอ ขอ ๕๖ สายพานลาเลยงตองไมผานผนงกนระหวางบรเวณความสะอาดของอากาศระดบ เอ หรอ บ และบรเวณผลตทมระดบความสะอาดทตากวา นอกจากสายพานนนผานการทาใหปราศจากเชออยางตอเนอง เชน ในอโมงคของการทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๕๗ ตองออกแบบและตดตงเครองมอ อปกรณตอเชอม และระบบบรการใหสามารถทางาน บารงรกษาและซอมแซมไดจากภายนอกบรเวณสะอาดเทาทจะทาได

ถาตองการทาใหปราศจากเชอ หากเปนไปไดตองประกอบเขาดวยกนใหสมบรณกอนนาไปทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๕๘ การบารงรกษาเครองมอภายในบรเวณสะอาด หากไมสามารถรกษามาตรฐานความสะอาดทกาหนดไดระหวางทาการบารงรกษา ตองทาความสะอาดบรเวณนน ฆาเชอหรอทาใหปราศจากเชอกอนเรมปฏบตงานตอไป

๑๑

ขอ ๕๙ ระบบการผลตนาและจายนาตองออกแบบ ตดตง และบารงรกษาเพอใหมนใจวาผลตนาไดคณภาพทเหมาะสม รวมถงตองไมใชงานเกนกวากาลงผลตของระบบทออกแบบไว

นาสาหรบการผลตยาฉดตองผลต จดเกบ และจายไปยงจดทใชโดยตองปองกนการเจรญเตบโตของจลนทรย เชน ใหมการไหลเวยนสมาเสมอทอณหภมสงกวา ๗๐ องศาเซลเซยส

ขอ ๖๐ เครองมอทกชนด ไดแก เครองทาใหปราศจากเชอ ระบบอากาศ และการกรองอากาศ รระบายอากาศและแผนกรองกาซ ระบบการเตรยมและผลตนา การจดเกบและจายนา ตองทาการตรวจสอบความถกตองและมแผนบารงรกษา รวมถงตองผานการรบรองกอนนากลบไปใช สขลกษณะ ขอ ๖๑ สขลกษณะของบรเวณสะอาดเปนสงทสาคญ ตองทาความสะอาดตามกาหนดการทเขยนไว เมอมการใชนายาฆาเชอตองมมากกวาหนงชนดหมนเวยนกนใช และมการตรวจตดตามเปนประจาเพอใหมนใจวาเชอ ไมมการพฒนาเปนสายพนธทมความตานทานตอนายาฆาเชอ

ขอ ๖๒ นายาฆาเชอและสารทาความสะอาดตองตรวจตดตามวาไมมการปนเปอนจลนทรย นายาทเจอจางแลว ตองเกบในภาชนะบรรจทผานการทาความสะอาดและเกบในเวลาทกาหนดเทานน นอกจากจะผานการทาใหปราศจากเชอ สาหรบนายาฆาเชอและสารทาความสะอาดทใชในบรเวณระดบ เอ และ บ ตองทาใหปราศจากเชอกอนใช

ขอ ๖๓ การรมควนบรเวณสะอาด อาจมประโยชนในการลดการปนเปอนของจลนทรยในบรเวณซอกมมทเขาไปทาความสะอาดไดยาก กระบวนการ ขอ ๖๔ ตองระมดระวงเพอใหมการปนเปอนนอยทสดระหวางทกขนตอนของกระบวนการ รวมถงขนตอนกอนททาใหปราศจากเชอ

ขอ ๖๕ หามผลตหรอบรรจผลตภณฑทมาจากจลนทรยในบรเวณเดยวกบทใชสาหรบกระบวนการผลตผลตภณฑยาชนดอน แตถาเปนวคซนของจลนทรยทตายแลว หรอสารสกดจากแบคทเรยหลงจากการทาใหหมดฤทธแลวอาจทาการบรรจในบรเวณเดยวกบผลตภณฑยาปราศจากเชอชนดอนได

ขอ ๖๖ การตรวจสอบความถกตองของการผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอ ตองรวมถงการทดสอบจาลองกระบวนการโดยใชอาหารเพาะเชอหรอมเดยฟลล การเลอกอาหารเพาะเชอตองเลอกตามรปแบบของผลตภณฑ และความเฉพาะเจาะจง ความใส ความเขมขน และความเหมาะสมในการทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๖๗ การทดสอบจาลองกระบวนการตองทาเลยนแบบใหใกลเคยงทสดกบการผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอททาเปนประจา และรวมถงขนตอนการผลตวกฤตทกขนตอน ตองรวมถงสงททาใหเกดการขดจงหวะการทางานระหวางการผลตตามปกต และกรณแยทสด

ขอ ๖๘ การตรวจสอบความถกตองครงแรก ตองทาการทดสอบจาลองกระบวนการตดตอกนสามครงตอผลดการทางานจนไดผลเปนทพอใจ และทาซาในชวงเวลาทกาหนด รวมถงหลงจากมการปรบปรงทสาคญของ

๑๒

ระบบอากาศ เครองมอ กระบวนการ และจานวนผลดการทางาน ตามปกตการทดสอบจาลองกระบวนการใหทาซาสองครงตอปตอผลดการทางานและกระบวนการ

ขอ ๖๙ จานวนภาชนะบรรจทใชสาหรบมเดยฟลลตองเพยงพอทสามารถประเมนผลได สาหรบรนการผลตปรมาณนอยจานวนภาชนะบรรจสาหรบมเดยฟลลตองใชอยางนอยเทากบจานวนของรนผลต เปาหมายตองไมพบเชอ โดยใชเกณฑดงน

๖๙.๑ เมอบรรจนอยกวา ๕,๐๐๐ หนวย ตองไมพบการปนเปอน

๖๙.๒ เมอบรรจ ๕,๐๐๐ ถง ๑๐,๐๐๐ หนวย (๑) พบการปนเปอน ๑ หนวย ตองสบสวนหาสาเหต รวมถงพจารณาทามเดยฟลลซา

(๒) พบการปนเปอน ๒ หนวย ตองพจารณาสาเหตเพอทาการตรวจสอบความถกตองซาหลงสบสวนหาสาเหต

๖๙.๓ เมอบรรจมากกวา ๑๐,๐๐๐ หนวย (๑) พบการปนเปอน ๑ หนวย ตองสบสวนหาสาเหต (๒) พบการปนเปอน ๒ หนวย ตองพจารณาสาเหตเพอทาการตรวจสอบความถกตองซา

หลงสบสวนหาสาเหต

ขอ ๗๐ การเกดการปนเปอนของเชอสาหรบขนาดการผลตใด ๆ ในบางชวงของการตรวจสอบมเดยฟลล อาจแสดงถงการปนเปอนอยในระดบตาซงตองสบสวนหาสาเหต

การสบสวนหาสาเหตของการทามเดยฟลลไมผาน ตองรวมถงแนวโนมทมผลกระทบตอการประกนความปราศจากเชอของรนผลตตงแตการทามเดยฟลลผานครงลาสด

ขอ ๗๑ การตรวจสอบความถกตองใด ๆ ตองไมทาใหเกดความเสยหายตอกระบวนการ

ขอ ๗๒ แหลงนา เครองมอเตรยมนา และนาทผานการเตรยมตองตรวจตดตามการปนเปอนทางเคมและชววทยาเปนประจา และตรวจตดตามเอนโดทอกซน (Endotoxin) ตามความเหมาะสม และเกบรกษาผลบนทกการตรวจตดตาม รวมถงการดาเนนการแกไข

ขอ ๗๓ กจกรรมในบรเวณสะอาดตองมใหนอยทสด โดยเฉพาะขณะกาลงผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอ และการเคลอนไหวของผปฏบตงานตองมการควบคมและมแนวทางปฏบต เพอหลกเลยงการปลอยอนภาคและจลนทรยเนองจากกจกรรมทกระทาอยางเรงรบ

ขอ ๗๔ อณหภมและความชนในหองตองไมทาใหรสกอดอด เนองจากคณลกษณะของเสอผาทผปฏบตงานสวมใส

ขอ ๗๕ วตถตงตนตองมการปนเปอนของจลนทรยนอยทสด ขอกาหนดของวตถตงตนตองมการกาหนดคณภาพดานจลนทรย และชบงโดยการตรวจตดตาม

ขอ ๗๖ ภาชนะบรรจและวตถในบรเวณสะอาดตองปลดปลอยเสนใยออกมาใหนอยทสด

ขอ ๗๗ ตองมมาตรการตามความเหมาะสม เพอลดการปนเปอนอนภาคในผลตภณฑสดทายใหนอยทสด

๑๓

ขอ ๗๘ สวนประกอบ ภาชนะบรรจ และเครองมอหลงจากผานกระบวนการทาความสะอาดเสรจแลวตองดาเนนการไมใหมการปนเปอนซา

ขอ ๗๙ ชวงเวลาระหวางการลางกบการทาใหแหง และการทาใหปราศจากเชอของสวนประกอบ ภาชนะบรรจ และเครองมอ รวมทงชวงเวลาระหวางการทาใหปราศจากเชอกบการนาไปใชตองใหสนทสด และตองกาหนดขดจากดของเวลาทเหมาะสมกบสภาวะการจดเกบ

ขอ ๘๐ ระยะเวลาระหวางเรมเตรยมสารละลายกบการทาใหปราศจากเชอ หรอการกรองผานแผนกรองเพอกาจดเชอตองสนทสด ตองกาหนดเวลาการเกบรกษาทนานทสดทยอมรบไดสาหรบผลตภณฑแตละชนด โดยพจารณาจากสวนประกอบในผลตภณฑ และมคาแนะนาสาหรบวธการเกบรกษา ตองตรวจตดตามเชอทมอยกอนทาใหปราศจากเชอ และกาหนดขดจากดสาหรบเชอทมอยกอนเรมการทาใหปราศจากเชอซงขนกบประสทธภาพของวธการทาใหปราศจากเชอทใช ตองวเคราะหปรมาณเชอทมอยในแตละรนผลต ทงผลตภณฑทบรรจแบบปราศจากเชอ และผลตภณฑททาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย สาหรบผลตภณฑททาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทายททาใหปราศจากเชอแบบเกนจาเปน (Overkill sterilization) อาจตรวจเชอทมอยตามชวงเวลาทเหมาะสมเทานน สาหรบระบบการปลอยผานโดยพาราเมตรก (Parametric release) การวเคราะหปรมาณเชอทมอยตองทาทกรนการผลต และถอวาเปนการทดสอบระหวางกระบวนการ ตองตรวจตดตามระดบของเอนโดทอกซน (Endotoxin) ตามความเหมาะสม สารละลายทกชนดโดยเฉพาะยาฉดปรมาตรมากตองกรองผานแผนกรองเชอ และหากเปนไปได ใหกรองในตาแหนงทใกลกบการบรรจมากทสด

ขอ ๘๑ สวนประกอบ ภาชนะบรรจ เครองมอ และสงอนทตองใชในบรเวณสะอาดสาหรบกระบวนการปราศจากเชอ ตองทาใหปราศจากเชอและสงเขาไปในบรเวณสะอาดโดยผานเครองทาใหปราศจากเชอแบบมประตสองดาน ซงฝงอยทผนง หรอโดยวธการอนทบรรลวตถประสงคในการทไมนาเอาสงปนเปอนเขาไป กาซทไมตดไฟทผานเขาไปใชตองกรองดวยแผนกรองเชอ

ขอ ๘๒ ตองตรวจสอบความถกตองของประสทธผลของวธการใหมทจะนามาใช และมการทวนสอบ การตรวจสอบความถกตองตามระยะเวลาทกาหนด โดยพจารณาจากประวตของสมรรถนะ หรอเมอมการเปลยนแปลงทสาคญของกระบวนการหรอเครองมอ การทาใหปราศจากเชอ ขอ ๘๓ การทาใหปราศจากเชอทกกระบวนการตองตรวจสอบความถกตอง รวมถงวธการทาใหปราศจากเชอทนามาใชทไมไดระบในเภสชตารบฉบบปจจบนตามทรฐมนตรประกาศกาหนด หรอวธทใชสาหรบผลตภณฑทไมไดเปนสารละลายในนาหรอในนามนเพยงชนดเดยว (Simple aqueous or oily solution) และถาเปนไปไดตองเลอกใชวธการทาใหปราศจากเชอดวยความรอน

ในทกกรณของกระบวนการทาใหปราศจากเชอตองเปนไปตามทะเบยนตารบยาและใบอนญาตผลตยา

ขอ ๘๔ กอนนากระบวนการทาใหปราศจากเชอวธใดมาใช ตองพสจนใหเหนวากระบวนการนนมความเหมาะสมสาหรบผลตภณฑ และมประสทธผลในการทาใหปราศจากเชออยางทวถงสาหรบสงของแตละประเภทตามเงอนไขทตองการดวยการวดคาทางกายภาพ และการใชอนดเคเตอรชวภาพ (Biological indicators) ตามความเหมาะสม

๑๔

ความถกตองของกระบวนการตองมการทวนสอบตามระยะเวลาทกาหนด อยางนอยปละครง และเมอมการปรบเปลยนทสาคญของเครองมอ รวมถงตองมการบนทกผลของการตรวจสอบเกบไว

ขอ ๘๕ การทาใหปราศจากเชอทมประสทธภาพ วสดทงหมดตองผานการทาใหปราศจากเชอตามกระบวนการทกาหนด และตองออกแบบกระบวนการทแนใจวาสามารถทาใหปราศจากเชอไดตามทตองการ

ขอ ๘๖ ตองกาหนดรปแบบการจดเรยงสงของตามทผานการตรวจสอบความถกตอง สาหรบทกกระบวนการ ทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๘๗ ควรใชอนดเคเตอรชวภาพ (Biological indicators) เปนวธเสรมสาหรบตรวจตดตามการทาใหปราศจากเชอ โดยตองเกบรกษาและใชตามคาแนะนาของผผลตและมการตรวจสอบคณภาพดวยการทาการทดสอบควบคมทางบวก (Positive control) ถามการใชอนดเคเตอรชวภาพ ตองระมดระวงอยางเขมงวดไมใหมการปนเปอนจากจลนทรยของอนดเคเตอรชวภาพ

ขอ ๘๘ ตองมวธทชดเจนในการแยกผลตภณฑทยงไมผานและผานการทาใหปราศจากเชอแลว ตะกรา ถาด หรอภาชนะอนทใชใสผลตภณฑหรอสวนประกอบตองตดปายใหชดเจน ระบถงชอของผลตภณฑหรอวตถ หมายเลขรน และมการชบอกวาผานหรอยงไมผานการทาใหปราศจากเชอ การใชอนดเคเตอร เชน แถบสาหรบออโตเคลฟ บอกไดเพยงวารนหรอรนยอยนนไดผานกระบวนการทาใหปราศจากเชอ แตไมไดเปนสงชบอกอยางนาเชอถอวารนนนปราศจากเชอ

ขอ ๘๙ ตองมบนทกการทาใหปราศจากเชอแตละครง และผานการรบรองซงเปนสวนหนงของวธการปฏบตในการปลอยผานรนผลตนน การทาใหปราศจากเชอดวยความรอน ขอ ๙๐ การทาใหปราศจากเชอดวยความรอนแตละรอบ ตองบนทกบนแผนภาพเวลาและอณหภมทมมาตราสวนซงมขนาดใหญเพยงพอ หรอโดยการใชอปกรณอนทมความเทยงตรงและแมนยาเหมาะสมระหวางการตรวจสอบความถกตอง ตองมการหาตาแหนงการวางอปกรณวดอณหภมทใชสาหรบการควบคมและบนทก ควรมการตรวจสอบกบอปกรณวดอณหภมอกอนทเปนอสระตอกนทอยในตาแหนงเดยวกน

ขอ ๙๑ ตองมการใชอนดเคเตอรเคมหรอชวภาพ แตตองไมเปนการใชแทนการวดทางกายภาพ

ขอ ๙๒ ตองมเวลาทเพยงพอทสงของทงหมดมอณหภมถงทกาหนดกอนเรมตนนบเวลาของชวงการทาใหปราศจากเชอ โดยตองหาเวลานสาหรบสงของแตละประเภททนาไปผานกระบวนการ

ขอ ๙๓ ในระหวางการทาใหเยนลงหลงจากผานระยะเวลาอณหภมสงในรอบของการทาใหปราศจากเชอ ตองระวงไมใหสงของทปราศจากเชอแลวมการปนเปอนโดยของเหลวหรอกาซทใชสาหรบทาใหเยนซงสมผสกบผลตภณฑตองทาใหปราศจากเชอกอน นอกจากสามารถแสดงใหเหนวาภาชนะบรรจใดทรวจะไมผานการรบรองสาหรบนาไปใช

๑๕

ความรอนชน ขอ ๙๔ การตรวจตดตามกระบวนการทาใหปราศจากเชอดวยความรอนชนตองวดทงอณหภมและความดน โดยอปกรณควบคมตองเปนอสระจากอปกรณตรวจตดตามและแผนภาพบนทก ถาใชระบบควบคมและตรวจตดตามอตโนมตตองมการตรวจสอบความถกตองเพอใหแนใจวาไดตามขอกาหนดกระบวนการวกฤต ความผดพลาดของระบบและรอบของการทาใหปราศจากเชอ ตองมบนทกแสดงไวในระบบและผปฏบตงานสามารถสงเกตเหนไดตลอดชวงเวลาการทาใหปราศจากเชอ ตองมการตรวจสอบคาทอานไดจากตวชบอกอณหภมทเปนอสระเปนระยะเทยบกบคาทบนทกในแผนภาพ สาหรบเครองทาใหปราศจากเชอทมทอระบายนาอยทสวนลางของต จาเปนตองมการบนทกอณหภมทตาแหนงนดวยตลอดชวงเวลาการทาใหปราศจากเชอ ถาในรอบของการทาใหปราศจากเชอมชวงเวลาของการทาใหเปนสญญากาศตองมการทดสอบการรวของตเปนประจา

ขอ ๙๕ ถาสงของททาใหปราศจากเชอไมใชผลตภณฑทบรรจในภาชนะทปดสนท ตองหอหมดวยวตถทยอมใหอากาศผานออกมาได และยอมใหไอนาซมผานเขาไปได และสามารถปองกนไมใหมการปนเปอนหลงจากการทาใหปราศจากเชอแลว ทกสวนของสงของตองสมผสกบนาหรอไอนาทอณหภมทกาหนดในเวลาทกาหนด

ขอ ๙๖ ตองระวงเพอใหแนใจวาไอนาทใชในการทาใหปราศจากเชอมคณภาพทเหมาะสม และไมมสารเจอปนในระดบททาใหเกดการปนเปอนผลตภณฑหรอเครองมอ ความรอนแหง ขอ ๙๗ กระบวนการทาใหปราศจากเชอดวยความรอนแหงทใชตองรวมถงการหมนเวยนของอากาศภายในต และมการรกษาความดนใหสงกวาภายนอกเพอปองกนอากาศทไมปราศจากเชอเขาไปภายใน อากาศทเขาไปภายในตตองผานแผนกรองอากาศทมประสทธภาพสง (HEPA filter)

ถาใชกระบวนการนเพอกาจดไพโรเจน (Pyrogen) ตองทาการทดสอบโดยใชเอนโดทอกซน (Endotoxin) เปนสวนหนงของการตรวจสอบความถกตองดวย การทาใหปราศจากเชอดวยรงส ขอ ๙๘ การทาใหปราศจากเชอดวยรงสสวนมากใชกบวตถและผลตภณฑทไมทนตอความรอน ผลตภณฑยาหลายชนดและวสดการบรรจบางชนดไวตอรงส ดงนน วธนใชไดเมอมการทดลองยนยนวารงสไมมผลตอการสลายตวของผลตภณฑ การฉายรงสอลตราไวโอเลตเปนวธทไมยอมรบในการทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๙๙ ตองวดปรมาณรงสระหวางขนตอนการทาใหปราศจากเชอ โดยใชอนดเคเตอร(Indicator) วดปรมาณรงสซงไมขนกบอตราปรมาณรงสทใช แตเปนการวดปรมาณรงสทผลตภณฑไดรบ ตองใชอปกรณวดปรมาณรงสตดทภาชนะบรรจผลตภณฑในจานวนทเพยงพอและมระยะใกลกนเพยงพอ เพอใหแนใจวามอปกรณวดปรมาณรงสอยในเครองฉายรงส อปกรณวดปรมาณรงสทเปนพลาสตกตองใชภายในขดจากดเวลาของการสอบเทยบ คาการดดกลนรงสจากอปกรณวดปรมาณรงส ตองอานภายในระยะเวลาสนหลงจากมการสมผสกบรงส

ขอ ๑๐๐ อาจใชอนดเคเตอรชวภาพเปนวธการควบคมเพมเตม

๑๖

ขอ ๑๐๑ วธการตรวจสอบความถกตอง ตองพจารณาถงผลของความแปรผนในความแนนของภาชนะหบหอ

ขอ ๑๐๒ ตองมวธการปฏบตเพอปองกนการปะปนระหวางวตถทผานการฉายรงสแลวกบวตถทยงไมผานการฉายรงส โดยอาจใชแผนสทไวตอรงส (Radiation-sensitive colour disk) ตดบนแตละภาชนะหบหอ เพอแยกระหวางภาชนะหบหอทผานการฉายรงส และทยงไมผานการฉายรงส

ขอ ๑๐๓ ปรมาณของรงสทงหมดตองฉายภายในระยะเวลาทกาหนดไว การทาใหปราศจากเชอดวยเอทธลนออกไซด ขอ ๑๐๔ วธนใชเฉพาะเมอไมสามารถใชวธอนได ระหวางการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการทาใหปราศจากเชอดวยเอทธลนออกไซดตองแสดงใหเหนวาวธนไมมผลทาใหผลตภณฑเสยหาย และแสดงสภาวะกบเวลาทใชในการกาจดกาซ เพอลดกาซตกคางและผลผลตไมพงประสงคจากปฏกรยาจนเหลอถงขดจากดทยอมรบไดสาหรบผลตภณฑและวตถแตละประเภท ขอ ๑๐๕ การสมผสโดยตรงระหวางกาซกบเซลลของจลนทรยเปนสงจาเปน จงตองระวงโดยการหลกเลยงไมใหจลนทรยถกหอหมอยในวตถบางชนด เชน โปรตนทเปนผลกหรอแหง ชนดและปรมาณของวสดการบรรจมผลตอกระบวนการอยางมนยสาคญ ขอ ๑๐๖ กอนวตถมการสมผสกบกาซ ตองปรบใหมความชนและอณหภมอยในสมดลกบคาทกาหนด ในกระบวนการทาใหปราศจากเชอดวยเอทธลนออกไซด ตองพจารณาผลดผลเสยของชวงเวลาทใชในการปรบสมดลกบขอกาหนดทตองใหมชวงเวลาสนทสดกอนการทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๑๐๗ แตละรอบของการทาใหปราศจากเชอตองตรวจตดตามดวยอนดเคเตอรชวภาพ (Biological indicators) ทเหมาะสม โดยใชจานวนชนทดสอบทพอเหมาะวางกระจายใหทวในสงของทจะทาใหปราศจากเชอ ขอมลทไดเปนสวนหนงของบนทกการผลต

ขอ ๑๐๘ ระหวางกระบวนการทาใหปราศจากเชอแตละรอบ ตองบนทกเวลาทใช ความดน อณหภม ความชนภายในต ความเขมขนและปรมาณของกาซทงหมดทใช ตองบนทกความดนและอณหภมตลอดรอบบนแผนภาพ บนทกนเปนสวนหนงของบนทกการผลต

ขอ ๑๐๙ ภายหลงการทาใหปราศจากเชอ สงของนนตองเกบในสภาวะควบคมทมการระบายอากาศเพอใหกาซทหลงเหลอและผลผลตไมพงประสงคจากปฏกรยาลดลงสระดบทกาหนด กระบวนการนตองตรวจสอบความถกตอง การกรองผลตภณฑยาทไมสามารถทาใหปราศจากเชอในภาชนะบรรจสดทาย ขอ ๑๑๐ การใชวธการกรองเพยงอยางเดยวไมเพยงพอ ถาหากผลตภณฑสามารถทาใหปราศจากเชอในภาชนะสดทายได การทาใหปราศจากเชอดวยไอนาเปนวธทนยมใชมากทสดในปจจบน ถาผลตภณฑไมสามารถทาใหปราศจากเชอในภาชนะสดทายได สารละลายหรอของเหลวสามารถใชวธกรองผานแผนกรองปราศจากเชอทมขนาดของร ๐.๒๒ ไมครอนหรอเลกกวา หรออยางนอยทสดขนาดของรเทากบจลนทรยทคางอยบนแผนกรองได โดย

๑๗

กรองใสในภาชนะบรรจทผานการทาใหปราศจากเชอแลว แผนกรองดงกลาวสามารถกาจดแบคทเรยและราสวนมากได แตไมสามารถกาจดไวรสหรอมยโคพลาสมา จงตองพจารณาใชกระบวนการกรองรวมกบการใชความรอน

ขอ ๑๑๑ วธการกรองมความเสยงมากกวากระบวนการทาใหปราศจากเชอวธอน จงควรมการกรองครงทสองดวยแผนกรองกกเชอทปราศจากเชออกครงหนงทนทกอนบรรจ การกรองครงสดทายนตองใหอยใกลจดททาการบรรจมากทสด

ขอ ๑๑๒ แผนกรองตองมคณลกษณะทปลอยเสนใยออกมานอยทสด

ขอ ๑๑๓ ตองทาการตรวจสอบความสมบรณของแผนกรองปราศจากเชอกอนใชและทนทหลงจากการกรองเสรจโดยวธทเหมาะสม เชน การทดสอบจดเกดฟอง (Bubble point test) การทดสอบการแพรของอากาศ (Diffusion flow test) หรอการทดสอบการรกษาความดน (Pressure hold test) ระหวางการตรวจสอบความถกตอง ตองหาเวลาทใชในการกรองของสารละลายททราบปรมาตร และหาความแตกตางของความดนระหวางแผนกรองทใชในการกรอง โดยในการผลตททาเปนประจา ถาพบวาระหวางการกรองคาเหลานแตกตางจากทกาหนดอยางมนยสาคญ ตองบนทกและสบสวนหาสาเหต ผลของการตรวจสอบตองรวมไวในบนทกการผลต ความสมบรณของแผนกรองกาซและรระบายอากาศทจดวกฤตตองตรวจสอบยนยนหลงจากการใช สาหรบแผนกรองอนควรตรวจสอบยนยนในระยะเวลาทเหมาะสม

ขอ ๑๑๔ ตองไมใชแผนกรองเดยวกนทาการกรองนานกวาหนงวนทางาน นอกจากมการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๑๑๕ แผนกรองตองไมมผลตอผลตภณฑ โดยการกรองสวนประกอบของผลตภณฑออกไป หรอปลอยสารบางอยางเขามาในผลตภณฑ ขนตอนสดทายของผลตภณฑยาปราศจากเชอ ขอ ๑๑๖ ผลตภณฑบรรจในไวแอลทจะทาใหแหงแบบเยอกแขงทปดจกยางยงไมสมบรณ ตองเกบอยภายใตสภาวะระดบ เอ ตลอดเวลา จนกระทงจกยางถกปดสนท

ขอ ๑๑๗ ตองปดภาชนะบรรจโดยวธทตรวจสอบความถกตองแลวอยางเหมาะสม ภาชนะบรรจทปด โดยการหลอม เชน แอมพลแกวหรอพลาสตก ตองตรวจสอบความสมบรณทกภาชนะบรรจ ภาชนะบรรจชนดอนตองตรวจสอบความสมบรณตามวธการทเหมาะสมจากตวอยางทเกบมา

ขอ ๑๑๘ ระบบภาชนะบรรจและการปดผนกสาหรบไวแอลทบรรจโดยกระบวนการปราศจากเชอยงไมสมบรณจนกวาทาการปดผนกฝาอะลมเนยม และตองทาทนทหลงปดจกยาง

ขอ ๑๑๙ เครองมอทใชปดผนกฝาอะลมเนยมของไวแอล สามารถกอใหเกดอนภาคเปนจานวนมาก จงควรตงแยกตางหากพรอมตดตงเครองดดอากาศอยางเพยงพอ

ขอ ๑๒๐ การปดผนกฝาอะลมเนยมของไวแอล สามารถดาเนนการโดยกระบวนการปราศจากเชอโดยใชฝาอะลมเนยมทผานการทาใหปราศจากเชอ หรอดาเนนการนอกบรเวณปดจกยาง โดยมกระบวนการทสะอาด ตองปองกนไวแอลภายใตความสะอาดระดบ เอ จนถงจดทออกจากบรเวณปดจกยาง หลงจากนนไวแอลทปดจกยางแลวตองปองกนดวยลมจายทมความสะอาดระดบ เอ จนกระทงปดผนกดวยฝาอะลมเนยม

๑๘

ขอ ๑๒๑ ไวแอลทไมมจกยางหรอปดจกไมสมบรณตองถกคดออกกอนปดผนกดวยฝาอะลมเนยม หากมกจกรรมทจาเปนตองมผปฏบตงานเขาไปในบรเวณปดผนกฝาอะลมเนยม ควรใชเทคโนโลยทเหมาะสมเพอปองกนการสมผสโดยตรงกบไวแอล และลดการปนเปอนจลนทรยใหนอยทสด

ขอ ๑๒๒ ระบบเรสทรกเทดแอกเซสแบรเออร (Restricted access barriers system) ซงเปนเทคโนโลยการผลตสมยใหม และไอโซเลเตอร (Isolator) อาจมประโยชนในการใหความมนใจตอสภาวะทตองการ และลดการทจะตองมผปฏบตงานเขาไปในบรเวณปดผนกดวยฝาอะลมเนยม

ขอ ๑๒๓ การปดผนกเพอใหภายในภาชนะบรรจเปนสญญากาศ ตองทดสอบการรกษาสภาพสญญากาศตามระยะเวลาทเหมาะสมทกาหนดไว

ขอ ๑๒๔ ภาชนะทบรรจยาฉดทกภาชนะตองตรวจสอบดสงปนเปอนหรอขอบกพรองอน ถาการตรวจสอบทาโดยการดดวยสายตาตองทาภายใตแสงสวางและฉากหลงทควบคมสภาวะอยางเหมาะสม ระหวางการตรวจสอบตองหยดพกสายตาเปนระยะ ผปฏบตงานนตองผานการตรวจสายตาเปนประจา ถาผปฏบตงานสวมแวนตาตองตรวจสายตาพรอมแวนตา ถาใชวธอนในการตรวจสอบตองตรวจสอบความถกตองของกระบวนการนน และตองตรวจสมรรถนะของเครองมอเปนระยะ และบนทกผลการตรวจสอบ การควบคมคณภาพ ขอ ๑๒๕ การทดสอบความปราศจากเชอในผลตภณฑสาเรจรปเปนมาตรการลาดบสดทายของการควบคมเพอการประกนความปราศจากเชอ การทดสอบสาหรบผลตภณฑแตละชนดตองผานการตรวจสอบความถกตอง ขอ ๑๒๖ ในกรณทอนมตใหใชการปลอยผานแบบพาราเมตรก (Parametric release) ตองเนนเปนพเศษ ในการตรวจสอบความถกตอง และการตรวจตดตามกระบวนการผลตทงหมด ขอ ๑๒๗ ตวอยางทใชในการทดสอบความปราศจากเชอตองเปนตวแทนของทงรน โดยเฉพาะตองรวมถงตวอยางจากสวนของรนผลตทพจารณาแลววามความเสยงในการปนเปอนมากทสด เชน

๑๒๗.๑ ผลตภณฑททาการบรรจโดยกระบวนการปราศจากเชอ ตองเกบตวอยางของภาชนะทบรรจในตอนเรมตนและตอนสดทายของรน และภายหลงจากมเหตการณทมการขดจงหวะการทางานทมนยสาคญ

๑๒๗.๒ ผลตภณฑททาใหปราศจากเชอดวยความรอนในภาชนะสดทาย ตองเกบตวอยางผลตภณฑจากสวนทวางไวบรเวณทมอณหภมตาทสดในต

๑

ภาคผนวก ๒ การผลตผลตภณฑยาชววตถสาหรบใชในมนษย

ขอบเขต กรรมวธทใชในการผลตสารชววตถออกฤทธหรอผลตภณฑยาชววตถเปนปจจยวกฤตในการกาหนด การควบคมทางกฎหมายทเหมาะสม สารออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถจงนยามอยางกวางโดยการอางองกบกรรมวธการผลต ภาคผนวกนกาหนดหลกเกณฑของสารออกฤทธและผลตภณฑยาทจดเปนชววตถไวอยางรอบดาน ภาคผนวกนแบงเนอหาออกเปนสองบทหลก ดงน บทท ๑ ประกอบดวยหลกเกณฑเพมเตมสาหรบการผลตสารชววตถออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถ โดยควบคมตงแตการผลตรนพนธเชอและแหลงเซลลทใชในการเพาะเลยง หรอการผลตจากวตถตงตนจนเสรจสนกระบวนการ ตลอดจนถงวธการทดสอบ บทท ๒ ประกอบดวยหลกเกณฑสาหรบสารชววตถออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถบางประเภท ภาคผนวกน ตลอดจนภาคผนวกอนทเกยวของจากประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบนจะไปเสรมกบหลกเกณฑอนทอยในหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ และสวนท ๒ ของประกาศกระทรวงสาธารณสข ภาคผนวกนครอบคลม ๒ หวขอหลก ดงน

๑) ขนตอนการผลตสารชววตถออกฤทธ ในขนตอนการผลตกอนเขาสกระบวนการทาใหปราศจากเชอ ซงหลกเกณฑหลกจะอยในหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๒ ของประกาศกระทรวงสาธารณสข หลกเกณฑสาหรบขนตอนกระบวนการผลตตอมาจนไดผลตภณฑยาชววตถ ระบอยในหลกเกณฑและวธการ ในการผลตยา สวนท ๑ ของประกาศกระทรวงสาธารณสข ผลตภณฑชววตถบางประเภท (เชน ผลตภณฑยาเพอการบาบดรกษาขนสง (Advanced Therapy Medicinal Products: ATMP) ทไดจากการใชเซลลเพาะเลยง) ตองดาเนนการดวยกระบวนการทปลอดเชอในทกขนตอนการผลต

๒) ชนดของผลตภณฑ ภาคผนวกนกาหนดหลกเกณฑทครอบคลมอยางรอบดานของการผลตชววตถทงสารออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถ

ทงสองหวขอหลกทกลาวมาแสดงอยในตารางท ๑ ซงขอมลทนาเสนอในตารางนเปนการนาเสนอในระดบหนงเทานน มไดหมายความวาจะสามารถครอบคลมไดอยางละเอยดแมนยา และตองทาความเขาใจดวยวาไมเพยงแตระดบความเขมงวดของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาจะเพมมากขนในรายละเอยดตงแตขนตอนเรมตนจนถงขนตอนตอมาในการผลตสารชววตถออกฤทธ แตยงตองปฏบตตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตามประกาศฉบบนอยางเครงครดเสมอ ซงสอดคลองกบตารางอนทเกยวของดงแสดงไวในหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๒ ในขณะทขนตอนการผลตระยะเรมตนของกระบวนการทครอบคลมไวในภาคผนวกนมไดหมายความวาขนตอนเหลานตองอยภายใตการตรวจประเมนเปนประจาโดยเจาหนาทของสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา ยาปฏชวนะไมจดอยในกลมยาชววตถ อยางไรกตาม กรณทมขนตอนการผลตทเกยวของกบสารชววตถ สามารถนาขอกาหนดในภาคผนวกนมาใชได หลกเกณฑการผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากเลอดหรอพลาสมาของมนษยทมการแยกสวนประกอบระบไวใน

๒

ภาคผนวก ๑๓ และสาหรบผลตภณฑทผลตจากพชสมนไพรทไมมการดดแปลงทางพนธกรรมระบอยในภาคผนวก ๖ ในบางกรณ อาจนากฎหมายอนมาใชกากบดแลวตถตงตนสาหรบการผลตชววตถในกลมตอไปน

๑) เนอเยอหรอเซลลทใชในการผลตผลตภณฑระดบอตสาหกรรม (เชน ยา) การบรจาค การจดหา และการตรวจสอบคณภาพของเนอเยอและเซลลอาจควบคมดวยกฎหมายภายในประเทศ

๒) เลอดและสวนประกอบของเลอดทใชเปนวตถตงตนของผลตภณฑเพอการรกษาโรคบางชนดดวยเทคโนโลยทนสมย กฎหมายทมในประเทศอาจวางขอกาหนดทางเทคนคสาหรบการคดเลอกผบรจาค และเจาะเกบและการตรวจสอบคณภาพของเลอด และสวนประกอบของเลอด

๓) การผลตและการควบคมสงมชวตดดแปลงพนธกรรมจาเปนตองปฏบตตามขอกาหนดเฉพาะภายในประเทศ ตองกาหนดการกกกน และคงรกษาไวใหอยในสถานททใชจดการกบจลชพดดแปลงพนธกรรม ตองปฏบตตามคาแนะนาของกฎหมายภายในประเทศเพอกาหนด และรกษาระดบความปลอดภยทางชวภาพทเหมาะสม รวมทงมมาตรการปองกนการปนเปอนขาม ทงน ตองไมขดแยงกบขอกาหนดตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ตามประกาศน

๓

ตาราง ๑ หลกเกณฑทใชกบกจกรรมการผลตทอยภายในขอบเขตของภาคผนวก ๒

ชนดและแหลงทมาของวตถ

ตวอยางผลตภณฑ การใชหลกเกณฑตามประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน ในขนตอนการผลตตาง ๆ ทแสดงดวยเครองหมายดอกจน (*)

๑. แหลงทมาจากสตวหรอพช (ทไมมการดดแปลงทางพนธกรรม)

เฮพารน อนซลน เอนไซม โปรตน สารสกด สารกอภมแพ ผลตภณฑ เ พอการบาบดรกษาขนสง อมมโนเซรา

* กระบวนการเกบรวบรวมพช อวยวะ เนอเยอ และสวนทเปนของเหลว

* การตดแตง การผสม และ/หรอกระบวนการในชวงเรมตนของการผลต

* การแยก และการทาใหบรสทธ

* การตงสตรตารบ และการบรรจ

๒. ไวรสหรอแบคทเรย / การหมก / การเพาะเลยงเซลล

วคซนจากไวรส หรอแบคทเรย เอนไซม โปรตน

* การสราง และการรกษาธนาคารเซลลแมบท (MCB), ธนาคารเซลลทใชงาน (WCB), รนพนธเชอไวรสแมบท (MVS), รนพนธเชอทใชงาน (WSL)

* การเพาะเลยงเนอเยอ และ/หรอการหมก

* การทาใหเชอหมดฤทธ หากเกยวของ การแยกและการทาใหบรสทธ

*การตงสตรตารบ และการบรรจ

๓. การหมก / การเพาะเลยงเซลลดวยเทคโนโลยชวภาพ

ผลตภณฑทไดจากวธ รคอมบแนนท โมโนโคลนอล แอนตบอด สารกอภมแพ วคซน ยนบาบด (เวคเตอรแบบเชอไวรสและทไมใชเชอไวรส, พลาสมด)

*การสรางและการรกษาธนาคารเซลลแมบท (MCB), ธนาคารเซลลทใชงาน (WCB), รนพนธเชอไวรสแมบท (MSL), รนพนธเชอทใชงาน (WSL)

*การเพาะเลยงเนอเยอ และ/หรอการหมก

*การแยกและการทาใหบรสทธ และการดดแปลง

*การตงสตรตารบ และการบรรจ

๔. แหลงทมาจากสตวดดแปลงพนธกรรม

โปรตนทไดจากวธ รคอมบแนนท ผลตภณฑยาเพอการบาบดรกษาขนสง (ATMPs)

*ธนาคารสารดดแปลงพนธกรรมแมบท และทใชงาน

*การเกบรวบรวม การตดแตง การผสม และ/หรอกระบวนการในชวงเรมตนของการผลต

*การแยกและการทาใหบรสทธ และการดดแปลง

*การตงสตรตารบ และการบรรจ

๕. แหลงทมาจากพชดดแปลงพนธกรรม

โปรตนทไดจากวธ รคอมบแนนท วคซน สารกอภมแพ

*ธนาคารสารดดแปลงพนธกรรมแมบท และทใชงาน

การเจรญเตบโต และการเกบเกยวผลผลต

*การสกดครงแรก การแยกและการทาใหบรสทธ และการดดแปลง

*การตงสตรตารบ และการบรรจ

๖. แหลงทมาจากมนษย เอนไซม ฮอรโมนทไดจากปสสาวะ

*การเกบรวบรวมสวนทเปนของเหลว

*การผสม และ/หรอ กระบวนการในชวงเรมตนของการผลต

*การแยก และการทาใหบรสทธ

*การตงสตรตารบ และการบรรจ

7. แหลงทมาจากมนษย หรอ สตว

ยนบาบด: เซลลดดแปลงพนธกรรม

การบรจาค การจดหา และการตรวจสอบคณภาพของเนอเยอ หรอเซลลทใชตงตนสาหรบการผลต

*การผลตพาหะ และการทาใหเซลลบรสทธ และการผานกระบวนการ

*การดดแปลงพนธกรรมของเซลลภายนอกรางกาย การจดทาธนาคารเซลลแมบท (MCB), ธนาคารเซลลทใชงาน (WCB) หรอรนเซลลปฐมภม

*การตงสตรตารบ และการบรรจ

การบาบดดวยเซลลรางกาย

การบรจาค การจดหา และการตรวจสอบคณภาพของเนอเยอ หรอเซลลทใชตงตนสาหรบการผลต

*การจดทาธนาคารเซลลแมบท (MCB), ธนาคารเซลลทใชงาน (WCB) หรอรนผลตของเซลลปฐมภม หรอการรวมเซลล

*การแยกเซลล การทาใหเซลลเพาะเลยงบรสทธ การรวมกบสวนประกอบทไมใชเซลล

*การตงสตรตารบ การผสมรวมผลตภณฑ และการบรรจ

ผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ

การบรจาค การจดหา และการตรวจสอบคณภาพของเนอเยอ หรอเซลลทใชตงตนสาหรบการผลต

*กระบวนการผลตในชวงตน การแยกและการทาใหบรสทธ การจดทาธนาคารเซลลแมบท (MCB), ธนาคารเซลลทใชงาน (WCB) หรอรนการผลตของเซลลปฐมภม หรอการรวมเซลล

*การแยกเซลล การทาใหเซลลเพาะเลยงบรสทธ การรวมกบสวนประกอบทไมใชเซลล

*การตงสตรตารบ การผสมรวมผลตภณฑ และการบรรจ

๔

หลกการ การผลตผลตภณฑยาชววตถเกยวของกบขอพจารณาเฉพาะเจาะจงทเกดจากธรรมชาตของผลตภณฑและกระบวนการผลต ดงนน วธการทผลต การควบคม และบรหารผลตภณฑยาชววตถจาเปนตองมขอควรระวงเปนพเศษบางประการ ผลตภณฑยาทวไปแบบดงเดมซงผลตดวยเทคนคทางเคมและฟสกสมความสมาเสมอสง ในขณะท การผลตสารออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถเกยวของกบกระบวนการและวตถทางชวภาพ เชน การเพาะเลยงเซลล หรอการสกดสารจากสงมชวต กระบวนการทางชวภาพเหลานอาจแสดงความแปรปรวนตามธรรมชาต ทาใหขอบเขตและธรรมชาตของผลตภณฑทไดมความแปรปรวนดวย ดวยเหตน การประเมนความเสยงดานคณภาพจงมความสาคญยงสาหรบวตถประเภทน และใหนามาใชพฒนากลยทธการควบคมผลตภณฑในทกขนตอนการผลตเพอลดความแปรปรวนใหเหลอนอย และลดโอกาสเกดการปนเปอนและการปนเปอนขาม เนองจากวตถและสภาวะของกระบวนการทใชในการเพาะเลยงถกออกแบบใหมสภาวะทเหมาะสมกบการเจรญเตบโตของเซลลและจลนทรยทมความเฉพาะเจาะจง จงเปดโอกาสใหมการปนเปอนจากจลนทรยทมาจากภายนอกได นอกจากน ผลตภณฑหลายชนดอาจมขอจากดในความทนตอเทคนคตาง ๆ ของการทาใหบรสทธ โดยเฉพาะเทคนคทออกแบบมาเพอทาใหไวรสปนเปอนจากภายนอกหมดฤทธหรอขจดไวรสนน ทงน การออกแบบกระบวนการผลต เครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต สภาวะของการเตรยมและการเตมบฟเฟอร และนายา การสมตวอยาง และการฝกอบรมผปฏบตงาน จดเปนขอพจารณาสาคญเพอลดการเกดเหตการณปนเปอนดงกลาวใหเหลอนอย ขอกาหนดเกยวกบผลตภณฑ (เชน ขอกาหนดตามหวขอในตารายา ตามทะเบยนตารบยา และตามเอกสารประกอบการอนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก) จะเปนตวบงชวาสารออกฤทธและวตถทใชตองมการกาหนดระดบของเชอจลนทรยทมอยหรอไม หรอจาเปนตองทาใหปราศจากเชอหรอไม และตองทาในขนตอนใดของกระบวนการผลตสารชววตถทไมสามารถทาใหปราศจากเชอไดดวยความรอน (นนคอ ตองใชการกรองปราศจากเชอ) กระบวนการตองกระทาภายใตเทคนคปลอดเชอเพอลดสารปนเปอนใหเหลอนอย การควบคมและตรวจตดตามสงแวดลอมในการผลตอยางเหมาะสม ไมวาจะเปนการทาความสะอาดในบรเวณผลตและระบบการทาใหปราศจากเชอรวมกบการใชระบบปด สามารถลดความเสยงของการปนเปอน และการปนเปอนขามทเกดขนโดยไมตงใจได การควบคมคณภาพซงปกตใชเทคนคการวเคราะหทางชวภาพมกจะมความแปรปรวนในวธการมากกวาการตรวจหาคณภาพดวยวธทางเคม-ฟสกส ดงนน กระบวนการผลตทมความแนนอนสมาเสมอ (Robust) ถอเปนสงทมความสาคญยง อกทงการควบคมคณภาพระหวางกระบวนการผลตมความสาคญอยางยงในกระบวนการผลตสารชววตถออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถ ผลตภณฑยาชววตถทมองคประกอบของเนอเยอหรอเซลลทไดจากมนษย เชน ผลตภณฑเพอการบาบดรกษาขนสง ตองเปนไปตามขอกาหนดภายในประเทศสาหรบขนตอนการบรจาค การจดหา และการตรวจสอบคณภาพ การเกบรวบรวม และตรวจสอบผลตภณฑเหลานตองดาเนนการตามมาตรฐานระบบคณภาพทเหมาะสม และตามขอกาหนดภายในประเทศ นอกจากน ตองนาขอกาหนดภายในประเทศเกยวกบการตรวจสอบกลบมาใชเรมจากผบรจาค (ในขณะทตองรกษาความลบของผบรจาค) ผานขนตอนตาง ๆ ทเกยวของของหนวยงานบรการเนอเยอ และตอเนองภายใตกฎหมายยาจนถงสถาบนทใชผลตภณฑนน

๕

สารออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถตองเปนไปตามคาแนะนาภายในประเทศในการลดความเสยงของการถายทอดสารททาใหเกดโรคสมองอกเสบแบบสปองจฟอรมจากสตวโดยผานทางผลตภณฑยาทใชในมนษยหรอในสตว บทท ๑ หลกเกณฑทวไป บคลากร ขอ ๑ บคลากรทกคน (รวมทงพนกงานทาความสะอาด พนกงานซอมบารง หรอเจาหนาทฝายควบคมคณภาพ) ทเขามาในบรเวณททาการผลตและทดสอบตองไดรบการฝกอบรม และมการอบรมซาเปนระยะ ๆ ในเรองทจาเพาะกบผลตภณฑทผลตและกบงานททา ซงรวมถงมาตรการเฉพาะเจาะจงทใชในการปองกนผลตภณฑ บคลากรทปฏบตงาน และสงแวดลอม ขอ ๒ ตองพจารณาสถานะสขภาพของบคลากรทปฏบตงานเพอความปลอดภยของผลตภณฑ กรณจาเปน ตองฉดวคซนจาเพาะทเหมาะสม และตรวจสขภาพเปนประจาใหกบบคลากรทมหนาทปฏบตงานในฝายผลต ฝายซอมบารง ฝายทดสอบ และฝายดแลและตรวจสอบสตวทดลอง ขอ ๓ การเปลยนแปลงสถานะสขภาพของบคลากรทอาจสงผลกระทบทไมพงประสงคตอคณภาพของผลตภณฑ ตองถกแยกออกจากการปฏบตงานในพนทการผลต และใหเกบรกษาบนทกขอมลสขภาพอยางเหมาะสม การผลตวคซนบซจ (BCG vaccine) และผลตภณฑทเบอรคลน (Tuberculin) ตองจากดใหเฉพาะบคลากรทไดรบการตรวจตดตามสขภาพอยางระมดระวง โดยตรวจสอบสภาวะภมคมกนหรอเอกซเรยทรวงอกเปนประจา การตรวจสขภาพของพนกงานตองพจารณาไปพรอมกบความเสยงในการทางาน กรณทตองทางานกบสงมชวตทอนตราย ตองไดรบคาแนะนาจากบคลากรทางการแพทย ขอ ๔ กรณทจาเปนเพอลดโอกาสในการปนเปอนขาม ตองจากดพนทสาหรบการเคลอนยายบคลากร (ประกอบดวยบคลากรฝายควบคมคณภาพ ฝายซอมบารง และพนกงานทาความสะอาด) โดยใชหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ โดยทวไป บคลากรททางานในบรเวณทสมผสโดยตรงกบจลนทรยทมชวต สงมชวตดดแปลงพนธกรรม สารพษ หรอสตวทดลอง ตองไมผานเขาไปยงบรเวณททางานกบผลตภณฑอน ผลตภณฑชนดทเปนเชอตาย หรอสงทมชวตชนดอน ในกรณทไมสามารถหลกเลยงการผานได ตองมมาตรการควบคมการปนเปอนโดยใชหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ อาคารสถานทและเครองมอ ขอ ๕ ระดบในการควบคมการปนเปอนของอนภาค และจลนทรยในพนทผลตซงเปนกลยทธหนง ในการควบคม ตองปรบใหเหมาะสมตามผลตภณฑและขนตอนการผลต โดยคานงถงระดบของการปนเปอนของวตถดบและความเสยงทมตอผลตภณฑ หากมขอบงชตามกระบวนการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ แผนการตรวจตดตามสงแวดลอมในการทางาน นอกเหนอจากทระบใน ภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ ตองเสรมดวยวธการตรวจสอบจลนทรยจาเพาะทมอย (เชน จลนทรยประจาพนท จลนทรยชนดทไมตองการอากาศ) กรณทมการระบโดยกระบวนการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ ขอ ๖ ตองออกแบบสถานทและสงอานวยความสะดวกในการผลตและเกบรกษาผลตภณฑ และจดประเภทของพนททางานทงในสวนกระบวนการทางานและสงแวดลอมเพอปองกนการปนเปอนสผลตภณฑ

๖

จากภายนอก ถงแมวาการปนเปอนในกระบวนการทางานบางขนตอน เชน การหมก และการเพาะเลยงเซลลอาจมหลกฐานยนยนทบงบอกไดงาย แตการปองกนการปนเปอนเปนสงทตองดาเนนการมากกวาการตรวจสอบและกาจดทงภายหลง การตรวจสอบสภาวะแวดลอม และโปรแกรมการทดสอบหาเชอทมอยในวตถทใชในการผลต เปนขนตอนทมวตถประสงคเพอพสจนยนยนถงสภาวะของการควบคม ในกรณทกระบวนการผลตไมใชกระบวนการแบบปด ทาใหผลตภณฑมโอกาสสมผสกบสงแวดลอมภายในหองได เชน การเตมสารเสรม อาหารเลยงเชอ สารละลายบฟเฟอร กาซ การดาเนนการในระหวางการผลตผลตภณฑยาเพอการบาบดรกษาขนสง จงตองมมาตรการตรวจวดขณะทางาน ซงรวมถงมาตรการควบคมทางดานวศวกรรมและสงแวดลอมตามหลกการของการประเมนความเสยงดานคณภาพ ทงน หลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพเหลานตองพจารณาถงหลกการและขอกาหนดทระบไวในภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ ตามหวขอทเหมาะสม เมอทาการเลอกระดบชนใหมความลดหลนของสงแวดลอมในการทางาน และมาตรการในการควบคมทเกยวของ ขอ ๗ ตองแยกสถานทผลตเปนการเฉพาะสาหรบจดการกบเซลลทมชวตทมความคงสภาพในสภาวะแวดลอมของสถานทผลตจนถงขนตอนการทาใหหมดฤทธ ตองจดแยกสถานทผลตไวเปนการเฉพาะสาหรบสงมชวตทสามารถกอโรครนแรงในมนษย ขอ ๘ การผลตผลตภณฑยาชววตถหลายชนดในพนทเดยวกนอาจทาได หากมขอพจารณาหรอมมาตรการตอไปนหรอทเทยบเทาทมประสทธผล ซงเปนสวนหนงของกลยทธการควบคม โดยใชหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ เพอปองกนการปนเปอนขาม โดยพจารณาตามความเหมาะสมกบชนดของผลตภณฑ ๘.๑ ความรเกยวกบลกษณะสาคญของเซลล จลนทรย และสารปนเปอนทมาจากภายนอก (เชน การกอโรคของเชอ ความสามารถในการตรวจพบ การคงอย และความไวตอการถกทาใหหมดฤทธ) ภายในสงอานวยความสะดวกเดยวกน

๘.๒ กรณทลกษณะของการผลตถกกาหนดโดยรนผลตขนาดเลกจานวนหลายรนทผลตจากวตถหรอสารตงตนทแตกตางกน (เชน ผลตภณฑทไดจากเซลล) ใหนาปจจยดานสขภาพของผบรจาค และ/หรอความเสยงจากการสญเสยผลผลตทงหมดของผลตภณฑ และ/หรอปจจยเฉพาะผปวยมาพจารณาประกอบระหวางการพฒนากลยทธการควบคมการผลตเพอใหการยอมรบการทางานไปพรอมกนได

๘.๓ ตองปองกนสงมชวตทยงมชวตอย หรอสปอรไมใหเขาไปยงพนท หรอเครองมอทไมมความเกยวของ มาตรการในการควบคมเพอกาจดสงมชวตหรอสปอรกอนทาการผลตผลตภณฑรายการอนตอไปตองคานงถงระบบการควบคมอากาศ (HVAC) การทาความสะอาด และการขจดการปนเปอนเพอการกาจดเชอและสปอรตองไดรบการตรวจสอบความถกตอง

๘.๔ การตรวจตดตามสงแวดลอมทจาเพาะเจาะจงตอจลนทรยททาการผลตตองดาเนนการในพนทขางเคยงทงในระหวางการผลตและหลงจากการทาความสะอาดและการขจดการปนเปอน ตองใสใจกบเครองมอทใชบางประเภท (เชน เครองวดปรมาณอนภาคในอากาศ) ในพนททจดการกบจลนทรยทมชวตอย และ/หรอจลนทรยสรางสปอร

๘.๕ ผลตภณฑ เครองมอ และเครองมอเสรม (เชน เครองมอทใชในการสอบเทยบหรอตรวจสอบความถกตอง) และสงของทใชแลวทง ตองนาเขาไปในหรอนาออกจากพนทในลกษณะปองกนการ

๗

ปนเปอนพนทอน ผลตภณฑอน และขนตอนอนของผลตภณฑ (เชน การปองกนผลตภณฑทไดรบการฆาเชอหรอทาลายพษแลวจากผลตภณฑทยงไมผานการทาลายเชอ)

๘.๖ การผลตตอเนองแบบแยกเวลาผลต (campaign-based manufacturing) ทดาเนนการภายหลงจากวธการทาสะอาด และการขจดการปนเปอนทผานการตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๙ สาหรบกระบวนการในขนตอนการทาสตรตารบ การเตม และการบรรจ ความจาเปนทตองจดใหมพนทแยกไวเปนการเฉพาะขนอยกบขอพจารณาทกลาวมาขางตน รวมกบการพจารณาถงความจาเปนเฉพาะของผลตภณฑชววตถนน และลกษณะของผลตภณฑรายการอน ซงรวมถงผลตภณฑทไมใชชววตถทผลตภายในสถานทผลตเดยวกน มาตรการควบคมอน ๆ ในขนตอนทกลาวมาอาจรวมถงความจาเปนเฉพาะ ในเรองลาดบขนตอนการผลต ความเรวในการผสม ระยะเวลา และการควบคมระดบอณหภม ขดจากดของการสมผสตอแสง และการกกเกบ ตลอดจนวธการทาความสะอาดกรณเกดการหกกระจายของเชอทผลต

ขอ ๑๐ มาตรการและวธปฏบตทจาเปนสาหรบการกกเกบ (เชน ความปลอดภยของผปฏบตงานและสงแวดลอม) ตองไมขดแยงกบมาตรการเพอความปลอดภยของผลตภณฑ

ขอ ๑๑ เครองมอจดการอากาศตองไดรบการออกแบบ ตดตง และบารงรกษา เพอลดความเสยงจากการปนเปอนขามใหเหลอนอยทสดในระหวางพนทการผลตทแตกตางกน และอาจเปนระบบทจาเพาะเจาะจงกบพนทการผลต ใหพจารณาใชระบบอากาศแบบไหลเวยนทางเดยวโดยอาศยหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ

ขอ ๑๒ ตองใชบรเวณทมแรงดนเปนบวกในขนตอนการผลตผลตภณฑปราศจากเชอ แตอาจยอมรบสภาพแรงดนทเปนลบไดในบรเวณเฉพาะทมการสมผสกบเชอกอโรคเพอกกเกบเชอ กรณทใชบรเวณทมแรงดนเปนลบหรอตนรภยสาหรบกระบวนการทปลอดเชอของวตถทมความเสยงเปนพเศษ (เชน เชอกอโรค) ตองลอมรอบดวยบรเวณทมระดบความสะอาดทเหมาะสมและมแรงดนเปนบวก การลดหลนของระดบความดนของพนทตองมการระบอยางชดเจน และมการตรวจตดตามอยางตอเนองพรอมการตดตงสญญาณเตอนทเหมาะสม

ขอ ๑๓ เครองมอทนามาใชจดการกบจลนทรยทมชวตและเซลล รวมทงเครองมอทใชสมเกบตวอยางตองออกแบบเพอปองกนการปนเปอนจากสงมชวต และเซลลอนในระหวางกระบวนการผลต

ขอ ๑๔ การกกเกบปฐมภมตองไดรบการออกแบบ และมการทดสอบเปนระยะเพอใหมนใจวาสามารถปองกนการหลดรอดของสารชวภาพเขาสสงแวดลอมในพนทของการทางาน

ขอ ๑๕ ตองใชระบบ “การทาความสะอาดดวยระบบอตโนมต (clean in place)” และ “การทาใหปราศจากเชอดวยระบบอตโนมต” (steam in place/sterilization in place) ในทกททสามารถทาได ลนปดเปดของถงหมกตองเปนชนดทสามารถทาใหปราศจากเชอดวยไอนาไดอยางสมบรณ

ขอ ๑๖ ตวกรองอากาศตองเปนชนดทไมดดซบนา และตองไดรบการตรวจสอบความถกตองตามกาหนดอายการใชงาน พรอมกบการตรวจสอบความสมบรณของชดกรองในชวงเวลาทเหมาะสมตามหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ

ขอ ๑๗ ตองออกแบบระบบการระบายของเสยเพอใหของเสยทจะระบายทงถกทาใหหมดพษ (neutralised) หรอทาลายเชอทงไดอยางมประสทธผล เพอลดความเสยงของการปนเปอนขามใหเหลอนอยทสด

๘

โดยตองปฏบตตามระเบยบขอบงคบของหนวยงานทเกยวของ เพอลดความเสยงของการปนเปอนตอสงแวดลอมภายนอกตามความเสยงทสมพนธกบลกษณะอนตรายทางชวภาพของของเสย

ขอ ๑๘ เนองจากความแปรปรวนของผลตภณฑชววตถหรอกระบวนการผลต อาจตองวดหรอชงนาหนกสารเตมแตง หรอสารประกอบบางอยางทเกยวของหรอทวกฤตในระหวางการดาเนนการผลต ในกรณน อาจจดเกบสารเหลานไวภายในพนทการผลตภายในระยะเวลาหนงตามเกณฑทกาหนด เชน เกบไวเปนระยะเวลาทใชในการผลตของรนผลต หรอในชวงการผลตตอเนองแบบแยกเวลา วตถเหลานตองเกบรกษาอยางเหมาะสม สตวทดลอง ขอ ๑๙ การผลตผลตภณฑยาชววตถ หรอผลตวตถ/สารชววตถใชสตวทดลองหลากหลายสายพนธ โดยจาแนกสตวทดลองได ๒ ประเภท ตามแหลงทมา ดงน

๑๙.๑ ฝงสตวทมชวต เชน สตวทใชในการผลตวคซนปองกนโรคโปลโอ (ลง) ซรมทมภมคมกนตอพษง และบาดทะยก (มา แพะ และแกะ) สารกอภมแพ (แมว) วคซนปองกนโรคพษสนขบา (กระตาย หน และหนแฮมสเตอร) ผลตภณฑดดแปลงพนธกรรม (แพะ และวว)

๑๙.๒ เนอเยอของสตวทดลอง หรอเซลลทไดจากสตวเสยชวตหลงจากการชนสตร หรอจากหนวยงานบรการเนอเยอ เชน หนวยฆาสตว ตวอยางในกลมน เชน เซลลตางสายพนธทมาจากเนอเยอหรอเซลลของสตว เซลลเลยง (feeder cells) ทใชสนบสนนการเจรญเตบโตของเซลลสาหรบผลตภณฑเพอการบาบดรกษาขนสง จากแหลงของหนวยฆาสตวเพอใหไดเอนไซม เซลลจากแกะและสกรทใชผลตสารปองกนการแขงตวของเลอดและฮอรโมน

นอกจากน สตวทดลองยงอาจนามาใชตรวจสอบคณภาพไมวาจะเปนการตรวจวเคราะหแบบทวไป เชน การตรวจหาสารกอไข หรอการตรวจวเคราะหเฉพาะเจาะจงเพอหาความแรง เชน การตรวจความแรงของวคซนปองกนโรคไอกรน (หนถบจกร) การตรวจหาสารกอไข (กระตาย) การตรวจวคซนบซจปองกนโรควณโรค (หนตะเภา)

ขอ ๒๐ นอกจากตองปฏบตตามขอบงคบของ Transmissible Spongiform Encephalopathy (TSE) แลว ยงตองตรวจตดตามสารปนเปอนจากภายนอกอน เชน โรคสตวทตดตอมนษย โรคทมแหลงกาเนดจากสตว ดวยแผนการตรวจสขภาพของสตวอยางตอเนองและตองบนทกไว โดยตองไดรบคาแนะนาจากผเชยวชาญเพอจดทาแผนการตรวจสขภาพสตวดงกลาว ในกรณเกดปญหาดานสขภาพขน ตองสบสวนถงความเหมาะสมของสตวทเปนแหลงตงตน (source animals) หรอความเหมาะสมของการใชสตวทมปญหาสขภาพตอไป เชน เพอทาการผลต เพอเปนแหลงวตถดบสาหรบการผลต เพอการควบคมคณภาพ และเพอการทดสอบความปลอดภย พรอมกบใหบนทกการตดสนใจเปนเอกสาร ตองมวธปฏบตงานแบบมองยอนกลบเพอแจงขอมลในกระบวนการตดสนใจเกยวกบความเหมาะสมของวตถทางยา หรอผลตภณฑยาทใช หรอมสวนประกอบของวตถทางยานน ทงน กระบวนการตดสนใจดงกลาวรวมถงการทดสอบซาในตวอยางเกบกนทไดจากการเกบรวบรวมคราวกอนจากผบรจาคคนเดยวกน เพอจดทาเปนแหลงบรจาคลาสดทไมตดเชอ ตองบนทกระยะเวลาทถอนการใหยารกษาสตวทเปนแหลงตงตน และใชพจารณากาจดสตวเหลานนออกจากโปรแกรมตามระยะเวลาทกาหนด

๙

ขอ ๒๑ ตองเอาใจใสดแลเปนพเศษเพอการปองกนและเฝาระวงการตดเชอในสตวทเปนแหลงตงตน หรอสตวทดลองทบรจาค โดยมมาตรการทครอบคลม เชน การจดหาแหลง สงอานวยความสะดวก การเลยงสตว วธการเพอความปลอดภยทางชวภาพ วธการทดสอบ การควบคมวตถรองนอนของสตวและอาหารสตว ซงจดเปนสงทสาคญอยางมากกบสตวปลอดเชอกอโรคทตองผานขอกาหนดตามหวขอของตารายา ตองระบการจดสถานทเลยงสตว และการตรวจตดตามสขภาพสตวทดลองประเภทอนดวย (เชน ฝงสตวสขภาพแขงแรง)

ขอ ๒๒ ผลตภณฑทผลตจากสตวดดแปลงพนธกรรม ตองเกบรกษาระบบการตรวจสอบกลบ (traceability) ในการผลตสตวดดแปลงพนธกรรมจากสตวทเปนแหลงตงตน

ขอ ๒๓ สถานทเลยงสตว การดแลและการกกกนสตวตองเปนไปตามขอกาหนดภายในประเทศ สถานทพกของสตวทนามาใชในการผลตและการควบคมคณภาพของผลตภณฑยาชววตถตองแยกออกจากพนทในการผลตและการควบคมคณภาพ

ขอ ๒๔ สาหรบสตวทดลองตางสายพนธตองกาหนดเกณฑสาคญ เชน ขอมลอาย นาหนก และสถานะสขภาพของสตว ตองตรวจตดตาม และบนทกเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๒๕ ตองระบสตวทดลอง สารชวภาพ และการทดสอบทใชในการดาเนนการอยางเหมาะสม เพอปองกนความเสยงในการผสมปะปน และเพอควบคมสงทเปนอนตรายทงหมดทระบไว

การดาเนนการดานเอกสาร ขอ ๒๖ ขอกาหนดสาหรบวตถตงตนชววตถ อาจจาเปนตองดาเนนการดานเอกสารเพมเตมเกยวกบแหลงทมา ตนกาเนด หวงโซการกระจาย วธการผลต และการควบคมทใช เพอรบประกนระดบการควบคมทเหมาะสม รวมถงคณภาพดานจลชววทยาของวตถดบ ขอ ๒๗ ผลตภณฑบางชนดอาจจาเปนตองมการระบอยางเฉพาะเจาะจงถงวตถทเปนองคประกอบของรนผลต โดยเฉพาะเซลลรางกายมนษยในบรบทของผลตภณฑเพอบาบดรกษาขนสง ในสถานการณทมการใชเซลลหรอเนอเยอของตนเอง และสามารถเขากนไดกบเซลลของผบรจาค ผลตภณฑทผลตขนในลกษณะนตองนบเปนหนงรนผลต ขอ ๒๘ กรณทเซลลหรอเนอเยอมนษยของผบรจาคถกนามาใช ตองตรวจสอบกลบอยางเตมรปแบบตงแตวตถตงตนและวตถดบทใช รวมทงสารตาง ๆ ทสมผสกบเซลลหรอเนอเยอ ตลอดไปถงการยนยนของการไดรบผลตภณฑ ณ จดใชงาน โดยยงคงเกบรกษาความเปนสวนตวของบคคล และเกบรกษาความลบของขอมลดานสขภาพ ตองเกบรกษาบนทกเพอการตรวจสอบกลบไวเปนเวลา ๓๐ ป หลงจากผลตภณฑหมดอายลง ตองดแลเปนกรณพเศษเพอเกบรกษาขอมลการตรวจสอบกลบของผลตภณฑกรณมการใชอยางจาเพาะ เชน เซลลทเขาคกนไดกบเซลลของผบรจาค (donor matched) ตองนาขอกาหนดภายในประเทศมาใชกบผลตภณฑทเปนสวนประกอบของเลอด เมอจาเปนตองนาสงนมาใชสนบสนน หรอเปนวตถดบในกระบวนการผลตของผลตภณฑยา สาหรบผลตภณฑยาเพอการบาบดรกษาขนสง ขอกาหนดการตรวจสอบกลบเกยวกบเซลลทมาจากมนษยและเซลลทไดจากเลอดตองเปนไปตามหลกการทระบในกฎหมายภายในประเทศ การจดการทจาเปนสาหรบการเขาถงขอมลเพอการตรวจสอบกลบและระยะเวลาในการเกบกนตวอยาง ตองรวมอยในสญญาทางเทคนคระหวางแตละฝายทรบผดชอบ

๑๐

การดาเนนการผลต ขอ ๒๙ เนองจากความแปรปรวนของสารชววตถและผลตภณฑชววตถ ขนตอนในการเพมความแนนอนสมาเสมอของกระบวนการจะชวยลดระดบความแปรปรวนในกระบวนการผลต และชวยเพมความสามารถในการผลตซาในขนตอนตาง ๆ ของวงจรชวตของผลตภณฑได เชน การออกแบบกระบวนการผลตตองทาการประเมนซาในระหวางการทบทวนคณภาพผลตภณฑ ขอ ๓๐ เนองจากสภาวะของการเพาะเลยง อาหารเลยงเชอ และนายาตาง ๆ ถกออกแบบใหใชเพอสนบสนนการเจรญเตบโตของเซลล หรอจลนทรยในสภาวะปกตทวไป จงตองใหความใสใจเปนพเศษกบกลยทธการควบคมเพอใหมนใจวามขนตอนทแนนอนสมาเสมอเพอปองกน หรอลดโอกาสเกดเชอทมอยและเมตาบอไลทและสารพษทเกยวของ ผลตภณฑยาชววตถเพอการบาบดรกษาขนสงทไดจากเซลลซงมกมรนผลตขนาดเลก ตองมวธการปฏบตและขอกาหนดเพอการควบคมความเสยงของการเกดการปนเปอนขามระหวางการเตรยมเซลลเพาะเลยงทไดจากผบรจาคทมสถานะสขภาพแตกตางกน

วตถตงตน ขอ ๓๑ ทมา แหลงกาเนด และความเหมาะสมของวตถตงตนและวตถดบชววตถ (เชน สารปองกน ในภาวะเยอกแขง เซลลเลยง นายาทใชทาปฏกรยา อาหารเลยงเชอ สารละลายบฟเฟอร ซรม เอนไซม ไซโตไคน ปจจยสาหรบการเจรญเตบโต) ตองกาหนดอยางชดเจน กรณการทดสอบจาเปนตองใชระยะเวลานาน อาจอนญาตใหนาวตถตงตนไปใชกอนทราบผลทดสอบตาง ๆ ได ซงตองตระหนกและเขาใจถงความเสยงจากการใชวตถตงตนทคณสมบตไมผานขอกาหนด และผลกระทบทอาจเกดกบรนผลตอน โดยใหประเมนภายใตหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ ในกรณดงกลาว การปลอยผานผลตภณฑสาเรจรปจะขนกบเงอนไขของผลการทดสอบตาง ๆ เหลานนทนาพอใจ การพสจนเอกลกษณของสารตงตนทงหมดตองเปนไปตามขอกาหนดทเหมาะสมกบขนตอนการผลต คาแนะนาเพมเตมสาหรบผลตภณฑยาชววตถอยในหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ และ ภาคผนวก ๘ การผลตยานา ครม และขผง และคาแนะนาสาหรบสารชววตถออกฤทธอยในหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๒ ของประกาศฉบบน ขอ ๓๒ ตองประเมนความเสยงของการปนเปอนตอวตถตงตนในระหวางการผานตามหวงโซอปทาน โดยใหความสาคญเปนพเศษกบ TSE สารทสมผสโดยตรงกบเครองมอการผลตหรอผลตภณฑ เชน อาหารเลยงเชอทใชทดสอบความถกตองของกระบวนการบรรจ และสารหลอลนซงอาจสมผสกบผลตภณฑ ตองนามาพจารณาประกอบดวย ขอ ๓๓ หากกาหนดใหความเสยงจากการนามาซงการปนเปอน ตลอดจนผลกระทบทมตอผลตภณฑเปนสงเดยวกนโดยไมคานงถงขนตอนการผลต ดงนน ตองจดทากลยทธการควบคมเพอปองกนผลตภณฑ และเพอปองกนการเตรยมสารละลาย บฟเฟอร และสารเตมอน ตามหลกการและคาแนะนาในหวขอทเหมาะสมของภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ ในประกาศฉบบน การควบคมตาง ๆ ทจาเปนสาหรบคณภาพของวตถดบ และกระบวนการผลตทปลอดเชอโดยเฉพาะสาหรบผลตภณฑทผลตจากเซลลเพาะเลยงทไมสามารถทาใหปราศจากเชอในขนสดทายได และมความสามารถจากดในการกาจดเชอทเปนของเสย ถอวามความสาคญมากยงขน กรณททะเบยนตารบยาและเอกสารประกอบการอนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนกยอมใหมชนดและปรมาณเชอจลนทรยในขนตอนการผลตสารออกฤทธได กลยทธการควบคมตองกลาวถงวธการททาใหชนดและปรมาณของเชอทมอยยงอยภายในขดจากดทระบไว

๑๑

ขอ ๓๔ หากจาเปนตองทาใหสารตงตนปราศจากเชอ ใหใชวธทาใหปราศจากเชอดวยความรอน แตหากจาเปน อาจใชวธการอนทเหมาะสมไดเพอฆาเชอของสารชววตถ เชน การฉายรงส และการกรอง ขอ ๓๕ การลดปรมาณจลนทรยทสมพนธกบการจดหาเนอเยอและเซลลทมชวต อาจจาเปนตองใชมาตรการอน เชน การใชยาปฏชวนะในชวงตนของกระบวนการผลต ในบางสถานการณ การใชยาปฏชวนะทเหมาะสม เชน เพอบารงรกษาพลาสมดในระบบการสกด และในการหมก โดยทวไปควรหลกเลยงการใชยาปฏชวนะในมนษย เนองจากโอกาสเกดเชอดอยา อกทง การใชยาปฏชวนะไมใชกลไกทมประสทธผลในการควบคมการปนเปอนเชอจลนทรย แมควรจะหลกเลยงวธการน แตหากจาเปน กอาจนาวธนมาใชไดหากมความเหมาะสมและมการควบคมอยางระมดระวง และตองกาจดยาปฏชวนะออกจากกระบวนการผลตในขนตอนตามทระบไวในทะเบยนตารบยาหรอเอกสารประกอบการอนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก

ขอ ๓๖ เนอเยอและเซลลทมาจากมนษยทนามาใชเปนวตถตงตนสาหรบผลตภณฑยาชววตถ ๓๖.๑ ในบางประเทศมขอบงคบเกยวกบการจดหา การบรจาค และการทดสอบ ดงนน

แหลงทจดหาตองไดรบการอนมตทเหมาะสมจากหนวยงานทมอานาจควบคมภายในประเทศ ซงตองทาการตรวจสอบยนยนการอนมตนน โดยเปนสวนหนงของการบรหารจดการผจดหาวตถตงตน

๓๖.๒ กรณมการนาเขาเซลลหรอเนอเยอทมาจากมนษย ตองผานเกณฑมาตรฐานดานคณภาพและความปลอดภยภายในประเทศ กฎหมายภายในประเทศอาจมขอกาหนดวาดวยการตรวจสอบกลบและการรายงานอาการหรอเหตการณไมพงประสงคชนดรายแรง

๓๖.๓ อาจมบางกรณทกระบวนการใชเซลลหรอเนอเยอทนามาใชเปนวตถตงตนสาหรบผลตภณฑยาชววตถจะดาเนนการทหนวยบรการเนอเยอ เชน เพอทาใหไดเซลลไลน หรอธนาคารเซลล กอนจดทาเปนธนาคารเซลลแมบท

๓๖.๔ เนอเยอและเซลลตองไดรบการอนมตปลอยผานโดยผรบผดชอบในหนวยบรการเนอเยอ กอนสงมอบใหกบผผลตผลตภณฑยา ซงตองมการควบคมวตถตงตนของผลตภณฑยา หนวยบรการเนอเยอตองมผลการทดสอบเนอเยอหรอเซลลทงหมดเพอสงมอบใหกบผผลตผลตภณฑเพอนามาใชเปนขอมลในการตดสนใจสาหรบการแบงแยกสารและการเกบรกษา กรณทการผลตตองเรมตนกอนไดรบผลการทดสอบจากหนวยบรการเนอเยอ โดยทเนอเยอและเซลลอาจถกสงใหกบผผลตผลตภณฑภายใตการควบคม เพอปองกนการปนเปอนขามกบเนอเยอหรอเซลลทไดรบการปลอยผานแลวจากผรบผดชอบของหนวยบรการเนอเยอ

๓๖.๕ การขนสงเนอเยอและเซลลทมาจากมนษยไปยงสถานทผลตตองถกควบคมภายใตสญญาทเปนลายลกษณอกษรโดยผรบผดชอบของทกฝาย ทงน โรงงานผลตตองมหลกฐานเปนเอกสารแสดงการปฏบตตามสภาวะการเกบรกษาและการขนสงทกาหนด

๓๖.๖ ความตอเนองของขอกาหนดในการตรวจสอบกลบ เรมตงแตหนวยบรการเนอเยอจนถงผรบแตละราย และในทางกลบกนดวย ซงรวมถงการเกบรกษาวตถทมการสมผสกบเซลลหรอเนอเยอดวย

๓๖.๗ ตองมขอตกลงทางเทคนคระหวางผรบผดชอบของแตละฝายทเกยวของ เชน ผผลต หนวยงานบรการเนอเยอ ผสนบสนน ผทรงทะเบยนตารบยา ซงตองระบความรบผดชอบแตละฝายอยางชดเจน รวมถงผรบผดชอบในการปลอยผานเนอเยอหรอเซลลดวย

ขอ ๓๗ กรณทเกยวกบยนบาบด มขอพจารณา ดงน

๑๒

๓๗.๑ สาหรบผลตภณฑทประกอบดวยพาหะไวรส วตถดบของผลตภณฑ คอ สวนประกอบทไดมาจากพาหะไวรส เชน พนธเชอไวรสแมบท หรอพลาสมดทสงผานพนธกรรมสเซลลบรรจ และธนาคารเซลลแมบทของเซลลไลนบรรจ

๓๗.๒ สาหรบผลตภณฑทประกอบดวยพลาสมด พาหะชนดไมใชไวรส และจลนทรยดดแปลงพนธกรรมทไมใชไวรสหรอพาหะไวรส วตถดบของผลตภณฑ คอ สวนประกอบทนามาใชในการผลตเซลลเพอการผลต นนคอ พลาสมด โฮสทแบคทเรย (host bacteria) และธนาคารเซลลแมบทของเซลลจากจลนทรยสายผสม

๓๗.๓ สาหรบเซลลดดแปลงพนธกรรม วตถดบของผลตภณฑ คอ สวนประกอบทไดมาจากเซลลดดแปลงพนธกรรม นนคอ วตถดบทใชในการผลตพาหะ ผลตภณฑยาเตรยมจากเซลลมนษยหรอสตว

๓๗.๔ หลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตามประกาศนนามาใชกบระบบธนาคารทใชในการผลตพาหะหรอพลาสมดทใชในการปลกถายยน

ขอ ๓๘ กรณทนาเซลลจากมนษยหรอเซลลจากสตวมาใชในกระบวนการผลตในฐานะทเปนเซลลรวมเลยง ตองมการควบคมอยางเหมาะสมในเรองการจดหา การทดสอบ การขนสง และการเกบรกษา ซงรวมถงการควบคมเซลลจากมนษยทเปนไปตามขอกาหนดของประเทศ รนพนธเชอและระบบธนาคารเซลล (Seed lot and Cell bank system) ขอ ๓๙ เพอปองกนการเปลยนแปลงคณสมบตอนไมพงประสงคทอาจเกดจากการเพาะเชอซา หรอทาการแพรพนธไปหลายรน การผลตสารชววตถออกฤทธและผลตภณฑยาชววตถทไดจากการเพาะเลยงจลนทรย การเพาะเลยงเซลล หรอการเพมจานวนในตวออนและสตว ตองอยบนพนฐานของระบบรนพนธเชอไวรสแมบทและรนพนธไวรสทใชงาน และ/หรอธนาคารเซลล ระบบดงกลาวอาจนาไปใชไมไดกบผลตภณฑยาเพอการบาบดรกษาขนสงทกประเภท ขอ ๔๐ จานวนรน [(ทวคณ สาเนาจานวนรนทเพมขน (passage)] ระหวางรนพนธเชอ หรอธนาคารเซลล สารทเปนตวยา และผลตภณฑยาสาเรจรปตองเปนไปตามขอกาหนดทระบในทะเบยนตารบยา หรอเอกสารประกอบการอนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก ขอ ๔๑ การจดทารนพนธเชอ และธนาคารเซลล รวมทงรนพนธเชอแมบทและรนพนธเชอทใชงาน ซงเปนสวนหนงของการจดการวงจรชวตของผลตภณฑ ตองดาเนนการภายใตสภาพการณทแสดงวามความเหมาะสมซงรวมไปถงสภาวะแวดลอมทมการควบคมอยางเหมาะสมเพอปองกนรนพนธเชอ ธนาคารเซลล และบคลากรทปฏบตงาน ระหวางจดทารนพนธเชอและธนาคารเซลลตองไมมสงมชวตอนหรอวตถตดเชอ [เชน ไวรส เซลลไลน (cell line) หรอสายพนธของเซลล (cell strain)] ทดาเนนการอยในสถานทเดยวกน หรอดวยบคคล คนเดยวกน สาหรบขนตอนกอนหนาการทารนพนธเชอแมบทหรอธนาคารเซลล ทอาจนาหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยามาปรบใช ตองจดทาเอกสารเพอสนบสนนการตรวจสอบกลบ ซงรวมถงประเดนทเกยวของกบสวนประกอบทใชในระหวางการพฒนาทอาจสงผลกระทบตอความปลอดภยของผลตภณฑ (เชน นายาทใชทมแหลงกาเนดจากสงมชวต) จากแหลงกาเนดเรมตน และแหลงพฒนาพนธกรรมทนามาใช สาหรบวคซนใหปฏบตตามขอกาหนดของตารายา

๑๓

ขอ ๔๒ หลงจากจดทาธนาคารเซลลแมบทและธนาคารเซลลทใชงาน และรนพนธเชอแมบท และรนพนธเชอทใชงานแลว ตองปฏบตตามวธการในการกกกนและปลอยผาน ซงรวมถงการตรวจสอบลกษณะ และการทดสอบสงปนเปอนอยางเพยงพอ ความเหมาะสมในการใชงานอยางตอเนองตองแสดงใหเหนถงความสมาเสมอของลกษณะและคณภาพของผลตภณฑในแตละรนอยางตอเนอง ตองบนทกหลกฐานทางดานความคงตว และการ คนสภาพของพนธเชอและธนาคารเปนเอกสาร และใหเกบรกษาบนทกไวในลกษณะทสามารถนามาใชในการประเมนแนวโนมของผลตภณฑได ขอ ๔๓ รนพนธเชอและธนาคารเซลลตองเกบรกษา และนาไปใชในลกษณะทลดความเสยงจากการปนเปอน หรอการเปลยนแปลงใหเหลอนอยทสด (เชน การเกบอยในสวนทเปนไอของภาชนะปดสนททบรรจไนโตรเจนเหลว) ตองมมาตรการควบคมเพอปองกนการปะปนสาหรบการเกบพนธเชอ และ/หรอเซลลตางชนดกนในทเดยวกนหรอในเครองมอเดยวกน และใหคานงถงธรรมชาตการตดเชอจากวตถตาง ๆ เพอปองกนการปนเปอนขาม ขอ ๔๔ ผลตภณฑยาททาจากเซลลมกผลตจากสตอกเซลลทมจานวนครงทจากดในการเพาะถายเชอตอชวง ซงตางจากระบบสองชนของธนาคารเซลลแมบทและธนาคารเซลลทใชงาน จานวนของการผลตทดาเนนการจากสตอกของเซลลถกจากดดวยจานวนของเซลลทไดทาการแบงหลงจากการเพมจานวนแลว และไมครอบคลมตลอดชวงวงจรชวตของผลตภณฑ การเปลยนแปลงสตอกเซลลตองดาเนนการตามโปรโตคอล การตรวจสอบความถกตองของการทางาน ขอ ๔๕ ภาชนะบรรจตองปดผนก ตดฉลากระบอยางชดเจน และเกบในอณหภมทเหมาะสม ตองเกบบนทกการรบ-จายไว ตองทาการบนทกอณหภมทเกบรกษาอยางตอเนอง และหากใชไนโตรเจนเหลวในการเกบ ตองเฝาตดตามระดบของไนโตรเจนเหลว ใหบนทกการเบยงเบนไปจากขดจากดทกาหนดไว รวมทงการดาเนนการเพอแกไขและปองกนปญหา ขอ ๔๖ ตองจดแบงสตอกเซลลเปนสวน ๆ และเกบรกษาสตอกเซลลทจดแบงแลวไวตางสถานทกน เพอลดความเสยงทจะเกดการสญเสยทงหมดในคราวเดยว การควบคม ณ สถานทจดเกบตองรบประกนตามหลกเกณฑทระบในหวขอกอนหนาน ขอ ๔๗ ตองจดการสภาวะของการเกบรกษา และการดแลสตอกเซลลตามวธการและพารามเตอรแบบเดยวกน ในทนททภาชนะบรรจถกนาออกมาจากระบบการจดการรนพนธเชอ / ธนาคารเซลล ตองไมนาภาชนะบรรจเหลานนกลบคนเขาในสตอกอก หลกการในการปฏบตงาน ขอ ๔๘ การจดการการเปลยนแปลงตองทาเปนระยะ และใหคานงถงผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑยาสาเรจรป ตลอดจนผลกระทบสะสมของการเปลยนแปลงทมตอกระบวนการ ขอ ๔๙ พารามเตอรกระบวนการวกฤต หรอพารามเตอรนาเขาอนทมผลกระทบตอคณภาพผลตภณฑ ตองมการบงช ตรวจสอบความถกตอง และจดทาเปนเอกสาร และแสดงใหเหนวาพารามเตอรเหลานยงคงรกษาไวใหอยภายในขอกาหนด ขอ ๕๐ กลยทธการควบคมการนาสงของและวตถดบเขาไปในพนทผลตตองดาเนนการตามหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพเพอลดความเสยงการปนเปอน สงของและวตถดบททนตอความรอน

๑๔

ทถกขนยายเขาสบรเวณสะอาดหรอบรเวณกกเกบทสะอาด ในกระบวนการปลอดเชอตองดาเนนการผานหมอนงความดนสง หรอตอบความรอนชนดเปดไดสองทาง สงของและวตถทไมทนตอความรอนใหทาการสงผานทางแอรลอคทมประตเปด ๒ ดาน โดยสงของและวตถเหลานตองผานกระบวนการทาลายเชอบนพนผวดานนอกทมประสทธผล สงของหรอวตถดบทตองทาใหปราศจากเชอกอนใชงานตองทาการหอหมหลายชนใหเหมาะสมกบจานวนระดบชนของการนาเขาไปยงพนทสะอาด และสงผานทางแอรลอคทมการทาลายเชอทอยบนพนผวอยางเหมาะสม ขอ ๕๑ ตองแสดงใหเหนวาอาหารเลยงเชอทมคณสมบตกระตนการเจรญเตบโตของจลนทรยมความเหมาะสมในการใชงานตามวตถประสงค ถาเปนไปได อาหารเลยงเชอตองถกทาใหปราศจากเชอในพนทท มการปฏบตงานโดยตรง ตองตดตงแผนกรองทผานการฆาเชอแลวเพอทาใหปราศจากเชอสาหรบขนตอนประจาในการเตมกาซ อาหารเลยงเชอ กรดหรอดาง สารลดการเกดฟอง เปนตน ลงในถงหมกเลยงเชอเทาทจะทาได ขอ ๕๒ การเตมวตถดบหรอเชอลงในถงหมกเลยงเชอหรอถงผสมอน และการเกบตวอยาง ตองทาดวยความระมดระวง และอยในสภาวะควบคมเพอปองกนการปนเปอน ตองเอาใจใสเพอใหมนใจวาถงผสม มการเชอมตออยางถกตองเมอมการเตมสาร หรอมการเกบตวอยาง

ขอ ๕๓ ในกรณทจาเปน อาจตรวจตดตามกระบวนการผลตบางขนตอนอยางตอเนอง (เชน การเลยงเชอในถงหมก) และขอมลทไดถกเกบเปนสวนหนงของบนทกรนผลต เมอมการเลยงเซลลแบบตอเนอง ใหพจารณาเปนพเศษถงขอกาหนดดานการควบคมคณภาพในกรณทใชวธการผลตในลกษณะดงกลาว

ขอ ๕๔ การใชกระบวนการปนเหวยงและการผสมของผลตภณฑทาใหเกดละอองได จงจาเปนตองจากดพนทกจกรรมเหลานเพอลดความเสยงการปนเปอนขาม

ขอ ๕๕ เมอเกดอบตเหตหกกระจายโดยเฉพาะของสงมชวต ตองมการจดการอยางรวดเรวและปลอดภย ตองมมาตรการขจดการปนเปอนทผานการตรวจสอบความถกตองแลวสาหรบสงมชวตแตละชนด หากเกยวกบแบคทเรยชนดเดยวกนแตตางสายพนธ หรอไวรสทมความคลายคลงกนมาก ใหใชกระบวนทผานการตรวจสอบความถกตองสาหรบชนดเดยวเทานน เวนแตมเหตผลเพยงพอวาแบคทเรยหรอไวรสนนอาจทนทานตอสารทใชตางกนอยางมนยสาคญ

ขอ ๕๖ ถาพบการปนเปอนอยางชดเจนจากการหกหลนหรอฟงกระจายเปนละออง หรอมการใชสงมชวตทมอนตราย การดาเนนการผลตและวตถดบควบคม รวมถงเอกสารการผลต ตองไดรบการฆาเชออยางเพยงพอ หรอมการถายโอนขอมลออกไปโดยวธการอน

ขอ ๕๗ วธทใชในการทาใหปราศจากเชอ การฆาเชอ การกาจดไวรส หรอการทาใหไวรสหมดฤทธ ตองไดรบการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๕๘ ในกรณทมกระบวนการทาใหไวรสหมดฤทธ หรอการกาจดไวรสออกในระหวางการผลต ตองดาเนนมาตรการลดความเสยงจากการปนเปอนซาระหวางผลตภณฑทผานการกาจดไวรสแลวกบผลตภณฑทยงไมผานการกาจดไวรส

ขอ ๕๙ ผลตภณฑททาใหจลนทรยหมดฤทธดวยการเตมสารเคม (เชน จลนทรยทใชในกระบวนการผลตวคซน) ตองมกระบวนการททาใหมนใจไดวาจลนทรยทมชวตเหลานนไดถกทาใหหมดฤทธแลว ในการผสมจลนทรยททาการเพาะเลยงกบสารททาใหหมดฤทธ ตองพจารณาวาไดดาเนนการอยางทวถง โดยเฉพาะ

๑๕

บรเวณพนผวของถงผสมทมการสมผสกบจลนทรยทมชวตเหลานน และสวนทใชเชอมตอในการเคลอนยายไปสถงผสมอน

ขอ ๖๐ มเครองมอหลายชนดทใชในกระบวนการโครมาโตกราฟ จงใหนาหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพมาใชในการพฒนากลยทธการควบคมวตถทใชในการแยกสาร อปกรณหอหม และเครองมออนทสมพนธกนเมอทาการผลตผลตภณฑอยางตอเนองแบบแยกเวลาผลต และการผลตในสถานททใชผลตผลตภณฑหลายชนด ไมสนบสนนใหนาวตถทใชในการแยกสารกลบมาใชซา แมจะนาไปใชในขนตอนตางกน ตองกาหนดเกณฑการยอมรบ สภาวะการปฏบตงาน วธการคนสภาพ อายการใชงาน และวธการฆาเชอ หรอการทาใหปราศจากเชอของคอลมน

ขอ ๖๑ เมอมการฉายรงสในกระบวนการผลตผลตภณฑยา ใหศกษาคาแนะนาเพมเตมในภาคผนวก ๑๑ การใชรงสชนดกอไอออนในการผลตผลตภณฑยา

ขอ ๖๒ ตองมระบบการประกนการปดผนกทสมบรณของภาชนะบรรจหลงจากกระบวนการบรรจ กรณทผลตภณฑสาเรจรป หรอผลตภณฑระหวางผลตทเปนตวแทนของความเสยง ตลอดจนวธปฏบตงานเมอมการรวซมและหกหลนเกดขน กระบวนการบรรจและหบหอจาเปนตองมวธปฏบตงานเพอรกษาผลตภณฑใหอยในขดจากดตามทระบ เชน เวลา และ/หรออณหภม

ขอ ๖๓ ตองดาเนนกจกรรมทเกยวของกบภาชนะทใชในการบรรจสารชวภาพทมชวต เพอปองกนการปนเปอนของผลตภณฑอน หรอการหลดรอดของสงมชวตเขาสบรเวณทางานหรอสสงแวดลอมภายนอก ความสามารถในการอยรอดของสงมชวต และการจดประเภททางชวภาพของสงมชวตนนตองนามาพจารณาประกอบการประเมนความเสยงทเกดขน

ขอ ๖๔ ตองระมดระวงการจดเตรยม การพมพ การเกบรกษา และการตดฉลาก รวมถงขอความเฉพาะสาหรบผลตภณฑทใหกบผปวยเฉพาะราย หรอมการบงบอกการใชวธทางพนธวศวกรรมแสดงไวบนฉลากของภาชนะปฐมภมและบรรจภณฑทตยภม ผลตภณฑทมการใชกบตวเองตองมตวบงชทเจาะจงกบผปวยพรอมขอความ “ใชสาหรบผปวยเฉพาะรายเทานน” แสดงไวบนฉลากทตดอยบนผลตภณฑโดยตรง

ขอ ๖๕ ตองตรวจสอบยนยนความเขากนไดของฉลากทตดบนภาชนะในกรณทตองนาไปใชงานในอณหภมตามาก

ขอ ๖๖ กรณทไดขอมลสขภาพของผบรจาค และ/หรอของสตวภายหลงการจดซอมา ซงมผลตอคณภาพผลตภณฑใหนามาขอมลดงกลาวมาพจารณาประกอบวธปฏบตงานสาหรบการเรยกคนผลตภณฑ การควบคมคณภาพ ขอ ๖๗ การควบคมคณภาพระหวางกระบวนการผลตมความสาคญในการยนยนความสมาเสมอของคณภาพของผลตภณฑยาชววตถทมากกวาผลตภณฑทม วธการผลตแบบดงเดม การทดสอบระหวางกระบวนการผลต ตองดาเนนการในขนตอนการผลตทเหมาะสมเพอควบคมสภาวะทมความสาคญตอคณภาพของผลตภณฑสาเรจรป

ขอ ๖๘ ในกรณทสามารถยดเวลาในการเกบรกษาผลตภณฑระหวางการผลตอกระยะหนง (เปนวน สปดาห หรอนานกวา) แผนการศกษาความคงสภาพอยางตอเนองของผลตภณฑสาเรจรปตองพจารณาถงรนผลตทผลตขนจากวตถระหวางการผลตทเกบดวยระยะเวลาสงสด

๑๖

ขอ ๖๙ เซลลบางประเภท เชน เซลลทไดจากบคคลคนเดยวกนทใชสาหรบผลตภณฑชววตถเพอการบาบดรกษาขนสง อาจมปรมาณจากด ดงนน จงอาจอนญาตใหพฒนาวธทดสอบทดดแปลง และกลยทธการเกบกนตวอยาง พรอมจดทาเปนเอกสารไวได หากกาหนดอยในทะเบยนตารบยาหรอเอกสารประกอบการอนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก

ขอ ๗๐ ผลตภณฑเพอการบาบดรกษาขนสงทผลตจากเซลลเพาะเลยง ตองไดรบการตรวจความปราศจากเชอของเซลลเพาะเลยงหรอธนาคารเซลลทปราศจากยาปฏชวนะ เพอยนยนวาไมมการปนเปอนของแบคทเรยและรา และยงสามารถตรวจหาจลนทรยอนทปนเปอนไดตามความเหมาะสม

ขอ ๗๑ ผลตภณฑทมอายการใชงานสนทตองการใบรบรองกอนทาการทดสอบดานคณภาพของผลตภณฑขนตอนสดทายทกรายการจะแลวเสรจ (เชน การทดสอบความปราศจากเชอ) ตองมกลยทธการควบคมทเหมาะสมในพนทปฏบตงาน ซงมาตรการการควบคมเหลานตองจดทาขนบนความเขาใจในตวผลตภณฑและกระบวนการทดาเนนอย โดยคานงถงการควบคมและคณสมบตของวตถทใชในการผลตดวย รายละเอยดของคาอธบายทชดเจนของวธในการปลอยผานผลตภณฑ ตลอดจนถงความรบผดชอบของบคลากรทเกยวของในการประเมนการผลต และขอมลการวเคราะหเปนสงสาคญ ตองทาการประเมนอยางตอเนองถงประสทธผลของระบบการประกนคณภาพ รวมไปถงการเกบรกษาบนทกทชวยในการประเมนแนวโนม กรณทการทดสอบของผลตภณฑในขนตอนสดทายไมสามารถดาเนนการได เนองจากอายยาสนมาก ตองนาวธทเปนทางเลอกอนมาพจารณาเพอใหสามารถไดขอมลทมความเทาเทยมเพอใชในการออกเอกสารรบรองคณภาพของรนผลต (เชน วธการตรวจหาจลนทรยอยางรวดเรว) วธปฏบตในการออกใบรบรองและปลอยผานผลตภณฑกลมน อาจดาเนนการไดเปน ๒ ขนตอน คอ กอนและหลงจากทมผลการทดสอบการวเคราะหกระบวนการโดยครบถวนแลวเสรจ

๗๑.๑ การประเมนผลของเอกสารการผลต และผลจากการตรวจตดตามสงแวดลอมของการผลตทดาเนนการโดยบคคลทไดรบการมอบหมายตองครอบคลมสภาวะของการผลต การเบยงเบนไปจากวธปฏบตงานปกตทงหมด และผลการตรวจวเคราะห เพอนามาทบทวนและใชในการออกใบรบรองแบบมเงอนไขโดยผรบผดชอบ

๗๑.๒ การประเมนผลการทดสอบการวเคราะหขนตอนสดทาย และขอมลอนกอนการออกใบรบรองคณภาพของผลตภณฑสาเรจรป กอนการกระจายผลตภณฑโดยผรบผดชอบ

๗๑.๓ ตองมเอกสารวธการปฏบตทอธบายมาตรการทจะดาเนนการเมอผลการตรวจคณภาพตกขอกาหนด (รวมถงการประสานงานกบเจาหนาททดแลการทดลองทางคลนก) ภายหลงจากทไดกระจายผลตภณฑแลว กรณน ตองมการสบสวนอยางเตมรปแบบ และดาเนนการแกไขและปองกนทเกยวของเพอปองกนการเกดเหตการณซา และใหจดทาเปนผลการดาเนนการไว

วธปฏบตงานตองอธบายถงมาตรการทจะดาเนนการโดยผรบผดชอบ หากพบวาผลการทดสอบทได ไมเปนทนาพอใจหลงจากทมการกระจายสนคาไปแลว

๑๗

บทท ๒ หลกเกณฑเฉพาะสาหรบผลตภณฑบางชนด ๒.๑ ผลตภณฑทมแหลงทมาจากสตว คาแนะนานใชกบผลตภณฑทมาจากสตว รวมถงวตถทมาจากหนวยงานบรการ เชน หนวยฆาสตว เนองจากมความเปนไปไดทหวงโซอปทานจะยดเยอและซบซอน จงจาเปนตองมการควบคมตามหลกการของการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ และใหพจารณาตามหวขอในตารายาทเหมาะสม รวมทงความจาเปนสาหรบการทดสอบทเฉพาะเจาะจงในแตละขนตอนทกาหนดไว ตองมการดาเนนการดานเอกสารทแสดงใหเหนถงการตรวจสอบกลบในระบบของหวงโซอปทาน และบทบาททชดเจนของผเกยวของในหวงโซอปทาน รวมถงรายละเอยดทเพยงพอของแผนการทางานทเปนปจจบน

ขอ ๑ ตองมโปรแกรมการตรวจตดตามโรคสตวทเกยวของกบสขภาพของมนษย องคการตาง ๆ ตองคานงถงรายงานจากแหลงขอมลทเชอถอไดเกยวกบความชกของโรค และมาตรการในการควบคมเมอทาการรวบรวมการประเมนปจจยความเสยงและบรรเทาผลกระทบองคการดงกลาว เชน องคการเพอสขภาพสตวโลก (World Organisation of Animal Health) ทงน ตองเสรมดวยขอมลการตรวจตดตามดานสขภาพ และโปรแกรมการควบคมทงระดบประเทศและระดบทองถน ซงในระดบทองถนจะครอบคลมขอมลถงแหลงทมา (เชน ฟารมเพาะเลยง หรอฟารมขน) ของสตว และมาตรการในการควบคมระหวางการขนยายไปยงหนวยฆาสตว

ขอ ๒ กรณหนวยฆาสตว (abattoir) ทใชเปนแหลงทมาของการผลตเนอเยอจากสตว ตองแสดงใหเหนวามการดาเนนการตามมาตรฐานท เขมงวด โดยพจารณาจากรายงานของหนวยงานกากบดแลภายในประเทศ ซงเปนหนวยงานตรวจสอบยนยนการปฏบตงานตามขอกาหนดของอาหาร ความปลอดภย คณภาพ และกฎหมาย ทเกยวกบสขภาพของสตวและพช

ขอ ๓ มาตรการควบคมวตถดบทางยา ณ หนวยบรการ เชน หนวยฆาสตว ตองมองคประกอบการบรหารจดการระบบคณภาพทเหมาะสม เพอรบประกนวามการฝกอบรมผปฏบตงาน การตรวจสอบกลบของวตถ การควบคม และความสมาเสมออยในระดบทพงพอใจ มาตรการเหลานอาจอางองจากแหลงภายนอกทนอกเหนอจากมาตรฐานหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตามประกาศน แตตองมระดบการควบคมทมความเทาเทยมกน

ขอ ๔ ตองมมาตรการการควบคมวตถในการปองกนการแทรกแซงทสงผลกระทบตอคณภาพของวตถ หรออยางนอยมหลกฐานแสดงถงกจกรรมทดาเนนไปตลอดการผลตและหวงโซอปทาน ซงรวมถงการเคลอนยายวตถระหวางพนททเกบรวบรวมเบองตน การทาใหบรสทธบางสวนหรอในขนสดทาย สถานทเกบรกษา แหลงเกบรวบรวม และนายหนาจดจาหนาย รายละเอยดการเตรยมการดงกลาวตองบนทกในระบบการตรวจสอบกลบ และตองบนทก สบสวน และดาเนนการ หากเกดความผดพลาด

ขอ ๕ ตองตรวจสอบผสงมอบวตถดบเปนประจาเพอตรวจสอบยนยนการปฏบตตามมาตรการควบคมวตถแตละขนตอนของการผลต ประเดนปญหาตองสบสวนในเชงลกถงระดบทเหมาะสมกบความสาคญ พรอมกบการจดทาเปนเอกสารอยางครบถวน อกทงตองมระบบการปฏบตในหนวยงานเพอใหมนใจวามการดาเนนการทมประสทธผลในการแกไขและการปองกนปญหา

ขอ ๖ เซลล เนอเยอ และอวยวะทมวตถประสงคนามาใชผลตผลตภณฑยาไดมาจากเซลลตางสายพนธ ตองมาจากสตวทเพาะเลยงในพนทเฉพาะ (อาคารเพาะเลยงทมรวกนเขต) เพอวตถประสงคน และตองไมนา

๑๘

เซลล เนอเยอ และอวยวะจากสตวปาหรอสตวจากหนวยฆาสตวมาใช ในทานองเดยวกน หามใชเนอเยอของสตวรนแรก (founder animals) ดวยเชนกน ตองตรวจตดตามสถานะสขภาพสตว และจดทาเปนเอกสาร

ขอ ๗ สาหรบผลตภณฑเซลลบาบดทไดจากเซลลตางสายพนธ ใหปฏบตตามคาแนะนาอนทเหมาะสมเกยวกบการจดหาและการทดสอบเซลลทมาจากสตว เชน เอกสาร EMA Guideline document on xenogeneic cell-based medicinal products ๒.๒ ผลตภณฑสารกอภมแพ สารกอภมแพอาจผลตไดโดยการสกดจากแหลงกาเนดตามธรรมชาต หรอผลตโดยเทคโนโลยดเอนเอสายผสม

ขอ ๑ ตองระบรายละเอยดของสารกอภมแพทเปนแหลงตงตนอยางเพยงพอ เพอใหมนใจถงความสมาเสมอของการจดหาวตถดบทนามาใช เชน การระบชอสามญ ชอวทยาศาสตร แหลงกาเนด ถนทอยตามธรรมชาต ขดจากดการปนเปอน วธการเกบรวบรวม สารกอภมแพทไดจากสตวตองมาจากสตวทมสขภาพแขงแรง ตองมระบบการควบคมความปลอดภยทางชวภาพทเหมาะสมในการเลยงโคโลน (เชน ไร และสตว) ทนามาสกดสารกอภมแพ ซงตองจดเกบสารกอภมแพในสภาวะทกาหนดขนเพอลดการเสอมสภาพใหนอยทสด

ขอ ๒ ตองระบรายละเอยด และตรวจสอบความถกตองของขนตอนในกระบวนการผลต ซงประกอบดวยขนตอนกอนดาเนนการผลต (pre-treatment) การสกด การกรอง การแยกสารผานเยอ การทาใหเขมขน หรอการทาเยอกแหง

ขอ ๓ ตองระบรายละเอยดขนตอนการดดแปลงในการผลตสารสกดสารกอภมแพดดแปลง เชน สารกอภมแพดดแปลง สารกอภมแพทถกคอนจเกต ตองบงชและควบคมผลตภณฑระหวางผลต

ขอ ๔ ผลตภณฑทเปนสารผสมของสารสกดของสารกอภมแพ ตองเตรยมจากสารสกดของสารกอภมแพแตละชนดทมาจากวตถแหลงเดยว สารสกดของสารกอภมแพแตละชนดถอเปนสารออกฤทธ ๑ รายการ

๒.๓ ผลตภณฑทเปนสารภมคมกนจากสตว (Animal Immunosera Products) ขอ ๑ ตองระมดระวงเปนพเศษในการควบคมสารกอภมแพทมแหลงทมาจากสงมชวต เพอรบประกนคณภาพ ความสมาเสมอ และปราศจากสารเจอปนจากภายนอก การเตรยมสารทใชเพอกระตนภมคมกนสตวทเปนแหลงตนตอ (เชน แอนตเจน ตวพาแฮปเทน สารเสรม สารเพมความคงตว) และการเกบรกษาสารเหลานกอนนาไปกระตนภมคมกนในสตวตองปฏบตตามวธปฏบตงานทจดทาเปนเอกสาร

ขอ ๒ ตารางกาหนดการกระตนภมคมกน การทดสอบเลอด และการเกบตวอยางเลอดตองสอดคลองตามทไดรบอนมตในทะเบยนตารบยา หรอเอกสารประกอบการขออนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก

ขอ ๓ สภาวะการผลตในการเตรยมสวนประกอบยอยของแอนตบอด (เชน Fab or F(ab’)) และการดดแปลงตองเปนไปตามพารามเตอรทไดรบการตรวจสอบความถกตองและอนมต กรณทเอนไซมทใชมสวนประกอบหลายชนดตองรบประกนวาเอนไซมมความสมาเสมอในสวนประกอบทกครงทนามาใช

๑๙

๒.๔ วคซน ขอ ๑ การผลตวคซนจากไขของสตวปกตองรบประกนสขภาพของสตวปกทงฝง (แมวาสตวปกนนจะระบวาเปนสตวปลอดโรคหรอมสขภาพดกตาม)

ขอ ๒ ตองตรวจสอบความถกตองของการปดผนกทสมบรณของภาชนะบรรจผลตภณฑระหวางการผลต และตรวจสอบความถกตองของระยะเวลาในการจดเกบเชนกน

ขอ ๓ ตองไมเปดภาชนะ หรอสมตวอยางผลตภณฑททาใหหมดฤทธในบรเวณทมสารชววตถทมชวต

ขอ ๔ ลาดบขนตอนการเตมสารออกฤทธ สารเสรม และสารปรงแตงในขนตอนการพฒนาสตรตารบของผลตภณฑระหวางการผลต หรอผลตภณฑสดทาย ตองเปนไปตามวธทระบไวในเอกสารการผลต หรอบนทกรนผลต

ขอ ๕ การใชสงมชวตทมระดบความปลอดภยทางชวภาพสง (เชน สายพนธททาวคซนทกอใหเกดโรคระบาด) เพอใชในการผลต หรอการทดสอบ ตองจดเตรยมสถานทในการกกเกบทเหมาะสม และตองไดรบการอนมตจากหนวยงานทมอานาจควบคมระดบประเทศ และตองมเอกสารการอนมตเพอการตรวจสอบยนยน ๒.๕ ผลตภณฑทไดจากวธดเอนเอสายผสม (Recombinant products) ขอ ๑ ตองรกษาสภาวะของกระบวนการทางานใหเปนไปตามพารามเตอรทไดรบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการในการเจรญเตบโตของเซลล การสกดโปรตน และขนตอนการทาใหบรสทธ เพอรบประกนวาผลตภณฑมความสมาเสมอโดยกระบวนการทางานสามารถลดระดบของสงทไมบรสทธทมใหเหลออยในระดบทยอมรบไดภายในกรอบทกาหนดไว ประเภทของเซลลทใชในการผลตอาจตองมมาตรการบางอยางเพมเตมเพอรบประกนวาไมมไวรสปนเปอนอย การผลตทมการเกบเกยวหลายครง ระยะเวลาการเพาะเลยงทตอเนองตองดาเนนการภายในชวงทกาหนดไว

ขอ ๒ กระบวนการทาใหบรสทธการกาจดโปรตนของเซลลเจาบานทไมตองการ กรดนวคลอก คารโบไฮเดรต ไวรส หรอสงเจอปนอน ตองอยภายในขดจากดตามทกาหนดซงไดรบการตรวจสอบความถกตอง ๒.๖ ผลตภณฑโมโนโคลนอล แอนตบอด (Monoclonal antibody products) ขอ ๑ โมโนโคลนอล แอนตบอดอาจผลตจากมรน ไฮบรโดมา (murine hybridomas) ไฮบรโดมาของมนษย (human hybridoma) หรอผลตโดยเทคโนโลยดเอนเอสายผสม ตองมมาตรการทเหมาะสมในการควบคมเซลลตงตนทแตกตางกน (รวมถงเซลลเลยง ถามการใช) และวตถดบทใชในการผลตไฮบรโดมา หรอเซลลไลนเพอรบประกนความปลอดภยและคณภาพของผลตภณฑ อกทงตองตรวจสอบยนยนวามาตรการเหลานยงอยภายในขดจากดทไดรบการอนมต ตองมงเนนเปนพเศษเรองการปราศจากการปนเปอนจากไวรส ขอมลทไดจากผลตภณฑทผลตโดยแพลตฟอรมเทคโนโลย (platform technology) แบบเดยวกนอาจยอมรบไดถาแสดงใหเหนถงความเหมาะสมของการดาเนนการผลต

ขอ ๒ ตองตรวจสอบยนยนวาหลกเกณฑทจะตองตรวจตดตามหลงเสรจสนกระบวนการผลต และสาหรบการยตกระบวนการผลตในชวงตน อยภายในขดจากดทไดรบการอนมต

๒๐

ขอ ๓ สภาวะการผลตในการเตรยมชนสวนยอยของแอนตบอด (เชน Fab หรอ F(ab’)) และการดดแปลงแกไขเพมเตม (เชน การตดฉลากกมมนตรงส การคอนจเกต การเชอมตอทางเคม) ตองเปนไปตามพารามเตอรทไดรบการตรวจสอบความถกตอง ๒.๗ ผลตภณฑทไดจากสตวดดแปลงพนธกรรม (Transgenic animal products) ความสมาเสมอของวตถดบทไดจากแหลงทมการดดแปลงพนธกรรมมแนวโนมทจะเกดปญหา มากกวาแหลงทางชวภาพทไมมการดดแปลงพนธกรรม จงมความจาเปนตองมขอกาหนดเพมขนเพอแสดงใหเหนความสมาเสมอของผลตภณฑในแตละรนผลตในทกแงมม

ขอ ๑ การผลตผลตภณฑยาชววตถสามารถทาไดในสตวหลากหลายสปชส โดยสารชววตถอาจถกผลตหรอถกสรางขนในของเหลวในรางกายของสตว (เชน นานม) กอนทาการเกบรวบรวมมาทาใหบรสทธตอไป สตวแตละตวทใชในการผลตตองระบใหเหนอยางชดเจนดวยเครองหมายทไมเหมอนกน และตองจดเตรยมวธการสารอง ในกรณเกดการสญหายของเครองหมายเบองตน (primary marker)

ขอ ๒ การเลยงและดแลสตวตองจดใหเปนไปในลกษณะทสตวมการสมผสกบเชอกอโรคและเชอทสามารถตดตอจากสตวสมนษยไดใหนอยทสด ตองจดใหมมาตรการทเหมาะสมในการปองกนสตวจากสงแวดลอมภายนอก ตองจดเตรยมโปรแกรมตรวจตดตามสขภาพของสตว รวมถงตองบนทกผลการตรวจตดตามเกบไว หากเกดเหตการณไมปกต ตองสบสวนหาสาเหตและพจารณาผลกระทบตอการใชสตวในการผลตอยางตอเนอง และผลกระทบตอผลตภณฑรนกอนหนาททาการผลต นอกจากน ตองดแลใหมนใจวา ไมมผลตภณฑทใชรกษาสตวปนเปอนผลตภณฑยาชววตถ

ขอ ๓ ตองมบนทกการลาดบวงศตระกลสตวตงแตสตวรนแรกทนามาใชงานจนถงสตวทใชในการผลต เนองจากสายพนธของเซลลดดแปลงพนธกรรมจะไดมาจากยนของสตวรนแรกเพยงตวเดยว จงตองปองกนไมใหสารทมาจากสตวดดแปลงพนธกรรมตางกนมาผสมปะปนกน

ขอ ๔ สภาวะการเกบผลตภณฑจากสตวตองสอดคลองตามสภาวะทระบอยในทะเบยนตารบยาหรอเอกสารประกอบการขออนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก ตารางการเกบและสภาวะการนาสตวออกจากการผลตตองปฏบตตามมาตรฐานวธปฏบตงานและขดจากดการยอมรบทผานการอนมต

๒.๘ ผลตภณฑทไดจากพชดดแปลงพนธกรรม ความสมาเสมอของวตถดบทไดจากแหลงดดแปลงพนธกรรม มแนวโนมจะเกดปญหามากกวาวตถดบทไดจากแหลงผลตโดยชวเทคโนโลยทไมมการดดแปลงพนธกรรม จงมความจาเปนตองมขอกาหนดเพมขนเพอแสดงใหเหนความสมาเสมอของผลตภณฑในแตละรนผลตในทกแงมม

ขอ ๑ ตองมมาตรการเพมเตมจากทระบในบทท ๑ เพอปองกนการปนเปอนของธนาคารพชดดแปลงพนธกรรมแมบท และธนาคารพชดดแปลงพนธกรรมทใชงานจากวตถโดยพชทมาจากภายนอก และสารปนเปอนทมาจากภายนอก รวมถงตองตรวจตดตามความคงตวของยนภายในชวงจานวนรน (generation number) ทกาหนด

๒๑

ขอ ๒ พชทใชในการผลตตองระบใหเหนอยางชดเจนดวยเครองหมายทไมเหมอนกน ตองตรวจสอบยนยนลกษณะสาคญของพชทปลก รวมถงความสมบรณแขงแรง ตามชวงเวลาทกาหนดตลอดระยะเวลาการเพาะปลก เพอรบประกนความสมาเสมอของผลผลต

ขอ ๓ ตองกาหนดใหมมาตรการปองกนและรกษาความปลอดภยของพชทปลก เพอลดความเสยงจากการปนเปอนดวยจลนทรย และการปนเปอนขามดวยพชอนทไมเกยวของใหนอยทสด นอกจากน ตองมมาตรการปองกนการปนเปอนของผลตภณฑจากสารอน เชน ยาฆาแมลง และปย ตองจดทาโปรแกรมการตรวจตดตาม และตองบนทกผลของการตรวจตดตามไว หากมเหตการณไมปกต ตองสบสวนหาสาเหต และพจารณาผลกระทบตอการใชพชรนนนในการผลตผลตภณฑตอไป

ขอ ๔ ตองกาหนดเงอนไขการนาพชออกจากการดาเนนการผลต และขดจากดการยอมรบสาหรบสารทอาจรบกวนกระบวนการทาใหบรสทธ (เชน โปรตนจากเซลลเจาบาน) และตองตรวจสอบยนยนวาผลทไดอยภายในขดจากดการยอมรบทไดรบการอนมต

ขอ ๕ ตองบนทกสภาวะแวดลอม (เชน อณหภม ฝน) ทอาจมผลกระทบตอลกษณะดานคณภาพ และผลผลตของผลตภณฑโปรตนรคอมบแนนททพชสรางขนตงแตเรมปลก ตลอดชวงการเพาะปลกไปจนถงการเกบเกยว และชวงระยะเวลาการเกบรกษาสงทเกบเกยวมา โดยการตงหลกเกณฑใหพจารณาตามหลกการตามแนวทางของเอกสาร เชน Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal origin

๒.๙ ผลตภณฑยนบาบด ผลตภณฑยนบาบดแบงออกเปน ๒ ประเภท คอ พาหะและเซลลดดแปลงพนธกรรม ขอกาหนดในสวนนครอบคลมผลตภณฑ ๒ ประเภทน สาหรบผลตภณฑยนบาบดทไดมาจากเซลล อาจนาขอกาหนดบางสวน ในหวขอ ๒.๑๐ ผลตภณฑเซลลบาบดทไดจากเซลลรางกายมนษยและเซลลสตวอนและผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ มาบงคบใช

ขอ ๑ เนองจากเซลลทนามาใชในการผลตผลตภณฑยนบาบดไดมาจากมนษย (มาจากคนเดยวกน หรอตางคนกน) หรอมาจากสตว (ตางสายพนธ) จงมความเสยงทจะเกดการปนเปอนจากสารทมาจากภายนอก (adventitious agents) จงตองพจารณาเปนกรณพเศษในการแยกสารทไดมาจากเซลลคนเดยวกนทไดรบ มาจากผบรจาคทตดเชอ ความคงทนของมาตรการควบคมและการทดสอบสาหรบวตถตงตน สารเพมความ คงตวขณะแชแขง อาหารเลยงเชอ เซลล และพาหะตองปฏบตตามหลกการในการประเมนความเสยงดานคณภาพ และสอดคลองกบเอกสารทะเบยนตารบยา หรอเอกสารประกอบการขออนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก เซลลไลนทนามาใชเปนพาหะของไวรส ตลอดจนมาตรการควบคมและทดสอบ เซลลไลนเหลาน ตองปฏบตตามหลกการในการประเมนความเสยงดานคณภาพเชนเดยวกน และใหใชระบบของรนพนธเชอไวรส และระบบธนาคารเซลล หากมความเกยวของ

ขอ ๒ ปจจยตาง ๆ เชน ธรรมชาตของสารพนธกรรม ประเภทของพาหะ (ทเปนไวรสหรอไมใชไวรส) และประเภทของเซลลทใชในการผลต ยอมมโอกาสปนเปอนดวยสงเจอปน สารทมาจากภายนอก และการปนเปอนขามทตองนามาพจารณาประกอบการจดทากลยทธทงปวงเพอลดความเสยงใหเหลอนอย และใหนากลยทธนมาใชในการออกแบบกระบวนการผลต สงอานวยความสะดวก และเครองมอทใชในการผลตและเกบรกษา วธการทาความสะอาด และการขจดการปนเปอน การบรจ การตดฉลาก และการจดจาหนายผลตภณฑ

๒๒

ขอ ๓ การผลตและการทดสอบผลตภณฑยนบาบดเกดปญหาเฉพาะเกยวกบความปลอดภยและคณภาพของผลตภณฑสาเรจรป รวมถงความปลอดภยของผใชผลตภณฑและเจาหนาททเกยวของ จงให ทาการควบคมผลตภณฑตามการจาแนกอนตรายของสารชวภาพประกอบกบใหนาวธการประเมนความเสยงมาใชเพอความปลอดภยของผปฏบตงาน สงแวดลอม และผปวย ทงน ใหใชกฎหมายภายในประเทศหรอมาตรการความปลอดภยระหวางประเทศ

ขอ ๔ ตองนาหลกการประเมนความเสยงดานคณภาพมาใชในการควบคมบคลากร (รวมถงเจาหนาทฝายควบคมคณภาพและเจาหนาทซอมบารง) ทศทางการไหลของวตถ รวมถงการจดเกบ และการทดสอบ (เชน วตถดบ ตวอยางผลตภณฑทอยระหวางการผลตและผลตภณฑสดทาย และตวอยางจากการตรวจตดตามสงแวดลอม) โดยใหใชแผนภมการไหลแบบทศทางเดยว ทงน ใหพจารณาถงกรณการเคลอนยายระหวางบรเวณทใชสงมชวตดดแปลงพนธกรรมตาง ๆ กบบรเวณทใชสงมชวตทไมดดแปลงทางพนธกรรม

ขอ ๕ การออกแบบสถานท และเครองมอทใชในการปฏบตงานตองคานงถงวธในการทาความสะอาดและการขจดการปนเปอนทจาเปนตอการจดการสงมชวตชนดตาง ๆ และหากเปนไปได ตองเสรมดวยวธทตรวจหาสงมชวตเฉพาะเจาะจงทถกเพาะเลยงไวเพอการผลตในแผนงานการตรวจตดตามสงแวดลอมเพมเตม

ขอ ๖ ตองมมาตรการปองกนการมใหไวรสสายพนธดงเดมเขาไปอยกบพาหะทใชในการเพมจานวน เพราะอาจนาไปสการเพมจานวนของพาหะทมความรนแรงดวยเทคโนโลยสายผสมเกดขน

ขอ ๗ ตองมแผนฉกเฉนสาหรบจดการกบกรณเกดอบตเหตรวไหลของสงมชวต โดยแผนนตองระบถงวธการและขนตอนปฏบตการสาหรบการกกเกบ การปองกนผปฏบตงาน การทาความสะอาด การขจดการปนเปอน และความปลอดภยทจะนากลบไปใชใหม ทงน ใหประเมนผลกระทบตอผลตภณฑหรอตอสงอนทอยในบรเวณเกดเหต

ขอ ๘ พนทสาหรบการผลตพาหะของไวรสตองแยกออกจากพนทอนโดยมมาตรการเฉพาะ โดยบรหารจดการการแยกพนทใหเหนวามประสทธผล หากเปนไปได ตองดาเนนการในระบบปดในขนตอนการเกบรวบรวมตวอยาง และการขนยายเพอปองกนการรวไหลของสารจากเชอไวรส

ขอ ๙ ไมอนญาตใหผลตพาหะทมาจากไวรสยนบาบดหลายชนดในพนทเดยวกน และเวลาเดยวกน กรณทเปนการผลตพาหะชนดทไมใชไวรสอาจทาไดในพนทเดยวกน โดยการควบคมทใชหลกการในการประเมนความเสยงดานคณภาพ ตองแสดงใหเหนวาวธการปฏบตในการเปลยนการผลตจากผลตภณฑชนดหนงไปยงผลตภณฑอกชนดหนงแบบแยกตามเวลา มประสทธผล

ขอ ๑๐ ตองมขอมลรายละเอยดทเพยงพอในขนตอนของการผลตพาหะและเซลลดดแปลงพนธกรรมเพอใหมนใจวาสามารถตรวจสอบกลบผลตภณฑยนบาบดไดตงแตขอมลของวตถดบ (พลาสมด ยนทใชและลาดบยนทควบคม ธนาคารเซลล สตอกของพาหะไวรส และทไมใชไวรส) ไปจนถงผลตภณฑสาเรจรป

ขอ ๑๑ การขนสงผลตภณฑทม และ/หรอประกอบดวยสงมชวตดดแปลงพนธกรรม ตองสอดคลองตามกฎหมายระเบยบอยางเหมาะสม

ขอ ๑๒ การปลกถายยนจากภายนอกรางกาย (ex-vivo gene) ไปยงเซลลผรบ มขอพจารณา ดงน

๑๒.๑ ตองดาเนนการในสถานททจดไวเปนการเฉพาะสาหรบการทากจกรรมเหลาน ซงตอง มการจดการดานการกกเกบอยางเหมาะสม

๒๓

๑๒.๒ ตองมมาตรการ (รวมถงขอพจารณาในขอ ๑๐ ของบทท ๑ ขอกาหนดทวไป) เพอลดโอกาสเกดการปนเปอนขาม และการผสมปะปนของเซลลทไดรบจากผปวยรายอน ซงรวมถงการใชวธการ ทาความสะอาดทไดรบการตรวจสอบความถกตอง การใชพาหะไวรสหลายชนดพรอมกน ตองอยภายใตการควบคมตามหลกการในการประเมนความเสยงดานคณภาพ ไมอนญาตใหนาพาหะไวรสบางชนด (เชน เรโทรไวรส หรอเลนตไวรส) มาใชในกระบวนการผลตเซลลดดแปลงพนธกรรม จนกวาจะสามารถแสดงใหเหนวาปราศจากการเพมจานวนของพาหะปนเปอนทมความรนแรง

๑๒.๓ ตองคงรกษาขอกาหนดการตรวจสอบกลบ และมคาจากดความทชดเจนของแตละรนผลต ตงแตแหลงทมาของเซลล ไปจนถงภาชนะบรรจผลตภณฑขนสดทาย

๑๒.๔ ผลตภณฑทไมไดใชการถายโอนยนไปยงผรบดวยวธการทางชววทยา ตองทาการทดสอบ และบนทกหลกฐานคณสมบตทางเคม-ฟสกสของผลตภณฑไว ๒.๑๐ ผลตภณฑเซลลบาบดทไดจากเซลลรางกายมนษยและเซลลสตวอนและผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ (Somatic and xenogeneic cell therapy products and tissue engineered products) ผลตภณฑทมาจากเซลลดดแปลงพนธกรรมและไมถกจดอยในประเภทผลตภณฑยนบาบด อาจนาหลกเกณฑคาแนะนาบางประการตามขอ ๒.๙ ผลตภณฑยนสบาบด มาใชได ดงน ขอ ๑ การใชสารอน (เชน ผลตภณฑจากเซลล โมเลกลชวภาพ สารชวภาพ สารพยง โครงเมทรกซ) ตองมาจากแหลงทมาทไดรบอนญาต (เชน ผลตภณฑยาทไดรบอนญาต หรอเครองมอแพทยทไดรบประเมนตามมาตรฐานวธ เชน เครองมอแพทยทมเครองหมายรบรอง (marked CE) ตามมาตรฐานยโรป) ขอ ๒ กรณมเครองมอ (แพทย) ซงรวมถงเครองมอทประกอบขนเอง ทรวมอยเปนสวนหนงของผลตภณฑยา ๒.๑ ตองมขอตกลงเปนลายลกษณอกษรระหวางผผลตผลตภณฑยาและผผลตเครองมอแพทย ขอตกลงดงกลาวตองใหขอมลเกยวกบเครองมอแพทยอยางเพยงพอ เพอหลกเลยงการเปลยนแปลงแกไขคณสมบตของเครองมอดงกลาวระหวางการผลตผลตภณฑเพอการบาบดรกษาขนสง ซงยงตองรวมถงขอกาหนดเพอควบคมขอเสนอการเปลยนแปลงสาหรบเครองมอแพทย

๒.๒ ตองมขอตกลงทางเทคนคทกาหนดใหมการแลกเปลยนขอมลทเกยวของกบความเบยงเบนในการผลตเครองมอแพทย

ขอ ๓ เนองจากเซลลรางกายทไดจากมนษย (จากคนเดยวกนหรอตางคนกน) หรอไดจากสตว (เซลลตางสายพนธ) มความเสยงทจะเกดการปนเปอนจากสารทมาจากภายนอก ดงนน ตองพจารณาเปนพเศษเกยวกบการแยกวตถดบทมาจากบคคลเดยวกนทไดมาจากผบรจาคทตดเชอ หรอเกยวกบการรวบรวมเซลล ตองสรางความมนใจในความแนนอนสมาเสมอ (Robustness) ของมาตรการควบคมและการทดสอบทนามาใชกบแหลงวตถดบเหลาน สตวทมการนาเนอเยอหรอเซลลมาใชตองเลยงด และนามาผานกระบวนการตามหลกการทกาหนดในแนวทางปฏบตทเกยวของ

ขอ ๔ ตองใหความใสใจกบขอกาหนดทจาเพาะเจาะจงในขนตอนระหวางการแชแขง เชน อตราการเปลยนแปลงของอณหภมระหวางการนาไปแชแขงหรอการละลาย ชนดของอปกรณเกบรกษา ตลอดจนสถานทตง

๒๔

และกระบวนการนาออกมาใชใหม ตองลดความเสยงจากการปนเปอนขาม รกษาคณภาพของผลตภณฑ และอานวยความสะดวกในการนาออกมาใชใหมอยางแมนยา ตองมวธปฏบตงานเปนลายลกษณอกษรเกยวกบการจดการ และจดเกบผลตภณฑอยางปลอดภยดวยตวบงชทางเซรมวทยาทเปนบวก

ขอ ๕ ตองทดสอบความปราศจากเชอสาหรบเซลลเพาะเลยงและธนาคารเซลลทปราศจากยาปฏชวนะ เพอแสดงวาปราศจากการปนเปอนจากแบคทเรยและเชอรา และใหคานงถงการตรวจพบสงมชวตทเจรญได ในอาหารเลยงเชอจาเพาะบางชนดดวย

ขอ ๖ หากเกยวของ ตองจดใหมแผนการตรวจตดตามความคงสภาพของผลตภณฑยารวมกนกบตวอยางอางอง และตวอยางเกบกนในปรมาณทเพยงพอสาหรบการตรวจสอบเพมเตม นยามศพท

สารเสรมฤทธ (Adjuvant) หมายความวา สารเคมหรอสารชวภาพทชวยเพมการกระตนการตอบสนองของระบบภมคมกนตอแอนตเจน

ผลตภณฑยาเพอการบาบดรกษาขนสง (Advanced Therapeutic Medicinal Products: ATMP) หมายความวา ผลตภณฑยาสาหรบมนษยทอยในกลมตอไปน คอ ผลตภณฑยนบาบด ผลตภณฑเซลลบาบดจากเซลลมนษย และผลตภณฑวศวกรรมเนอเยอ

สารกอภมแพดดแปลง (Allergoids) หมายความวา สารกอภมแพทถกดดแปลงทางเคมเพอลดความไวตอการเกดปฏกรยาของอมมโนโกลบลน อ

แอนตเจน (Antigen) หมายความวา สารทสามารถกระตนใหเกดการตอบสนองตอระบบภมคมกนแบบเฉพาะเจาะจง (เชน สารพษ โปรตนแปลกปลอม แบคทเรย เซลลเนอเยอ)

แอนตบอด (Antibody) หมายความวา โปรตนทผลตโดยเซลลบ ลมโฟไซต สามารถจบกบแอนตเจนเฉพาะเจาะจง แอนตบอดอาจแบงออกเปน ๒ ประเภทหลกตามความแตกตางของกระบวนการผลต

โมโนโคลนอล แอนตบอด (Monoclonal antibody: MAb) หมายความวา กลมประชากรของแอนตบอดมคณสมบตทเหมอนกนซงผลตมาจากเซลลเมดเลอดขาวลมโฟไซตหรอโดยเทคโนโลยพนธวศวกรรม โดยมความจาเพาะในการเชอมตาแหนงทเฉพาะเจาะจงบนแอนตเจนเพยงตาแหนงเดยว โพลโคลนอล แอนตบอด (Polyclonal antibody) หมายความวา แอนตบอดทไดจากเซลลเมดเลอดขาวลมโฟไซตหลายชนด ซงผลตขนมาในรางกายของมนษยและสตวเพอตอบสนองตอตาแหนงบนแอนตเจนทมาจากภายนอกรางกาย

พนท (Area) หมายความวา กลมเฉพาะของหองภายในสงปลกสรางเดยวกนทเกยวของกบการผลตผลตภณฑหนงหรอหลายชนด ซงใชระบบจดการอากาศรวมกน

เชอทมอย (Bioburden) หมายความวา ปรมาณและประเภทของจลนทรยทมอยในวตถดบ อาหารเลยงเชอ สารชววตถ ผลตภณฑระหวางการผลต หรอผลตภณฑสาเรจรป โดยถอวาเปนการปนเปอนเมอมปรมาณ และ/หรอประเภทของจลนทรยเกนกวาขอกาหนด

ผลตภณฑยาชววตถ (Biological medicinal products) หมายความวา ผลตภณฑทมสารสาคญออกฤทธเปนสารชววตถ ซงสารชววตถ คอ สารทผลตหรอสกดจากแหลงทางชวภาพ และจาเปนตองมการ

๒๕

ตรวจสอบลกษณะและคณภาพโดยใชการทดสอบทางฟสกส-เคม-ชววทยารวมกน พรอมกบกระบวนการผลตและการควบคมคณภาพ

ระดบความปลอดภยทางชวภาพ (Biosafety Level: BSL) หมายความวา สภาวะการกกเกบทใชจดการกบสงมชวตทมอนตรายระดบแตกตางกนโดยจดแบงระดบความปลอดภยทางชวภาพเรมตนจากระดบ BSL1 (ความเสยงตาสด ไมทาใหเกดโรคในมนษย) จนถงระดบ BSL4 (ความเสยงสงสดทกอใหเกดโรครนแรง มโอกาสแพรกระจาย และไมมวธปองกน หรอวธรกษาทมประสทธผล)

การผลตตอเนองแบบแยกเวลาผลต (Campaigned manufacture) หมายความวา การผลตผลตภณฑเดยวกนหลายรนอยางตอเนองตามระยะเวลาทกาหนดไวในชวงหนง โดยปฏบตตามมาตรการการควบคมทไดรบการอนมตอยางเขมงวด กอนเปลยนการผลตไปยงผลตภณฑชนดอน ทงน ไมมการผลตผลตภณฑหลายชนดในเวลาเดยวกน แตอาจใชเครองมอเครองจกรชดเดยวกนในการผลต

ระบบปด (Closed system) หมายความวา การทตวยาสาคญหรอผลตภณฑไมมการสมผสกบสงแวดลอมของหองในระหวางการผลต

การใชแบบกกเกบ (Contained use) หมายความวา การปฏบตงานทใชกบจลนทรยดดแปลงพนธกรรมทถกเพาะเลยง เกบรกษา นามาใช ขนถาย และทาลายหรอกาจด โดยใชระบบปองกนแบบขวางกน (ทางกายภาพ / เคม / ชวภาพ) เพอจากดการสมผสของสงมชวตดงกลาวกบประชากรทวไปและสงแวดลอมภายนอก

การปลอยแบบเจตนา (Deliberate release) หมายความวา การปลอยจลนทรยดดแปลงพนธกรรม สสงแวดลอมโดยเจตนา

ภายนอกรางกาย (Ex-vivo) หมายความวา วธการปฏบตทกระทาในเซลล หรอเนอเยอภายนอกรางกายของสงมชวตแลวถายกลบคนสรางกายของสงมชวตนนอกครง

เซลลเลยง (Feeder cells) หมายความวา เซลลทใชรวมในการเพาะเลยงเพอบารงรกษาเซลลตนกาเนด (pluripotent stem cells) การเพาะเลยงเซลลตนกาเนดจากตวออนของมนษยปกตจะใชชนเซลลเลยงซงประกอบดวยไฟโบรบลาสทจากตวออนของหน หรอเซลลไฟโบรบลาสทจากตวออนมนษยทผานกระบวนการ เพอปองกนการแบงตวของเซลลตนกาเนด

ถงหมก (Fermenter) หมายความวา กรณทใชกบเซลลไลนของสตวเลยงลกดวยนานม คาวา “ถงหมก” หมายถง เครองเพาะชวมวล

ยน (Gene) หมายความวา ลาดบสายดเอนเอทเปนรหสใชผลตโปรตนจาเพาะหนงหรอหลายชนด

การปลกถายยน (Gene transfer) หมายความวา กระบวนการปลกถายยนในเซลล โดยเกยวของกบระบบการแสดงออกของยนไวกบระบบนาสงทเรยกวาพาหะ ซงไดจากแหลงไวรสหรอไมใชไวรส หลงจากการปลกถายยน เซลลดดแปลงสารพนธกรรมนนจะเรยกวา เซลลทถกถายโอนยน (transduced cells)

สงมชวตดดแปลงทางพนธกรรม (Genetically modified organisms: GMO) หมายความวา สงมชวต (ยกเวนมนษย) ทมการดดแปลงสารพนธกรรมในลกษณะทไมเกดขนเองตามธรรมชาตดวยการผสมพนธ และ/หรอการผสมรวมทางธรรมชาต

๒๖

แฮบเทน (Hapten) หมายความวา โมเลกลทมนาหนกโมเลกลตาทไมสามารถกระตนใหเกดการตอบสนองทางภมคมกนไดดวยขนาดของตวเอง เวนแตจะรวมตวกบโมเลกลอนทเปน “ตวพา”

ไฮบรโดมา (Hybridoma) หมายความวา เซลลไลนทมการขยายตวไดซงคดหลงแอนตบอด (โมโนโคลนอล) ทตองการ ปกตแลวเกดจากการหลอมรวมของเซลลเมดเลอดขาวชนดบ ลมโฟไซตกบเซลลมะเรงเขาดวยกน

ภายในรางกาย (in vivo) หมายความวา วธการปฏบตทกระทาในสงมชวต

วธการแบบมองยอนกลบ (Look-back) หมายความวา วธการปฏบตทจดทาเปนเอกสารเพอตรวจสอบกลบสารชววตถออกฤทธหรอผลตภณฑชววตถ ซงอาจไดรบผลกระทบอนไมพงประสงคจากการใชหรอการรวมสารทมาจากสตวหรอมนษยเขาไว ซงสารนนไมผานการทดสอบการปลอยผาน เนองจากมสารปนเปอน หรอเกดความกงวลในเรองแหลงทมาของสารจากมนษยหรอสตวปรากฏอยางชดเจน

ธนาคารเซลลแมบท (Master Cell Bank: MCB) หมายความวา แหลงรวมของเซลลชนดเดยวซงเตรยมมาจากการนาโคลนของเซลล (cell clone) ทเลอกแลวมาเพมจานวนภายใตสภาวะควบคม และแบงบรรจลงในภาชนะยอย ๆ และเกบรกษาภายใตสภาวะทกาหนดไว ธนาคารเซลลแมบทนถกนามาใชเพอสรางธนาคารเซลลทใชงานทงหมด รนพนธเชอไวรสแมบท (MVS) - ความหมายเหมอนทกลาวขางตน แตเกยวของกบเชอไวรส ธนาคารสารดดแปลงพนธกรรมแมบท – ความหมายเหมอนทกลาวขางตน แตใชสาหรบพชหรอสตวดดแปลงพนธกรรม

สงมชวตเดยวไมปนเปอน (Monosepsis (axenic)) หมายความวา สงมชวตชนดเดยวทใชในการเพาะเลยงซงไมถกปนเปอนดวยสงมชวตชนดอน

สถานทผลตหลายผลตภณฑ (Multi-product facility) หมายความวา สถานททใชในการผลต ไมวาจะเปนการผลตแบบทาพรอมกนหลายผลตภณฑ หรอผลตแบบแยกเวลาผลต สามารถผลตสารชววตถออกฤทธและผลตภณฑชววตถไดหลายชนด โดยเครองมอทใชในการผลตอาจมการแยกจาเพาะหรอไมแยกจาเพาะตอการผลตสารออกฤทธหรอผลตภณฑกได

พลาสมด (Plasmid) หมายความวา พลาสมดเปนชนสวนของดเอนเอ ทมกพบอยในเซลลแบคทเรยมลกษณะเปนวงกลมทแยกจากโครโมโซมของเซลล ซงสามารถดดแปลงไดดวยเทคนคชววทยาโมเลกล ทาใหบรสทธและแยกออกจากเซลลแบคทเรย และนาไปใชในการถายโอนดเอนเอไปยงเซลลอน

กลมเซลลปฐมภม (Primary cell lot) หมายความวา กลมของเซลลปฐมภมทถกขยายอยางนอยทสดใหมจานวนพอเพยงตอการนาไปใช

ผรบผดชอบ (Responsible Person: RP) หมายความวา บคคลทรบผดชอบรบประกนวาแตละรนผลตของสารชววตถออกฤทธหรอผลตภณฑยาชววตถมการผลต และตรวจสอบใหถกตองตามกฏหมาย และตรงตามขอกาหนดเฉพาะของผลตภณฑ และขอกาหนดตามทไดขนทะเบยนตารบไว “ผรบผดชอบ” เทยบเทากบ “ผทไดรบการรบรอง” ตามบญญตศพทของสหภาพยโรป

ผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหตหรอเนอเยอ (Responsible person for blood or tissue establishment) หมายความวา คานเทยบเทากบ คาวา “ผรบผดชอบ”ตามบญญตศพทของสหภาพยโรป

สารพยง (Scaffold) หมายความวา สารหรอแมททรกซสาหรบชวยพยง ชวยการนาสง ซงอาจเสรมโครงสราง หรอเออตอการเคลอนท ทาหนาทยดเกาะ หรอขนสงเซลล และ/หรอโมเลกลทมฤทธทางชวภาพ

๒๗

เซลลรางกาย (Somatic cells) หมายความวา เซลลทไมใชเซลลสบพนธซงประกอบขนเปนรางกายมนษยหรอสตว เซลลเหลานอาจเปนเซลลรางกายมชวตทมาจากตนเอง (จากผปวย) หรอมาจากบคคลอน หรอมาจากเซลลตางสายพนธ (เชน จากสตว) เซลลดงกลาวนมการจดการ หรอปรบเปลยนผานกระบวนการภายนอกรางกายของสงมชวต และถายกลบคนสรางกายอกครง เพอทาใหไดผลเพอการบาบดรกษา การวนจฉย หรอการปองกนโรคในมนษย

วตถดบปลอดเชอ (Specified pathogen free: SPF) หมายความวา วตถดบจากสตว (เชน ไก ตวออน หรอเซลลเพาะเลยง) ทใชในการผลต หรอการควบคมคณภาพของผลตภณฑยาชววตถทมาจากฝงสตวทปลอดจากเชอโรคจาเพาะ คาวา ฝงสตวหรอกลมของสตวดงกลาว หมายถง สตวทเลยงในสงแวดลอมรวมกน และไดรบการดแลจากผเลยงทไมไดสมผสกบฝงสตวทไมปลอดเชอโรค

สงมชวตดดแปลงพนธกรรม (Transgenic) หมายความวา สงมชวตหนงทมยนจากสงมชวตอนแทรกอยในองคประกอบยนปกตโดยมวตถประสงคเพอการแสดงออกของยนทใชในการสรางสารชววตถทใชทางยา

พาหะ (Vector) หมายความวา ตวแทนของการนาสงซงจะสงขอมลพนธกรรมจากเซลลหนงหรอสงมชวตหนงไปยงเซลลหรอสงมชวตอน เชน พลาสมด ไลโปโซม ไวรส

พาหะเชอไวรส (Viral vector) หมายความวา พาหะทไดจากไวรสและทถกดดแปลงดวยเทคนคชววทยาโมเลกลในลกษณะทเลอกคงไวซงยนไวรสพอแมเพยงบางสวน ถายนทเกยวของกบความสามารถ ในการจาลองแบบของไวรสถกลบไป พาหะทไดกจะขาดความสามารถในการจาลองตวเอง

ธนาคารเซลลทใชงาน (Working cell bank: WCB) หมายความวา กลมของจลนทรยหรอเซลลทเปนเนอเดยวกน ซงถกแจกจายอยางสมาเสมอลงในภาชนะบรรจ และถกเกบรกษาใหมความคงตวเพอนามาใชในการผลต เซลลเหลานไดมาจากธนาคารเซลลแมบท รนพนธเชอไวรสทใชงาน - ความหมายเหมอนกบทกลาวขางตน แตเกยวกบเชอไวรส, ธนาคารสงมชวตดดแปลงพนธกรรมทใชงาน - ความหมายเหมอนกบทกลาวขางตน แตใชสาหรบพชหรอสตวดดแปลงพนธกรรม

โรคสตวทตดตอสมนษย (Zoonosis) หมายความวา โรคสตวทตดตอถายทอดสมนษยได

๑

ภาคผนวก ๓ การผลตเภสชภณฑรงส

หลกการ

การผลตเภสชภณฑรงสตองดาเนนการตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ และ ๒ ของประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน ภาคผนวกนระบรายละเอยดการปฏบตบางประการทเฉพาะเจาะจงกบเภสชภณฑรงส

หมายเหต (๑) เนอหาในภาคผนวกนไมครอบคลมการเตรยมเภสชภณฑรงสจากเครองกาเนด และอปกรณทมใบอนญาตในหนวยเตรยมเภสชภณฑรงส (ทงในโรงพยาบาล และหนวยเตรยมเภสชภณฑรงสนอกโรงพยาบาล) เวนแตจะมขอกาหนดภายในประเทศ

หมายเหต (๒) ตามขอกาหนดดานการปองกนอนตรายจากรงส ปรมาณรงสทางการแพทยทไดรบตองอยในความรบผดชอบทางคลนกของแพทยผปฏบตงาน (practitioner) ในหนวยเวชศาสตรนวเคลยร ทงทมการใช ในการวนจฉยและรกษา ตองมนกฟสกสการแพทยอยดวย

หมายเหต (๓) เนอหาในภาคผนวกนใหรวมถงเภสชภณฑรงสทใชในการทดลองทางคลนกดวย

หมายเหต (๔) การขนสงเภสชภณฑรงสใหเปนไปตามขอกาหนดของทบวงการพลงงานปรมาณระหวางประเทศ และขอกาหนดทางดานการปองกนอนตรายจากรงส

หมายเหต (๕) วธการผลตแบบอนนอกจากทอธบายในภาคผนวกนสามารถยอมรบได หากมการตรวจสอบความถกตอง และแสดงถงระดบการประกนคณภาพไดอยางนอยเทยบเทาวธทกลาวในภาคผนวกน บทนา

ขอ ๑ การผลตและการจดการกบเภสชภณฑรงสกอใหเกดอนตรายได โดยมระดบความเสยงขนอยกบชนดของรงสทแผออกมา พลงงานของรงสนนและคาครงชวตของไอโซโทปกมมนตรงสจงตองมความเขมงวดในการปองกนการปนเปอนขาม การปนเปอนดวยนวไคลดกมมนตรงส (Radionuclide) และการจดการกากกมมนตรงส

ขอ ๒ เภสชภณฑรงสบางชนดมคาครงชวตสน จงจาเปนตองปลอยผานกอนเสรจสนการทดสอบเพอควบคมคณภาพทงหมด ในกรณดงกลาว ตองมรายละเอยดขนตอนการปลอยผานผลตภณฑ รวมถงความรบผดชอบของผทเกยวของ และจาเปนตองประเมนประสทธผลของระบบประกนคณภาพอยางตอเนอง

ขอ ๓ หลกเกณฑฉบบนใชกบกระบวนการผลตของผผลตในภาคอตสาหกรรม สถาบน หรอศนยเวชศาสตรนวเคลยร หรอศนย Positron Emission Tomography (PET) ทมการผลตและควบคมคณภาพผลตภณฑตอไปน

๓.๑ เภสชภณฑรงส

๓.๒ เภสชภณฑรงสทสลายตวใหโพซตรอน (PET Radiopharmaceuticals)

๒

๓.๓ สารตงตนกมมนตรงส (Radioactive Precursors) เพอนาไปใชในการผลตเภสชภณฑรงส

๓.๔ เครองกาเนดนวไคลดกมมนตรงส (Radionuclide generator)

ชนดของการผลต ไมตองปฏบตตามหลกเกณฑ GMP

(Non-GMP)*

ใหปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ และสวนท ๒ รวมทงภาคผนวกทเกยวของ ในประกาศฉบบน

- เภสชภณฑรงส - เภสชภณฑรงสทสลายตวใหโพซตรอน - สารตงตนทมฤทธกมมนตรงส

ก า ร ผ ล ต ใ น เ ค ร อ งปฏกรณปรมาณหรอเครองไซโคลตรอน

การสงเคราะหทางเคม

ขนการทาใหบรสทธ

การดาเนนการผลต กา ร พฒนา ส ต รตารบและแบงตวง

การทาใหปราศจากเชอ หรอการทาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย

เครองกาเนดนวไคลดกมมนตรงส

ก า ร ผ ล ต ใ น เ ค ร อ งปฏกรณปรมาณหรอเครองไซโคลตรอน

การดาเนนการผลต

* สารตงตนและระบบการขนสงจากเครองไซโคลตรอนไปทอปกรณสาหรบการสงเคราะห อาจถอวาเปน

ขนตอนแรกของการผลตสารออกฤทธ ขอ ๔ ผผลตตองอธบายและใหเหตผลสนบสนนขนตอนการผลตสารออกฤทธและผลตภณฑยาสดทาย

และนาหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ หรอสวนท ๒ มาใชในกระบวนการ/ขนตอนการผลตทเฉพาะเจาะจง

ขอ ๕ การเตรยมเภสชภณฑรงสตองปฏบตตามขอกาหนดดานการปองกนอนตรายจากรงส

ขอ ๖ เภสชภณฑรงสทเปนยาฉดตองเปนไปตามขอกาหนด เรอง ความปราศจากเชอสาหรบยาฉด และสภาวะการทางานปราศจากเชอสาหรบการผลตผลตภณฑยาปราศจากเชอทกาหนดไวในภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตามประกาศฉบบน

ขอ ๗ ขอกาหนดและวธการทดสอบเพอควบคมคณภาพเภสชภณฑรงสทมการใชอยางแพรหลาย มระบอยในตารายาของยโรป หรอตารายาอนทเกยวของ หรอทไดรบการอนญาตวางจาหนาย

การทดลองทางคลนก ขอ ๘ เภสชภณฑรงสทเปนผลตภณฑยาวจยในการทดลองทางคลนกตองผลตตามขอกาหนดในภาคผนวก ๑๒

การผลตผลตภณฑยาวจย ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตามประกาศฉบบนดวย

การประกนคณภาพ ขอ ๙ การประกนคณภาพการผลตเภสชภณฑรงสเปนสงสาคญมาก เนองจากลกษณะเฉพาะของยา

ประเภทน และปรมาณการผลตนอยมาก อกทงในบางกรณ ตองใหยาแกผปวยกอนการทดสอบทงหมดเสรจสมบรณ

๓

ขอ ๑๐ ระบบการประกนคณภาพทมประสทธผลมความสาคญอยางยงยวด เนองจากตองปองกนมใหผลตภณฑเกดการปนเปอนและการปนเปอนขาม และตองปองกนสงแวดลอมและผปฏบตงานจากรงสดวย

ขอ ๑๑ ตองบนทกขอมลเกยวกบการตรวจตดตามสภาวะบรเวณผลต และการดาเนนการผลตอยางเขมงวด และเปนสวนหนงในการประเมนกระบวนการปลอยผานผลตภณฑ

ขอ ๑๒ ใหนาหลกการ เรอง การตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตองมาใชในการผลตเภสชภณฑรงส และตองใชวธการประเมนความเสยงมาพจารณาขอบเขตของการตรวจรบรอง และการตรวจสอบความถกตอง โดยตองปฏบตตามทงหลกเกณฑและวธการในการผลตยา และขอกาหนดดานการปองกนอนตรายจากรงส

บคลากร

ขอ ๑๓ การดาเนนการผลตทกขนตอนตองอยในความรบผดชอบของบคลากรทมความรดานการปองกนอนตรายจากรงส บคลากรทเกยวของกบการผลต การควบคมการวเคราะห และการปลอยผานเภสชภณฑรงสตองไดรบการอบรมอยางเหมาะสมเกยวกบการบรหารจดการคณภาพทเฉพาะเจาะจงกบเภสชภณฑรงส ผทไดรบมอบหมายตองเปนผรบผดชอบทงหมดในการปลอยผานผลตภณฑ

ขอ ๑๔ บคลากรทกคนทปฏบตหนาทในบรเวณทมการผลตผลตภณฑกมมนตรงส รวมทงพนกงาน ทาความสะอาดและพนกงานซอมบารง ตองไดรบการฝกอบรมเพมเตมเกยวกบผลตภณฑประเภทน

ขอ ๑๕ หากสถานทผลตตองใชรวมกบสวนงานวจย บคลากรดานงานวจยตองไดรบการอบรมอยางเพยงพอเกยวกบขอกาหนดของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตามประกาศฉบบน และฝายประกนคณภาพตองทบทวนและอนมตกจกรรมดานวจย เพอใหมนใจวากจกรรมการวจยนนไมกอใหเกดอนตรายตอการผลต เภสชภณฑรงส

อาคารสถานทและเครองมอ ทวไป

ขอ ๑๖ การผลตผลตภณฑกมมนตรงสตองทาในบรเวณทมการควบคม ทงดานสงแวดลอมและกมมนตภาพรงส ทกขนตอนการผลตตองทาในพนทปฏบตการระบบปดทจดเตรยมไวเฉพาะสาหรบเภสชภณฑรงส

ขอ ๑๗ ตองมมาตรการปองกนการปนเปอนขามจากบคลากร วตถ นวไคลดกมมนตรงส เปนตน ตองใชเครองมอทเปนระบบปด หากจาเปนตองใชเครองมอทเปนระบบเปดตองระมดระวงเปนพเศษ เพอลดความเสยงตอการปนเปอนใหนอยทสด การประเมนความเสยงตองแสดงใหเหนวาระดบความสะอาดของสภาวะแวดลอมของการผลตเหมาะสมกบชนดของผลตภณฑทกาลงผลต

ขอ ๑๘ การเขาถงบรเวณผลตตองเปลยนชด และจากดใหเฉพาะผทไดรบมอบหมายเทานน

ขอ ๑๙ บรเวณทางานรวมถงสภาพแวดลอมตองมการตรวจตดตามกมมนตภาพรงส อนภาค และเชอจลนทรยตามทกาหนดไวในการตรวจรบรองสมรรถนะ

๔

ขอ ๒๐ ตองมแผนการบารงรกษาปองกน การสอบเทยบ และการตรวจรบรอง ซงดาเนนการโดยผทมความร เพอใหมนใจวาสงอานายความสะดวกและเครองมอทงหมดทใชในการผลตเภสชภณฑรงสมความเหมาะสมและผานการตรวจรบรอง รวมทงตองเกบรกษาบนทกและบญชรายการ

ขอ ๒๑ ตองระวงการปนเปอนของกมมนตภาพรงสภายในสถานท และสงอานวยความสะดวก (facility) ตองควบคมอยางเหมาะสมเพอตรวจวดการปนเปอนกมมนตภาพรงส ซงทาไดดวยการวดโดยตรงดวยเครองมอวดทางรงส หรอวดทางออมโดยทาการทดสอบการซบ (swab) ทกระทาเปนประจา

ขอ ๒๒ พนผวของเครองมอทสมผสกบผลตภณฑตองไมทาปฏกรยา ไมเกาะตด หรอดดซบจนสงผลกระทบตอคณภาพของเภสชภณฑรงส

ขอ ๒๓ ตองหลกเลยงการนาอากาศทออกจากบรเวณทางานกบผลตภณฑกมมนตรงสหมนเวยนกลบเขาไปใหม เวนแตมเหตผลสนบสนน ตองออกแบบทางระบายอากาศออกเพอลดการปนเปอนอนภาค และกาซกมมนตรงสสสภาวะแวดลอม รวมทงตองมระบบปองกนไมใหอนภาคและเชอจลนทรยเขามาภายในบรเวณทควบคม

ขอ ๒๔ ตองควบคมความดนบรรยากาศบรเวณทสมผสกบผลตภณฑใหมคาตากวาความดนบรรยากาศโดยรอบ เพอกกเกบอนภาคกมมนตรงส และตองปองกนมใหผลตภณฑเกดการปนเปอนจากสงแวดลอม ซงทาไดโดยการใชเทคโนโลยขวางกน หรอมแอรลอคทมความดนตากวาบรเวณขางเคยง

การผลตผลตภณฑปราศจากเชอ

ขอ ๒๕ เภสชภณฑรงสปราศจากเชอแบงออกเปนชนดทผลตโดยกระบวนการปราศจากเชอ และชนดท มการทาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย สถานท และสงอานวยความสะดวกตองรกษาระดบความสะอาดของสภาวะแวดลอมใหเหมาะสมกบประเภทของการดาเนนการผลต พนททางานสาหรบผลตภณฑปราศจากเชอทผลตภณฑหรอภาชนะบรรจสมผสกบสภาวะแวดลอมตองถกตองตามขอกาหนดทระบไวในภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ

ขอ ๒๖ การผลตเภสชภณฑรงสตองใชแนวทางการประเมนความเสยงมาพจารณาเรองความแตกตางของความดน ทศทางการไหลของอากาศ และคณภาพของอากาศ

ขอ ๒๗ ในกรณทมการใชระบบอตโนมตซงเปนระบบปดในขนตอนตาง ๆ เชน การสงเคราะหทางเคม การทาใหบรสทธ การทาใหปราศจากเชอโดยการกรอง ใหดาเนนการในตปฏบตการรงสสง (Hot-cell) ในสภาวะแวดลอมระดบ ซ (C) ทงน ตปฏบตการรงสสงตองมการกรองอากาศเขา และเมอปดตตองมระดบความสะอาดของอากาศระดบสงเหมาะสมกบกจกรรมภายในต กจกรรมทเปนกระบวนการปราศจากเชอตองทาในบรเวณสะอาดระดบ เอ (A)

ขอ ๒๘ การประกอบเครองมอและอปกรณปราศจากเชอเขาดวยกนกอนเรมการผลต ตองทาโดยกระบวนการปราศจากเชอ เชน การประกอบทอ แผนกรองปราศจากเชอ ขวดยาฉดปราศจากเชอทปดสนท

การดาเนนการดานเอกสาร

ขอ ๒๙ เอกสารทงหมดทเกยวของกบการผลตเภสชภณฑรงสตองมการจดเตรยม ทบทวน อนมตและแจกจายตามวธการปฏบตงานทจดทาเปนลายลกษณอกษร

๕

ขอ ๓๐ ตองจดทาขอกาหนดเปนเอกสารสาหรบวตถตงตน ฉลาก วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางผลต ทสาคญ และผลตภณฑสาเรจรปของเภสชภณฑรงส ตองมขอกาหนดสาหรบสงของสาคญทนามาใชในกระบวนการผลต ไดแก อปกรณหรอสงทใชชวยในกระบวนการผลต หนากาก ชดกรองปราศจากเชอ เนองจากสงเหลานลวนสงผลกระทบสาคญตอคณภาพทงสน

ขอ ๓๑ ตองกาหนดเกณฑการยอมรบเภสชภณฑรงส รวมถงเกณฑการยอมรบการปลอยผานผลตภณฑและขอกาหนดของอายผลตภณฑ เชน การระบเอกลกษณทางเคมของไอโซโทป ความเขมขนของกมมนภาพรงส ความบรสทธ และฤทธกมมนตภาพรงสเฉพาะเจาะจง (specific activity)

ขอ ๓๒ อปกรณหลกทใชตองมบนทกการใช การลาง การทาความสะอาด หรอการทาใหปราศจากเชอ และการบารงรกษา บนทกตองมชอของผลตภณฑและหมายเลขรนผลต ระบวนเวลาและลายมอชอของผทเกยวของในกจกรรมนน

ขอ ๓๓ ตองเกบรกษาบนทกไวอยางนอย ๓ ป เวนแตจะมขอกาหนดภายในประเทศทระบกรอบเวลาอนไว การดาเนนการผลต

ขอ ๓๔ ตองไมดาเนนการผลตผลตภณฑกมมนตรงสตางชนดพรอมกนภายในบรเวณปฏบตงานเดยวกน เชน ตปฏบตการรงสสง หรอชดลามนารแอรโฟลว เพอลดความเสยงของการปนเปอนขาม หรอการปะปนของผลตภณฑใหเหลอนอย

ขอ ๓๕ การตรวจสอบความถกตองเปนเรองสาคญมาก รวมถงการตรวจสอบความถกตองของระบบทใชคอมพวเตอร ซงตองดาเนนการตามภาคผนวก ๑๐ ระบบทใชคอมพวเตอร ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา กระบวนการผลตใหมตองมการตรวจสอบความถกตองกอนการผลตเพอจาหนาย

ขอ ๓๖ ตองสามารถบงชพารามเตอรวกฤตไดกอนหรอระหวางการตรวจสอบความถกตอง และตองกาหนดพสยสาหรบการปฏบตการทสามารถทาซาไดอยางชดเจน

ขอ ๓๗ ผลตภณฑทบรรจโดยกระบวนการปราศจากเชอตองมการตรวจสอบความสมบรณของแผนกรองปราศจากเชอทใช โดยตองพจารณาถงการปองกนทางรงส และการบารงรกษาความปราศจากเชอของแผนกรอง

ขอ ๓๘ เนองจากเปนการทางานกบรงสจงยอมใหสามารถตดฉลากภาชนะบรรจกอนการผลตได ขวดยาฉดเปลาปราศจากเชอทปดอยอาจตดฉลากทมขอมลบางสวนกอนการบรรจได โดยมเงอนไขวากระบวนการดงกลาวตอง ไมทาลายความปราศจากเชอ หรอตองปองกนการไดรบรงสของเลนสตาถาตองตรวจสอบภายหลงจากบรรจสารกมมนตรงสในขวดยาฉดแลว การควบคมคณภาพ

ขอ ๓๙ เภสชภณฑรงสบางชนดอาจถกนาไปใชกอนการทดสอบทางเคมและจลชววทยาจะแลวเสรจสมบรณ โดยการประเมนจากเอกสารรนผลต

๖

การปลอยผานเภสชภณฑรงส อาจทาไดอยางนอย ๒ ระยะ คอ กอนและหลงการทดสอบวเคราะหทสมบรณ

๓๙.๑ ผมอานาจหนาททเกยวของตองทาการประเมนบนทกการผลต ซงตองครอบคลมถงสภาวะของการผลตและการทดสอบวเคราะห กอนขนสงเภสชภณฑรงสภายใตสภาวะกกกนไปยงแผนกคลนก

๓๙.๒ การประเมนขอมลการวเคราะหขนสดทายเพอใหมนใจวาการเบยงเบนทงปวงไปจากขนตอนการปฏบตตามปกตมการบนทกเปนหลกฐาน มเหตผลประกอบ และปลอยผานอยางเหมาะสมกอนใหการรบรองเปนเอกสารโดยผทไดรบมอบหมาย ในกรณทยงไมมผลการทดสอบบางอยางกอนการใชผลตภณฑ ผทไดรบมอบหมายตองใหการรบรองผลตภณฑแบบมเงอนไขกอนนาไปใช และในทสดตองรบรองผลตภณฑนนภายหลงจากไดรบผลการทดสอบทงหมด

ขอ ๔๐ เภสชภณฑรงสสวนมากถกนาไปใชอยางรวดเรวหลงการผลต เนองจากมอายสน จงตองระบระยะเวลาทสามารถนาผลตภณฑไปใชไดอยางชดเจน

ขอ ๔๑ ตองทาการทดสอบเภสชภณฑรงสทมนวไคลดกมมนตรงสทมคาครงชวตยาว เพอแสดงใหเหนวาผลตภณฑนนผานเกณฑการยอมรบกอนทจะปลอยผานหรอรบรองจากผทไดรบมอบหมาย

ขอ ๔๒ สามารถจดเกบตวอยางเพอรอใหสารกมมนตรงสสลายตวจนอยในระดบทยอมรบไดกอนนาไปทดสอบ แตตองทาการทดสอบทกอยาง รวมทงการทดสอบความปราศจากเชออยางเรวทสดทสามารถทาได

ขอ ๔๓ ตองจดทาวธการปฏบตงานเปนลายลกษณอกษรเกยวกบการประเมนการผลต และขอมลการวเคราะห ซงตองพจารณากอนทาการขนสง

ขอ ๔๔ ตองทงผลตภณฑทไมผานเกณฑการยอมรบ ถานาวตถมาทาการผลตซา ตองปฏบตตามวธปฏบตงานทจดทาไวกอน และผลตภณฑสาเรจรปตองผานเกณฑการยอมรบกอนปลอยผานผลตภณฑ สวนผลตภณฑทถกสงคนมาตองไมนากลบไปผลตซา และตองจดเกบในรปกากกมมนตรงส

ขอ ๔๕ วธการปฏบตงานตองอธบายถงมาตรการทผทไดรบมอบหมายตองดาเนนการ หากภายหลงสงมอบผลตภณฑทยงไมสนอายแลวพบวาผลการทดสอบไมผาน เหตการณเชนนตองสบสอนหาความจรง รวมถงการดาเนนการแกไข และปองกนเพอมใหเกดเหตการณอกในอนาคต และตองมการบนทกไว

ขอ ๔๖ ตองใหขอมลแกผปฏบตงานทางคลนก และเพอชวยอานวยความสะดวกในเรองขอมล ใหนาระบบการตรวจสอบกลบเภสชภณฑรงสมาใช

ขอ ๔๗ ตองมระบบตรวจสอบยนยนคณภาพของวตถตงตน การรบรองผจดจาหนายตองรวมถงการประเมนทรบประกนวาวตถตงตนทจดหามคณภาพผานตามเกณฑขอกาหนดอยางสมาเสมอ ใหจดซอวตถตงตน วสดการบรรจ และอปกรณสาคญในกระบวนการผลตจากผจดจาหนายทไดรบการรบรองแลว

๗

ตวอยางอางองและตวอยางเกบกน ขอ ๔๘ ตองจดเกบตวอยางเภสชภณฑรงสของแตละรนผลตของผลตภณฑรอบรรจใหเพยงพอไวอยางนอย

๖ เดอน หลงจากผลตภณฑยาสาเรจรปสนอาย เวนแตจะมเหตผลดานการบรหารจดการความเสยงทเหมาะสม

ขอ ๔๙ ตองเกบกนตวอยางวตถตงตนทไมใชตวทาละลาย กาซ และนาทใชในกระบวนการผลตอยางนอย ๒ ป หลงจากปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป ถาความคงสภาพของสารตงตนตามทระบในขอกาหนดมระยะเวลา สนกวาการจดเกบอาจสนกวาสองป

ขอ ๕๐ อาจกาหนดเงอนไขอน ๆ โดยความตกลงกบเจาหนาทของสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา เกยวกบการสมและเกบตวอยางวตถตงตน และผลตภณฑสาเรจรปทผลตขนเพอผปวยเฉพาะราย หรอทาการผลตในปรมาณนอย หรออาจเกดปญหาในการจดเกบ การกระจายยา

ขอ ๕๑ สามารถสงมอบเภสชภณฑรงสภายใตสภาวะควบคมกอนการทดสอบทงหมดเสรจสมบรณได บนเงอนไขวาสถาบนทรบผลตภณฑจะไมใชผลตภณฑ จนกวาจะไดรบผลการทดสอบและประเมนโดยผทไดรบมอบหมายแลว

นยามศพท

การจดเตรยม (Preparation) หมายความวา การจดการ และการตดฉลากรงสบนอปกรณดวยนวไคลดกมมนตรงสทถกชะออกจากเครองกาเนด หรอสารตงตนกมมนตรงสในโรงพยาบาล อปกรณ เครองกาเนด และวตถตงตนตองไดรบการอนญาตวางจาหนายในตลาด หรอมใบอนญาต

การผลต (Manufacturing) หมายความวา การผลต การควบคมคณภาพ การปลอยผาน และการขนสงเภสชภณฑรงสจากสารออกฤทธและวตถตงตน

ตปฏบตงานรงสสง (Hot-cells) หมายความวา พนทปฏบตงานทมกาบงรงสสาหรบผลต และดแลสารกมมนตรงส ตปฏบตงานรงสสงไมจาเปนตองออกแบบใหเหมอนกบพนทปฏบตงานทแยกตางหาก (isolator)

ผทไดรบมอบหมาย (Authorised person) หมายความวา บคคลผมความรพนฐานทางวทยาศาสตรและเทคนค และมประสบการณทไดรบมอบหมายจากองคกร

๑

ภาคผนวก ๔ การผลตผลตภณฑยาสตวทไมใชยากระตนภมคมกน

การผลตสารผสมลวงหนาสาหรบอาหารสตวผสมยา ขอ ๑ การผลตสารผสมลวงหนาสาหรบอาหารสตวผสมยา ตองใชสวนตาง ๆ ของพชในปรมาณมาก ซงดงดดแมลงและสตวฟนแทะ การออกแบบสถานทผลต รวมถงการตดตงเครองมอและการปฏบตงานจงตองเปนไปในลกษณะทสามารถลดความเสยงดงกลาว อกทงตองมโปรแกรมควบคมแมลงและสตวทปฏบตไดอยางสมาเสมอ

ขอ ๒ ขนตอนการผลตสารผสมลวงหนาทาใหเกดฝนผงในปรมาณมาก จงตองตระหนกถงความสาคญ ในการปองกนการปนเปอนขาม และการเอออานวยตอการทาความสะอาด ตวอยางเชน พจารณาตดตงระบบการลาเลยงทปดสนท หรอระบบกาจดฝนผงตามความเหมาะสม อยางไรกตาม ถงแมจะมการตดตงระบบดงกลาว แตการทาความสะอาดบรเวณผลตอยางสมาเสมอยงคงเปนเรองจาเปนทตองปฏบต

ขอ ๓ กระบวนการผลตทอาจสงผลกระทบอยางมนยสาคญตอความคงสภาพของตวยาสาคญ ตวอยางเชน การใชไอนาในการผลตเพลเลต ตองดาเนนการในลกษณะทมความสมาเสมอ และเหมอนกนทกครง ในแตละรนทผลต

ขอ ๔ การผลตสารผสมลวงหนาภายในพนทเฉพาะ ซงไมไดออกแบบใหเปนสวนหนงของโรงงานผลตหลกตองใหความระมดระวงเปนพเศษ หรอตองจดใหมบฟเฟอรโซนลอมรอบพนทดงกลาว เพอลดความเสยงตอการปนเปอนไปยงบรเวณผลตอน การผลตสารกาจดปรสตภายนอกตวสตว ขอ ๕ สารกาจดปรสตภายนอกตวสตวทจดเปนผลตภณฑยาสตวทตองขนทะเบยนตารบยา สามารถทาการผลตแตกตางไปจากขอกาหนดทระบไวในหมวด ๓ อาคารสถานทและเครองมอ ขอ ๖ ได กลาวคอ สามารถผลตและบรรจตามหลกการของการแยกเวลาผลต ภายในบรเวณทใชผลตสารฆาสตวรงควาน (pesticides) แตตอง ไมทาการผลตผลตภณฑยาสตวประเภทอนในบรเวณเดยวกน

ขอ ๖ ตองนาวธการปฏบตสาหรบการทาความสะอาดทไดตรวจสอบความถกตองแลว มาใชเพอปองกนการปนเปอนขาม และตองมขนตอนการดาเนนการทสรางความมนใจในการเกบรกษาผลตภณฑยาสตวอยางปลอดภยตามทระบไวในเอกสารฉบบน

การผลตผลตภณฑยาสตวผสมเพนนซลลน ขอ ๗ การใชเพนนซลลนในผลตภณฑยาสตวไมพบวามความเสยงของการเกดภาวะภมไวเกนในสตวเชนเดยวกบทเกดในมนษย ถงแมวามขอมลเกยวกบอบตการณของการเกดภาวะภมไวเกนในมาและในสนข แตพบวา เกดจากสารชนดอนซงเปนพษตอสตวดงกลาว ตวอยางเชน ยาปฏชวนะกลมไอโอโนฟอรในมา ถงแมจะมขอกาหนดวาการผลตยาบางชนดตองดาเนนการในพนทแยกเฉพาะ ขอกาหนดดงกลาวอาจละเวนได ในกรณทมการแยกพนทสาหรบการผลตผลตภณฑยาสตวเทานน อยางไรกตาม มาตรการทงหมดทจาเปนสาหรบการปองกนการปนเปอนขาม

๒

และการรกษาความปลอดภยของผปฏบตงาน ยงคงตองปฏบตตอไปตามทไดระบไวในเอกสารฉบบน นนคอ การผลตผลตภณฑทมสวนผสมเพนนซลลน ตองดาเนนการผลตตามหลกการของการแยกเวลาผลต และภายหลงการผลตตองปฏบตตามวธการปฏบตสาหรบการทาความสะอาด และการกาจดสงปนเปอนทผานการตรวจสอบความถกตองแลว การเกบกนตวอยาง

ขอ ๘ การเกบกนตวอยางผลตภณฑยาสตวบางชนดทบรรจลงภาชนะบรรจสดทาย หรอผสมในสารผสมลวงหนามปรมาตรมาก อาจไมสะดวกทผผลตตองเลอกเกบไวทงภาชนะบรรจ จงอาจจดเกบตวอยางเพยงบางสวนไว แตตองมนใจวามจานวนตวอยางเพยงพอ และเกบรกษาไวอยางเหมาะสม

ขอ ๙ ภาชนะบรรจทใชในการเกบรกษาตวอยางตองทาจากวสดชนดเดยวกนกบทใชกบบรรจผลตภณฑ ทวางจาหนาย

ผลตภณฑยาสตวปราศจากเชอ ขอ ๑๐ การผลตผลตภณฑยาสตวทตองทาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย อาจดาเนนการไดในบรเวณสะอาดทมระดบตากวาระดบทระบไวในภาคผนวก ๑ “การผลตยาปราศจากเชอ” แตตองเปนบรเวณสะอาดทมระดบไมตากวาระดบ ด (D) ทงน ตองไดรบการอนมตจากพนกงานเจาหนาทผอนญาตกอน

๑

ภาคผนวก ๕ การผลตผลตภณฑกระตนภมคมกนสาหรบสตว

หลกการ การผลตผลตภณฑกระตนภมคมกนสาหรบสตวมลกษณะพเศษทตองนามาพจารณา เมอนาระบบประกนคณภาพมาใชปฏบตและประเมน เนองจากมสายพนธสตวจานวนมากและสารกอโรคทเกยวของ ทาใหผลตภณฑทผลตขนมความหลากหลายและปรมาณการผลตนอย ดงนน การทางานโดยทวไปเปนแบบแยกเวลาผลต นอกจากน เนองจากลกษณะเฉพาะของการผลต (ขนตอนการเพาะเลยงเชอ การไมไดทาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทาย ฯลฯ) จงตองปองกนผลตภณฑจากการปนเปอนและการปนเปอนขามเปนพเศษ และตองปองกนสภาวะแวดลอมจากการปนเปอน โดยเฉพาะเมอการผลตเกยวของกบการใชสารกอโรคหรอสารชววตถแปลกใหม รวมทงตองปองกนพนกงานเปนพเศษเมอการผลตเกยวของกบการใชสารชววตถทกอโรคในมนษย ปจจยเหลานรวมกบความหลากหลายของผลตภณฑกระตนภมคมกนสาหรบสตว และความดอยประสทธภาพโดยเฉพาะในการทดสอบควบคมคณภาพผลตภณฑขนสดทาย เพอใหไดขอมลเกยวกบผลตภณฑทเพยงพอ ทาใหบทบาทของระบบการประกนคณภาพมความสาคญสงสด ความจาเปนในการคงการควบคมใหครอบคลมทกหวขอของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา รวมทงหลกเกณฑอนทไดกลาวถงในประกาศฉบบน จงไมเปนการเนนเกนไป โดยเฉพาะขอมลทไดจากการตรวจตดตามตามหวขอของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา (เชน เครองมอ สถานท ผลตภณฑ ฯลฯ) ตองไดรบการประเมนอยางเขมงวด และแจงการตดสนใจเพอใหดาเนนการอยางเหมาะสม พรอมทงการบนทก บคลากร ขอ ๑ บคลากรทงหมด (รวมถงพนกงานทาความสะอาด และพนกงานซอมบารง) ทปฏบตหนาทในบรเวณการผลตผลตภณฑกระตนภมคมกนตองไดรบการฝกอบรม และไดขอมลดานสขอนามยและจลชววทยา บคลากรตองไดรบการฝกอบรมเพมเตม โดยเฉพาะเกยวกบผลตภณฑทปฏบตงานอย ขอ ๒ บคลากรทรบผดชอบตองผานการฝกอบรมอยางเปนทางการในบางสาขา หรอทกสาขาตอไปน เชน แบคทเรยวทยา ชววทยา ชวมาตร เคม อมมโนวทยา การแพทย พยาธวทยา เภสชกรรม เภสชวทยา ไวรสวทยา และสตวแพทยศาสตร และตองมความรเพยงพอในมาตรการปองกนสงแวดลอม ขอ ๓ บคลากรตองไดรบการปองกนการตดเชอจากสารชวภาพทใชในการผลต ในกรณทสารชวภาพทใชสามารถกอโรคในมนษย ตองมมาตรการเพยงพอในการปองกนการตดเชอของผปฏบตงานจากสารชวภาพ หรอจากสตวทดลอง บคลากรทเกยวของตองไดรบการฉดวคซนและตรวจสขภาพ

๒

ขอ ๔ ตองมมาตรการทเพยงพอในการปองกนไมใหบคลากรผปฏบตงานเปนพาหะนาสารชววตถทใช ในการผลตออกนอกบรเวณโรงงานผลต ทงน ขนอยกบชนดของสารชววตถทใช มาตรการดงกลาวอาจรวมถงการเปลยนชดเสอผาทงหมด และตองชาระรางกายกอนออกจากพนทการดาเนนการผลต ขอ ๕ ความเสยงของการปนเปอน หรอการปนเปอนขามจากบคลากรผปฏบตงานมความสาคญเปนพเศษสาหรบผลตภณฑกระตนภมคมกน

การปองกนการปนเปอนจากบคลากรทเกยวของในการผลต ทาไดโดยมชดมาตรการหรอวธการปฏบตเพอใหมนใจวาไดสวมใสเครองแตงกายเพอปองกนการปนเปอนทเหมาะสมระหวางขนตอนตาง ๆ ของกระบวนการผลต

การปองกนการปนเปอนขามโดยบคลากรทเกยวของในการดาเนนการผลต ทาไดโดยมชดมาตรการหรอวธการปฏบต เพอใหมนใจวาบคลากรจะไมผานจากพนทหนงไปอกพนทหนง เวนแตมมาตรการทเหมาะสม ในการขจดความเสยงจากการปนเปอน ในระหวางวนทางานบคลากรตองไมผานบรเวณทมโอกาสปนเปอนจากจลนทรยทมชวต หรอทมการเลยงสตวในสถานททมการดาเนนการกบผลตภณฑอน หรอสงมชวตอน ถาไมสามารถเลยงทางผานตองกาหนดวธการปฏบตของการขจดการปนเปอนใหชดเจน รวมถงขนตอนการเปลยนเครองแตงกายและรองเทา หากจาเปน ตองอาบนา ซงพนกงานทเกยวของในบรเวณดงกลาวตองปฏบตตาม

บคลากรทเขามาในบรเวณกกเกบทไมมการดาเนนการกบสงมชวตแบบระบบเปดเปนเวลาอยางนอยสบสองชวโมงกอนหนา เพอตรวจสอบการเพาะเชอในภาชนะปดทผวหนาไดรบการขจดการปนเปอน ไมถอวา มความเสยงตอการปนเปอน เวนแตสงมชวตทใชเปนสายพนธแปลกใหม อาคารสถานท ขอ ๖ อาคารสถานทตองออกแบบในลกษณะทควบคมความเสยงตอทงผลตภณฑและสงแวดลอม

การควบคมการปนเปอนทาไดโดยการใชบรเวณกกเกบ บรเวณสะอาด บรเวณสะอาด/กกเกบ หรอบรเวณควบคม ขอ ๗ สารชวภาพทมชวตตองดาเนนการในบรเวณกกเกบ ระดบของการกกเกบขนอยกบความสามารถ ในการกอโรคของจลนทรย และถกจดเปนสายพนธแปลกใหมหรอไม ขอ ๘ สารชวภาพทหมดฤทธตองดาเนนการในบรเวณสะอาด และบรเวณสะอาดตองใชเปนทดาเนนการกบเซลลทไมมตดเชอทคดแยกจากจลนทรยทมชวตแบบหลายเซลล และในบางกรณ อาหารเลยงเชอททาใหปราศจากเชอดวยการกรอง

ขอ ๙ การดาเนนการแบบระบบเปดทเกยวของกบผลตภณฑหรอกบสวนประกอบทไมผานการทาใหปราศจากเชอในขนตอนตอไป ตองดาเนนการภายใตลามนารแอรโฟลว ระดบเอ ซงอยในบรเวณระดบบ

ขอ ๑๐ การปฏบตการอนเกยวของกบการดาเนนการกบสารชวภาพทมชวต (เชน การควบคมคณภาพ การวจย การบรการตรวจวนจฉย) ตองกกเกบและแยกบรเวณอยางเหมาะสม ถามการดาเนนการผลตในอาคารเดยวกน ระดบของการกกเกบตองขนกบความสามารถในการกอโรคของสารชวภาพ และถกจดเปนสายพนธ

๓

แปลกใหมหรอไม เมอดาเนนกจกรรมการตรวจวนจฉยมความเสยงทจะเกดสงมชวตกอโรคชนดรนแรง ดงนน ระดบการกกเกบตองเพยงพอในการจดการความเสยงทงหมด อาจตองมการกกเกบถาการควบคมคณภาพ หรอมกจกรรมอนดาเนนการในอาคารทใกลเคยงกบบรเวณทดาเนนการผลต

ขอ ๑๑ สถานทกกเกบตองทาการฆาเชอไดงาย และควรมลกษณะดงตอไปน

๑๑.๑ ไมมการระบายอากาศออกสภายนอกโดยตรง

๑๑.๒ ถายเทอากาศดวยแรงดนอากาศลบ อากาศตองผานแผนกรองอากาศทมประสทธภาพสง (HEPA filters) และไมมการหมนเวยนอากาศ ยกเวนในบรเวณเดยวกน และมการกรองอากาศผานแผนกรองอากาศทมประสทธภาพสงอกชนหนง (ปกตสภาวะนจะทาไดโดยการหมนเวยนอากาศกลบผานแผนกรองอากาศทมประสทธภาพสงเขาไปในบรเวณดงกลาว) อยางไรกตาม การหมนเวยนอากาศระหวางบรเวณอาจทาได ถาอากาศผานแผนกรองอากาศทมประสทธภาพสง ๒ ชด โดยแผนกรองแรกตองมการตรวจตดตามความสมบรณของแผนกรองอยางตอเนอง และตองมมาตรการเพยงพอทจะระบายอากาศออกอยางปลอดภยในกรณทแผนกรองอากาศไมมความสมบรณ

๑๑.๓ อากาศจากบรเวณผลตทใชสาหรบสงมชวตสายพนธแปลกใหม ตองมการระบายผาน แผนกรองอากาศทมประสทธภาพสง ๒ ชด ทประกอบตอกนเปนอนกรม และตองไมมการหมนเวยนของอากาศจากพนทการผลต

๑๑.๔ ระบบการเกบและการฆาเชอของเหลวทปลดปลอยออกมา รวมถงจากการควบแนนทปนเปอนของเครองทาใหปราศจากเชอ เครองเพาะชวมวล ฯลฯ ของเสยในรปของแขง รวมถงซากสตวตองฆาเชอ ทาใหปราศจากเชอหรอเผาตามความเหมาะสม แผนกรองทปนเปอนตองเอาออกดวยวธการทปลอดภย

๑๑.๕ หองเปลยนเครองแตงกายตองออกแบบและใชเปนแอรลอค และมการตดตงอางลางมอ และสงอานวยความสะดวกในการชาระรางกายตามความเหมาะสม ความแตกตางของแรงดนอากาศตองอยในลกษณะทไมมการไหลของอากาศระหวางบรเวณปฏบตงานกบสภาพแวดลอมภายนอก หรอความเสยงของการปนเปอนจากเครองแตงกายทสวมใสจากบรเวณภายนอก

๑๑.๖ ระบบแอรลอคของทางผานของเครองมอ ซงถกสรางในลกษณะทไมมการไหลของอากาศทปนเปอนระหวางบรเวณปฏบตงานกบสภาพแวดลอมภายนอก หรอความเสยงในการปนเปอนของเครองมอภายในแอรลอค แอรลอคตองมขนาดเพยงพอทสามารถขจดการปนเปอนบนพนผวของวตถทสงผานไดอยางมประสทธผล ตองพจารณาการตดตงอปกรณจบเวลาทประตอนเตอรลอค เพอใหมเวลาเพยงพอสาหรบกระบวนการขจดการปนเปอนอยางมประสทธผล

๑๑.๗ ในหลายกรณ ตองใชออโตเคลฟชนดมประต ๒ ดาน เพอเอาวตถทไมใชแลวออก และนาสงของทปราศจากเชอแลวเขาไปอยางปลอดภยไมปะปนกน

ขอ ๑๒ ทางผานของเครองมอและหองเปลยนเครองแตงกายตองมระบบอนเตอรลอค หรอระบบอนทเหมาะสมในการปองกนการเปดประตมากกวาหนงบานในแตละครง หองเปลยนเครองแตงกายตองมการกรองอากาศมาตรฐานเดยวกบบรเวณปฏบตงาน และมระบบทใหอากาศไหลเวยนเพยงพอ และเปนอสระจากบรเวณ

๔

ปฏบตงาน ปกตแลวทางผานของเครองมอตองมการถายเทอากาศในลกษณะเดยวกน แตทางผานทไมมการถายเทอากาศ หรอบรเวณทมการตดตงระบบอากาศอยางเดยวเทานนกอาจยอมรบได

ขอ ๑๓ การดาเนนงานการผลต เชน การเพาะเลยงเซลล การเตรยมอาหารเพาะเลยง การเพาะเลยงไวรส ทมแนวโนมจะกอใหเกดการปนเปอน ตองดาเนนการในพนทแยกตางหาก สตวและผลตภณฑจากสตวตองจดการอยางระมดระวงตามความเหมาะสม

ขอ ๑๔ บรเวณดาเนนการผลตทซงสารชวภาพทนตอการฆาเชอเปนพเศษ เชน แบคทเรยทสามารถสรางสปอร ตองแยกและใชเฉพาะ เพอวตถประสงคนจนกวาจะทาใหสารชวภาพหมดฤทธ

ขอ ๑๕ ตองดาเนนการกบสารชวภาพเพยงหนงชนดเทานนในแตละครงภายในบรเวณนน ยกเวนการผสมแลวตอดวยการบรรจ

ขอ ๑๖ บรเวณผลตตองออกแบบใหทาการฆาเชอไดระหวางการผลตแบบแยกเวลาผลต โดยใชวธการทไดรบการตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๑๗ การดาเนนการผลตสารชวภาพอาจดาเนนการในบรเวณควบคมทกาหนดไว โดยใหดาเนนการในเครองมอระบบปดทงหมด และทาใหปราศจากเชอดวยความรอนแลว การเชอมตอทงหมดตองทาใหปราศจากเชอดวยความรอนทงหลงทาการเชอมตอและกอนการแยกออก อาจยอมรบไดถาการเชอมตอดาเนนการภายใตลามนารแอรโฟลวทมจานวนการเชอมตอนอย และใชเทคนคปลอดเชอทถกตอง และไมมความเสยงของการรว พารามเตอรของการทาใหปราศจากเชอทใช กอนการแยกการเชอมตอตองมการตรวจสอบความถกตองสาหรบสงมชวตทใช ผลตภณฑทแตกตางกนอาจใสในเครองเพาะชวมวลตางกนภายในบรเวณเดยวกนได โดยมเงอนไขวาตองไมมความเสยงทเกดจากอบตเหตการปนเปอนขาม อยางไรกตาม สงทมชวตทมขอกาหนดพเศษสาหรบการกกเกบตองอยในบรเวณแยกเฉพาะสาหรบผลตภณฑนน

ขอ ๑๘ กรงหรอพนทสาหรบสตวทมวตถประสงค หรอนามาใชสาหรบดาเนนการผลต ตองมการกกกนทเหมาะสม และ/หรอมาตรการทาความสะอาดพนท และตองแยกออกจากพนทเลยงสตวชนดอน

กรงหรอพนทสาหรบสตวทนามาใชสาหรบควบคมคณภาพทเกยวของกบการใชสารชวภาพทสามารถกอโรคตองมการกกกนอยางเพยงพอ

ขอ ๑๙ การเขาถงบรเวณการผลตตองจากดใหเฉพาะผทไดรบมอบหมาย ตองตดประกาศวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรทชดเจน และกระชบถกตองตามความเหมาะสม

ขอ ๒๐ เอกสารทเกยวของกบอาคารสถานทตองมในแฟมหลกของโรงงาน

พนทบรเวณโรงงานผลตและตวอาคาร ตองมการอธบายอยางละเอยดเพยงพอ (ในรปแบบของแผนผง และคาอธบายเปนลายลกษณอกษร) เพอบงชสภาวะและเงอนไขในการใชหองทงหมดไดอยางถกตอง รวมถงสารชวภาพทดาเนนการในพนท ผงการไหลของบคลากรและผลตภณฑตองทาเครองหมายอยางชดเจน

ตองระบสายพนธของสตวทอยในกรงขงหรอในพนทการผลต

ตองระบกจกรรมทดาเนนการในบรเวณรอบพนทผลต

๕

แผนผงของบรเวณกกเกบ และ/หรอบรเวณสะอาด ตองมการอธบายระบบถายเทอากาศ ซงแสดงทางเขาและทางออกของอากาศ แผนกรอง และขอกาหนดของแผนกรอง จานวนการเปลยนแปลงอากาศตอชวโมง และการไลระดบของแรงดน ตองระบวาการไลระดบของแรงดนใดคาใดทตองตรวจตดตามจากตวชวดความดน เครองมอ ขอ ๒๑ เครองมอทใชตองออกแบบ และสรางใหไดตามขอกาหนดเฉพาะสาหรบการผลตแตละผลตภณฑ

กอนนาเครองมอมาใชตองผานการตรวจรบรอง และการตรวจสอบความถกตอง และหลงจากนน ตองบารงรกษา และตรวจสอบความถกตองอยางสมาเสมอ

ขอ ๒๒ ตองมนใจวาเครองมอสามารถกกเกบปฐมภมของสารชวภาพอยางพงพอใจตามความเหมาะสม

เครองมอตองออกแบบและสรางเพอใหขจดการปนเปอน และ/หรอทาใหปราศจากเชอไดงายและมประสทธผล ตามความเหมาะสม

ขอ ๒๓ เครองมอระบบปดทใชสาหรบกกเกบปฐมภมของสารชววตถ ตองออกแบบและสรางเพอใหปองกนการรว หรอการกอตวของหยดนาและละอองนา (aerosol)

ทางเขาและทางออกของกาซตองไดรบปองกนเพอใหบรรลการกกเกบอยางเพยงพอ เชน โดยการใชแผนกรองทปราศจากเชอชนดไมดดซบนา

การนาเขาและนาออกของวตถตองดาเนนการในบรเวณทเปนระบบปดทสามารถทาใหปราศจากเชอได หรอหากเปนไปได ภายใตลามนารแอรโฟลวทเหมาะสม

ขอ ๒๔ หากจาเปน เครองมอตองผานการทาใหปราศจากเชออยางถกตองกอนการใชงาน โดยเฉพาะวธการใชไอนาแหงแรงดนสง หรอวธอนกสามารถยอมรบได หากไมสามารถทาใหปราศจากเชอดวยไอนา เนองจากลกษณะของเครองมอ ทสาคญตองไมมองขามเครองมอบางประเภท เชน เครองหมนเหวยงและเครอง องไอนา (water bath)

เครองมอทใชสาหรบการทาใหบรสทธ การแยก หรอการทาใหเขมขน ตองผานการทาใหปราศจากเชอ หรอการฆาเชออยางนอยระหวางการใชสาหรบผลตภณฑตางกน ตองศกษาผลกระทบของวธการทาใหปราศจากเชอตอประสทธผล และความสมบรณของเครองมอทใช เพอใหสามารถกาหนดระยะเวลาการใชงานของเครองมอได

ตองตรวจสอบความถกตองของวธการทาใหปราศจากเชอทงหมด

ขอ ๒๕ เครองมอตองออกแบบเพอปองกนการปะปนระหวางสงมชวต หรอผลตภณฑตางชนดกน ทอ วาลว และตวกรองตองมการบงชแตละหนาท

ตบมตองใชแยกสาหรบบรรจภณฑทตดเชอและไมตดเชอ รวมถงทมชวตและเซลลทตางชนดกน ตบมทมสงมชวตหรอเซลลมากกวาหนงชนดสามารถยอมรบได หากมขนตอนเพยงพอในการปดภาชนะ การขจด

๖

การปนเปอนทพนผว และการแยกภาชนะออกจากกน ภาชนะในการเพาะเลยงและอน ๆ ตองมการตดฉลากแยกแตละชด การทาความสะอาดและฆาเชอสงเหลานยงยากมาก และตองใหความใสใจเปนพเศษ

เครองมอทใชสาหรบจดเกบสารชวภาพหรอผลตภณฑตองออกแบบ และใชในลกษณะปองกนการปะปนกนทอาจเกดขนได สงทจดเกบตองตดฉลากอยางชดเจน และอยในภาชนะบรรจทปองกนการรวได เซลลและสตอคพนธเชอตองแยกเกบรกษาในเครองมอทแยกเฉพาะ

ขอ ๒๖ เครองมอทเกยวของ เชน เครองมอทตองมการควบคมอณหภม ตองตดตงระบบการบนทก และ/หรอระบบการเตอน

เพอหลกเลยงเครองมอเสยใชงานไมได ตองมระบบการบารงรกษาเชงปองกน รวมกบการวเคราะหแนวโนมของขอมลทบนทก

ขอ ๒๗ การนาสงของเขาเครองทาเยอกแหง (freeze drier) ตองทาในบรเวณสะอาด/กกเกบอยางเหมาะสม

การนาสงของออกจากเครองทาเยอกแหงจะปนเปอนสสภาพแวดลอม ดงนน เครองทาเยอกแหงชนดทางออกเดยวตองขจดการปนเปอนในบรเวณสะอาด กอนนารนทจะดาเนนการผลตตอเขามาในบรเวณ เวนแตการใชสงมชวตชนดเดยวกน และเครองทาเยอกแหงแบบม ๒ ประต ตองทาใหปราศจากเชอหลงการใชงาน แตละรอบ ยกเวนมการเปดในบรเวณสะอาด

การทาใหเครองทาเยอกแหงปราศจากเชอ ตองกระทาใหสอดคลองกบขอ ๒๓ ในกรณการทางานแบบแยกเวลาผลต ตองทาใหปราศจากเชออยางนอยภายหลงแตละชวงของการแยกเวลาผลต สตวและพนทเลยงสตว ขอ ๒๘ พนทเลยงสตวตองแยกออกจากอาคารสถานทผลตอน และตองออกแบบอยางเหมาะสม

ขอ ๒๙ ตองกาหนด ตรวจตดตาม และบนทกสถานะสขอนามยของสตวทใชในการผลต สตวบางชนดตองไดรบการจดการตามทกาหนดในหวขอ (monograph) เฉพาะตามตารายา เชน ฝงสตวปลอดเชอกอโรคจาเพาะ

ขอ ๓๐ ตองมระบบบงชสตวเลยง สารชวภาพ และการทดสอบเพอปองกนความเสยงทเกดจากความสบสนและเพอควบคมแหลงอนตรายทอาจเกดขนไดทงหมด

การฆาเชอ - การกาจดของเสย ขอ ๓๑ การฆาเชอ และ/หรอการกาจดของเสยและสงปฏกลอาจมความสาคญเปนพเศษ ในกรณการผลตผลตภณฑกระตนภมคมกน ดงนน ตองพจารณาอยางรอบคอบถงวธการปฏบตและเครองมอ เพอหลกเลยงการปนเปอนสงแวดลอม รวมถงการตรวจสอบความถกตองและการตรวจรบรอง

๗

การดาเนนการผลต ขอ ๓๒ เนองจากความหลากหลายของผลตภณฑ บอยครงจงมขนตอนมากมายทเกยวของกบการผลตผลตภณฑกระตนภมคมกนสาหรบสตว และธรรมชาตของกระบวนการทางชวภาพ จงตองใหความสนใจตอการปฏบตตามวธการปฏบตทไดรบการตรวจสอบความถกตองแลว เพอตรวจตดตามการดาเนนการผลตอยางสมาเสมอใน ทกขนตอน และควบคมคณภาพระหวางการผลต

ตองพจารณาเปนพเศษเพมเตมสาหรบวตถตงตน อาหารเลยงเชอ และการใชระบบรนพนธเชอ

วตถตงตน (Starting Materials) ขอ ๓๓ ตองกาหนดความเหมาะสมของวตถตงตนในขอกาหนดทเปนลายลกษณอกษรอยางชดเจน ขอกาหนดดงกลาวประกอบดวยรายละเอยดของผสงมอบ วธการผลต แหลงกาเนดทางภมศาสตร และสายพนธสตว ทเปนแหลงทมาของวตถตงตน ตองรวมถงการควบคมทนามาใชกบวตถตงตน โดยเฉพาะทสาคญ คอ การควบคมจลนทรย

ขอ ๓๔ ผลของการทดสอบวตถตงตนจะตองเปนไปตามขอกาหนด ในกรณทการทดสอบใชเวลานาน (เชน ไขจากฝงสตวปลอดเชอกอโรคจาเพาะ) อาจจาเปนตองนาวตถตงตนไปใชกอนทจะทราบผลการวเคราะหควบคมคณภาพ กรณเชนน การปลอยผานผลตภณฑสดทายสามารถทาไดกตอเมอผลจากการทดสอบวตถตงตนเปนไปตามขอกาหนด

ขอ ๓๕ ตองใสใจเปนพเศษตอขอมลของผสงมอบเกยวกบระบบการประกนคณภาพ เพอประเมนความเหมาะสมของแหลงทมา และขอบเขตของการทดสอบการควบคมคณภาพทตองการ

ขอ ๓๖ หากเปนไปได วธทาใหปราศจากเชอของวตถตงตนทเลอกใช คอ การใชความรอน หากจาเปน อาจใชวธทาใหปราศจากเชออนทไดรบการตรวจสอบความถกตอง เชน การฉายรงส

อาหารเลยงเชอ ขอ ๓๗ ตองตรวจสอบความถกตองลวงหนาถงความสามารถของอาหารเลยงเชอในการสนบสนนการเจรญเตบโตของเชอ ขอ ๓๘ อาหารเลยงเชอตองทาใหปราศจากเชอในทผลต หรอในสายการผลต การใชความรอนเปนวธทควรเลอกใช กาซ อาหารเลยงเชอ กรด ดาง สารขจดฟอง และวตถอนตองปราศจากเชอกอนทจะนามาใสในเครองเพาะชวมวลททาใหปราศจากเชอแลว รนพนธเชอ และระบบธนาคารเซลล ขอ ๓๙ เพอปองกนไมใหเกดลกษณะทไมพงประสงค ซงอาจเกดขนจากการเพาะเลยงซาหรอหลายรนพนธเชอ การดาเนนการผลตผลตภณฑกระตนภมคมกนสาหรบสตวทไดจากจลนทรย การเพาะเลยงเซลลหรอเนอเยอ หรอการขยายพนธในตวออนและสตว ตองขนกบระบบของรนพนธเชอ และ/หรอระบบธนาคารเซลล

๘

ขอ ๔๐ จานวนรน (การเพมแบบทวคณ จานวนรนทเพาะเลยง (passage)) ระหวางรนพนธเชอ หรอธนาคารเซลลและผลตภณฑสาเรจรปตองสอดคลองกบชดเอกสารขนทะเบยนสาหรบจาหนาย ขอ ๔๑ ตองประเมนลกษณะ และทดสอบหาสารปนเปอนของรนพนธเชอและธนาคารเซลลอยางเพยงพอ ตองจดทาเกณฑการยอมรบรนพนธเชอใหม ตองจดทารนพนธเชอและธนาคารเซลล การจดเกบและการใชในลกษณะทจะลดความเสยงจากการปนเปอนหรอการเปลยนแปลงระหวางการจดทารนพนธเชอและธนาคารเซลล ตองไมมการดาเนนการกบวตถทมชวตหรอทกอโรคอน เชน ไวรสและเซลลไลน ในบรเวณเดยวกน โดยผปฏบตงานคนเดยวกน

ขอ ๔๒ การจดทารนพนธเชอและธนาคารเซลลตองกระทาในสภาวะแวดลอมทเหมาะสม เพอปองกน รนพนธเชอและธนาคารเซลล และหากเปนไปได กบบคลากรผปฏบตงานและสภาวะแวดลอมภายนอก ขอ ๔๓ ตองอธบายแหลงทมา รปแบบ และสภาวะการเกบรกษาวตถตงตนของพนธเชอ (seed material) อยางสมบรณ ตองมขอมลความคงสภาพ และการนากลบมาใชไดของพนธเชอและธนาคาร ภาชนะบรรจสาหรบการเกบรกษาตองปดผนกแนนหนามฉลากระบอยางชดเจน และจดเกบทอณหภมทเหมาะสม สภาวะการเกบรกษาตองไดรบการตรวจตดตามอยางถกตอง สนคาคงคลงตองเกบรกษา และทาบญชแตละภาชนะบรรจ ขอ ๔๔ เฉพาะผทไดรบมอบหมายเทานนทอนญาตใหจดการกบวตถ และตองทาภายใตการกากบดแลของหวหนาผรบผดชอบ รนพนธเชอหรอธนาคารเซลลทตางกนตองจดเกบในลกษณะทหลกเลยงความผดพลาดจากความสบสนหรอการปนเปอนขาม ตองแยกเกบรนพนธเชอและธนาคารเซลล และจดเกบเปนสวน ๆ ในสถานทตางกนเพอลดความเสยงในการสญเสยทงหมด หลกการในการปฏบตงาน ขอ ๔๕ ในระหวางกระบวนการผลตตองหลกเลยงการกอตวของหยดนาและการเกดฟอง หรอทาใหเกดนอยทสด ขนตอนการปนเหวยงและการผสมททาใหเกดการกอตวของหยดนาได ตองดาเนนการในบรเวณกกเกบหรอบรเวณสะอาด/กกเกบอยางเหมาะสม เพอปองกนไมใหมการถายโอนของจลนทรยทมชวต ขอ ๔๖ เมอเกดอบตเหตหกกระจายโดยเฉพาะของสงมชวต ตองจดการอยางรวดเรวและปลอดภย ตองมมาตรการขจดการปนเปอนทผานการตรวจสอบความถกตองแลวสาหรบสงมชวตแตละชนด หากเกยวกบแบคทเรยชนดเดยวกนแตตางสายพนธ หรอไวรสทมความคลายคลงกนมาก ใหใชกระบวนทผานการตรวจสอบความถกตองสาหรบชนดเดยวเทานน เวนแตมเหตผลเพยงพอวาแบคทเรยหรอไวรสนนอาจทนทานตอสารทใชตางกนอยางมนยสาคญ ขอ ๔๗ การปฏบตงานทเกยวของกบการถายโอนวตถ เชน อาหารเลยงเชอทปราศจากเชอ เชอเพาะเลยงหรอผลตภณฑ หากเปนไปได ตองดาเนนการในระบบปดททาใหปราศจากเชอแลว ในกรณทไมสามารถทาได ใหปองกนการดาเนนการถายโอนภายใตลามนารแอรโฟลว ขอ ๔๘ การเตมอาหารเลยงเชอหรอเชอเพาะเลยงในเครองเพาะชวมวลและภาชนะอนตองดาเนนการภายใตสภาวะควบคมอยางระมดระวง เพอใหมนใจวาไมเกดการปนเปอน ตองระมดระวงเพอใหมนใจวามการเชอมตอภาชนะอยางถกตองเมอเตมเชอเพาะเลยง

๙

ขอ ๔๙ หากจาเปน เชน เมอเครองหมกตงแตสองตวขนไปอยในบรเวณเดยวกน ทอตอทใชสมตวอยางหรอเตม และตวเชอมตอ (หลงการเชอมตอกอนการไหลของผลตภณฑ และอกครงกอนการแยกตวเชอมตอ) ตองทาใหปราศจากเชอดวยไอนา ในกรณอนอาจใชการฆาเชอทอตอโดยใชสารเคม และทาการเชอมตอภายใตลามนารแอรโฟลว เพอปองกนการปนเปอนกยอมรบได ขอ ๕๐ เครองมอ เครองแกว พนผวภายนอกของภาชนะบรรจผลตภณฑ และวตถอน ๆ ตองมการฆาเชอกอนทจะถายโอนจากบรเวณกกเกบโดยใชวธการทไดรบการตรวจสอบความถกตองแลว (ดขอ ๔๖) การดาเนนการดานเอกสารของรนผลตสามารถเกดปญหาได เฉพาะเอกสารทกาหนดใหใชในการดาเนนงานใหเปนไปตามมาตรฐานหลกเกณฑและวธการในการผลตยาอยางนอยทสดเทานนทจะนาเขาและออกจากบรเวณผลตได ถาเกดการปนเปอนอยางชดเจน เชน จากการทาสารหก หรอการพน หรอเกยวของกบสงมชวตสายพนธแปลกใหม ตองฆาเชอเอกสารอยางพอเพยงผานเครองมอ หรอถายโอนขอมลโดยใชวธ เชน การสาเนา หรอโทรสาร ขอ ๕๑ ของเสยจากการผลตทอยในรปของเหลวหรอของแขง เชน เศษเปลอกไข ขวดเพาะเชอทใชแลวทง เชอเพาะเลยง หรอสารชววตถทไมใชแลว ตองทาใหปราศจากเชอ หรอฆาเชอกอนนาออกจากบรเวณกกเกบ ในบางกรณ อาจใชวธอนได เชน ภาชนะบรรจหรอทอทมการปดผนก ขอ ๕๒ สงของ วตถ รวมทงเอกสารทนาเขาในหองดาเนนการผลต ตองควบคมอยางระมดระวงเพอใหมนใจวามเพยงวตถทเกยวของกบการดาเนนการผลตเทานน ตองมระบบเพอใหมนใจวาวตถทนาเขามาในหองผลตสอดคลองกบทนาออกจากหองผลต เพอไมใหเกดการสะสมของวตถภายในบรเวณดาเนนการผลต ขอ ๕๓ สงของและวตถทนตอความรอนทนาเขาในบรเวณสะอาด หรอบรเวณสะอาด/กกเกบตองผาน ออโตเคลฟหรอตอบทมประตเปดสองดาน วตถและสงของทไมทนความรอนตองผานทางแอรลอคทมประตปดแบบอนเตอรลอคทผานการฆาเชอ วตถและสงของททาใหปราศจากเชอแลวจากบรเวณอนตองหอสองชน และผานแอรลอคดวยความระมดระวงอยางเหมาะสม ขอ ๕๔ ตองระมดระวงปองกนการปนเปอนหรอความสบสนระหวางการบม ตองมวธการปฏบตในการ ทาความสะอาดและฆาเชอสาหรบตบม ภาชนะบรรจในตบมตองปดฉลากอยางระมดระวงและชดเจน ขอ ๕๕ ยกเวนขนตอนของการผสม และตอดวยการบรรจ (หรอเมอใชระบบปดทงหมด) จะมสารชวภาพ มชวตชนดเดยวเทานนทจะดาเนนการในหองดาเนนการผลตในแตละชวงเวลา หองดาเนนการผลตตองมการฆาเชออยางมประสทธผลระหวางดาเนนการกบสารชวภาพมชวตทตางกน ขอ ๕๖ ผลตภณฑตองทาใหหมดฤทธโดยการเตมสารททาใหหมดฤทธ พรอมกบการกวนอยางเพยงพอ ตองถายโอนของผสมไปยงภาชนะทสองทปราศจากเชอ เวนแตภาชนะบรรจมขนาดและรปรางทสามารถจบควาและเขยาผสมไดงาย เพอใหพนผวภายในเปยกทงหมดดวยสวนผสมสดทายของเชอเพาะเลยง/สารทาใหหมดฤทธ ขอ ๕๗ ตองไมเปดภาชนะบรรจผลตภณฑทถกทาใหหมดฤทธ หรอทาการเกบตวอยางผลตภณฑในบรเวณ ทมสารชวภาพทมชวต การดาเนนการตอมาทงหมดของผลตภณฑทถกทาใหหมดฤทธตองกระทาในบรเวณสะอาดระดบ เอ-บ (A – B) หรอภายในเครองมอปดทแยกเฉพาะสาหรบผลตภณฑทถกทาใหหมดฤทธ

๑๐

ขอ ๕๘ ตองพจารณาอยางระมดระวงตอการตรวจสอบความถกตองของวธการทาใหปราศจากเชอ การฆาเชอ การกาจดไวรส และการทาใหหมดฤทธ ขอ ๕๙ ตองทาการบรรจใหเรวทสดเทาททาไดตอจากการดาเนนการผลต ภาชนะบรรจของผลตภณฑ รอบรรจกอนการบรรจตองปดผนก ตดฉลากอยางเหมาะสม และจดเกบไวภายใตสภาวะอณหภมทกาหนด ขอ ๖๐ ตองมระบบประกนความสมบรณ และฝาปดของภาชนะหลงการบรรจ ขอ ๖๑ การปดฝาขวดทมสารชวภาพตองกระทาในลกษณะทมนใจวาจะไมเกดการปนเปอนกบผลตภณฑอนหรอการหลดรอดของสงมชวตเขาไปในพนทอน หรอสภาวะแวดลอมภายนอก ขอ ๖๒ มเหตผลหลากหลายทอาจทาใหเกดความลาชา ระหวางการบรรจลงในภาชนะสดทายกบการตดฉลากและการบรรจผลตภณฑ ตองกาหนดวธการปฏบตสาหรบการเกบรกษาภาชนะทยงไมไดตดฉลาก เพอปองกนความสบสน และเพอใหมนใจในสภาวะการเกบรกษาทพงพอใจ ตองระมดระวงเปนพเศษในการเกบรกษาผลตภณฑทไมทนตอความรอน หรอผลตภณฑทไวตอแสง ตองระบอณหภมการเกบรกษา ขอ ๖๓ ในแตละขนของการดาเนนการผลต ผลผลตของผลตภณฑตองสอดคลองกบผลผลตทคาดวาจะไดจากกระบวนการผลตนน ถามความแตกตางกนของผลผลตอยางมนยสาคญ ตองสบสวนหาสาเหต การควบคมคณภาพ

ขอ ๖๔ การควบคมระหวางการผลตมบทบาทสาคญในการประกนความสมาเสมอของคณภาพของผลตภณฑยาชววตถ การควบคมทมความสาคญตอคณภาพของผลตภณฑ เชน การกาจดไวรส ทไมสามารถดาเนนการกบผลตภณฑสาเรจรปได ตองดาเนนการในขนตอนทเหมาะสมระหวางการดาเนนการผลต

ขอ ๖๕ ตองเกบกนตวอยางของผลตภณฑระหวางผลตในปรมาณทเพยงพอ และจดเกบภายใตสภาวะทเหมาะสม เพอใชในการทดสอบซา หรอยนยนการควบคมรนผลต

ขอ ๖๖ อาจมขอกาหนดสาหรบการตรวจตดตามขอมลในระหวางดาเนนการผลตอยางตอเนอง เชน การตรวจตดตามพารามเตอรทางกายภาพในระหวางการหมก

ขอ ๖๗ การเพาะเลยงผลตภณฑทางชวภาพอยางตอเนองเปนการปฏบตทวไป และตองพจารณาเปนพเศษในความจาเปนตอขอกาหนดการควบคมคณภาพทเกดจากวธการดาเนนการผลตวธน

๑

ภาคผนวก ๖ การผลตผลตภณฑยาจากพชสมนไพร

หลกการ ผลตภณฑยาจากพชสมนไพรมความซบซอนและแปรปรวนโดยธรรมชาต ดงนน การควบคมวตถตงตน การจดเกบ และกระบวนการผลตจงเปนสงสาคญในการผลตยาจากพชสมนไพร นอกจากตองปฏบตตามหมวดอนแลว ใหปฏบตตามหลกเกณฑทกาหนดในภาคผนวกนเพมเตม วตถตงตนทใชในการผลตยาจากพชสมนไพรอาจเปนพชทมฤทธทางยา สารจากพชสมนไพร หรอตารบยาเตรยมจากพชสมนไพร โดยวตถตงตนเหลานตองมคณภาพทเหมาะสม รวมทงมขอมลสนบสนนสงมอบใหกบผผลตตารบยาเตรยม หรอยาจากพชสมนไพรดวย เพอใหมนใจวาวตถตงตนจากพชสมนไพรมคณภาพสมาเสมอ จาเปนตองมรายละเอยดขอมลการผลตทางเกษตรประกอบดวยการคดเลอกเมลดพนธ การเพาะปลก และสภาวะการเกบเกยวลวนเปนสงสาคญทมผลกบคณภาพของวตถตงตน และความสมาเสมอของผลตภณฑยาสาเรจรป คาแนะนาเกยวกบระบบการประกนคณภาพทเหมาะสมสาหรบการเพาะปลก และการเกบเกยวทดมกาหนดไวใน “หลกเกณฑและวธการในการเพาะปลกและการเกบเกยว” สาหรบวตถตงตนจากพชสมนไพร ซงจดทาไวเปนเอกสารแนวทางปฏบตภายในประเทศหรอระหวางประเทศ เชน หลกเกณฑของ European Medicines Agency (EMA) องคการอนามยโลก หรอหลกเกณฑอนทเทยบเทา หลกเกณฑในภาคผนวกนใหใชกบวตถตงตนจากพชสมนไพรทกชนดทงพชทมฤทธทางยา วตถตงตนจากพชสมนไพร หรอตารบยาเตรยมจากพชสมนไพร

๒

ตารางแสดงการนาหลกเกณฑและวธการทดมาใชในการผลตผลตภณฑยาจากพชสมนไพร

กจกรรม หลกเกณฑวธการทดในการเพาะปลกและการเกบเกยว (GACP) (ของ EMA,

องคการอนามยโลก หรอเทยบเทา)

สวนท ๒ ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา+

สวนท ๑ ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา+

การเพาะปลก เกบรวบรวม และเกบเกยวพช สาหราย รา และไลเคนส และการเกบรวบรวมสารหลง

x

การตดและการทาใหแหงของพช สาหราย รา ไลเคนส และสารหลง*

x x x

การสกดดวยการหบคนพช และการกลน** x x

การบด การผานกระบวนการของสารหลง การสกดจากพช การแยก การทาใหบรสทธ การทาใหเขมขน หรอการหมกวตถตงตนจากพชสมนไพร

x x

กระบวนการผลตเปนรปแบบยา รวมทงการบรรจเปนผลตภณฑยาจากสมนไพร

x

หมายเหต : X หมายความวา นาหลกเกณฑมาใช

คาอธบาย + การจดประเภทของวตถจากพชสมนไพรตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ขนอยกบการใชวตถ

ตงตนทผลตโดยผรบอนญาตผลตยา วตถจากพชสมนไพรอาจจาแนกไดเปนตวยาสาคญ ผลตภณฑระหวางการผลต หรอผลตภณฑสาเรจรป ผผลตผลตภณฑยาจากพชสมนไพรมหนาทสรางความมนใจวาไดนาหลกเกณฑการจดประเภทตามหลกเกณฑและวธการในการผลตมาใชอยางเหมาะสม

* ผผลตตองทาใหมนใจวาไดดาเนนการตามขนตอนเหลานตามทะเบยนตารบยาหรอการขนทะเบยน ทงน ขนตอนเบองตนทดาเนนการในพนทเพาะปลกตามทอธบายไวในทะเบยนตารบยาหรอการขนทะเบยน ตองนามาตรฐานหลกเกณฑและวธการในการเพาะปลกและเกบเกยวสาหรบวตถตงตนจากพชสมนไพรภายในประเทศหรอระหวางประเทศมาใช นอกจากน หลกเกณฑและวธการในการผลตยายงนามาใชในขนตอนการตด และการ ทาใหแหงดวย

** ในสวนทเกยวของกบการสกดดวยการหบคนพช และการกลน หากกจกรรมเหลานเปนสวนสาคญของการเกบเกยวเพอรกษาคณภาพของผลตภณฑตามขอกาหนดทไดรบการอนมต ยอมรบไดทจะใหกจกรรมเหลานดาเนนการในพนทเพาะปลก หากการเพาะปลกดาเนนการตามมาตรฐานหลกเกณฑและวธการในการเพาะปลกและการเกบเกยว (GACP) ภายในประเทศหรอระหวางประเทศ (เชน EMA องคการอนามยโลก หรอเทยบเทา) สภาพการณเชนวาน ตองถอวาเปนขอยกเวนพเศษทตองอธบายไวในเอกสารทะเบยนตารบยาหรอการขนทะเบยน ทงน กจกรรมทดาเนนการในพนทเพาะปลกตองรบประกนวามการบนทกหลกฐาน การควบคม และการตรวจสอบความถกตองอยางเหมาะสมโดยเปนไปตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สานกงานคณะกรรมการอาหารและยาอาจทาการตรวจประเมนกจกรรมเหลานเพอประเมนการปฏบตตามกฎหมาย/หลกเกณฑ

๓

อาคารสถานท พนทจดเกบ ขอ ๑ ตองจดเกบวตถตงตนจากพชสมนไพรในพนทแยกเปนสดสวน มการปองกนแมลงหรอสตวอนโดยเฉพาะหน ไมใหเขาสบรเวณดงกลาว และมมาตรการทมประสทธผลในการปองกนการแพรกระจายของสตวและจลนทรยทอาจปะปนมาในวตถตงตน ปองกนการเกดการหมก หรอการเจรญเตบโตของเชอรา และปองกนการปนเปอนขาม ตองมพนทแยกเปนสดสวนสาหรบการกกกนวตถตงตนจากพชสมนไพรทรบมา และสาหรบเกบวตถตงตนจากพชสมนไพรทไดรบอนมตใหใชแลว

ขอ ๒ พนทจดเกบตองมการระบายอากาศทด การจดเกบอยในลกษณะทใหอากาศไหลเวยนไดสะดวก

ขอ ๓ ตองใหความสาคญเปนพเศษในเรองการทาความสะอาด และการบารงรกษาสาหรบพนทจดเกบโดยเฉพาะกรณทมการเกดฝนผง

ขอ ๔ การจดเกบวตถตงตนจากพชสมนไพร หรอตารบยาเตรยมจากพชสมนไพรทมการกาหนดสภาวะการเกบเปนพเศษในเรองความชน อณหภม การปองกนแสง ตองจดใหมการดาเนนการและตรวจตดตามสภาวะดงกลาวดวย

พนทดาเนนการผลต ขอ ๕ ตองมวธการจดการเปนพเศษในระหวางการสมตวอยาง การชง การผสม และการดาเนนการตามขนตอนกบวตถตงตนจากพชสมนไพรและตารบยาเตรยมจากพชสมนไพรในกรณทเกดฝนผง ทงน เพอชวยใหการทาความสะอาดงายขน และหลกเลยงการปนเปอนขาม เชน จดใหมเครองดดฝน มการแยกสถานทเฉพาะในกระบวนการดงกลาว เปนตน

เครองมอ ขอ ๖ เครองมอ วสดตวกรอง และอน ๆ ทใชในกระบวนการผลตตองเขากนไดกบตวทาละลายทใชในการสกด

เพอปองกนการปลอยสารหรอการดดซมสารทไมพงประสงค ซงอาจสงผลกระทบตอผลตภณฑได การดาเนนการดานเอกสาร ขอกาหนดเฉพาะสาหรบวตถตงตน ขอ ๗ ผผลตผลตภณฑยาจากพชสมนไพรตองใชวตถตงตนจากสมนไพรทผลตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตามประกาศน และตามทระบในเอกสารทะเบยนตารบยา ตองจดใหมเอกสารรายงานการตรวจประเมนผสงมอบวตถตงตนจากสมนไพรอยางครบถวน ซงถกตรวจประเมนโดยผผลตยาจากพชสมนไพร หรอโดยองคกรอน ทถกมอบหมาย หลกฐานการตรวจสอบสารสาคญออกฤทธเปนพนฐานสาคญของคณภาพวตถตงตน ผผลตตองตรวจสอบยนยนตามความเหมาะสมวา ผสงมอบวตถตงตนจากพชสมนไพรไดปฏบตตามหลกเกณฑและวธการ ในการเพาะปลกและการเกบเกยวหรอไม ถาไมมการปฏบตตามหลกเกณฑดงกลาวแลว มการควบคมทเหมาะสมตามแนวทางการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพหรอไม

๔

ขอ ๘ เพอใหเปนไปตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ หมวด ๔ “การดาเนนการดานเอกสาร” ขอกาหนดเฉพาะสาหรบวตถตงตนจากพชสมนไพรหรอตารบยาเตรยมจากพชสมนไพรตองระบขอมลดงน

๘.๑ ชอทางวทยาศาสตรของพชสมนไพร

๘.๒ รายละเอยดของแหลงทมา เชน ประเทศหรอภมภาคตนกาเนด และขอมลอนทเกยวของ เชน ขอมลการเพาะปลก เวลาในการเกบเกยว วธการเกบ สารกาจดศตรพชทใช การปนเปอนจากสารกมมนตรงส ฯลฯ

๘.๓ สวนของพชสมนไพรทใช

๘.๔ กรรมวธการทาพชสมนไพรใหแหง

๘.๕ ลกษณะทางกายภาพของพชสมนไพร รวมทงการตรวจสอบดวยสายตา หรอกลองจลทรรศน

๘.๖ การตรวจสอบเอกลกษณของตวยาสาคญหรอสารเทยบ ตองมการตรวจสอบพเศษในกรณทสารจากพชสมนไพรอาจถกเจอปนหรอใชอยางอนแทน รวมทงตองมตวอยางอางองทพรอมจะใชตรวจเทยบเอกลกษณ

๘.๗ ปรมาณนาในวตถตงตนจากพชสมนไพรทตรวจสอบตามตารายาทเกยวของ

๘.๘ วธวเคราะหหรอทดสอบองคประกอบของสารออกฤทธในการรกษาหรอสารเทยบ วธการตรวจสอบสารกาจดศตรพชทปนเปอนในวตถตงตนจากพชสมนไพร และกาหนดเกณฑการยอมรบดวยวธการตามตารายาทเกยวของ หรอวธการทผานการตรวจสอบความถกตองแลว

๘.๙ วธการตรวจสอบการปนเปอนจากเชอรา จลนทรย รวมถงอะฟลาทอกซน มยโคทอกซนอน ๆ ชนสวนของสตวและแมลง และกาหนดเกณฑการยอมรบ

๘.๑๐ วธการตรวจสอบการปนเปอนของโลหะหนกทเปนพษ และการปลอมปนสาร

๘.๑๑ วธการตรวจสอบสงแปลกปลอม

๘.๑๒ การตรวจสอบอนตามขอกาหนดทวไป หรอขอกาหนดเฉพาะตามตารายาทเกยวของสาหรบวตถตงตนจากพชสมนไพรนน

ตองมการบนทกการลดการปนเปอนของเชอรา จลนทรย หรอสงอนใดไวเปนเอกสารหลกฐาน มขอกาหนดเฉพาะและวธการปฏบตทระบรายละเอยดของกระบวนการ วธการทดสอบ และเกณฑการยอมรบสาหรบสงตกคางในวตถตงตน

คาแนะนาเพมเตมในกระบวนการผลต

ขอ ๙ จดทาคาแนะนากระบวนการผลต ใหอธบายถงการดาเนนการตาง ๆ กบวตถตงตนจากพชสมนไพรดวย เชน ขนตอนการทาความสะอาด การทาใหแหง การบด การแรง เวลาและอณหภมของการทาใหแหง วธการทใชในการควบคมขนาดชนสวน หรอขนาดอนภาคของวตถตงตน

๕

ขอ ๑๐ จดทาคมอและบนทกการปฏบตงานเปนลายลกษณอกษร เพอใหมนใจวาวตถตงตนจากพชสมนไพรทกหนวยบรรจไดรบการตรวจสอบอยางระมดระวงในเรองการเจอปน/ปลอมปน หรอสงแปลกปลอม เชน เศษโลหะ เศษแกว ชนสวนหรอมลสตว หน กรวด ทราย เปนตน รวมทงลกษณะทแสดงถงการเสอมสภาพของวตถตงตน

ขอ ๑๑ จดทาคาแนะนากระบวนการผลตทอธบายถงวธการแรง หรอวธการอนทใชเพอแยกสงแปลกปลอม วธการทาความสะอาด/การคดแยกชนสวนของพชกอนทวตถตงตนทไดรบการอนมตใชจะถกจดเกบ หรอกอนเรมการผลต

ขอ ๑๒ สาหรบการผลตตารบยาเตรยมจากพชสมนไพร ใหจดทาคาแนะนากระบวนการผลตทรวมรายละเอยดของตวทาละลาย เวลาและอณหภมของการสกด รายละเอยดของการทาใหเขมขนในขนตอนตาง ๆ และวธการทใช

การควบคมคณภาพ การสมตวอยาง ขอ ๑๓ พชทมฤทธทางยาหรอวตถตงตนจากพชสมนไพรมกจะมคณลกษณะไมเปนเนอเดยวกนโดยธรรมชาต ดงนน การสมตวอยางวตถตงตนเหลานจงตองดาเนนการดวยความระมดระวงเปนพเศษ โดยบคลากร ทมความเชยวชาญเฉพาะ ในแตละรนตองจดทาเอกสารบนทกเฉพาะรนไว

ขอ ๑๔ ตองจดใหมตวอยางอางองของวตถตงตนจากพช โดยเฉพาะอยางยง ในกรณทวตถตงตนนนไมมขอมลอยในตารายาทเกยวของ ตองมตวอยางของวตถตงตนจากพชทยงไมผานการบด ในกรณทใชวตถตงตนนน แบบเปนผง

ขอ ๑๕ บคลากรในสวนของการควบคมคณภาพตองมความเชยวชาญและประสบการณเฉพาะในวตถตงตนจากพชสมนไพร ตารบยาเตรยมจากพชสมนไพร และ/หรอผลตภณฑยาจากพชสมนไพร เพอใหสามารถดาเนนการทดสอบพสจนเอกลกษณ และตรวจสอบการปลอมปน การเจอปนจากการเจรญเตบโตของเชอรา การปนเปอนของสตวและแมลง ความไมเปนเนอเดยวกนของวตถตงตนหยาบทไดรบ และอน ๆ

ขอ ๑๖ การพสจนเอกลกษณ และการตรวจสอบคณภาพของวตถตงตนจากพชสมนไพร ตารบยาเตรยมจากพชสมนไพร และผลตภณฑยาจากพชสมนไพรตองดาเนนการตามเกณฑมาตรฐานของประเทศ หรอมาตรฐานสากลในเรองคณภาพและขอกาหนดเฉพาะ หรอตามหวขอเฉพาะของตารายาทเกยวของ

๑

ภาคผนวก ๗ การสมตวอยางวตถตงตนและวสดการบรรจ

หลกการ การสมตวอยางเปนการดาเนนการทสาคญ เนองจากเปนการนาวตถตงตนหรอวสดการบรรจมาแตเพยงสวนนอยของแตละรนเทานนสาหรบใชเปนตวแทนในการทดสอบ การสรปผลทถกตองไมสามารถพจารณาไดจากการทดสอบตวอยางทไมเปนตวแทนของทงรน การสมตวอยางทถกตองจงเปนสวนทสาคญอยางหนงของระบบประกนคณภาพ

หมายเหต : การสมตวอยาง ตองปฏบตตามทระบไวในหมวด ๖ การควบคมคณภาพ ขอ ๑๑ ถง ๑๔ ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ โดยขอกาหนดเพมเตมทกลาวถงตอไปนใหใชกบการสมตวอยางของวตถตงตนและวสดการบรรจเทานน บคลากร ขอ ๑ ผททาหนาทในการสมตวอยางตองผานการฝกอบรมในเรองการเกบตวอยางทถกตอง และมการอบรมอยางตอเนอง การอบรมอยางนอยตองครอบคลมในประเดนตอไปน

๑.๑ แผนการสมตวอยาง ๑.๒ วธการปฏบตทเปนลายลกษณอกษรในการสมตวอยาง

๑.๓ เทคนคและเครองมอทใชในการสมตวอยาง

๑.๔ ความเสยงในการปนเปอนขาม

๑.๕ ขอควรระวงเกยวกบสารทไมคงตว หรอสารทปราศจากเชอ

๑.๖ ความสาคญทตองพจารณาตรวจสอบลกษณะของวตถตงตน วสดการบรรจ ภาชนะบรรจ และฉลากดวยสายตา

๑.๗ ความสาคญของการบนทกสภาวะทไมคาดคดหรอผดปกตทเกดขน

วตถตงตน ขอ ๒ มการเกบตวอยางมาจากทกภาชนะบรรจของทงรน และนาแตละตวอยางนนมาทาการทดสอบเอกลกษณของวตถตงตน ทงน อาจยอมใหมการเกบตวอยางมาจากบางภาชนะบรรจได หากมการปฏบตตามวธการปฏบตทผานการตรวจสอบความถกตองแลววาวตถตงตนในภาชนะมการแสดงขอความบนฉลากถกตอง

ขอ ๓ การตรวจสอบความถกตองของวธการเกบตวอยางบางภาชนะ อยางนอยตองพจารณาในประเดนตอไปน

๒

๓.๑ ประเภท สถานะของผผลตและผสงมอบวตถตงตน และความเขาใจตอขอกาหนดของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาของสถานทผลตยา

๓.๒ ระบบการประกนคณภาพของผผลตวตถตงตน

๓.๓ สภาวะและการควบคมของผผลตทใชทาการผลตวตถตงตน

๓.๔ ประเภทของวตถตงตนและผลตภณฑยาทใชวตถตงตนนน

ภายใตการจดการตามทกลาวมาขางตน อาจยอมรบวธการปฏบตทไมตองกาหนดใหมการทดสอบเอกลกษณของวตถตงตนแตละภาชนะบรรจทรบเขามาได สาหรบกรณตอไปน

๓.๕ ในกรณทวตถตงตนนนมาจากผผลต หรอโรงงานทผลตวตถตงตนชนดนนเพยงชนดเดยว

๓.๖ วตถตงตนนนมาจากผผลตโดยตรง หรออยในภาชนะของผผลตทผนกเรยบรอย โดยตองเปนผผลตทมประวตนาเชอถอ และไดรบการตรวจประเมนระบบการประกนคณภาพจากผผลตผลตภณฑยา หรอโดยหนวยงานรบรองระบบทเปนทางการ

วธการปฏบตทผานการตรวจสอบความถกตองแลวดงกลาว ไมสามารถใชไดในกรณตอไปน

๓.๗ วตถตงตนทสงมอบโดยพอคาคนกลาง เชน นายหนาซงไมทราบแหลงผลต หรอแหลงผลตนนยงไมไดรบการตรวจรบรอง

๓.๘ วตถตงตนทใชสาหรบผลตภณฑยาฉด

ขอ ๔ การประเมนคณภาพของวตถตงตนแตละรน ตองไดมาจากการทดสอบตวอยางทเปนตวแทนของ ทงรน ซงอาจใชจากตวอยางเดยวกนกบทไดใชในการทดสอบเอกลกษณ จานวนตวอยางทจะใชเปนตวแทนของรน ตองกาหนดดวยวธการทางสถตทระบไวในแผนการสมตวอยาง ทงน ตองมการกาหนดจานวนของตวอยางทนามารวมกนเปนตวอยางผสม โดยตองพจารณาถงประเภทของวตถตงตนนน รวมถงความรของผสงมอบ และการรวมตวอยางตองผสมเปนเนอเดยวกน วสดการบรรจ ขอ ๕ แผนการสมตวอยางวสดการบรรจ อยางนอยตองพจารณาจากปรมาณทรบมา คณภาพทตองการของวสดการบรรจ ประเภทของวสดการบรรจ (เชน วสดการบรรจปฐมภม วสดการบรรจทพมพขอความแลว) วธการผลต และความรในเรองระบบการประกนคณภาพของผผลตวสดการบรรจ ซงทราบมาจากการตรวจประเมนระบบการประกนคณภาพ ทงน จานวนตวอยางทจะใชเปนตวแทนของรน ตองกาหนดดวยวธการทางสถตทระบไวในแผนการสมตวอยาง

๑

ภาคผนวก ๘ การผลตยานา ครม และขผง

หลกการ ยานา ครม และขผง เปนผลตภณฑทไวตอการปนเปอนของจลนทรยและสงอนในระหวางการผลต ดงนน จงตองมมาตรการพเศษในการปองกนการปนเปอน

หมายเหต : การผลตยานา ครม และขผง ตองปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา และขอกาหนดอนเพมเตมตามทปรากฏในประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน ขอกาหนดทกลาวถงตอไปนมงเนนเฉพาะสวนทเกยวของกบการผลตเทานน อาคารสถานทและเครองมอ ขอ ๑ เพอปองกนการปนเปอนในผลตภณฑตองใชระบบปดในกระบวนการผลต รวมถงกระบวนการ ขนถายยาดวย ทงน ในบรเวณผลตซงผลตภณฑ หรอภาชนะทสะอาดเปดทงไวสมผสกบอากาศโดยตรง ตองมการหมนเวยนอากาศทมประสทธผลดวยอากาศทผานการกรอง

ขอ ๒ การออกแบบและตดตงถง ภาชนะบรรจ ทอ และปม ตองสามารถทาความสะอาดไดสะดวก และกาจดเชอได โดยเฉพาะอยางยงการออกแบบเครองมอ ตองมจดอบหรอมบรเวณทสงตกคางสามารถสะสมซงจะเปนแหลงเจรญเตบโตของจลนทรยนอยจดทสด

ขอ ๓ อปกรณทมการสมผสกบผลตภณฑ ตองเลอกใชททาจากเหลกกลาไรสนมคณภาพสง และหลกเลยงการใชอปกรณทเปนแกว การดาเนนการผลต ขอ ๔ ตองมการกาหนดคณลกษณะ และตรวจตดตามคณภาพของนาทใชในการผลต ทงคณภาพทางดานเคมและทางจลชววทยา ตองมการบารงรกษาระบบนาเพอหลกเลยง หรอลดความเสยงในการเจรญเตบโตของจลนทรย ภายหลงการกาจดเชอในระบบนาดวยสารเคม ตองทาการชะลางสารเคมทใชตามวธการปฏบตทผานการตรวจสอบความถกตองแลว เพอใหแนใจวามการกาจดสารเคมเหลานนอยางมประสทธผล

ขอ ๕ วตถทรบเขามาในลกษณะของถงขนสงขนาดใหญ ตองมการตรวจสอบคณภาพกอนทจะถายไปยงถงเกบปรมาตรมาก

ขอ ๖ ตองระมดระวงใหการขนถายสารผานทอตรงไปยงปลายทางทถกตอง

ขอ ๗ ตองไมนาวสดทปลอยเสนใยหรอสงปนเปอน ตวอยางเชน กระดาษแขง หรอพาเลทททาจากไม เขามาในบรเวณทผลตภณฑ หรอภาชนะบรรจสะอาดเปดสมผสกบอากาศ

๒

ขอ ๘ ยานาผสม ยาแขวนตะกอน และยาชนดอนตองควบคมใหมความเปนเนอเดยวกนตลอดเวลาทบรรจ กระบวนการผสมและการบรรจตองผานการตรวจสอบความถกตอง ตองระมดระวงเปนพเศษในชวงเรมตนของกระบวนการบรรจ ภายหลงการหยดในระหวางกระบวนการ และชวงสดทายของกระบวนการ เพอใหแนใจวาผลตภณฑยงคงความเปนเนอเดยวกน

ขอ ๙ ผลตภณฑยาทรอการบรรจ รวมถงผลตภณฑยาทบรรจแลว แตยงไมไดมการตดฉลากหรอบรรจกลองทนท ตองระบชวงเวลานานทสดทยอมรบในการเกบและสภาวะการเกบ

๑

ภาคผนวก ๙ การผลตยาเตรยมแอโรโซลสาหรบสดดมแบบกาหนดขนาดใช

หลกการ การผลตผลตภณฑแอโรโซลอดแรงดนสาหรบสดดมซงมวาลวสาหรบกาหนดขนาดใชตองมขอกาหนดอนเปนเงอนไขพเศษ เนองจากความเฉพาะของยารปแบบน สภาวะการผลตยาเตรยมรปแบบนตองปองกนการปนเปอนจากจลนทรยและอนภาค การประกนคณภาพในสวนประกอบของวาลว และความสมาเสมอของตารบยาแขวนลอย จดเปนสวนทมความสาคญเปนพเศษ

หมายเหต : การผลตแอโรโซลทมการกาหนดขนาดใช ตองปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา และขอกาหนดอนเพมเตมตามทปรากฏในประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน ขอกาหนดทกลาวถงตอไปนมงเนนเฉพาะสวนทเกยวของกบการผลตเทานน ขอกาหนดทวไป ขอ ๑ ระบบการผลตและการบรรจ ในปจจบนม ๒ วธ ดงตอไปน

๑.๑ ระบบสองจงหวะ หรอการบรรจภายใตความดน ตวยาสาคญแขวนลอยอยในสารขบดนทมจดเดอดสง ซงทาการบรรจยาตามขนาดทกาหนดไวลงในภาชนะบรรจ จากนนปดผนกดวยวาลวแลวฉดสารขบดนทมจดเดอดตากวาผานกานวาลวใหเปนผลตภณฑสาเรจรป ดงนน จงควรเกบยาแขวนลอยในสารขบดนไวในทเยนเพอปองกนการสญเสยจากการระเหย

๑.๒ ระบบหนงจงหวะ หรอการบรรจภายใตความเยน ตวยาสาคญแขวนลอยอยในสวนผสมของสารขบดน ซงตองควบคมใหอยภายใตสภาวะความดนสงหรอทอณหภมตา จากนนบรรจยาแขวนลอยลงในภาชนะบรรจโดยตรงภายในครงเดยว อาคารสถานทและเครองมอ

ขอ ๒ การผลตและการบรรจ ตองดาเนนการภายใตระบบปดใหมากทสดเทาทจะเปนไปได

ขอ ๓ อากาศในบรเวณทสมผสกบผลตภณฑหรอสวนประกอบทสะอาด ตองผานการกรอง อกทงตองเปนไปตามขอกาหนดของบรเวณทมระดบความสะอาดอยางนอยระดบ ด (D) และการเขาหรอการออกตองผานแอรลอค การดาเนนการผลตและการควบคมคณภาพ ขอ ๔ วาลวสาหรบกาหนดขนาดใชของแอโรโซลเปนชนสวนทซบซอนมากกวาสวนประกอบอน ตองมขอกาหนด การสมตวอยาง และการทดสอบวาลวอยางเหมาะสม รวมทงผผลตตองทาการตรวจประเมนระบบประกนคณภาพของผผลตวาลว

๒

ขอ ๕ ของไหลทกชนด ตวอยางเชน สารขบดนทเปนของเหลวหรอกาซ ตองผานการกรองเพอกาจดอนภาคทมขนาดใหญกวา ๐.๒ ไมครอน หากเปนไปได ตองเพมขนตอนการกรองทใกลจดบรรจมากทสด

ขอ ๖ ภาชนะบรรจและวาลวตองทาความสะอาดตามวธการปฏบตทผานการตรวจสอบความถกตองแลว โดยตองเหมาะสมกบการใชของผลตภณฑ เพอใหมนใจวาปราศจากสงปนเปอนใด ๆ เชน สารชวยในการผลต ตวอยางเชน สารหลอลน หรอสงปนเปอนจากจลนทรย วาลวทผานการทาความสะอาดแลว ตองเกบไวในภาชนะปด ทสะอาด และระมดระวงการปนเปอนกอนใชงาน ตวอยางเชน ปนเปอนจากการสมตวอยาง ทงน ภาชนะบรรจตองนาไปยงสายการบรรจภายใตสภาวะทสะอาด หรอทาความสะอาดในสายการบรรจใกลจดบรรจมากทสด

ขอ ๗ การบรรจผลตภณฑรปแบบยาแขวนลอยตองปฏบตดวยความระมดระวง เพอใหมนใจวามความสมาเสมอของตวยาทบรรจตลอดกระบวนการบรรจ

ขอ ๘ การบรรจในระบบสองจงหวะจาเปนตองมนใจวาทงสองจงหวะนนใหนาหนกและสวนประกอบทถกตอง ดงนน ในแตละขนตอนตองตรวจสอบนาหนกทกภาชนะบรรจ

ขอ ๙ การควบคมทกชนดภายหลงการบรรจตองไมทาใหเกดการรวซม การทดสอบการรวซมตองไมทาใหเกดการปนเปอนจากจลนทรยหรอความชนตกคาง

๑

ภาคผนวก ๑๐ ระบบทใชคอมพวเตอร

หลกการ ใหใชแนวทางปฏบตในภาคผนวกนกบระบบทใชคอมพวเตอรทกรปแบบทเปนสวนหนงของกจกรรมเพอการควบคมตามมาตรฐานหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ระบบทใชคอมพวเตอรประกอบดวยชดของซอฟตแวรและสวนประกอบฮารดแวร ซงรวมกนปฏบตการเพอการทางานบางอยาง

โปรแกรมคอมพวเตอรตองไดรบการตรวจสอบความถกตอง และโครงสรางพนฐานทางเทคโนโลยสารสนเทศตองไดรบการตรวจรบรอง

การนาระบบทใชคอมพวเตอรมาใชแทนการดาเนนการดวยบคลากรตองไมมผลกระทบทาใหคณภาพของผลตภณฑ การควบคมกระบวนการ หรอการประกนคณภาพลดลง และตองไมเพมความเสยงโดยรวมของกระบวนการ บททวไป การบรหารจดการความเสยง

ขอ ๑ ตองมการบรหารจดการความเสยงตลอดวงจรชวตของระบบทใชคอมพวเตอร โดยคานงถงความปลอดภยของผปวย ความสมบรณของขอมลและคณภาพของผลตภณฑ ในระบบการบรหารจดการความเสยง การตดสนใจเกยวกบขอบเขตของการตรวจสอบความถกตอง และการควบคมความสมบรณของขอมลตองขนอยกบการประเมนความเสยงของระบบทใชคอมพวเตอร โดยมเหตผลเหมาะสมสนบสนน และมการบนทกไวเปนเอกสารหลกฐาน

บคลากร ขอ ๒ บคลากรทเกยวของทงหมด เชน ผรบผดชอบกระบวนการ ผรบผดชอบระบบ ผทไดรบมอบหมาย และหนวยงานเทคโนโลยสารสนเทศตองมความรวมมอกนอยางใกลชด บคลากรทกคนตองมคณสมบต ระดบของการเขาถงระบบ และขอบเขตความรบผดชอบทเหมาะสมเพอใหสามารถปฏบตหนาททไดรบมอบหมาย

ผจดหาสนคาและผใหบรการ ขอ ๓ กรณทมการใหบคคลทสาม (เชน ผจดหาสนคา ผใหบรการ) เปนผดาเนนการ เชน ใหจดหา ตดตง ปรบแตง กาหนดคาการเชอมรวม ตรวจสอบความถกตอง บารงรกษา (เชน โดยผานการเขาถงจากระยะไกล) ปรบเปลยน หรอรกษาระบบทใชคอมพวเตอร หรอบรการอนทเกยวของ หรอเพอการประมวลผลขอมลตองมการจดทาขอตกลงอยางเปนทางการระหวางผผลตและบคคลทสาม และในขอตกลงตองมขอความระบถงความรบผดชอบของบคคลทสามอยางชดเจน แผนกเทคโนโลยสารสนเทศตองถกพจารณาและปฏบตในลกษณะเดยวกน

ขอ ๔ ความสามารถและความนาเชอถอของผจดหาสนคาเปนปจจยสาคญในการเลอกสนคา หรอ ผใหบรการ ความจาเปนในการตรวจสอบตองขนอยกบการประเมนความเสยง

๒

ขอ ๕ ตองทบทวนเอกสารทมากบสนคาพรอมใชงานทมวางจาหนายอยแลวโดยผใชทมหนาทเกยวกบการควบคม เพอตรวจสอบวาความตองการของผใชมอยครบถวน

ขอ ๖ ระบบคณภาพ และขอมลการตรวจสอบทเกยวของกบผจดหาสนคา หรอผพฒนาซอฟแวรและระบบทตดตงไป ตองมพรอมใหผตรวจประเมนตรวจสอบไดเมอถกรองขอ ชวงของโครงการ การตรวจสอบความถกตอง ขอ ๗ เอกสารการตรวจสอบความถกตอง และรายงานตองครอบคลมขนตอนทเกยวของตามวงจรชวตของระบบ ผผลตตองสามารถแสดงเหตผลสนบสนนมาตรฐาน โปรโตคอล เกณฑการยอมรบ วธการปฏบต และบนทกของผผลตบนพนฐานของการประเมนความเสยง

ขอ ๘ เอกสารการตรวจสอบความถกตองตองมบนทกการควบคมการเปลยนแปลงรวมอยดวย (ถาเกยวของ) และมรายงานเกยวกบการเบยงเบนทพบในระหวางกระบวนการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๙ ตองจดทารายชอของระบบทเกยวของทงหมด รวมทงการทางานทเกยวของกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาของระบบนนใหเปนปจจบนอยเสมอ

สาหรบระบบทสาคญตองมคาอธบายระบบทเปนปจจบนโดยมรายละเอยดการจดวางระบบทงทางกายภาพและทางตรรกะ การไหลเวยนของขอมลและการเชอมตอกบระบบหรอกระบวนการอน ขอกาหนดเบองตนของฮารดแวรและซอฟตแวรทจาเปนตองม รวมทงมาตรการรกษาความปลอดภย

ขอ ๑๐ ขอกาหนดความตองการของผใชตองอธบายถงหนาทการทางานทตองการของระบบทใชคอมพวเตอร และถกกาหนดโดยขนอยกบการประเมนความเสยง และผลกระทบตอหลกเกณฑและวธการในการผลตยาซงจดทาไวเปนเอกสารหลกฐาน ความตองการของผใชตองถกตรวจสอบกลบไดตลอดวงจรชวตของระบบ

ขอ ๑๑ ผใชทมหนาทเกยวกบการควบคมตองดาเนนการตามขนตอนทเหมาะสมทงหมด เพอใหแนใจวาระบบไดรบการพฒนาใหสอดคลองกบระบบการบรหารจดการคณภาพทเหมาะสม ผจดหาสนคาตองไดรบการประเมนอยางเหมาะสม

ขอ ๑๒ สาหรบการตรวจสอบความถกตองของระบบทใชคอมพวเตอรทถกพฒนาตามความตองการเฉพาะตองมกระบวนการทจะใหความมนใจวามาตรการตาง ๆ ทเกยวกบคณภาพ และประสทธภาพการทางานในทกชวงวงจรชวตของระบบไดรบการประเมน และรายงานอยางเปนทางการ

ขอ ๑๓ ตองมหลกฐานแสดงใหเหนวามวธการทดสอบ และสถานการณจาลองในการทดสอบทเหมาะสม ตองคานงถงโดยเฉพาะอยางยง ขดจากดของพารามเตอรของระบบ (กระบวนการ) ขดจากดของขอมล และการจดการขอผดพลาด เครองมอทดสอบแบบอตโนมต และสภาพแวดลอมในการทดสอบตองมเอกสารหลกฐานการประเมนความเพยงพอเหมาะสมของเครองมอและสภาพแวดลอมนน

ขอ ๑๔ หากขอมลถกโอนยายไปสขอมลในรปแบบหรอระบบอน การตรวจสอบความถกตองตองมการตรวจสอบวาขอมลไมถกเปลยนแปลงในเชงมลคา และ/หรอความหมายในระหวางกระบวนการโอนยายน

๓

ชวงปฏบตการ ขอมล

ขอ ๑๕ ระบบทใชคอมพวเตอรทมการแลกเปลยนขอมลทางอเลกทรอนกสกบระบบอนตองมระบบตรวจสอบตดตงในตวทเหมาะสม เพอความถกตองและความปลอดภยของการปอน และการประมวลผลขอมลเพอลดความเสยง

การตรวจสอบความถกตอง ขอ ๑๖ ขอมลสาคญทถกปอนดวยผปฏบตงานตองมการตรวจสอบเพมเตมวาขอมลถกตอง การตรวจสอบน

อาจทาโดยผปฏบตงานทสอง หรอโดยวธการทางอเลกทรอนกสทผานการตรวจสอบความถกตองแลว นยสาคญและผลกระทบทอาจเกดขนจากขอมลทผดพลาด หรอถกปอนเขาระบบอยางไมถกตอง ตองมการเตรยมการปองกนภายใตการบรหารจดการความเสยง

การเกบรกษาขอมล ขอ ๑๗ ขอมลตองไดรบการปองกนจากความเสยหาย ทงดวยวธการทางกายภาพและทางอเลกทรอนกส ขอมลทเกบรกษาไวตองไดรบการตรวจสอบวาสามารถเขาถงได อานได และถกตอง การเขาถงขอมลตองสามารถทาไดตลอดระยะเวลาการเกบของขอมล

ขอ ๑๘ ตองมการสารองขอมลทงหมดทเกยวของเปนประจาสมาเสมอ ความสมบรณ และความถกตองของขอมลทถกสารองไว รวมถงความสามารถในการเรยกคนขอมลตองไดรบการตรวจสอบในระหวางการตรวจสอบความถกตอง และตรวจสอบตดตามเปนระยะ

งานพมพ ขอ ๑๙ ตองสามารถพมพ และไดสาเนาพมพทชดเจนของขอมลทจดเกบไวแบบอเลกทรอนกส

ขอ ๒๐ สาหรบบนทกสนบสนนการปลอยผานรนผลตภณฑเพอจาหนาย ระบบตองสามารถสงพมพงานพมพทบงชไดถาขอมลถกเปลยนแปลงหลงจากถกปอนเขาครงแรก

บนทกเพอตรวจสอบการเขาสระบบ ขอ ๒๑ จากการประเมนความเสยง ตองพจารณาสรางระบบใหสามารถบนทกการเปลยนแปลง และการลบขอมลทเกยวของกบหลกเกณฑและวธการในการผลตยาทงหมด (ระบบตองสามารถสราง "บนทกเพอตรวจสอบการเขาสระบบ") และมการบนทกเหตผลของการเปลยนแปลง หรอการลบขอมลไวเปนเอกสารหลกฐาน บนทกเพอตรวจสอบการเขาสระบบตองมอยพรอมใชงาน และสามารถแปลงใหเปนรปแบบทเขาใจไดโดยทวไป รวมทงไดรบการทบทวนอยางสมาเสมอ

การจดการการเปลยนแปลงและการปรบแตงคา ขอ ๒๒ การเปลยนแปลงระบบทใชคอมพวเตอร รวมถงการปรบแตงคาของระบบ ตองดาเนนการภายใต

การควบคม และเปนไปตามวธการปฏบตทกาหนดไวเทานน

๔

การประเมนผลเปนระยะ ขอ ๒๓ ระบบทใชคอมพวเตอรตองไดรบการประเมนผลเปนระยะ เพอยนยนวาระบบอยในสถานะท ใชงานได และถกตองตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ในการประเมนผลนนใหพจารณา (ตามความเหมาะสม) ชวงการทางานทเปนปจจบน บนทกการเบยงเบน เหตการณทเกดขน ปญหา ประวตการอพเกรด (upgrade history) สมรรถนะ ความนาเชอถอ ความปลอดภย และรายงานสถานะการตรวจสอบความถกตองของระบบ

ความปลอดภย ขอ ๒๔ ตองมการควบคมทงทางกายภาพ และ/หรอทางตรรกะเพอจากดการเขาถงระบบทใช

คอมพวเตอรใหเฉพาะกบผทไดรบมอบหมายเทานน วธการทเหมาะสมเพอปองกนมใหผทไมไดรบมอบหมายเขาถงระบบ เชน การใชกญแจ บตรผาน รหสสวนบคคลบวกกบรหสผาน ไบโอเมตรก การจากดการเขาถงอปกรณคอมพวเตอร และพนทจดเกบขอมล

ขอ ๒๕ ขอบเขตการควบคมความปลอดภยขนอยกบนยสาคญของระบบทใชคอมพวเตอร

ขอ ๒๖ ตองบนทกการให การเปลยนแปลง และการยกเลกการอนญาตการเขาถงระบบไว

ขอ ๒๗ ตองออกแบบระบบการจดการขอมลและเอกสาร เพอใหสามารถบนทกอตลกษณของผปฏบตงานทเขาสระบบ การเปลยนแปลง การยนยน หรอการลบขอมล รวมทงวนทและเวลา

การจดการกบเหตการณทเกดขน ขอ ๒๘ ตองรายงานและประเมนเหตการณทเกดขนทงหมด (มใชเฉพาะเมอระบบหยดทางาน และขอมล

เกดความผดพลาดเทานน) เหตการณทมนยสาคญตองสบสวนหาสาเหตทแทจรง ซงจะเปนตวกาหนดวธปฏบตการแกไขและการปองกนตอไป

ลายมอชออเลกทรอนกส ขอ ๒๙ บนทกอเลกทรอนกสอาจถกลงนามดวยระบบอเลกทรอนกส ลายมอชออเลกทรอนกสตองม

ลกษณะ ดงน ๒๙.๑ มผลเชนเดยวกบลายมอชอทเขยนดวยลายมอภายในขอบเขตของบรษท

๒๙.๒ ผกโยงอยางถาวรไปกบบนทกทเกยวของ

๒๙.๓ ระบเวลาและวนททมการลงนามดวยระบบอเลกทรอนกส

การปลอยผานรนผลตภณฑเพอจาหนาย ขอ ๓๐ ระบบทใชคอมพวเตอรทนามาใชเพอบนทกการรบรองและการปลอยผานรนผลตภณฑเพอ

จาหนาย ระบบตองอนญาตใหเฉพาะผทไดรบมอบหมายเทานนเปนผรบรองและปลอยผานรนผลตภณฑ ระบบตองสามารถบงบอก และบนทกไดอยางชดเจนวาบคคลใดเปนผปลอยผานหรอรบรองรนผลตภณฑนน การรบรองและการปลอยผานรนผลตภณฑตองกระทาโดยใชลายมอชออเลกทรอนกส

๕

ความตอเนองของธรกจ ขอ ๓๑ เพอความพรอมใชงานของระบบทใชคอมพวเตอรโดยเฉพาะระบบทสนบสนนกระบวนการท

สาคญ จาเปนตองมการเตรยมการเพอความตอเนองของระบบสนบสนนเหลานน ในกรณทเกดเหตการณระบบหยดทางาน เชน ระบบททางานดวยผปฏบตงาน หรอระบบทางเลอกอน เวลาทตองใชในการทาใหระบบทางเลอกทางานแทนไดจะขนอยกบความเสยง และความเหมาะสมของระบบกบกระบวนการทางธรกจทระบบนนสนบสนนอย การเตรยมระบบทางเลอกเหลานตองบนทกไวเปนเอกสารหลกฐาน และไดรบการทดสอบอยางเพยงพอ

การจดเกบ ขอ ๓๒ ตองมการจดเกบขอมล และมการตรวจสอบการเขาถงได อานได รวมทงความสมบรณครบถวน

ของขอมล ถาระบบมการเปลยนแปลง (เชน อปกรณคอมพวเตอร หรอ โปรแกรม) ตองทาการทดสอบเพอใหมนใจวายงสามารถเรยกขอมลจากระบบได นยามศพท

โปรแกรมคอมพวเตอร (Application) หมายความวา ซอฟแวรทตดตงบนแพลตฟอรม / ฮารดแวรทกาหนดไว และใหฟงกชนการทางานทเฉพาะเจาะจง

ระบบทใชคอมพวเตอรทถกพฒนาตามความตองการเฉพาะ (Bespoke/Customised computerised system) หมายความวา ระบบทใชคอมพวเตอรทถกออกแบบโดยเฉพาะ เพอใหเหมาะสมกบกระบวนการทางธรกจทเฉพาะเจาะจง

ซอฟตแวรพรอมใชทมวางจาหนายในเชงพาณชย (Commercial of the shelf software) หมายความวา ซอฟตแวรทมวางจาหนายในเชงพาณชย ซงความเหมาะสมในการใชงานไดรบการยนยนแลวโดยผใชงานทหลากหลาย

โครงสรางพนฐานทางเทคโนโลยสารสนเทศ (IT Infrastructure) หมายความวา ฮารดแวรและซอฟตแวร เชน ซอฟตแวรระบบเครอขายและระบบปฏบตการซงทาใหโปรแกรมคอมพวเตอรทางานได

วงจรชวต (life cycle) หมายความวา ขนตอนทงหมดในชวงชวตของระบบ นบจากการกาหนดความตองการเรมตนจนถงสนสดการใชงาน รวมทงการออกแบบการตงขอกาหนด การเขยนโปรแกรม การทดสอบ การตดตง การปฏบตงาน และการบารงรกษา

ผรบผดชอบกระบวนการ (Process owner) หมายความวา บคคลผมหนาทรบผดชอบกระบวนการทางธรกจ

ผรบผดชอบระบบ (System owner) หมายความวา บคคลผมหนาทรบผดชอบความพรอมทางานและการบารงรกษาระบบทใชคอมพวเตอร รวมถงความปลอดภยของขอมลทมอยในระบบนน บคคลทสาม (Third party) หมายความวา กลมบคคลทไมไดอยภายใตการจดการโดยตรงของผรบอนญาตผลต และ/หรอผรบอนญาตนาเขา

๑

ภาคผนวก ๑๑ การใชรงสชนดกอไอออน (Ionising radiation) ในการผลตผลตภณฑยา

บทนา

รงสชนดกอไอออนอาจใชระหวางกระบวนการผลตสาหรบวตถประสงคตาง ๆ ประกอบดวยการลดปรมาณเชอปนเปอน และการทาใหผลตภณฑปราศจากเชอ ตวอยางเชน วตถตงตน สวนประกอบของภาชนะบรรจหรอผลตภณฑ และผลตภณฑจากโลหต

กระบวนการฉายรงสมสองชนด ไดแก การฉายรงสแกมมาจากแหลงกาเนดกมมนตรงส และการฉายรงสอเลกตรอนพลงงานสง (รงสบตา (Beta radiation)) จากเครองเรงอนภาค

การฉายรงสแกมมา อาจใชรปแบบการดาเนนการทแตกตางกน ๒ แบบ คอ

(๑) แบบเปนรน (Batch mode) เปนการจดวางผลตภณฑในตาแหนงทแนนอนรอบแหลงกาเนดรงส โดยไมสามารถนาผลตภณฑเขาหรอออกจากบรเวณนนขณะสมผสกบแหลงกาเนดรงส

(๒) แบบตอเนอง (Continuous mode) เปนระบบอตโนมตทนาสงผลตภณฑไปตามสายพานเขาไปในหองฉายรงสตามเสนทางทกาหนดดวยความเรวทเหมาะสม จากนนผานออกจากหอง

การฉายรงสอเลกตรอนเปนการลาเลยงผลตภณฑตามสายพานผานลาอเลกตรอนพลงงานสง (รงสบตา) แบบตอเนองหรอเปนชวง ๆ โดยรงสจะกราดไปมาผานเสนทางลาเลยงของผลตภณฑนน ความรบผดชอบ

ขอ ๑ การฉายรงสอาจทาโดยผผลตยา หรอโรงงานฉายรงสทมสญญารบจางผลต ซงผดาเนนการฉายรงส ตองไดรบใบอนญาตผลตทเหมาะสม

ขอ ๒ ผผลตยาตองรบผดชอบตอคณภาพของผลตภณฑ รวมทงบรรลวตถประสงคของการฉายรงส สวนผดาเนนการฉายรงสตองรบผดชอบในการทาใหเชอมนไดวาไดฉายรงสในปรมาณทผผลตยาตองการไปยงภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส นนคอ บรเวณชนนอกสดของภาชนะบรรจซงภายในบรรจผลตภณฑทรบการฉายรงส

ขอ ๓ ปรมาณรงสและขดจากดทตองการ ตองแจงไวในทะเบยนตารบยา การวดปรมาณรงส ขอ ๔ การวดปรมาณรงส หมายถง การวดปรมาณรงสดดกลนโดยใชอปกรณวดปรมาณรงส ความเขาใจและเทคนคการใชงานอยางถกตองเปนสงจาเปนสาหรบการตรวจสอบความถกตอง การทดสอบโรงงานฉายรงสกอนเรมดาเนนการ และการควบคมกระบวนการ

ขอ ๕ อปกรณวดปรมาณรงสแตละรนทใชงานประจาตองมการสอบเทยบ และตรวจสอบกลบไดถงมาตรฐานระดบชาตหรอสากล ความถในการสอบเทยบตองแสดงไวทอปกรณและตองปฏบตตาม

๒

ขอ ๖ การจดทากราฟมาตรฐานการสอบเทยบของอปกรณวดปรมาณรงสทใชงานประจา และการวด การเปลยนแปลงคาการดดกลนรงสหลงจากการฉายรงสตองใชอปกรณเดยวกน หากมการใชอปกรณแตกตางกน ตองแสดงคาการดดกลนรงสสมบรณของแตละอปกรณ

ขอ ๗ ความถกตองแมนยาของปรมาณรงสทวดขนอยกบปรมาณความชน อณหภม ชวงเหลอมเวลาระหวางการฉายรงส และการวดอตราปรมาณรงส และชนดของอปกรณวดปรมาณรงส

ขอ ๘ ความยาวคลนของเครองมอวดการเปลยนแปลงคาดดกลนรงส และเครองมอวดความหนาของอปกรณวดปรมาณรงส ตองมการสอบเทยบอยางสมาเสมอตามชวงเวลาทกาหนด ขนอยกบความคงสภาพ วตถประสงค และการใชงานของอปกรณวดปรมาณรงส การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ ขอ ๙ การตรวจสอบความถกตองเปนการพสจนวาปรมาณรงสทดดกลนโดยผลตภณฑใหผลเปนไปตามทคาด

ขอ ๑๐ การตรวจสอบความถกตอง ตองรวมถงการจดทาแผนผงแสดงการกระจายของปรมาณรงสดดกลนภายในภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส ซงมการจดวางผลตภณฑทตองการฉายรงสตามรปแบบทกาหนด

ขอ ๑๑ ขอกาหนดของกระบวนการฉายรงส อยางนอยตองประกอบดวยหวขอตอไปน

๑๑.๑ รายละเอยดของภาชนะบรรจของผลตภณฑ

๑๑.๒ รปแบบการจดวางผลตภณฑในภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส ในกรณทมผลตภณฑหลายชนดทมความหนาแนนแตกตางกน ตองมนใจวาจะไมมผลตภณฑทมความหนาแนนสงไดรบปรมาณรงสตาเกนไป หรอผลตภณฑทมความหนาแนนสงตองไมบดบงการรบรงสของผลตภณฑอน โดยตองกาหนดรปแบบของการจดวางผลตภณฑ และมการตรวจสอบความถกตอง

๑๑.๓ รปแบบการจดวางภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสรอบแหลงกาเนดรงส (แบบเปนรน)หรอเสนทางการลาเลยงไปตามสายพาน (แบบตอเนอง)

๑๑.๔ ขดจากดสงสดและตาสดของปรมาณรงสดดกลนในผลตภณฑ และความสมพนธกบการวดปรมาณรงสทใชประจา

๑๑.๕ ขดจากดสงสดและตาสดของปรมาณรงสดดกลนในภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส และความสมพนธกบการวดปรมาณรงสทใชประจา เพอตรวจตดตามปรมาณรงสดดกลน

๑๑.๖ พารามเตอรอนของกระบวนการประกอบดวยอตราปรมาณรงส ระยะเวลาสงสดของการฉายรงส จานวนครงในการฉายรงส เปนตน

๓

การทดสอบโรงงานฉายรงสกอนเรมดาเนนการ ขอกาหนดทวไป ขอ ๑๒ การทดสอบโรงงานฉายรงสกอนเรมดาเนนการ คอ การดาเนนการเพอใหไดมาซงหลกฐานเปนเอกสารทแสดงวาโรงงานฉายรงสมการดาเนนการอยางสมาเสมอภายในขดจากดทกาหนดไวลวงหนา เมอปฏบตตามขอกาหนดของกระบวนการในเนอหาของหมวดน

ขดจากดทกาหนดไวลวงหนา คอ ปรมาณรงสสงสดและตาสดทออกแบบไว เพอใหเกดการดดกลนโดยภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส ผดาเนนการฉายรงสตองทราบถงปจจยตาง ๆ รวมถงความแปรปรวนทอาจมผลกระทบตอการไดรบปรมาณรงสออกนอกขดจากดในผลตภณฑ

ขอ ๑๓ การทดสอบโรงงานฉายรงสกอนเรมดาเนนการ ประกอบดวยหวขอตอไปน

๑๓.๑ การออกแบบ

๑๓.๒ การจดทาแผนผงการกระจายรงส

๑๓.๓ การดาเนนการดานเอกสาร

๑๓.๔ ขอกาหนดสาหรบการทดสอบซาของโรงงานฉายรงส

เครองฉายรงสแกมมา การออกแบบ

ขอ ๑๔ ปรมาณรงสดดกลนทแตละสวนของภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสไดรบ ณ จดใดจดหนงจากการฉายรงส ขนอยกบปจจยตอไปน

๑๔.๑ ความเขม และรปทรงของแหลงกาเนดรงส

๑๔.๒ ระยะหางระหวางแหลงกาเนดรงสกบภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส

๑๔.๓ ระยะเวลาในการฉายรงสทถกควบคมโดยการตงเวลาหรอความเรวของสายพานลาเลยง

๑๔.๔ องคประกอบ และความหนาแนนของวสด รวมถงผลตภณฑอนทอยระหวางแหลงกาเนดรงส และภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส

ขอ ๑๕ ปรมาณรงสดดกลนทงหมดยงขนอยกบเสนทางลาเลยงของภาชนะบรรจทผานเครองฉายรงสแบบตอเนอง หรอรปแบบการจดวางผลตภณฑแบบเปนรน และจานวนรอบในการฉายรงส

ขอ ๑๖ เครองฉายรงสแบบตอเนองซงมเสนทางลาเลยงทแนนอน หรอแบบเปนรนทมรปแบบการจดวางผลตภณฑทแนนอนตามความแรงของแหลงกาเนดรงส และชนดของผลตภณฑทกาหนด พารามเตอรหลกทควบคมโดยผปฏบตงาน คอ ความเรวของสายพานลาเลยงหรอการตงเวลาในการฉายรงส

๔

การจดทาแผนผงการกระจายรงส ขอ ๑๗ วธการปฏบตในการจดทาแผนผงการกระจายรงส ตองนาภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส ซงบรรจดวยผลตภณฑจาลอง หรอตวแทนผลตภณฑทมความหนาแนนสมาเสมอใสในเครองฉายรงส ตองตดอปกรณวดปรมาณรงสใหทวถงภายในภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสอยางนอย ๓ ภาชนะบรรจทจะเคลอนผานเครองฉายรงส และลอมรอบดวยภาชนะบรรจทคลายกนหรอผลตภณฑจาลอง ถาการจดวางผลตภณฑไมสมาเสมอ ตองวางอปกรณวดปรมาณรงสไวในภาชนะบรรจจานวนมากกวา ๓ ภาชนะบรรจ

ขอ ๑๘ ตาแหนงทตดอปกรณวดปรมาณรงส ขนอยกบขนาดของภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส ตวอยางเชน ภาชนะบรรจขนาดใหญไมเกน ๑ x ๑ x ๐.๕ เมตร ตองจดวางในลกษณะสามมต โดยใหหางกน ๒๐เซนตเมตร ตลอดทวภาชนะบรรจรวมทงบรเวณผวดานนอก ทงน หากทราบตาแหนงทมปรมาณรงสตาสดและสงสดจากการใชงานของเครองฉายรงสครงกอน สามารถยายอปกรณวดปรมาณรงสจากบรเวณทมปรมาณรงสอยในเกณฑคาเฉลย ไปวางในบรเวณทมปรมาณรงสสงสดและตาสดในลกษณะสามมตโดยใหหางกน ๑๐ เซนตเมตร

ขอ ๑๙ ผลของวธการปฏบตตามขอ ๑๗ และขอ ๑๘ ตองใหคาตาสดและสงสดของปรมาณรงสดดกลน ในผลตภณฑ และบนผวของภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสตามพารามเตอรทโรงงานกาหนด ความหนาแนนของผลตภณฑ และรปแบบการจดวางผลตภณฑ

ขอ ๒๐ หลกการในการจดทาแผนผงการกระจายรงส ตองใชอปกรณวดปรมาณรงสอางองสาหรบการจดทาแผนผงการกระจายรงสเพราะมความเทยงตรง ทงน สามารถใชอปกรณวดปรมาณรงสทใชงานประจาในการวดได แตตองมการตดอปกรณวดปรมาณรงสอางองไวขางกนในตาแหนงทคาดวาเปนจดทไดรบปรมาณรงสดดกลนตาสดและสงสดจากการฉายรงส และในตาแหนงทวดเปนประจา โดยตองมการตดอปกรณวดปรมาณรงสในภาชนะบรรจสาหรบฉายรงสอนในรอบการฉายเดยวกน โดยคาของปรมาณรงสทวดไดมความไมแนนอนของการวด ซงสามารถประมาณไดจากคาความแปรปรวนของการวดซา

ขอ ๒๑ ตองมนใจวาในทกภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสไดรบปรมาณรงสไมตากวาทกาหนดจากความแปรปรวนแบบสมของขอมลจากอปกรณวดปรมาณรงสทใชงานประจา

ขอ ๒๒ พารามเตอรของเครองฉายรงสตองควบคมใหคงท มการตรวจตดตาม และบนทกตลอดชวงเวลาการจดทาแผนผงการกระจายรงส รวมถงตองเกบรกษาบนทกดงกลาวพรอมทงผลการวดปรมาณรงส และบนทกอนทงหมดทไดจดทาไว

เครองฉายรงสลาแสงอเลกตรอน การออกแบบ

ขอ ๒๓ ปรมาณรงสดดกลนทแตละสวนของผลตภณฑไดรบ ขนอยกบปจจยดงตอไปน

๒๓.๑ ลกษณะของลาแสง ไดแก พลงงานของอเลกตรอน กระแสลาแสงเฉลย ความกวางและความสมาเสมอของการกราดรงส

๒๓.๒ ความเรวของสายพานลาเลยง

๕

๒๓.๓ องคประกอบของผลตภณฑและความหนาแนน

๒๓.๔ องคประกอบ ความหนาแนน และความหนาของวสดระหวางชองผานของลาแสงอเลกตรอน และสวนของผลตภณฑ

๒๓.๕ ระยะทางระหวางชองผานลาแสงอเลกตรอนถงภาชนะบรรจผลตภณฑ

ขอ ๒๔ พารามเตอรสาคญทผดาเนนการฉายรงสตองควบคม คอ ลกษณะของลาแสง และความเรวของสายพานลาเลยง

การจดทาแผนผงการกระจายรงส ขอ ๒๕ วธการปฏบตในการจดทาแผนผงการกระจายรงส ตองตดอปกรณวดปรมาณรงสไวระหวางชนของแผนดดกลนทเปนเนอเดยวกน ซงใชเปนผลตภณฑจาลองหรอระหวางชนของตวแทนผลตภณฑทมความหนาแนนสมาเสมอ ตองวดอยางนอย ๑๐ จด ใหครอบคลมกบคาปรมาณอเลกตรอนสงสด

ขอ ๒๖ พารามเตอรของเครองฉายรงสตองควบคมใหคงท มการตรวจตดตาม และบนทกตลอดชวงเวลาการจดทาแผนผงการกระจายรงส รวมถงตองเกบรกษาบนทกดงกลาว พรอมทงผลการวดปรมาณรงสและบนทกอนทงหมดทไดจดทาไว

การทดสอบซาของโรงงานฉายรงส ขอ ๒๗ การทดสอบโรงงานฉายรงสตองมการทาซาถามการเปลยนแปลงกระบวนการหรอเครองฉายรงส ซงมผลกระทบตอการกระจายของรงสไปยงภาชนะบรรจสาหรบฉายรงส ตวอยางเชน การเปลยนแปลงของแหลงกาเนดรงส ขอบเขตการทดสอบซาของโรงงานฉายรงสขนอยกบระดบการเปลยนแปลงของเครองฉายรงส หรอการจดเรยงภาชนะบรรจผลตภณฑ ตองมการทดสอบซาทกครงทมขอสงสย อาคารสถานท ขอ ๒๘ อาคารสถานทตองไดรบการออกแบบ และดาเนนการเปนการเฉพาะในการแยกภาชนะบรรจทผานการฉายรงสแลว และภาชนะบรรจทยงไมผานการฉายรงสออกจากกน เพอหลกเลยงการปนเปอนขาม หากสงของบรรจอยในภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสทปด อาจไมจาเปนตองแยกสงของทเปนเภสชภณฑออกจากสงของทไมใชเภสชภณฑ เพราะไมมความเสยงตอการปนเปอน รวมถงตองมการควบคม และกาจดโอกาสทจะมการปนเปอนผลตภณฑโดยนวไคลดกมมนตรงส (Radionuclide) กระบวนการ ขอ ๒๙ รปแบบการจดวางผลตภณฑภายในภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส ตองมการกาหนดไวในระหวางการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ

ขอ ๓๐ ระหวางกระบวนการฉายรงส ตองตรวจตดตามปรมาณรงสทภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส โดยใชวธการวดปรมาณรงสทผานการตรวจสอบความถกตองแลว รวมถงตองมการกาหนดความสมพนธระหวาง

๖

ปรมาณรงสทฉายและปรมาณรงสดดกลนทผลตภณฑไดรบระหวางการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ และการทดสอบโรงงานฉายรงส

ขอ ๓๑ ตองใชอนดเคเตอรการฉายรงส (Radiation indicators) เพอชวยแยกภาชนะทผานการฉายรงสแลว และภาชนะทไมผานการฉายรงส แตไมควรใชอนดเคเตอรเพยงวธเดยวในการแยกความแตกตางของการผานหรอไมผานการฉายรงส หรอเปนเครองบงชวากระบวนการเปนทพอใจ

ขอ ๓๒ กระบวนการฉายรงสผลตภณฑทมการจดเรยงผลตภณฑตางชนดผสมกนในภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสกระทาไดตอเมอมขอมลหลกฐานทชดเจนจากการทากระบวนการทดสอบโรงงานฉายรงสกอนเรมดาเนนการหรอหลกฐานอน ซงสามารถรบประกนไดวาแตละภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงสไดรบปรมาณรงส ตรงตามเกณฑทกาหนด

ขอ ๓๓ กรณมการกาหนดใหฉายรงสผลตภณฑซามากกวา ๑ ครง เพอใหไดปรมาณรงสครบตามตองการ ตองไดรบการตกลงยนยอมระหวางโรงงานฉายรงสและผทรงทะเบยนตารบยา ซงตองทาการฉายรงสซาภายในเวลาทตกลงกนไวลวงหนา หากมการขยายกระบวนการฉายรงสเกนไปกวาชวงเวลาทตกลงกอนหนา เนองจาก เกดเหตสดวสยระหวางการฉายรงสตองแจงเจาของทะเบยนตารบยาทราบ

ขอ ๓๔ ตองมการแยกผลตภณฑทไมผานการฉายรงสจากผลตภณฑทฉายรงสแลวตลอดกระบวนการ

เครองฉายรงสแกมมา ขอ ๓๕ กระบวนการฉายรงสแบบตอเนอง ตองตดอปกรณวดปรมาณรงสทผลตภณฑอยางนอย ๒ ชด ใหสมผสรงสตลอดเวลาทดาเนนการฉายรงส

ขอ ๓๖ กระบวนการฉายรงสแบบเปนรน ตองตดอปกรณวดปรมาณรงสทผลตภณฑอยางนอย ๒ ชด ใหสมผสรงส ณ จดทสมพนธกบตาแหนงทไดรบปรมาณรงสตาสดตลอดเวลาทดาเนนการฉายรงส

ขอ ๓๗ กระบวนการฉายรงสแบบตอเนองตองมการบงชตาแหนงทถกตองของแหลงกาเนดรงส รวมถงมอนเตอรลอคระหวางตาแหนงของแหลงกาเนดรงสและการเคลอนทของสายพานลาเลยง รวมถงตองมการตรวจตดตามความเรวของสายพานลาเลยงอยางตอเนอง และบนทกผล

ขอ ๓๘ กระบวนการฉายรงสแบบเปนรน การเคลอนทของแหลงกาเนดรงส และระยะเวลาการฉายรงสสาหรบแตละรนผลต ตองมการตรวจตดตามและบนทกผล

ขอ ๓๙ เพอใหผลตภณฑไดรบปรมาณรงสตรงตามทกาหนด ตองกาหนดใหมการปรบตงเวลา หรอความเรวของสายพานลาเลยงใหสมพนธกบการเสอมสลาย และการเพมของแหลงกาเนดรงส ตองกาหนดและบนทกรอบระยะเวลาในการปรบตงเวลา หรอความเรว

เครองฉายรงสลาแสงอเลกตรอน ขอ ๔๐ ตองตดอปกรณวดปรมาณรงสทกภาชนะบรรจสาหรบการฉายรงส

ขอ ๔๑ ตองบนทกคาของกระแสลาแสงเฉลย พลงงานอเลกตรอน ความกวางของการกราดรงส และความเรวของสายพานลาเลยงอยางตอเนอง ตวแปรเหลานนอกจากความเรวของสายพานลาเลยงจาเปนตอง

๗

ควบคมใหอยในขดจากด ซงกาหนดระหวางการทดสอบโรงงานฉายรงสกอนเรมดาเนนการ เนองจากตวแปรเหลานเปลยนแปลงทกขณะไดงาย การดาเนนการดานเอกสาร ขอ ๔๒ ตองตรวจสอบและบนทกจานวนผลตภณฑทรบเขามาฉายรงส จานวนผลตภณฑทฉายรงสแลว และจานวนทสงมอบลกคา โดยจานวนตองสอดคลองกน หากมความคลาดเคลอนตองมการรายงาน และหาสาเหต

ขอ ๔๓ ผดาเนนการฉายรงสตองรบรองผลของปรมาณรงสทผลตภณฑไดรบเปนลายลกษณอกษรในทกภาชนะของแตละรนทมการฉายรงสหรอสงมอบ

ขอ ๔๔ กระบวนการและบนทกการควบคมแตละรนของการฉายรงส ตองตรวจสอบและลงนามโดยผรบผดชอบทไดรบการแตงตงและเกบรกษาไว วธการปฏบตและสถานทหรอการเกบรกษาบนทก ตองไดรบการตกลงยนยอมระหวางผดาเนนการฉายรงสและผทรงทะเบยนตารบยา

ขอ ๔๕ เอกสารเกยวกบการดาเนนการตรวจสอบความถกตองและการทดสอบโรงงานฉายรงสกอนเรมดาเนนการ ตองเกบรกษาไวอยางนอยเปนเวลา ๑ ป หลงจากวนสนอาย หรออยางนอย ๕ ป หลงจากปลอยผานผลตภณฑทายสดทออกจากโรงงานฉายรงส แลวแตวาระยะเวลาใดนานกวา การตรวจตดตามจลนทรย ขอ ๔๖ การตรวจตดตามจลนทรยเปนความรบผดชอบของผผลตยา รวมถงการตรวจตดตามสภาวะแวดลอมของสถานทผลต และการตรวจตดตามจลนทรยในผลตภณฑกอนฉายรงส ตามทระบไวในทะเบยนตารบยา

๑

ภาคผนวก ๑๒ การผลตผลตภณฑยาวจย

หลกการ

ผลตภณฑยาวจยตองถกผลตภายใตหลกการ และรายละเอยดคาแนะนาของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ใหนาคาแนะนาอนมาใชเมอมความเกยวของและมความเหมาะสมกบขนตอนการพฒนาผลตภณฑ วธการปฏบตตองมความยดหยนเพอรองรบการเปลยนแปลงเมอความรดานกระบวนการเพมขน และเหมาะสมกบขนตอนการพฒนาผลตภณฑ

อาสาสมครทเขารวมการทดลองทางคลนกอาจมความเสยงเพมขน เมอเปรยบเทยบกบผปวยทไดรบการรกษาดวยผลตภณฑยาทวางจาหนาย การนาหลกเกณฑและวธการในการผลตยามาใชกบการผลตผลตภณฑยาวจยมวตถประสงคเพอใหมนใจวาไมเกดความเสยงตออาสาสมคร และผลการทดลองทางคลนกไมไดรบผลกระทบจากความปลอดภย คณภาพ และประสทธผลของยาทไมเพยงพอ อนเนองจากการผลตทไมนาพงพอใจ นอกจากน ยงมวตถประสงคเพอใหมนใจถงความสมาเสมอของผลตภณฑยาวจยชนดเดยวกนในแตละรนผลตทใชในการทดลองทางคลนกเดยวกน หรอการทดลองทางคลนกอน การเปลยนแปลงทเกดขนระหวางการพฒนาผลตภณฑยาวจย ตองบนทกเปนเอกสารหลกฐาน และมเหตผลของการพจารณาอยางเพยงพอ

การดาเนนการผลตผลตภณฑยาวจยมความซบซอนกวาการผลตผลตภณฑยาทวางจาหนาย เนองจากขาดขนตอนทแนชดเหมอนกบการผลตทกระทาเปนประจา ความหลากหลายของการออกแบบการทดลองทางคลนก การออกแบบบรรจภณฑ ความจาเปน ความถของการสมตวอยาง และการปกปดการรกษา รวมถงความเสยงทเพมขนจากการปนเปอนขาม หรอการปะปนของผลตภณฑ นอกจากน ความรเกยวกบความแรง และพษวทยาของผลตภณฑอาจยงไมสมบรณ และขาดการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการผลตอยางเตมรปแบบ หรออาจใชผลตภณฑทจาหนายในตลาด ซงมการแบงบรรจใหมหรอดดแปลงการบรรจในบางลกษณะ

ตองใชบคลากรทมความเขาใจอยางถองแท และไดรบการฝกอบรมในการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตผลตภณฑยาวจย และจาเปนตองรวมมอกบผสนบสนนการวจย ซงเปนผรบผดชอบสงสดในทกมต ทเกยวของกบการทดลองทางคลนก รวมทงคณภาพผลตภณฑยาวจย เพอจดการกบความทาทายของการผลตผลตภณฑยาวจย

ความซบซอนของการดาเนนการผลตทเพมขนตองการระบบคณภาพทมประสทธผลสง

ภาคผนวกนยงรวมไปถงคาแนะนาในเรองคาสงการผลต การขนสง และการสงคนผลตภณฑยาทใชในการทดลองทางคลนก ซงเปนสวนทเชอมตอและสวนเสรมกบแนวทางการปฏบตการวจยทางคลนกทด

๒

หมายเหต ผลตภณฑทไมใชผลตภณฑยาวจย

ผลตภณฑทไมใชผลตภณฑทดสอบ ยาหลอก หรอผลตภณฑเปรยบเทยบ อาจสงมอบใหอาสาสมครทเขารวมการทดลองทางคลนก ผลตภณฑเหลานอาจนามาใชเปนตวสนบสนนหรอเปนยาเพอการปองกน การวนจฉย หรอการบาบดรกษา และ/หรออาจจาเปนเพอใหมนใจวาอาสาสมครไดรบการดแลรกษาอยางเพยงพอ รวมถงอาจนามาใชตามทระบในโครงรางการวจยเพอเหนยวนาใหเกดการตอบสนองทางสรรวทยา ทงน ผลตภณฑเหลาน ไมอยภายใตความหมายของผลตภณฑยาวจย โดยผสนบสนนการวจยหรอผวจยอาจเปนผสงมอบผลตภณฑเหลาน ผสนบสนนการวจยตองทาใหมนใจวาผลตภณฑเหลานเปนไปตามประกาศ/การขออนญาตทาการทดลองทางคลนก และผลตภณฑทนามาใชมคณภาพมาตรฐาน เหมาะสมกบวตถประสงคของการนาไปใชในการทดลอง โดยพจารณาถงแหลงทมาของผลตภณฑ ไมวาจะเปนผลตภณฑทไดรบการอนมตการวางจาหนายแลว หรอผลตภณฑทแบงบรรจใหม จงแนะนาวาผทไดรบมอบหมายควรเขามามสวนรวม และใหคาแนะนาเพอภารกจน

ใบอนญาตผลต และการทาใหคนรป การผลตผลตภณฑยาวจยทงแบบเตมรปแบบ และแบบบางสวน รวมทงกระบวนการทหลากหลายของ

การแบงบรรจ การบรรจ หรอรปแบบผลตภณฑตองอยภายใตใบอนญาตผลต แตใบอนญาตนไมรวมถงการทาใหคนรปของผลตภณฑ เพอวตถประสงคของขอกาหนดน การทาใหคนรป หมายถง กระบวนการทวไปของ

การละลาย หรอการกระจายผลตภณฑยาวจย เพอบรหารยาใหแกอาสาสมครในการทดลอง หรอ

การเจอจาง หรอการผสมผลตภณฑยาวจยกบสวนประกอบอน เพอเปนนากระสายยาสาหรบใชในการบรหารยานน

การทาใหคนรปไมใชการผสมสวนประกอบชนดตาง ๆ รวมทงตวยาสาคญเขาดวยกน เพอดาเนนการผลตเปนผลตภณฑยาวจย

ผลตภณฑยาวจยตองมอยแลวกอนผานกระบวนการทนยามวาการทาใหคนรป

กระบวนการทาใหคนรปตองกระทาเรวทสดทสามารถทาไดกอนการบรหารยา

ตองระบกระบวนการทาใหคนรปในคาขออนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก หรอชดเอกสารผลตภณฑยาวจยและโครงรางการทดลองทางคลนก หรอเอกสารอนทเกยวของ ซงมอยทสถานททศกษาวจย นยามศพท

การปกปดการรกษา (Blinding) หมายความวา วธดาเนนการซงทาใหฝายหนงหรอหลายฝายทเกยวของกบการทดลองไมทราบชนดการรกษาทอาสาสมครไดรบ การปกปดการรกษาฝายเดยว หมายถง กรณอาสาสมครเพยงฝายเดยวไมทราบวาตนเองไดรบการรกษาอะไร และการปกปดการรกษา ๒ ฝาย หมายถง กรณทงอาสาสมคร ผวจย ผกากบดแลการวจย และในบางกรณผวเคราะหขอมลไมทราบชนดการรกษาทอาสาสมครไดรบ การปกปดการรกษาในสวนทเกยวของกบผลตภณฑยาวจย หมายถง การปกปดเอกลกษณทระบถงผลตภณฑตาม

๓

คาแนะนาของผสนบสนนการวจย ขณะทการเปดเผยการรกษา หมายถง การเปดเผยเอกลกษณของผลตภณฑท ทาการปกปดการรกษา

การทดลองทางคลนก (Clinical trial) หมายความวา การศกษาวจยในมนษยโดยมวตถประสงคเพอคนควาหรอยนยนผลทางคลนก ผลทางเภสชวทยา และ/หรอผลทางเภสชพลศาสตรอนของผลตภณฑยาวจย และ/หรอเพอคนหาอาการไมพงประสงคทเกดจากผลตภณฑยาวจย และ/หรอเพอศกษาการดดซม การกระจายตว การ เมตาโบลซม และการขบถายผลตภณฑยาวจยชนดใดชนดหนงหรอหลายชนดออกจากรางกาย โดยมวตถประสงคเพอคนหาความปลอดภย และ/หรอประสทธผลในการรกษาของผลตภณฑนน

ผลตภณฑเปรยบเทยบ (Comparator product) หมายความวา ผลตภณฑยาวจย หรอผลตภณฑท วางจาหนายในตลาด (ไดแก สารตวควบคมทออกฤทธ) หรอยาหลอก ซงใชเปนผลตภณฑอางองในการทดลองทางคลนก

ผลตภณฑยาวจย (Investigational medicinal product) หมายความวา รปแบบเภสชภณฑของ สารออกฤทธหรอยาหลอกทใชเพอทดสอบ หรอใชเปนผลตภณฑอางองในการทดลองทางคลนก ซงรวมถงผลตภณฑทไดรบอนมตใหจาหนายแลว แตนามาใชหรอนามาประกอบ (สตรตารบ หรอแบงบรรจ) ในรปแบบทตางจากรปแบบทไดรบการอนมต หรอนามาใชในขอบงใชใหมทยงไมเคยไดรบการอนมต หรอนามาศกษาหาขอมลเพมเตมตามรปแบบทรบการอนมตแลว

ผวจย (Investigator) หมายความวา บคคลทมหนาทรบผดชอบการดาเนนการทดลองทางคลนก ณ สถานทวจย ถาการทดลองดาเนนการโดยคณะบคคลทสถานทวจย ผวจยทรบผดชอบเปนหวหนาคณะ อาจเรยกวาผวจยหลก

ผผลตหรอผนาเขาผลตภณฑยาวจย (Manufacturer/importer of Investigational Medicinal Products) หมายความวา ผไดรบใบอนญาตผลต หรอใบอนญาตนาเขาผลตภณฑ

คาสง (order) หมายความวา คาสงสาหรบกระบวนการผลต การบรรจ และ/หรอการขนสงทระบปรมาณ ทแนนอนของผลตภณฑยาวจย

เอกสารขอกาหนดผลตภณฑ (Product specification file) หมายความวา เอกสารอางองทประกอบหรออางองถงเอกสารอนทประกอบดวยขอมลทงหมดทจาเปนสาหรบรางรายละเอยดของคาแนะนาทเปนลายลกษณอกษรสาหรบกระบวนการผลต การบรรจ การทดสอบ การควบคมคณภาพ การปลอยผานรนผลต และการขนสงผลตภณฑยาวจย

การสมตวอยาง (Randomisation) หมายความวา กระบวนการทกาหนดวาอาสาสมครถกจดอยในกลมการรกษาหรอกลมควบคม โดยการจดการใหอาสาสมคร มโอกาสเทาเทยมกนในการถกเลอกใหรบการรกษาอยางใดอยางหนง เพอลดอคตของการศกษาวจย

รหสการสม (Randomisation code) หมายความวา รายการแสดงชนดการรกษาทอาสาสมครแตละคนไดรบจากกระบวนการสม

การขนสง (Shipping) หมายความวา การดาเนนการบรรจเพอการขนสง และจดสงผลตภณฑยาทไดรบคาสงการผลตสาหรบการทดลองทางคลนก

๔

ผสนบสนนการวจย (Sponsor) หมายความวา บคคล บรษท สถาบน หรอองคกรซงรบผดชอบการรเรม การบรหารจดการ และ/หรอการใหทนสนบสนนการทดลองทางคลนก การบรหารจดการคณภาพ

ขอ ๑ ระบบคณภาพซงออกแบบ จดตง และตรวจสอบโดยผผลตหรอผนาเขาตองอธบายรายละเอยดวธการปฏบตเปนลายลกษณอกษรตอผสนบสนนการวจย โดยเปนไปตามหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลต และแนวทางอนทนามาใชกบผลตภณฑยาวจย

ขอ ๒ ขอกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑและคาแนะนากระบวนการผลตอาจมการเปลยนแปลงระหวางการพฒนา แตตองเกบรกษาการควบคม และการตรวจสอบกลบถงการเปลยนแปลงอยางเตมรปแบบไว บคลากร

ขอ ๓ บคลากรทกคนทเกยวของกบผลตภณฑวจยตองไดรบการอบรมอยางเหมาะสม ในเรองขอกาหนดทจาเพาะเจาะจงตามชนดของผลตภณฑเหลานน

แมในกรณทผเกยวของกบผลตภณฑยาวจยมจานวนนอย ในแตละรนทผลตกตองแยกผรบผดชอบในการผลต และการควบคมคณภาพออกจากกน

ขอ ๔ ผทไดรบมอบหมายตองใหความมนใจวามระบบอยพรอมตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา และมความรอยางกวางขวางในดานการพฒนายา และกระบวนการทดลองทางคลนก คาแนะนาสาหรบผทไดรบมอบหมายในสวนทเกยวของกบการรบรองผลตภณฑยาวจยอยในเนอหาขอ ๓๘-๔๑

อาคารสถานทและเครองมอ

ขอ ๕ ขอมลดานพษวทยา ความแรง และความสามารถในการกระตนการแพของผลตภณฑยาวจยอาจยงไมเปนทเขาใจไดอยางครบถวน ดงนน จงจาเปนตองลดความเสยงในการปนเปอนขามใหไดมากทสด การออกแบบเครองมอและอาคารสถานท การตรวจประเมนหรอวธการทดสอบ และขดจากดการยอมรบหลงการทาความสะอาดตองสะทอนใหเหนถงธรรมชาตของความเสยงเหลาน ตองพจารณาวธการผลตตอเนองแบบแยกเวลาผลตตามความเหมาะสม โดยใหคานงถงความสามารถในการละลายของผลตภณฑในการตดสนเลอกตวทาละลายสาหรบการทาความสะอาด

การดาเนนการดานเอกสาร ขอกาหนดและคาแนะนา

ขอ ๖ ขอกาหนด (ในสวนของวตถตงตน วสดการบรรจปฐมภม ผลตภณฑระหวางผลต ผลตภณฑรอบรรจ และผลตภณฑสาเรจรป) สตรการผลต คาแนะนาในกระบวนการผลตและการบรรจตองครอบคลมขอมลความรทเปนปจจบน และตองทาการประเมนซาเปนระยะ ๆ ระหวางการพฒนา และปรบใหเปนปจจบนตามความจาเปน

๕

การปรบแกไขเปนฉบบใหมแตละครงตองคานงถงการนาเสนอขอมลลาสด เทคโนโลยทใชในปจจบน ขอกาหนดตามกฎหมายและขอกาหนดตามตารายา และตองตรวจสอบกลบไดถงเอกสารฉบบกอนหนา การเปลยนแปลงตองดาเนนการตามวธการปฏ บตทเปนลายลกษณอกษร ซงตองระบถงผลของการเปลยนแปลงทมตอคณภาพผลตภณฑ เชน ความคงสภาพ และชวสมมล

ขอ ๗ ตองบนทกเหตผลของการเปลยนแปลง และทาการศกษาพรอมทงจดทาเปนเอกสารถงผลกระทบของการเปลยนแปลงตอคณภาพผลตภณฑ และผลตอการทดลองทางคลนกทกาลงดาเนนอย

คาสงการผลต ขอ ๘ คาสงการผลตตองระบถงความตองการในสวนของกระบวนการผลต และ/หรอการบรรจในปรมาณ

ทแนนอนของตวอยาง และ/หรอการขนสง และสงมอบโดยหรอในนามผสนบสนนการวจยไปยงผผลต คาสงการผลตตองเปนลายลกษณอกษรทชดเจนและกระชบเพอหลกเลยงความคลมเครอ (แมวาคาสงนนจะถกสงทางอเลกทรอนกส) คาสงการผลตตองมการรบรองอยางเปนทางการ และตองอางองถงเอกสารขอกาหนดผลตภณฑ และโครงรางการทดลองทางคลนกทเกยวของอยางเหมาะสม

เอกสารขอกาหนดผลตภณฑ

ขอ ๙ เอกสารขอกาหนดผลตภณฑ (ดความหมายจากนยามศพท) ตองปรบปรงใหทนสมยอยางตอเนองระหวางการพฒนาผลตภณฑ โดยตองมนใจวาสามารถตรวจสอบกลบไดถงเอกสารฉบบกอนหนาอยางเหมาะสม เอกสารฉบบนอยางนอยตองประกอบ หรออางองขอมลตอไปน

๙.๑ ขอกาหนดและวธการวเคราะหสาหรบวตถตงตน วสดการบรรจ ผลตภณฑระหวางการผลต ผลตภณฑรอการบรรจ และผลตภณฑสาเรจรป

๙.๒ วธการผลต

๙.๓ การทดสอบ และวธการทดสอบระหวางกระบวนการผลต

๙.๔ สาเนาฉลากทไดรบการรบรอง

๙.๕ โครงรางการทดลองทางคลนก และรหสการสมตวอยางทเกยวของ ตามความเหมาะสม

๙.๖ ขอตกลงทางเทคนครวมกนระหวางผทาสญญาทเกยวของ ตามความเหมาะสม

๙.๗ ขอมลความคงสภาพ

๙.๘ สภาวะการเกบรกษา และการขนสง

รายการขางตนไมถอวาเปนขอมลทงหมด ทงน เนอหาจะแตกตางกนไดขนกบผลตภณฑและขนตอนการพฒนา ใหนาขอมลไปใชเปนพนฐานการประเมนความเหมาะสมสาหรบการออกใบรบรองและปลอยผานรนผลตโดยผทไดรบมอบหมาย และตองเปนผทสามารถเขาถงขอมลทงหมดได กรณทดาเนนการผลตดวยขนตอนการผลตทแตกตางกนในหลายสถานทภายใตความรบผดชอบของผทไดรบมอบหมายหลายคน อาจเกบรกษาเอกสารแยกตามขอมลทเกยวของกบกจกรรม ณ สถานทผลตแตละแหงนน

๖

สตรการผลตและคาแนะนากระบวนการผลต

ขอ ๑๐ การดาเนนการผลตหรอสงมอบผลตภณฑทกครงตองมวธการปฏบตงาน และบนทกทกขนตอนเปนลายลกษณอกษรอยางชดเจนและเพยงพอ หากการดาเนนการไมตองมการทาซา อาจไมจาเปนตองมสตรแมบทและคาแนะนาการดาเนนการ บนทกตาง ๆ มความสาคญอยางยงตอการเตรยมเอกสารสดทายทจะนาไปใชในการผลตเปนประจา เมอไดรบการอนมตการวางจาหนายผลตภณฑ

ขอ ๑๑ ตองนาขอมลจากเอกสารขอกาหนดผลตภณฑไปใชกาหนดรายละเอยดคาแนะนาอยางเปนลายลกษณอกษรสาหรบกระบวนการผลต การบรรจ การทดสอบเพอควบคมคณภาพ สภาวะในการเกบรกษา และการขนสง

คาแนะนาการบรรจ

ขอ ๑๒ โดยทวไป ผลตภณฑยาวจยจะบรรจในรปแบบเฉพาะสาหรบอาสาสมครแตละคนตามทระบในการทดลองทางคลนก กอนเรมกระบวนการบรรจตองมการกาหนดจานวนตวอยางทตองการนาไปใช รวมถงจานวนทจาเปนสาหรบการควบคมคณภาพ และเกบเปนตวอยางเกบกน ตองตรวจสอบความสอดคลองของปรมาณอยางเพยงพอ เพอใหมนใจวาจานวนของแตละผลตภณฑถกตองตามความตองการในทกขนตอนของการดาเนนการ

บนทกรนผลตสาหรบกระบวนการผลต การทดสอบ และการบรรจ

ขอ ๑๓ บนทกรนผลตตองมรายละเอยดเพยงพอ เพอใหการดาเนนการขนตอนถดไปสามารถทาไดอยางถกตอง บนทกเหลานตองประกอบดวยขอคดเหนทใชประเมนความเหมาะสมของขนตอน และการเปลยนแปลงทเกดขน และเพมพนความรทเกยวของกบผลตภณฑและการพฒนาวธการผลต

ขอ ๑๔ ตองจดเกบบนทกรนผลต อยางนอยเปนระยะเวลาตามทกฎหมายกาหนด การดาเนนการผลต วสดการบรรจ

ขอ ๑๕ ขอกาหนดและการตรวจสอบการควบคมคณภาพ ตองประกอบดวยมาตรการปองกนการเปดเผยผลตภณฑโดยไมตงใจ เนองจากการเปลยนแปลงลกษณะภายนอกของวสดการบรรจของรนผลตทตางกน

การดาเนนการผลต

ขอ ๑๖ ตองมการระบพารามเตอรวกฤตในระหวางการพฒนา และการควบคมระหวางกระบวนการผลตเพอใชควบคมกระบวนการ ทงน พารามเตอรของกระบวนการผลต และการควบคมระหวางกระบวนการผลตชวคราวอาจกาหนดไดจากประสบการณทมมากอน รวมทงทไดจากงานการพฒนาเบองตน บคลากรหลกตองพจารณาดวยความระมดระวง เพอใหคาแนะนาทจาเปนและนาคาแนะนานนมาปรบใชอยางตอเนองกบประสบการณทเพมขนในการผลต ตองมเหตผลสนบสนนจากความรในขณะนนในการกาหนดพารามเตอรทระบและใชควบคม

๗

ขอ ๑๗ กระบวนการผลตผลตภณฑยาวจยไมจาเปนตองมการตรวจสอบความถกตองถงระดบทจาเปนสาหรบการผลตประจา แตอาคารสถานทผลตและเครองมอทใชตองถกตรวจรบรอง สาหรบผลตภณฑปราศจากเชอตองมการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการทาใหปราศจากเชอตามมาตรฐานเดยวกบผลตภณฑทไดรบการอนมตใหจาหนายในตลาด ผลการตรวจสอบการทาใหไวรสหมดฤทธ หรอการกาจดไวรส และสงปนเปอนจากแหลงกาเนดทเปนชววตถ ตองนามาแสดงเมอไดรบการรองขอ เพอประกนความปลอดภยของผลตภณฑทไดจากกระบวนการเทคโนโลยชวภาพ โดยปฏบตตามหลกการทางวทยาศาสตรและเทคนคทระบในคาแนะนาทมอยในสาขาน

ขอ ๑๘ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการปราศจากเชอเมอรนผลตมขนาดเลกมกประสบปญหาพเศษ ในกรณน จานวนของหนวยทบรรจอาจเปนจานวนทมากทสดในการผลต หากเปนไปไดและสอดคลองกบการจาลองกระบวนการ ตองบรรจสารละลายตวกลางลงในจานวนหนวยทมาก เพอเพมความมนใจตอผลการทดสอบทได ขนตอนการบรรจ และการปดผนกททาโดยบคคล หรอแบบกงอตโนมตมความเสยงสงตอความปราศจากเชอ จงตองเพมความใสใจตอการฝกอบรมผปฏบตงาน และการตรวจสอบความถกตองของเทคนคกระบวนการทาใหปราศจากเชอของผปฏบตงานแตละคน

หลกการทนามาใชกบผลตภณฑเปรยบเทยบ ขอ ๑๙ หากมการดดแปลงผลตภณฑตองมขอมลสนบสนนดานตาง ๆ (เชน ความคงสภาพ การละลาย

เปรยบเทยบ ชวปรมาณออกฤทธ (Bioavailability)) เพอแสดงวาการเปลยนแปลงดงกลาวไมมผลทาใหลกษณะคณภาพเดมของผลตภณฑเปลยนแปลงอยางมนยสาคญ

ขอ ๒๐ วนหมดอายทแสดงบนผลตภณฑเปรยบเทยบบนภาชนะบรรจเดม อาจไมสามารถนามาใชไดกบผลตภณฑทนามาแบงบรรจในภาชนะบรรจใหม ซงอาจไมสามารถปองกนไดเทาเทยมหรอไมเขากนกบผลตภณฑ ดงนน การกาหนดการใชภายในวนททเหมาะสม โดยคานงถงธรรมชาตของผลตภณฑ และลกษณะของบรรจภณฑ รวมทงสภาวะการเกบรกษาตามทผลตภณฑนาไปใชจรง ตองถกกาหนดโดยหรอในนามของผสนบสนนการวจย ทงน การใชภายในวนทตองมความเหมาะสม และตองไมเกนวนสนอายตามทระบในภาชนะบรรจเดม วนสนอายนตองสอดคลองกบชวงระยะเวลาททาการทดลองทางคลนก การดาเนนการปกปดการรกษา

ขอ ๒๑ สาหรบผลตภณฑทมการปกปดการรกษา ตองมระบบททาใหมนใจวาการปกปดนนสมฤทธผล และดารงอย ในขณะทยอมใหมการเปดเผยผลตภณฑท “ปกปด” ไดเมอจาเปน รวมถงการเปดเผยหมายเลขรนผลตของผลตภณฑกอนการปกปดการรกษา ตองสามารถเปดเผยผลตภณฑไดอยางรวดเรวในสถานการณฉกเฉน

รหสการสม

ขอ ๒๒ วธการปฏบตตองอธบายถงรน การรกษาความลบ การกระจาย การจดการ และการเกบรกษารหสการสมทใชสาหรบการบรรจผลตภณฑยาวจย และกลไกการเปดเผยรหส และจดเกบบนทกอยางเหมาะสม

๘

การบรรจ

ขอ ๒๓ ขณะทาการบรรจผลตภณฑยาวจย อาจจาเปนตองจดการกบผลตภณฑตางชนดกนในสายการบรรจเดยวกนทเวลาเดยวกน ตองใชวธการปฏบตทเหมาะสม และ/หรออปกรณพเศษตามความเหมาะสม รวมทงมการฝกอบรมพนกงานทเกยวของ เพอลดความเสยงของการปะปนผลตภณฑใหเหลอนอยทสด

ขอ ๒๔ การบรรจและการตดฉลากของผลตภณฑยาวจยมความซบซอน และมความรบผดตามกฎหมายตอความผดพลาดทเกดขนมากกวาผลตภณฑทจาหนายในตลาด (รวมถงการตรวจพบทยากกวา) โดยเฉพาะเมอ มการใชผลตภณฑท “ปกปด” การรกษาทมลกษณะคลายคลงกน ตองเพมความระมดระวงอยางเขมงวดตอการตดฉลากผดพลาด เชน ความสอดคลองของปรมาณฉลากทใช การตรวจสอบสายการผลต การตรวจสอบการควบคมระหวางขนตอนการผลต โดยพนกงานทผานการฝกอบรมอยางเหมาะสมแลว

ขอ ๒๕ ตองใหมนใจวาการบรรจผลตภณฑยาวจยยงคงสภาพดในระหวางการขนสง และการจดเกบในระหวางไปยงจดหมาย ตองหาสาเหตทนทหากพบวามการเปดออก หรอฉกขาดของภาชนะบรรจดานนอกระหวางการขนสง การตดฉลาก

ขอ ๒๖ ตาราง ๑ ไดรวบรวมเนอหาของหวขอ ๒๖-๓๐ ตองมขอมลดงตอไปนบนฉลาก เวนแตมเหตผลทเหมาะสมกรณทไมมขอมลดงกลาว เชน การใชระบบการสมแบบอเลกทรอนกสจากสวนกลาง

๒๖.๑ ชอ ทอยและหมายเลขโทรศพทของผสนบสนนการวจย องคกรทรบทาวจยตามสญญา หรอผวจย (การตดตอหลกสาหรบขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และการเปดเผยขอมลในกรณฉกเฉน) ๒๖.๒ รปแบบเภสชภณฑ ชองทางการใหยา ปรมาณยา และในกรณทเปนการทดลองแบบเปดเผยการรกษา ตองมชอ/รหสบงช และ ขนาดความแรง/ความแรงยา กรณเปนการทดลองแบบปกปดการรกษา ฉลากตองมขอความระบวา “ยาหลอก หรอ [ชอ/รหสบงช] + [ขนาดความแรง/ความแรงยา]”

๒๖.๓ รนผลต และ/หรอเลขรหส เพอบงชถงสวนประกอบ และขนตอนการบรรจ

๒๖.๔ รหสอางองโครงการทดลองทชวยระบการทดลองทางคลนก สถานทวจย ผวจยและผสนบสนนการวจย ถาไมเปดเผยทอน

๒๖.๕ หมายเลขบงชอาสาสมครในการทดลอง/หมายเลขการรกษา และหมายเลขครงทมารบการรกษา

๒๖.๖ ชอผวจย (ถาไมแสดงใน ๒๖.๑ หรอ ๒๖.๔)

๒๖.๗ วธการใชยา (อาจระบเอกสารอางองไวในเอกสารกากบยา หรอเอกสารอธบายอนทจดทาขนสาหรบอาสาสมคร หรอบคคลทเปนผใหผลตภณฑแกอาสาสมคร)

๒๖.๘ มขอความ "เพอใชในการทดลองทางคลนกเทานน" หรอ คาอนทมความหมายเหมอนกน

๒๖.๙ สภาวะการเกบรกษา

๙

๒๖.๑๐ ชวงระยะเวลาทใช (ใชภายในวนท วนสนอาย หรอวนทวเคราะหซาตามความเหมาะสม) ในรปแบบเดอน/ป และในลกษณะทหลกเลยงความกากวม

๒๖.๑๑ ขอความ "เกบใหพนมอเดก" ยกเวนเมอผลตภณฑถกใชในการทดลอง โดยทอาสาสมครไมไดนาผลตภณฑกลบบาน

ขอ ๒๗ ทอยและหมายเลขโทรศพทของการตดตอหลกสาหรบขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และสาหรบการเปดเผยขอมล กรณฉกเฉน ไมจาเปนตองระบบนฉลาก เนองจากอาสาสมครจะไดรบเอกสารกากบยาหรอบตรซงแสดงขอมลเหลาน และไดรบคาแนะนาใหเกบเอกสารนในความครอบครองตลอดเวลา

ขอ ๒๘ รายละเอยดตองปรากฏในภาษาทเปนทางการของประเทศทใชผลตภณฑยาวจยนน รายละเอยดทระบในขอ ๒๖ ตองปรากฏในบรรจภณฑปฐมภมและทตยภม (ยกเวนกรณทอธบายในขอ ๒๙ และ ๓๐) ขอกาหนดตามเนอหาของฉลากบนบรรจภณฑปฐมภมและทตยภม ไดสรปไวในตารางท ๑ ซงอาจรวมถงภาษาอนดวย

ขอ ๒๙ เมอจดเตรยมผลตภณฑแกอาสาสมครหรอบคลากรททาหนาทบรหารยาในรปแบบทตองการใหบรรจภณฑปฐมภมอยรวมกบบรรจภณฑทตยภมเสมอ และบรรจภณฑทตยภมมรายละเอยดตามทระบในขอ ๒๖ ตองระบขอมลตอไปน บนฉลากของบรรจภณฑปฐมภมดวย (หรอบนอปกรณใหยาใด ๆ ซงประกอบดวยบรรจภณฑปฐมภมทยงปดผนกอย)

๒๙.๑ ชอผสนบสนนการวจย องคกรทรบทาวจยตามสญญา หรอผวจย

๒๙.๒ รปแบบเภสชภณฑ ชองทางการใหยา (อาจไมรวมถงผลตภณฑรปแบบของแขงทใหโดยการรบประทาน) ปรมาณยา และในกรณทเปนการทดลองทางคลนกแบบเปดเผยการรกษา ใหระบ ชอ/รหสบงช และ ขนาดความแรง/ความแรงยา

๒๙.๓ รนผลต และ/หรอเลขรหส เพอระบสวนประกอบ และวธการบรรจ

๒๙.๔ รหสอางองโครงการทดลองทชวยระบการทดลองทางคลนก สถานทวจย ผวจยและผสนบสนนการวจย ถาไมเปดเผยทอน

๒๙.๕ หมายเลขบงชอาสาสมครในการทดลอง/หมายเลขการรกษา และหมายเลขครงทมารบ การรกษา

ขอ ๓๐ ถาบรรจภณฑปฐมภมอยในรปแบบบลสเตอร หรอหนวยขนาดเลก เชน แอมพล ทไมสามารถระบรายละเอยดตามทกาหนดในขอท ๒๖ ได ตองใหขอมลรายละเอยดเชนเดยวกบฉลากเหลานนบนบรรจภณฑชนนอก อยางไรกตาม บนภาชนะบรรจทสมผสกบยา (immediate container) ตองประกอบดวยขอมลตอไปน

๓๐.๑ ชอผสนบสนนการวจย องคกรทรบทาวจยตามสญญา หรอผวจย

๓๐.๒ ชองทางการใหยา (อาจไมรวมถงผลตภณฑรปแบบของแขงทใหโดยการรบประทาน) และในกรณทเปนการทดลองแบบเปดเผยการรกษา ใหระบ ชอ/รหสบงช และขนาดความแรง/ความแรงยา

๓๐.๓ รนผลต และ/หรอเลขรหส เพอระบสวนประกอบ และวธการบรรจ

๑๐

๓๐.๔ รหสอางองโครงการทดลองทชวยระบการทดลองทางคลนก สถานทวจย ผวจยและผสนบสนนการวจย ถาไมเปดเผยทอน

๓๐.๕ หมายเลขบงชอาสาสมครในการทดลอง/หมายเลขการรกษา และหมายเลขครงทรบการรกษา

ขอ ๓๑ อาจใชสญลกษณหรอรปภาพเพอทาใหขอมลทกลาวถงขางตนมความชดเจนขน อาจแสดงขอมลเพมเตม เชน คาเตอน และ/หรอคาแนะนาเกยวกบการจดการผลตภณฑ เชน ฉลากสาหรบผลตภณฑทเปนพษตอเซลลหรอผลตภณฑทตองการสภาวะการเกบรกษาพเศษ

ขอ ๓๒ การทดลองทางคลนกทมลกษณะเฉพาะ ตองเพมเตมขอความตอไปนในภาชนะบรรจเดม แตตอง ไมปดทบฉลากเดม

๓๒.๑ ชอผสนบสนนการวจย องคกรทรบทาวจยตามสญญา หรอผวจย

๓๒.๒ รหสอางองการทดลองทชวยระบสถานททดลอง ผวจย และอาสาสมคร

ขอ ๓๓ ถาจาเปนตองเปลยนแปลงขอมลการใชภายในวนท ใหตดฉลากเสรมบนผลตภณฑยาวจย ฉลากเสรมนตองระบการใชภายในวนทใหม และใชหมายเลขรนผลตเดม โดยอาจปดทบบนฉลากใชภายในวนทของเดม แตจะไมปดทบบนหมายเลขรนผลตเดมดวยเหตผลดานการควบคมคณภาพ การดาเนนการดงกลาวตองทา ในสถานทผลตทไดรบอนญาตผลตยาทถกตอง อยางไรกตาม หากเหมาะสม สามารถดาเนนการทสถานทศกษาวจยไดโดยหรออยภายใตการกากบดแลของเภสชกร หรอบคลากรวชาชพดานสขภาพอนของสถานททาการทดลองทางคลนกโดยเปนไปตามกฎหมายภายในประเทศ หากไมสามารถกระทาได อาจดาเนนการโดยผกากบดแลการทดลองทางคลนกซงผานการอบรมอยางเหมาะสม การดาเนนการตองสอดคลองกบหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ตามมาตรฐานวธการปฏบตงานเฉพาะเจาะจง และภายใตกรอบของสญญา หากเกยวของ และตองถกตรวจสอบโดยบคคลทสอง การตดฉลากเสรมตองมการบนทกอยางถกตองทงในเอกสารของการทดลองทางคลนก และบนทกรนผลต การควบคมคณภาพ ขอ ๓๔ ในขณะทกระบวนการยงไมไดจดทาเปนมาตรฐาน หรอไดรบการตรวจสอบความถกตองอยางสมบรณ การทดสอบมความสาคญเพอใหมนใจวาแตละรนผลตมคณสมบตเปนไปตามขอกาหนด

ขอ ๓๕ การควบคมคณภาพตองดาเนนการตามเอกสารขอกาหนดผลตภณฑ และเปนไปตามขอมลทตองการ ตองจดทาและบนทกการตรวจสอบยนยนถงประสทธผลของการปกปดการรกษา

ขอ ๓๖ การเกบกนตวอยางมวตถประสงค ๒ ประการ คอ หนง เพอใชเปนตวอยางสาหรบการทดสอบวเคราะห และสอง เพอใชเปนตวแทนของผลตภณฑสาเรจรป ดงนน อาจจาแนกตวอยางไดเปน ๒ ประเภท ดงน

ตวอยางอางอง : ตวอยางของรนวตถตงตน วสดการบรรจ และผลตภณฑทบรรจในบรรจภณฑ ปฐมภม หรอผลตภณฑสาเรจรป ซงจดเกบไวเพอวตถประสงคในการวเคราะห (เมอมความตองการ) ในกรณทยามความคงสภาพด ตองเกบตวอยางอางองจากขนตอนวกฤตในระหวางการผลต (เชน ทจาเปนตองทาการทดสอบ

๑๑

วเคราะห และปลอยผานผลตภณฑ) หรอตวอยางในระหวางกระบวนการผลต ซงมการขนสงออกไปนอกการควบคมของผผลต

ตวอยางเกบกน (Retention sample) : ตวอยางของหนวยบรรจภณฑจากผลตภณฑสาเรจรปของรนทผลตสาหรบทาการบรรจในแตละครง/ชวงการทดลอง ตวอยางนถกเกบรกษาเพอวตถประสงคในการตรวจสอบเอกลกษณ ตวอยางเชน รปแบบผลตภณฑ บรรจภณฑ การตดฉลาก เอกสารกากบยา หมายเลขรนผลต วนสนอาย

มหลายกรณทตวอยางอางองและตวอยางเกบกนเหมอนกน กลาวคอ เปนหนวยทมบรรจภณฑสมบรณ กรณดงกลาว ตวอยางอางองและตวอยางเกบกนสามารถใชแทนกนได

ตวอยางอางองและตวอยางเกบกนของผลตภณฑยาวจย รวมถงผลตภณฑททาการปกปดการรกษา ตองเกบรกษาไวเปนเวลาอยางนอยสองป หลงจากสนสดการทดลอง หรอหลงจากการยตโครงการทดลองทางคลนก ทมการนาผลตภณฑนไปใชเปนครงสดทายอยางเปนทางการ ขนอยกบวาระยะเวลาใดยาวนานกวากน

ใหเกบรกษาตวอยางเกบกนไว จนกวาไดจดทารายงานการทดลองทางคลนกแลว เพอยนยนเอกลกษณของผลตภณฑยาวจย และเปนสวนหนงของการสบสวนหาสาเหต ในกรณทผลการทดลองไมสอดคลองกน

ขอ ๓๗ ตองระบสถานทจดเกบตวอยางอางอง และตวอยางเกบกนในขอตกลงทางเทคนคระหวางผสนบสนนการวจยและผผลต และตองใหสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาเขาถงไดในเวลารวดเรว

ตวอยางอางอง ตองมปรมาณเพยงพออยางนอยสองเทาของปรมาณทใชในการควบคมการวเคราะหเตมรปแบบในรนผลตทเปนไปตามขอกาหนดของชดเอกสารผลตภณฑยาวจยทใชยนขออนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก

การจดเกบขอมลเกยวกบบรรจภณฑสดทายของตวอยางเกบกน สามารถกระทาในรปแบบการบนทกเปนลายลกษณอกษร หรอบนทกเปนขอมลอเลกทรอนกส หากบนทกดงกลาวมขอมลเพยงพอ ในกรณทบนทกเปนขอมลอเลกทรอนกส ระบบการจดเกบตองเปนไปตามขอกาหนดในภาคผนวก ๑๐ ระบบทใชคอมพวเตอร การปลอยผานผลตภณฑ

ขอ ๓๘ ตองไมปลอยผานผลตภณฑยาวจย (ดขอ ๔๒) จนกวาผทไดรบมอบหมายไดรบรองวาผลตภณฑเปนไปตามขอกาหนด โดยพจารณารายละเอยดตามทระบในขอ ๓๙

ขอ ๓๙ การประเมนผลตภณฑแตละรนผลตเพอรบรองคณภาพกอนการปลอยผานผลตภณฑ ใหประกอบดวยหวขอเหลาน ตามความเหมาะสม

๓๙.๑ บนทกการผลต รวมถงรายงานการควบคมการผลต รายงานการทดสอบระหวางการผลต และรายงานการทดสอบเพอปลอยผานผลตภณฑ ซงแสดงวาสอดคลองกบเอกสารขอกาหนดผลตภณฑ คาสงซอ โครงรางการวจย และรหสการสม บนทกเหลานใหรวมถงบนทกความเบยงเบนหรอการเปลยนแปลงแผนงาน และการตรวจสอบเพมเตมทตามมา และตองจดทาใหแลวเสรจ และรบรองใชโดยพนกงานทมอานาจในการกระทาเพอใหสอดคลองกบระบบคณภาพ

๑๒

๓๙.๒ สภาวะการผลต

๓๙.๓ สถานะของการตรวจสอบความถกตองของสงอานวยความสะดวก กระบวนการ และวธการในการผลต

๓๙.๔ การตรวจสอบผลตภณฑสาเรจรป

๓๙.๕ ผลการวเคราะหหรอการทดสอบหลงจากนาเขาผลตภณฑ (ถาเกยวของ)

๓๙.๖ รายงานการศกษาความคงสภาพ

๓๙.๗ แหลงและการทวนสอบสภาวะของการจดเกบ และการขนสง

๓๙.๘ รายงานการตรวจประเมนทเกยวของกบระบบคณภาพของผผลต

๓๙.๙ เอกสารทรบรองวาผผลตไดรบอนญาตผลตผลตภณฑยาวจย หรอผลตภณฑยาเปรยบเทยบสาหรบการสงออกโดยหนวยงานทมอานาจของประเทศทสงออก

๓๙.๑๐ ขอกาหนดตามกฎหมายทเกยวของกบการอนญาตการจาหนายผลตภณฑในตลาด มาตรฐานตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาทเกยวของ และเอกสารทวนสอบทเปนทางการของการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา

๓๙.๑๑ ปจจยอนทกขอทบคลากรดานคณภาพทราบวามความเกยวของกบคณภาพของรนผลต

นยสาคญขององคประกอบขางตนไดรบผลกระทบจากประเทศตนกาเนดของผลตภณฑ ผผลต และสถานะทางการตลาดของผลตภณฑ (ไดรบ หรอไมไดรบการอนญาตการจาหนายในตลาดในกลมสหภาพยโรป หรอในประเทศทสาม) และขนตอนของการพฒนา

ผสนบสนนการวจยตองทาใหมนใจวาองคประกอบดงกลาว ซงผทไดรบมอบหมายใชพจารณาเมอใหการตรวจรบรองรนผลต มความสอดคลองกบขอมลทกาหนดไว (ดขอ ๔๓ ประกอบ)

ขอ ๔๐ กรณทผลตภณฑยาวจยผลต และบรรจทสถานทแตกตางกนภายใตการควบคมของผทไดรบมอบหมายทแตกตางกน ใหปฏบตตามคาแนะนาใหเปนไปในแนวทางเดยวกน

ขอ ๔๑ หากอนญาตใหทาได การบรรจหรอการตดฉลากทกระทา ณ สถานทของผวจย หรออยภายใตการกากบของเภสชกรการทดลองทางคลนก หรอบคลากรวชาชพดานสขภาพอน ผทไดรบมอบหมายไมจาเปนตองตรวจรบรองกจกรรมดงกลาว แตผสนบสนนการวจยตองรบผดชอบใหมนใจวากจกรรมนนมการบนทกเปนเอกสารและจดการอยางเหมาะสม และสอดคลองกบหลกการของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา และตองแสวงหาคาแนะนาจากผทไดรบมอบหมายในขนตอนเหลาน การขนสง

ขอ ๔๒ ผสนบสนนการวจยตองดแลผลตภณฑยาวจย จนกระทงสนสดกระบวนการใน ๒ ขนตอนอยางสมบรณ ไดแก การออกใบรบรองผลโดยผทไดรบมอบหมาย และการปลอยผานผลตภณฑยาภายใตขอกาหนดทวางไวอยางครบถวน ผสนบสนนการวจยตองทาใหมนใจวารายละเอยดในคาขออนญาตนาเขาหรอผลตยา เพอการ

๑๓

ทดลองทางคลนก และการพจารณาโดยผทไดรบมอบหมายสอดคลองกบทไดรบการยอมรบขนสดทายจากสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา ตองดาเนนการอยางเหมาะสมเพอใหเปนไปตามขอกาหนด ในทางปฏบต การจดการนจะสมฤทธผลสงสดโดยผานกระบวนการควบคมการเปลยนแปลงเอกสารขอกาหนดผลตภณฑ และถกระบในขอตกลงทางเทคนคระหวางผทไดรบมอบหมายและผสนบสนนการวจย ทงสองขนตอนตองมการบนทก และเกบรกษาไวในแฟมเอกสารทดลองทเกยวของกน โดย/หรอในนามของผสนบสนนการวจย

ขอ ๔๓ ตองทาการขนสงผลตภณฑยาวจยใหสอดคลองกบคาแนะนาทกาหนด โดย/หรอในนามของผสนบสนนการวจยในเรองคาสงการขนสง

ขอ ๔๔ การเปดเผยรหสตองกระทาตอบคคลทมหนาทรบผดชอบทเหมาะสม กอนจดสงผลตภณฑยาวจยไปยงสถานทวจย

ขอ ๔๕ ตองเกบรกษารายละเอยดของการขนสงโดยผผลตหรอผนาเขา รายละเอยดนตองระบชอผรบอยางชดเจน

ขอ ๔๖ การเคลอนยายผลตภณฑยาวจยจากสถานทวจยแหงหนงไปยงสถานทวจยอนถอเปนขอยกเวนกรณพเศษ การเคลอนยายตองระบอยในมาตรฐานวธการปฏบตงาน ตองทบทวนประวตของผลตภณฑขณะทไมไดอยในการควบคมของผผลต ตวอยางเชน จากรายงานการกากบดแลการทดลองทางคลนก และบนทกสภาวะการจดเกบทสถานทวจยแหงแรกโดยเปนสวนหนงของการประเมนความเหมาะสมของการเคลอนยายผลตภณฑ และใหพจารณาตามคาแนะนาของผทไดรบมอบหมาย ใหสงคนผลตภณฑไปยงผผลต หรอผผลตอนทไดมอบหมายเพอตดฉลากซา หากจาเปน และออกใบรบรองผลโดยผทไดรบมอบหมาย ตองจดเกบบนทกทเกยวของ และใหมนใจวาสามารถตรวจสอบกลบไดอยางครบถวน ขอรองเรยน

ขอ ๔๗ ตองมการหารอขอสรปของการสบสวนขอรองเรยนจากปญหาคณภาพของผลตภณฑระหวางผผลต หรอผนาเขากบผสนบสนนการวจย (ถาไมใชรายเดยวกน) ขนตอนนเกยวของกบผทไดรบมอบหมาย และผทรบผดชอบตอการทดลองทางคลนกนน เพอประเมนผลกระทบทอาจเกดขนกบการทดลองทางคลนก กบการพฒนาผลตภณฑ และกบอาสาสมคร การเรยกคนผลตภณฑและการสงคน การเรยกคนผลตภณฑ

ขอ ๔๘ ขนตอนการรบคนผลตภณฑยาวจยและเอกสารการรบคน ตองไดรบความเหนชอบโดยผสนบสนนการวจย รวมกบผผลตหรอผนาเขา (ถาไมใชรายเดยวกน) ผวจยและผกากบดแลการวจยตองเขาใจหนาทของตน ในขนตอนการรบยาคน

ขอ ๔๙ ผสนบสนนการวจยตองทาใหมนใจวาผสงมอบผลตภณฑเปรยบเทยบ หรอผลตภณฑยาอนทใชในการทดลองทางคลนกมระบบการสอสารกบผสนบสนนการวจย เมอจาเปนตองเรยกคนผลตภณฑทถกสงมอบ

๑๔

การสงคน

ขอ ๕๐ ใหสงคนผลตภณฑยาวจยภายใตเงอนไขขอตกลงทกาหนดโดยผสนบสนนการวจย และระบไวอยางชดเจนในขนตอนการทางานทไดรบอนมต

ขอ ๕๑ ใหระบผลตภณฑยาวจยทถกสงคนอยางชดเจน และจดเกบไวในพนททแยกจาเพาะทมการควบคมอยางเหมาะสม ตองเกบรกษาบนทกรายการผลตภณฑยาทถกสงคน การทาลาย

ขอ ๕๒ ผสนบสนนการวจยมหนาททาลายผลตภณฑยาวจยทไมใช และ/หรอทถกสงคน ตองไมทาลายผลตภณฑยาวจย จนกวาจะไดรบการอนญาตเปนลายลกษณอกษรจากผสนบสนนการวจย

ขอ ๕๓ ตองบนทก ตรวจสอบความสอดคลองของปรมาณ และตรวจสอบยนยนปรมาณของผลตภณฑทมการจดสง การใช และการรบคนใหถกตองโดย หรอในนามของผสนบสนนการวจยสาหรบสถานทวจยแตละแหง และในแตละชวงเวลาของการทดลอง การทาลายผลตภณฑยาวจยทไมไดใชสาหรบสถานทวจยนน หรอในชวงระยะเวลาททาการทดลอง ตองกระทาเฉพาะหลงจากไดสบสวนความแตกตางของปรมาณยาวจย โดยมคาอธบายทนาพอใจ และการยอมรบความสอดคลองของปรมาณยาแลว บนทกขนตอนการทาลายยาตองกระทาในลกษณะทสามารถตรวจสอบขนตอนตาง ๆ ทงหมดได ผสนบสนนการวจยตองเกบรกษาบนทก

ขอ ๕๔ เมอทาลายผลตภณฑยาวจย ตองจดสงใบรบรองการทาลายทระบวนท หรอใบรบสาหรบการทาลายใหผสนบสนนการวจย เอกสารเหลานตองระบอยางชดเจน หรอสามารถตรวจสอบกลบไดถงรนผลต และ/หรอหมายเลขของผปวยทเกยวของ รวมทงปรมาณยาทแทจรงทถกทาลาย

๑๕

ตารางท ๑ บทสรปรายละเอยดบนฉลาก กรณทวไป สาหรบทงบรรจภณฑปฐมภม และบรรจภณฑทตยภม (ขอ ๒๖) รายละเอยดบนฉลากประกอบดวย

(๑) ชอ ทอย และหมายเลขโทรศพทของผสนบสนนการวจย องคกรทรบทาวจยตามสญญา หรอผวจย (จดหลกสาหรบการตดตอขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และการเปดเผยการปกปดการรกษา กรณฉกเฉน)

ทอย และหมายเลขโทรศพทของจดหลกในการตดตอสาหรบขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และการเปดเผยขอมลการปกปดการรกษา กรณฉกเฉนไมตองรวมอยดวย กรณทอาสาสมครไดรบเอกสารกากบยา หรอบตรซงแสดงขอมลเหลาน และไดรบคาแนะนาใหเกบเอกสารนในความครอบครองตลอดเวลา (ขอ ๒๗)

(๒) รปแบบทางเภสชกรรม ชองทางการใหยา ปรมาณหนวยนบ และกรณทเปนการทดลองแบบเปดเผยการรกษา ใหระบ ชอ/รหสบงช และขนาดความแรง/ความแรงยา

กรณทเปนการทดลองทางคลนกแบบปกปดการรกษา ฉลากตองมขอความทระบวา "ยาหลอก หรอ [ชอ/รหสบงช] + [ขนาดความแรง/ความแรงยา]”

(๓) รนผลต และ/หรอเลขรหสในการแสดงรายละเอยด และขนตอนการบรรจ

(๔) รหสโครงการทดลองททาใหทราบถงการทดลอง สถานทวจย ผวจย และผสนบสนนการวจย ถา ไมเปดเผยทอน

(๕) หมายเลขจาแนกอาสาสมครในการทดลอง/หมายเลขการรกษา และหมายเลขครงทรบการรกษา

(๖) ชอผวจย [ถาไมแสดงใน (๑) หรอ (๔)]

(๗) วธการใชยา (การอางองอาจระบอยในเอกสารกากบยา หรอเอกสารอนททาขน เพออธบายใหกบอาสาสมคร หรอบคลากรทเปนผบรหารผลตภณฑยา)

(๘) ขอความ "เพอใชในการทดลองทางคลนกเทานน" หรอคาอนทมความหมายเหมอนกน

(๙) สภาวะการจดเกบ

(๑๐) ชวงระยะเวลาทใช (ระบใชภายในวนท วนหมดอาย หรอวนทดสอบซาตามความเหมาะสม) ในรปเดอน/ป และในลกษณะทหลกเลยงความกากวม)

(๑๑) ขอความ "เกบใหพนมอเดก" ยกเวนเมอผลตภณฑถกใชในการทดลอง โดยทอาสาสมครไมไดนาผลตภณฑกลบบาน

๑๖

บรรจภณฑปฐมภม

กรณบรรจภณฑปฐมภมอยรวมกบบรรจภณฑทตยภมเสมอ (เมอบรรจภณฑดานนอกแสดงรายละเอยดตามขอ ๒๖) รายละเอยดบนฉลากประกอบดวย

(๑) ชอ ทอยและหมายเลขโทรศพทของผสนบสนนการวจย องคกรทรบทาวจยตามสญญา หรอผวจย (จดหลกสาหรบการตดตอขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และการเปดเผยการปกปดการรกษา กรณฉกเฉน)

ทอย และหมายเลขโทรศพทของจดหลกในการตดตอสาหรบขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และการเปดเผยขอมลการปกปดการรกษา กรณฉกเฉนไมตองรวมอยดวย

(๒) รปแบบทางเภสชกรรม ชองทางการใหยา ปรมาณหนวยนบ และกรณทเปนการทดลองแบบเปดเผยการรกษา ใหระบ ชอ/รหสบงช และขนาดความแรง/ความแรงยา

กรณทเปนการทดลองทางคลนกแบบปกปดการรกษา ฉลากตองมขอความทระบวา "ยาหลอก หรอ [ชอ/รหสบงช] + [ขนาดความแรง/ความแรงยา]”

อาจไมตองระบชองทางการใหยาสาหรบรปแบบยาของแขงทใหโดยการรบประทาน

(๓) รนผลต และ/หรอเลขรหสในการแสดงรายละเอยด และขนตอนการบรรจ

(๔) รหสโครงการทดลองททาใหทราบถงการทดลอง สถานทวจย ผวจย และผสนบสนนการวจย ถา ไมเปดเผยทอน

(๕) หมายเลขจาแนกอาสาสมครในการทดลอง/หมายเลขการรกษา และหมายเลขครงทรบการรกษา

กรณบลสเตอรหรอบรรจภณฑบรรจขนาดเลก (เมอบรรจภณฑดานนอกแสดงรายละเอยดตามขอ ๒๖) รายละเอยดบนฉลากประกอบดวย

(๑) ชอ ทอยและหมายเลขโทรศพทของผสนบสนนการวจย องคกรทรบทาวจยตามสญญา หรอผวจย (จดหลกสาหรบการตดตอขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และการเปดเผยการปกปดการรกษา กรณฉกเฉน)

ทอย และหมายเลขโทรศพทของจดหลกในการตดตอสาหรบขอมลของผลตภณฑ การทดลองทางคลนก และการเปดเผยขอมลการปกปดการรกษา กรณฉกเฉนไมตองรวมอยดวย

(๒) รปแบบทางเภสชกรรม ชองทางการใหยา ปรมาณหนวยนบ และกรณทเปนการทดลองแบบเปดเผยการรกษา ใหระบ ชอ/รหสบงช และขนาดความแรง/ความแรงยา

กรณทเปนการทดลองทางคลนกแบบปกปดการรกษา ฉลากตองมขอความทระบวา "ยาหลอก หรอ [ชอ/รหสบงช] + [ขนาดความแรง/ความแรงยา]”

อาจไมตองระบชองทางการใหยาสาหรบรปแบบยาของแขงทใหโดยการรบประทาน

อาจไมตองระบรปแบบยาและปรมาณยา

(๓) รนผลต และ/หรอเลขรหสในการแสดงรายละเอยด และขนตอนการบรรจ

๑๗

(๔) รหสโครงการทดลองททาใหทราบถงการทดลอง สถานทวจย ผวจยและผสนบสนนการวจย ถา ไมเปดเผยทอน

(๕) หมายเลขจาแนกอาสาสมครในการทดลอง/หมายเลขการรกษา และหมายเลขครงทรบการรกษา

๑

ภาคผนวก ๑๓ การผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย

เนอหา นยามศพท ๑. ขอบเขต ๒. หลกการ ๓. การบรหารจดการคณภาพ ๔. ความสามารถในการตรวจสอบกลบและมาตรการหลงการเจาะเกบ ๕. อาคารสถานทและเครองมอ ๖. การผลต ๗. การควบคมคณภาพ ๘. การปลอยผานผลตภณฑระหวางผลตและผลตภณฑสาเรจรป ๙. การเกบกนตวอยางพลาสมารวม ๑๐. การกาจดของเสย นยามศพท

โลหต (Blood) หมายความวา เลอดทงหมดทเจาะเกบจากผบรจาคเลอดหนงคน (มนษย) และผานกระบวนการสาหรบการให หรอรบโลหตในการรกษา หรอการนาไปผลตตอไป

สวนประกอบของโลหต (Blood component) หมายความวา สวนประกอบของเลอดทใชในการรกษา (เมดเลอดแดง เมดเลอดขาว เกลดเลอด และพลาสมา) ทเตรยมไดจากหลายวธตามมาตรฐานของธนาคารเลอด ไดแก การปนเหวยง การกรอง และการแชแขง แตไมรวมถงเซลลตนกาเนดของเมดเลอด (haematopoietic progenitor cells)

หนวยงานบรการโลหต (Blood establishment) หมายความวา องคกรหรอหนวยงานทรบผดชอบ ในการเจาะเกบ และทดสอบโลหตมนษยและสวนประกอบของโลหต และนาไปใชในกระบวนการ การเกบรกษา และการจาย เพอใหหรอรบโลหตในการรกษา (ทางหลอดเลอด)

ผลตภณฑโลหต (Blood products) หมายความวา ผลตภณฑทใชในการรกษาโรคซงเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย

กระบวนการในการแยกสวนประกอบ , สถานทผลตเพอแยกสวนประกอบ (Fractionation, fractionation plant) หมายความวา การดาเนนการผลตในสถานทผลตระดบอตสาหกรรม (สถานทผลตเพอแยกสวนประกอบ) โดยแยกสวนประกอบของพลาสมา หรอทาใหบรสทธดวยวธทางกายภาพและทางเคมหลากหลายวธ เชน การตกตะกอน การทาโครมาโตกราฟฟ

๒

แนวทางวธการทดในการปฏบต (Good Practice guidelines) หมายความวา มาตรฐานและขอกาหนดภายในประเทศทกาหนดไวสาหรบระบบคณภาพของหนวยงานบรการโลหต

ผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย (Medicinal products derived from human blood or human plasma) หมายความวา ผลตภณฑยาทเตรยมจากสวนประกอบของโลหตทเตรยมในระดบอตสาหกรรม โดยหนวยงานของรฐหรอหนวยงานเอกชน

พลาสมาทใชในกระบวนการแยกสวนประกอบ (Plasma for fractionation) หมายความวา สวนของของเหลวจากโลหตมนษยทหลงจากแยกเอาองคประกอบเซลลออกไปแลวจากโลหตทถกเจาะเกบในภาชนะ หรอถงบรรจโลหตทบรรจสารตานการแขงตวของโลหต หรอถกแยกออกโดยการกรอง หรอการปนเหวยงอยางตอเนองจากสารตานการแขงตวของโลหต โดยกระบวนการเอาโลหตออกจากตวผบรจาคแลวแยกเอาสวนประกอบของโลหตทตองการแลวคนสวนอนทเหลอทงหมดกลบคนสรางกายของผบรจาค (apheresis) โดยพลาสมาทไดน มจดประสงคเพอนาไปใชในการผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากพลาสมา โดยเฉพาะอลบมน สารทชวยใหโลหตแขงตว และอมมโนโกลบลนทมตนกาเนดมาจากมนษย รวมถงตามทระบอยในหวขอ “พลาสมาทใชในกระบวนการแยกสวนประกอบ” ของตารายายโรป หรอตารายาอนทเทยบเทา)

ขอมลแมบทพลาสมา (Plasma Master File, PMF) หมายความวา เอกสารเฉพาะทแยกออกจากเอกสารขนทะเบยนตารบยา มขอมลรายละเอยดทเกยวกบลกษณะของพลาสมามนษยทงหมดทนามาใชเปนวตถตงตนในการผลต และ/หรอใชเปนวตถตงตนในการผลตตะกอนโปรตน ทงทเปนผลตภณฑระหวางผลต/ตะกอนรอง องคประกอบของสารปรงแตงและสารออกฤทธซงเปนสวนหนงของพลาสมา ผลตภณฑยาหรอเครองมอแพทยทเตรยมขนมา

กระบวนการ (Processing) หมายความวา ขนตอนใด ๆ ในการเตรยมสวนประกอบของโลหตทดาเนนการระหวางการเจาะเกบโลหตและการเตรยมสวนประกอบของโลหต ไดแก กระบวนการแยก และการแชแขงสวนประกอบของโลหต ในภาคผนวกน กระบวนการยงหมายถง การดาเนนการทเกดขนทหนวยงานบรการโลหตทเฉพาะเจาะจงกบพลาสมาทใชสาหรบกระบวนในการแยกสวนประกอบพลาสมา

ผรบผดชอบ (Responsible Person, RP) หมายความวา ผรบผดชอบทใหความมนใจวาแตละรน หรอครงทรบ/ผลตของสารออกฤทธ หรอผลตภณฑยา (ทางชวภาพ) ถกผลต และไดรบการตรวจสอบใหเปนไปตามขอบงคบทางกฎหมาย และเปนไปตามขอกาหนดมาตรฐาน และ/หรอขอกาหนดตามทะเบยนตารบยา ผรบผดชอบในทน เทยบเทาคาวา “ผทไดรบการรบรอง” ของสหภาพยโรป

ผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหต (Responsible Person (RP) for blood establishment) หมายความวา ผรบผดชอบในการรบประกนวาทกหนวยของโลหต หรอสวนประกอบของโลหตไดรบการเจาะเกบและทดสอบ ดาเนนการ เกบรกษา และจาหนาย โดยสอดคลองกบขอบงคบทางกฎหมาย ซงผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหต เทยบเทากบคาวา "ผรบผดชอบ" ของสหภาพยโรป

การทาสญญาจางผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา (Contract fractionation program) หมายความวา สญญาการจางผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมาในอตสาหกรรมภายในประเทศของผผลต เพอแยกสวนประกอบพลาสมาโดยใชวตถตงตนทมาจากหลายประเทศ และทาการผลตผลตภณฑทไมใชเพอการขาย

๓

ขอบเขต ขอ ๑ บทบญญตของภาคผนวกนใชกบผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย ทมการแยกตะกอนพลาสมาภายในประเทศแลว หรอทนาเขามาในประเทศ ภาคผนวกนยงนามาใชกบวตถตงตน เชน พลาสมามนษย สาหรบผลตภณฑเหลาน บทบญญตขอกาหนดนอาจใชบงคบกบการผลตผลตภณฑทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษยทคงตว (เชน อลบมน) ทรวมเขาไวในเครองมอแพทยดวย ทงน โดยใหสอดคลองกบกฎหมายภายในประเทศ

ขอ ๒ ภาคผนวกนระบถงขอกาหนดเฉพาะของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สาหรบการเจาะเกบ การดาเนนการ การเกบรกษา และการขนสงพลาสมามนษยทใชสาหรบกระบวนการแยกสวนประกอบพลาสมา และสาหรบการผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย

ขอ ๓ ภาคผนวกนกลาวถงบทบญญตเฉพาะสาหรบการนาเขาวตถตงตนจากประเทศอน และสาหรบการทาสญญาจางผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมากบประเทศอน

ขอ ๔ ภาคผนวกนไมบงคบใชกบสวนประกอบของโลหตทใชในการให หรอรบโลหตในการรกษาทางหลอดเลอด หลกการ ขอ ๕ ผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษย (และสารออกฤทธทใชเปนวตถตงตน) ตองเปน ไปตามหลกการ และแนวทางของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา รวมทงสอดคลองกบทะเบยนตารบยา ผลตภณฑเหลานถอเปนผลตภณฑยาชววตถ และวตถตงตนประกอบดวยสารชววตถ เชน เซลลหรอของเหลว (รวมถงโลหตหรอพลาสมา) ทมตนกาเนดมาจากมนษย ซงมลกษณะเฉพาะทมาจากธรรมชาตทางชววทยาของวตถแหลงกาเนด ตวอยางเชน สารแพรกระจายโรค โดยเฉพาะไวรสทอาจปนเปอนวตถแหลงกาเนด ดงนน คณภาพและความปลอดภยของผลตภณฑเหลาน ขนอยกบการควบคมวตถแหลงกาเนด และทมาตลอดจนวธการผลต รวมถงการตรวจคดกรองโรคตดเชอ การกาจด และการทาลายฤทธของไวรส ขอ ๖ ตามหลกการ สารออกฤทธทใชเปนวตถตงตนสาหรบผลตภณฑยาตองปฏบตตามหลกการและแนวทางของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สาหรบวตถตงตนทเตรยมมาจากโลหตหรอพลาสมามนษย หนวยงานบรการโลหตตองปฏบตตามขอกาหนดของกฎหมายในประเทศ หรอของระหวางประเทศวาดวย การเจาะเกบ การเตรยม และการทดสอบ การเจาะเกบ การเตรยม และการทดสอบตองปฏบตใหสอดคลองกบระบบคณภาพท เหมาะสม รวมถงมการกาหนดมาตรฐานและขอกาหนด นอกจากน ตองนาขอกาหนดภายในประเทศ หรอระหวางประเทศทตองมกระบวนการตรวจสอบกลบ รวมถงการแจงเตอนอาการไมพงประสงคชนดรายแรง และเหตการณไมพงประสงคชนดรายแรงจากผบรจาคถงผรบบรจาคมาใชดวย การอางองนอยในบทเพมเตมของแนวทางปฏบตระหวางประเทศ และยงตองปฏบตตามรายละเอยดในหวขอของตารายาทเกยวของดวย

ขอ ๗ วตถตงตนสาหรบผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากโลหตหรอพลาสมามนษยทนาเขามาจากตางประเทศ เพอนามาใชหรอแจกจายภายในประเทศ ตองผานเกณฑตามมาตรฐานของประเทศ

๔

ขอ ๘ ในกรณทมการทาสญญาการจางผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา วตถตงตนทนาเขาจากตางประเทศตองปฏบตตามขอกาหนดภายในประเทศ หรอเทยบเทาในดานคณภาพและความปลอดภยสาหรบสวนประกอบโลหต กจกรรมทดาเนนการภายในประเทศตองปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาครบถวนทกขอ ตองพจารณามาตรฐานและขอกาหนดภายในประเทศทเกยวกบระบบคณภาพสาหรบหนวยงานบรการโลหต ขอกาหนดสาหรบการตรวจสอบกลบ และการแจงเตอนอาการและเหตการณไมพงประสงคชนดรายแรง รวมทงแนวทางขององคการอนามยโลก

ขอ ๙ ทกขนตอนตอเนองภายหลงจากการเจาะเกบ และการทดสอบ (ไดแก กระบวนการแยกสวนประกอบโลหต การแชแขง การเกบรกษา และการขนสงมาทผผลต) ตองดาเนนการใหเปนไปตามหลกการ และแนวทางหลกเกณฑและวธการในการผลตยา โดยปกตกจกรรมตาง ๆ จะถกดาเนนการภายใตความรบผดชอบของผรบผดชอบ (RP) ของหนวยงานทไดรบอนญาตใหดาเนนการผลตเพอจาหนาย ในกรณทตองดาเนนการตามกระบวนการเฉพาะเจาะจงกบพลาสมาสาหรบแยกสวนประกอบโลหตภายในหนวยงานบรการโลหต การแตงตงผรบผดชอบขนมาเปนการเฉพาะนอาจไมกาหนดใหตองมหนาทความรบผดชอบเปนสดสวนทเทากบผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหต การระบสถานะทชดเจน และความรบผดชอบทางกฎหมายของผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหตตองกาหนดไวใหครบถวน สถานทผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา/ผผลตตองจดทาสญญาใหเปนไปตามหมวด ๗ การจางการผลตและการวเคราะห ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ รวมกบหนวยงานบรการโลหตในการกาหนดความรบผดชอบของบคลากร และรายละเอยดของขอกาหนด ทงน เพอใหมนใจวาไดปฏบตตามขอกาหนด ผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหต และผรบผดชอบของสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา/สถานทผลต (ดขอ ๑๕) ตองเขารวมในการจดทาสญญาดวย ผรบผดชอบตองจดใหม การตรวจสอบตดตาม เพอยนยนวาหนวยบรการโลหตปฏบตตามสญญาทจดทาขน

ขอ ๑๐ ขอกาหนดเฉพาะสาหรบการดาเนนการดานเอกสาร และขอตกลงอนทเกยวกบวตถตงตนของผลตภณฑยาทเตรยมจากพลาสมาถกระบอยในขอมลแมบทพลาสมา ทงน โดยขนอยกบกฎหมายภายในประเทศ การบรหารจดการคณภาพ ขอ ๑๑ การบรหารจดการคณภาพตองควบคมทกขนตอนจากการคดเลอกผบรจาคในหนวยงานบรการโลหตจนถงการสงมอบผลตภณฑยาสาเรจรปโดยผผลต การตรวจสอบกลบผบรจาคแตละคน จนถงการสงมอบพลาสมาสสถานทผลต เพอแยกสวนประกอบพลาสมาตองรบประกนโดยหนวยงานบรการโลหตวาไดผานวธการตรวจเอกลกษณทแมนยา มการจดเกบบนทก และมระบบการตดฉลากทเหมาะสม ตามขอกาหนดภายในประเทศ หรอระหวางประเทศ และตองเกบรกษาไวในระหวางการผลต และการกระจายผลตภณฑสดทายโดยผผลต ขอ ๑๒ โลหตหรอพลาสมาทใชเปนวตถแหลงกาเนดเพอผลตผลตภณฑยา ตองเจาะเกบ และผานกระบวนการโดยหนวยงานบรการโลหต และทาการทดสอบในหองปฏบตการทใชระบบคณภาพตามมาตรฐานภายในประเทศหรอระหวางประเทศ หนวยบรการโลหตตองไดรบอนญาตและไดรบการตรวจสอบเปนประจาโดยสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา ผผลตตองแจงการทาสญญาการจางผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมาใหสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาทราบ

๕

ขอ ๑๓ พลาสมาทนาเขาจากตางประเทศตองซอจากผสงมอบ/ผขายทไดรบการรบรองแลว (ไดแก หนวยงานบรการโลหต รวมถงคลงสนคาภายนอกททาหนาทจดเกบพลาสมา) โดยจดทาเปนรายชอไวในขอกาหนดของวตถตงตนตามทสถานทผลต/ผผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมากาหนด และยอมรบโดยสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา (เชน ผานการตรวจประเมนแลว) ของประเทศผนาเขาพลาสมา และโดยผรบผดชอบของสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา การรบรอง และการปลอยผานพลาสมา (พลาสมาทนาไปใชในการแยกสวนประกอบ) ทใชเปนวตถตงตนในการผลตระบอยในขอ ๓๖

ขอ ๑๔ การตรวจรบรอง รวมถงการตรวจประเมนผสงมอบตองดาเนนการโดยสถานทผลต/ผผลตททาการแยกสวนประกอบพลาสมาของผลตภณฑยาสาเรจรป รวมถงการทดสอบทางหองปฏบตการทสอดคลองกบขนตอนวธการปฏบตทจดทาขนเปนลายลกษณอกษร ตองตรวจรบรองผสงมอบซาอยางสมาเสมอเปนระยะ โดยใชวธการประเมนความเสยง

ขอ ๑๕ สถานทเพอแยกสวนประกอบพลาสมา/ผผลตผลตภณฑยาสาเรจรป ตองจดทาสญญาทเปนลายลกษณอกษรกบหนวยงานบรการโลหตทสงมอบ โดยอยางนอยตองมรายละเอยดสาคญตอไปน

๑๕.๑ การกาหนดหนาทและความรบผดชอบทเกยวเนองกน

๑๕.๒ ระบบคณภาพและขอกาหนดดานเอกสาร

๑๕.๓ หลกเกณฑการคดเลอกผบรจาคและการทดสอบ

๑๕.๔ ขอกาหนดในการแยกโลหตเปนสวนประกอบโลหตหรอพลาสมา

๑๕.๕ การแชแขงพลาสมา

๑๕.๖ การเกบรกษาและขนสงพลาสมา

๑๕.๗ การตรวจสอบกลบขอมล และขอมลหลงการบรจาค/การเจาะเกบโลหต (รวมถงเหตการณไมพงประสงค)

หนวยงานบรการโลหตตองมผลการทดสอบของโลหตทกยนตใหกบสถานทผลต เพอแยกสวนประกอบพลาสมา/ผผลตผลตภณฑยา นอกจากน ขนตอนการแยกสวนประกอบพลาสมาใด ๆ ทเกดขนจากการรบจางชวงตองจดทาขนเปนสญญาทเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๑๖ ระบบการควบคมการเปลยนแปลงอยางเปนทางการตองมพรอมสาหรบวางแผน ประเมน และบนทกทกการเปลยนแปลงทอาจสงผลกระทบตอคณภาพหรอความปลอดภยของผลตภณฑ หรอการตรวจสอบกลบ ตองประเมนผลกระทบทจะเกดขนจากขอเสนอการเปลยนแปลง ตองพจารณาถงความจาเปนทตองทาการทดสอบและตรวจสอบความถกตองเพมเตม โดยเฉพาะอยางยงการทาลายเชอไวรส และขนตอนการกาจดเชอไวรส

ขอ ๑๗ ตองมกลยทธดานความปลอดภยทเพยงพอเพอลดความเสยงจากสารทกอใหเกดการตดเชอ และสารทกอใหเกดการตดเชอทอบตใหม กลยทธดงกลาวตองมการประเมนความเสยง ดงตอไปน

๑๗.๑ กาหนดระยะเวลาในการกกกนกอนนาพลาสมาไปใชในการผลต กลาวคอ เพอทาการคดแยกยนตทมการตดเชอในชวงททาการตรวจสอบยอนกลบผลการบรจาคโลหตทผานมา

๖

๑๗.๒ พจารณาในทกหลกเกณฑของการลดไวรส และ/หรอการทดสอบสารทกอใหเกดการตดเชอ หรอสารทเปนตวแทน

๑๗.๓ พจารณาความสามารถในการลดไวรส ขนาดการผลตของพลาสมา และประเดนอนทเกยวของกบกระบวนการผลต ความสามารถในการตรวจสอบกลบและมาตรการหลงการเจาะเกบ ขอ ๑๘ ตองมระบบทสามารถตรวจสอบกลบสาหรบการบรจาคโลหตทกครง โดยเรมตนจากผบรจาคโลหต และการบรจาคผานหนวยงานบรการโลหต ไปตลอดจนถงรนผลตของผลตภณฑยาสาเรจรป รวมถงการตรวจสอบกลบจากปลายทางดวย

ขอ ๑๙ ความรบผดชอบในการตรวจสอบกลบผลตภณฑยาตองมการกาหนดไว (โดยตองไมมชวงใดทไมสามารถตรวจสอบกลบได)

๑๙.๑ เรมจากผบรจาค และการบรจาคทหนวยงานบรการโลหตไปจนถงสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา (ถอเปนความรบผดชอบของผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหต)

๑๙.๒ เรมจากสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมาไปจนถงผผลตผลตภณฑยา และสถานทผลตรอง ไมวาจะเปนผผลตผลตภณฑยา หรอผผลตเครองมอแพทย (ถอเปนความรบผดชอบของผรบผดชอบ)

ขอ ๒๐ ขอมลทจาเปนตอการตรวจสอบกลบอยางเตมรปแบบตองถกจดเกบภายใตกฎหมายของประเทศ

ขอ ๒๑ สญญา (อางถงในขอ ๑๕) ระหวางหนวยงานบรการโลหต (รวมถงการทดสอบทางหองปฏบตการ) และสถานทผลต/ผผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา ตองมนใจไดวามการตรวจสอบกลบ และมาตรการหลงการเจาะเกบทครอบคลมตลอด ตงแตการเจาะเกบพลาสมาไปจนถงผผลตผลตภณฑยาทงหมดทรบผดชอบปลอยผานผลตภณฑยาขนสดทาย

ขอ ๒๒ หนวยงานบรการโลหตตองแจงสถานทผลต/ผผลตทแยกสวนประกอบพลาสมาในเหตการณทอาจสงผลกระทบตอคณภาพหรอความปลอดภยของผลตภณฑ รวมถงเหตการณหรออาการไมพงประสงคชนดรายแรง และขอมลอนทเกยวของทถกพบภายหลงจากการยนยอมใหผบรจาคสามารถบรจาคโลหตได หรอการปลอยผานพลาสมา เชน มขอมลการตรวจสอบกลบถงผลการบรจาคโลหตทผานมา (ขอมลหลงการเจาะเกบโลหต) หากสถานทผลตหรอผผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมาตงอยตางประเทศ ตองสงตอขอมลไปยงผผลตทรบผดชอบ ในการปลอยผานภายในประเทศทมการผลตโดยใชพลาสมาดงกลาว ในทงสองกรณ หากเกยวของกบคณภาพหรอความปลอดภยของผลตภณฑยาขนสดทาย ขอมลนตองถกสงตอไปยงสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา ซงรบผดชอบเกยวกบสถานทผลตหรอผผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมาตามทกฎหมายของประเทศบญญตไว

ขอ ๒๓ กระบวนการแจงเตอนทระบไวในขอ ๒๒ นามาใชกบการตรวจประเมนหนวยงานบรการโลหตโดยสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา ซงจะนาไปสการเพกถอนใบอนญาต/ใบรบรอง/การอนมต ทมอย

๗

ขอ ๒๔ การบรหารจดการขอมลหลงการเจาะเกบตองระบในมาตรฐานวธการปฏบตงาน และตองคานงถงหนาทและวธการปฏบตในการแจงตอสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา ตองมมาตรการหลงการเจาะเกบตามทกาหนดอยในคาแนะนาภายในประเทศหรอระหวางประเทศทเกยวของ

หนวยงานบรการโลหตและสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบพลาสมา/ผผลต ตองแจงขอมลซงกนและกนใหทราบ หากเกดลกษณะตอไปน ภายหลงการบรจาคโลหต

๒๔.๑ ผบรจาคโลหตไมผานตามเกณฑการคดกรองสขภาพของผบรจาคโลหต

๒๔.๒ พบผบรจาคโลหตในครงถดมามการตดเชอไวรส ซงการบรจาคครงกอนหนาไมพบวามการตดเชอไวรสในผบรจาคโลหตรายดงกลาว

๒๔.๓ การทดสอบการตดเชอไวรสไมเปนไปตามกระบวนการทไดตกลงกน

๒๔.๔ ผบรจาคโลหตมโรคตดเชอทมสาเหตจากสารกอเชอทสงผานมาจากผลตภณฑยาทเตรยมจากพลาสมา (ไดแก ไวรสตบอกเสบบ ไวรสตบอกเสบซ ไวรสตบอกเสบเอ และไวรสตบอกเสบทไมใชชนด เอ บ และซ ไวรสภมคมกนบกพรองเอ และไวรสภมคมกนบกพรองบ และสารกอเชออนทคนพบในปจจบน)

๒๔.๕ ผบรจาคโลหตทเปนโรคครทสเฟลท-จาคอบ (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD หรอ vCJD)

๒๔.๖ ผรบโลหตหรอสวนประกอบของโลหตเกดการตดเชอภายหลงไดรบโลหตในการรกษาซงสามารถตรวจสอบกลบไปถงผบรจาคได

ในกรณเกดเหตการณขางตน ตองทาการประเมนซาในเอกสารการผลตเสมอ การเพกถอนรนผลตดงกลาวจาเปนตองพจารณาอยางรอบคอบ โดยพจารณาถงหลกเกณฑ เชน สารกอเชอ ขนาดในการผลต ระยะเวลาระหวางการบรจาคโลหต และการเปลยนแปลงในตวอยางโลหต (seroconversion) ธรรมชาตของผลตภณฑ และวธการผลตทใช อาคารสถานทและเครองมอ ขอ ๒๕ เพอลดการปนเปอนจากเชอจลนทรย หรอสงแปลกปลอมเขาสกระบวนการผลต การละลายพลาสมาแชแขง และการรวมหนวยพลาสมาตองทาในหองสะอาดเกรด ด (D) ตามทระบในภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ เปนอยางนอย บคลากรทปฏบตงานตองสวมใสเสอผา รวมถงอปกรณปองกนทเหมาะสม เชน หนากาก และถงมอ กระบวนการผลตอนทไมไดทาในระบบปดตองดาเนนการภายใตสภาวะทเหมาะสม ตามทระบไวในภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ

ขอ ๒๖ ตองมการเฝาระวงสภาพแวดลอมระหวางการผลตเปนประจา โดยเฉพาะอยางยงชวงทมการเปดภาชนะบรรจพลาสมา และระหวางการละลายพลาสมาแชแขง และการรวมพลาสมา โดยใหเปนไปตามทระบไวในภาคผนวก ๑ การผลตยาปราศจากเชอ

ขอ ๒๗ ในการผลตผลตภณฑยาทเตรยมจากพลาสมา ตองมวธการทาลายหรอกาจดเชอไวรสทเหมาะสม และตองมขนตอนปองกนการปนเปอนขามในการแยกผลตภณฑทผานกระบวนการกาจดไวรสแลว ออกจาก

๘

ผลตภณฑทยงไมผานกระบวนการกาจดไวรส ตองมสถานทและเครองมอทแยกเฉพาะอยางชดเจน สาหรบขนตอนการผลตกอนและหลงการกาจดไวรสออกจากผลตภณฑ

ขอ ๒๘ หามทาการตรวจสอบความถกตองของวธกาจดเชอไวรสในสถานทผลต เพอหลกเลยงการปนเปอนของเชอไวรสเขาสกระบวนการผลตในระหวางการศกษาการตรวจสอบความถกตอง การตรวจสอบความถกตองใหดาเนนการตามทระบไวในคาแนะนาสากล เชน CHMP/BWP/268/95 “Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies validating the Inactivation and Removal of Viruses” การผลต วตถตงตน (Starting material) ขอ ๒๙ วตถตงตนทนามาใชตองเปนไปตามขอกาหนดของหวขอ (monograph) ทเกยวของตามตารายาทเกยวของ และตองเปนไปตามเงอนไขทระบไวในชดเอกสารทะเบยนตารบยา (รวมถงเอกสารขอมลแมบทพลาสมา หากม) ขอกาหนดเหลานตองระบไวในเอกสารสญญา (ดขอ ๑๕) ระหวางหนวยงานบรการโลหตและสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบโลหต/ผผลตเปนลายลกษณอกษร และควบคมเอกสารโดยระบบคณภาพ ขอ ๓๐ วตถตงตนทนาเขาจากตางประเทศเพอใชในการจางผลตตองเปนไปตามขอกาหนดทระบไวในขอ ๘

ขอ ๓๑ พลาสมาทไดจากการเจาะเกบตางวธกน (กลาวคอ ไดจากโลหตรวม หรอไดจากกระบวนการ apheresis) อาจมขนตอนของกระบวนการนาไปใชทแตกตางกน ทกขนตอนของกระบวนการทนามาใช (เชน การปนแยก และ/หรอการแยกสวน การสมตวอยาง การตดฉลาก การแชแขง) ตองกาหนดวธการปฏบตไวเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๓๒ ตองหลกเลยงมใหเกดการปะปนระหวางพลาสมาแตละหนวย หรอระหวางตวอยาง โดยเฉพาะอยางยงในขนตอนการตดฉลาก และตองหลกเลยงไมใหเกดการปนเปอนในขนตอนการตดสายถงพลาสมา และขนตอนการเชอมผนกสายดวย ขอ ๓๓ การแชแขงพลาสมาเปนขนตอนสาคญในการรกษาโปรตนในพลาสมาทเสยสภาพไดงาย เชน สารชวยการแขงตวของเลอด จงตองทาการแชแขงพลาสมาใหเรวทสดหลงจากการเจาะเกบ (ด European Pharmacopoeia monograph No 0853 “Human Plasma for Fractionation” และหวขออนทเกยวของ monograph No 1646 “Human Plasma pooled and treated for virus inactivation” หรอตารายาอนทเกยวของ) และตองมวธตรวจสอบความถกตองของกระบวนการแชแขงพลาสมาดวย ขอ ๓๔ การเกบรกษาและขนสงโลหตหรอพลาสมาในทกระยะของระบบการขนสงไปยงสถานทผลต เพอแยกสวนประกอบโลหตตองกาหนดและลงบนทกในทกขนตอน หากอณหภมมการเบยงเบนไปจากทกาหนดไว ตองรบแจงใหสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบโลหตรบทราบ ใหใชเครองมอทผานการตรวจรบรอง และวธการปฏบตทผานการตรวจสอบความถกตองแลว

๙

การรบรองหรอการปลอยผานพลาสมาทใชเปนวตถตงตนสาหรบการผลตเพอแยกสวนประกอบ ขอ ๓๕ พลาสมาทใชสาหรบการผลตเพอแยกสวนประกอบตองถกปลอยผานจากการกกกน โดยผานระบบ และกระบวนการทรบประกนคณภาพสาหรบการผลตผลตภณฑสาเรจรป พลาสมานตองจายใหกบสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบโลหตหรอผผลตเทานน หลงจากทไดรบการลงบนทกการปลอยผานโดยผรบผดชอบของหนวยงานบรการโลหต (หรอในกรณโลหตหรอพลาสมาทเจาะเกบจากตางประเทศโดยบคลากรทมความรบผดชอบและมคณสมบตเทยบเทา) เพอยนยนวาพลาสมาทปลอยผานออกมาเปนไปตามขอกาหนด และขอกาหนดเฉพาะทระบไวในสญญาทเปนลายลกษณอกษร และทกขนตอนไดดาเนนการตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ขอ ๓๖ ในการรบเขาสถานทผลตเพอแยกสวนประกอบโลหต พลาสมาตองถกปลอยผานเพอใชในการผลตภายใตความรบผดชอบของผรบผดชอบ ผรบผดชอบตองยนยนวาพลาสมาทรบเขามานนเปนไปตามขอกาหนดทระบไวในหวขอทงหมดทเกยวของตามตารายา และเปนไปตามเงอนไขทระบไวในชดเอกสารทะเบยนตารบยา (รวมถงเอกสารขอมลแมบทพลาสมา หากม) กรณใชในการจางผลต ตองเปนไปตามขอกาหนดทระบไวในขอ ๘ การดาเนนการกบพลาสมาสาหรบใชในการผลตเพอแยกสวนประกอบ ขอ ๓๗ ขนตอนทนามาใชในกระบวนการแยกสวนประกอบแตกตางกนไปตามชนดผลตภณฑ และผผลต และมกประกอบดวยการแยกสวนประกอบ/วธการทาใหบรสทธ บางวธอาจใชทาลายฤทธ และ/หรอกาจด สงปนเปอนทแฝงมาในพลาสมาดวย ขอ ๓๘ ขอกาหนดของกระบวนการรวมพลาสมา การเกบตวอยางพลาสมารวม การแยกสวนประกอบ/การทาใหบรสทธ และการทาลาย หรอกาจดเชอไวรส ตองมการกาหนดไว และตองปฏบตตามอยางเครงครด ขอ ๓๙ ตองปฏบตตามวธทใชในกระบวนการทาลายเชอไวรสอยางเครงครด และตองเปนวธทผานการตรวจสอบความถกตองของการกาจดเชอไวรสแลว หากเกดความลมเหลวในขนตอนการกาจดเชอไวรส ตองทาการสบสวนอยางละเอยด การปฏบตตามกระบวนการผลตทผานการตรวจสอบความถกตองแลวมความสาคญเปนอยางยง โดยเฉพาะในขนตอนการลดเชอไวรส เนองจากความเบยงเบนทเกดขนอาจสงผลใหผลตภณฑสาเรจรปมความเสยงดานความปลอดภย ดงนน ตองมกระบวนการพจารณาความเสยงทเกดขน ขอ ๔๐ การทาซาดวยกระบวนการเดม (reprocessing) หรอการทาซาดวยกระบวนการใหม (reworking) ตองทาหลงจากมการจดการความเสยงแลวเทานน โดยใชขนตอนทระบไวในทะเบยนตารบยา ขอ ๔๑ ตองมระบบทใชในการแยกผลตภณฑ หรอผลตภณฑระหวางผลตทผานการกาจดเชอไวรสแลวออกจากสวนทยงไมผานการกาจดเชอไวรสอยางชดเจน ขอ ๔๒ เมอมการผลตผลตภณฑจากพลาสมาทไดจากแหลงกาเนดแตกตางกนภายในสถานทผลตเดยวกน ตองวางแผนดาเนนการผลตแบบแยกเวลา (campaign) แยกจากกนใหชดเจน รวมถงมวธการทาความสะอาดทผานการตรวจสอบความถกตองแลว โดยขนอยกบผลลพธของกระบวนการบรหารจดการความเสยง (ใหพจารณาความเปนไปได เรองความแตกตางดานระบาดวทยา) ขอกาหนดในการใชมาตรการดงกลาวใหอางองกบคาแนะนาสากล กระบวนการบรหารจดการความเสยงตองพจารณาถงความจาเปนในการใชเครองมอการผลตทแยกเฉพาะ ในกรณรบจางผลตดวย

๑๐

ขอ ๔๓ ผลตภณฑระหวางผลตทตองเกบรกษา ตองกาหนดอายการจดเกบโดยพจารณาจากผลการศกษาความคงสภาพ ขอ ๔๔ การเกบรกษา และการขนสงผลตภณฑระหวางผลตและผลตภณฑยาสาเรจรป ตองระบสภาวะทเหมาะสม และลงบนทกในทกขนตอน โดยใหใชเครองมอทผานการตรวจรบรอง และวธการปฏบตทผานการตรวจสอบความถกตองแลว การควบคมคณภาพ ขอ ๔๕ ขอกาหนดในการทดสอบหาเชอไวรส หรอสารกอเชอโรคอนตองพจารณาจากความรใหมดาน สารกอเชอโรค และมวธการทดสอบทเหมาะสม และผานการตรวจสอบความถกตองแลว ขอ ๔๖ ตองตรวจสอบพลาสมาทผสมเปนเนอเดยวกนในขนแรก (เชน หลงจากแยกตะกอนโปรตนออกจากพลาสมารวมแลว) ดวยวธทดสอบทมความไวและความจาเพาะเจาะจงทเหมาะสมซงผานการตรวจสอบความถกตอง ตามทไดระบไวในหวขอทเกยวของในตารายา การปลอยผานผลตภณฑระหวางผลตและผลตภณฑสาเรจรป ขอ ๔๗ เฉพาะรนผลตทผลตจากพลาสมารวมทใหผลลบตอการตรวจหาเชอไวรส และผานการตรวจสอบตามหวขอทเกยวของในตารายา รวมถงผานเกณฑการตรวจหาเชอไวรสจาเพาะ และเปนไปตามขอกาหนดมาตรฐานทไดรบการรบรองแลวเทานน (เชน เอกสารขอมลแมบทพลาสมา) ทสามารถปลอยผานได ขอ ๔๘ การปลอยผานผลตภณฑระหวางผลตสาหรบใชภายในสถานทผลตหรอสงออกไปยงสถานทผลตอน รวมถงการปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป ตองกระทาโดยผรบผดชอบ และเปนไปตามทกาหนดไวในทะเบยนตารบยาทอนมต ขอ ๔๙ การปลอยผานผลตภณฑระหวางผลต หรอผลตภณฑสาเรจรปสาหรบการจางผลตเพอแยกสวนประกอบจากพลาสมาตองกระทาโดยผรบผดชอบตามมาตรฐานททาขอตกลงไวกบผใหสญญา และตามมาตรฐานหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ตามประกาศฉบบน การเกบกนตวอยางพลาสมารวม ขอ ๕๐ พลาสมารวมหนงรนผลตอาจนาไปผลตไดมากกวาหนงรนผลต และ/หรอผลตภณฑ ตวอยางเกบกน และเอกสารการบนทกทเกยวของจากทกรนของพลาสมารวมตองเกบรกษาไวอยางนอย ๑ ป หลงจากผลตภณฑยาสาเรจรปสนอาย โดยถอเอาอายทยาวทสดของผลตภณฑทไดจากพลาสมารวมนน

๑๑

การกาจดของเสย ขอ ๕๑ ตองมวธการปฏบตงานเปนลายลกษณอกษรสาหรบการจดเกบและการกาจดของเสยและผลตภณฑไมผานเกณฑ (เชน โลหตหรอพลาสมาทมการปนเปอน โลหตหรอพลาสมาทไดจากผบรจาคทตดเชอ โลหต พลาสมา ผลตภณฑระหวางผลต หรอผลตภณฑยาสาเรจรปทหมดอาย) อยางปลอดภย และจดทาเปนเอกสาร

๑

ภาคผนวก ๑๔ การตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง

หลกการ ภาคผนวกนอธบายหลกการของการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง ซงใชกบสงอานวยความสะดวก เครองมอ ระบบสนบสนนการผลต และกระบวนการในการผลตผลตภณฑยา และอาจเลอกใชเปนคาแนะนาเสรมสาหรบตวยาสาคญ โดยไมถอเปนขอกาหนดเพมเตมของสวนท ๒ หลกเกณฑและวธการในการผลตยากาหนดใหผผลตตองควบคมประเดนสาคญของการดาเนนการผานการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตองตลอดวงจรชวตของผลตภณฑและกระบวนการ การวางแผนเปลยนแปลงทมตอสงอานวยความสะดวก เครองมอ ระบบสนบสนนการผลต และกระบวนการ ซงอาจสงผลกระทบตอคณภาพผลตภณฑตองจดทาเปนเอกสารอยางเปนทางการ และทาการประเมนผลกระทบตอสถานะของการตรวจสอบความถกตองแลว และกลยทธการควบคม ระบบทใชคอมพวเตอรทนามาใชในการผลตตองตรวจสอบความถกตองตามหลกเกณฑในภาคผนวก ๑๐ ระบบทใชคอมพวเตอรดวย ใหนาแนวคดและคาแนะนาทเกยวของใน ICH Q8, Q9, Q10, Q11 มาพจารณาดวย บททวไป ใหนาวธการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพมาใชตลอดวงจรชวตของผลตภณฑยา การตดสนใจเกยวกบขอบเขต และปรมาณของการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง ซงเปนสวนหนงของระบบการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพตองอยบนพนฐานของการประเมนความเสยงทเหมาะสม และจดทาเปนเอกสารไวสาหรบสงอานวยความสะดวก เครองมอ ระบบสนบสนนการผลต และกระบวนการ การตรวจสอบความถกตองยอนหลง เปนวธการทไมเปนทยอมรบอกตอไป ขอมลสนบสนนการศกษาการตรวจรบรอง และ/หรอการตรวจสอบความถกตอง ซงไดมาจากแหลงขอมลนอกเหนอไปจากของผผลต อาจนามาใชอางองได แตมเงอนไขวาตองมความเหมาะสม และมการรบประกนอยางเพยงพอวามการควบคมอยางทวถงตลอดกระบวนการในการจดหาขอมลดงกลาว

การจดการและวางแผนการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง ขอ ๑ ตองมการวางแผนการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตองทกกจกรรม โดยใหพจารณา วงจรชวตของสงอานวยความสะดวก เครองมอ ระบบสนบสนนการผลต กระบวนการและผลตภณฑ

ขอ ๒ ตองดาเนนกจกรรมการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตองโดยผทไดรบการฝกอบรมอยางเหมาะสมตามวธการทอนมตแลว

ขอ ๓ บคลากรทใหการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง ตองจดทารายงานตามทกาหนดในระบบคณภาพดานยา ถงแมวาจะไมจาเปนตองทาถงระดบขนการบรหารจดการคณภาพหรอการประกนคณภาพ อยางไรกตาม ตองมการสอดสองดานคณภาพอยางเหมาะสมใหครอบคลมวงจรชวตของการตรวจสอบความถกตอง

๒

ขอ ๔ องคประกอบสาคญของแผนการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตองของสถานทตองระบไวอยางชดเจน และจดทาเปนเอกสารไวในแผนแมบทการตรวจสอบความถกตอง หรอเอกสารเทยบเทา

ขอ ๕ เอกสารแผนแมบทการตรวจสอบความถกตอง หรอเอกสารเทยบเทาตองระบระบบการตรวจรบรอง/การตรวจสอบความถกตอง และอยางนอยตองประกอบดวยขอมลตอไปน

๕.๑ นโยบายการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง

๕.๒ โครงสรางองคกร รวมถงบทบาทและความรบผดชอบในกจกรรมการตรวจรบรอง และการตรวจสอบความถกตอง

๕.๓ ขอสรปของสงอานวยความสะดวกในการผลต เครองมอ ระบบ กระบวนการทมอย และสถานะการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง

๕.๔ การควบคมการเปลยนแปลงและการจดการความเบยงเบนของการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง

๕.๕ คาแนะนาการพฒนาหลกเกณฑการยอมรบ

๕.๖ การอางองถงเอกสารทมอยแลว

๕.๗ กลยทธการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง รวมทงการตรวจรบรองซา หากเกยวของ

ขอ ๖ สาหรบโครงการขนาดใหญและซบซอน การวางแผนมความสาคญมากขน และการวางแผนการตรวจสอบความถกตองแยกแตละโครงการอาจเพมความชดเจน

ขอ ๗ การบรหารจดการความเสยงดานคณภาพตองนามาใชในกจกรรมการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง หากมความรหรอความเขาใจเพมขนจากการเปลยนแปลงระหวางโครงการ หรอการผลตเชงพาณชย ใหทาการประเมนความเสยงซา การประเมนความเสยงเพอสนบสนนการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง ตองจดทาเปนเอกสารใหชดเจน

ขอ ๘ การตรวจทานทเหมาะสมตองนามารวมกบการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตอง เพอใหมนใจในความครบถวนสมบรณของขอมลทงหมดทไดรบ การดาเนนการดานเอกสาร รวมทงแผนแมบทการตรวจสอบความถกตอง ขอ ๙ หลกเกณฑและวธการจดทาเอกสารทด มความสาคญตอการสนบสนนการจดการความรตลอดวงจรชวตของผลตภณฑ

ขอ ๑๐ เอกสารทจดทาขนทงหมดระหวางการตรวจรบรองและการตรวจสอบความถกตองตองผานการอนมต และอนญาตโดยบคลากรทเหมาะสมตามทระบในระบบคณภาพดานยา

ขอ ๑๑ ความเชอมโยงระหวางเอกสารในโครงการการตรวจสอบความถกตองทซบซอนตองกาหนดไวอยางชดเจน

๓

ขอ ๑๒ ตองจดเตรยมโปรโตคอลการตรวจสอบความถกตองซงมการกาหนดระบบวกฤต คณลกษณะ และพารามเตอร รวมทงเกณฑยอมรบทเกยวของ

ขอ ๑๓ เอกสารการตรวจรบรองตาง ๆ อาจนามารวมกนได ตามความเหมาะสม เชน เอกสารการตรวจรบรองการตดตง (IQ) กบเอกสารการตรวจรบรองการทางาน (OQ)

ขอ ๑๔ หากไดรบโปรโตคอลการตรวจสอบความถกตองและเอกสารอนจากผใหบรการจากภายนอก บคลากรทเหมาะสม ณ สถานทผลต ตองยนยนความเหมาะสม และสอดคลองกบวธการปฏบตภายในกอนอนมต โปรโตคอลจากคคา อาจเสรมดวยเอกสารหรอโปรโตคอลการทดสอบอนเพมเตมกอนนาไปใชได

ขอ ๑๕ การเปลยนแปลงทมนยสาคญตอโปรโตคอลทอนมตแลวในระหวางการดาเนนการ เชน เกณฑการยอมรบ คาพารามเตอรการปฏบตงาน ตองถกบนทกเปนความเบยงเบนและตองมความเหมาะสมทางวทยาศาสตร

ขอ ๑๖ ผลลพธทไมผานเกณฑการยอมรบทกาหนดไวลวงหนาตองถกบนทกเปนความเบยงเบน และตองถกสบสวนโดยละเอยดตามวธการปฏบตภายใน รายงานตองอภปรายถงผลกระทบของผลลพธดงกลาวทมตอการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๑๗ ตองรายงานการทบทวนและการสรปการตรวจสอบความถกตองและสรปผลทไดเทยบกบเกณฑการยอมรบ การเปลยนแปลงเกณฑการยอมรบในภายหลงตองมความถกตองทางวทยาศาสตร และจดทาคาแนะนาสดทายตามผลลพธของการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๑๘ การปลอยผานอยางเปนทางการสาหรบขนตอนตอไปของกระบวนการตรวจรบรอง และการตรวจสอบความถกตองจะตองไดรบการอนญาตจากผรบผดชอบทเกยวของ ไมวาจะเปนสวนหนงของการอนมตรายงานการตรวจสอบความถกตอง หรอเอกสารสรปแยกสวน การอนมตแบบมเงอนไขใหดาเนนการตรวจรบรองขนตอไปจะทาไดตอเมอเกณฑการยอมรบ หรอความเบยงเบนยงไมไดระบอยางครบถวน และมการประเมนเปนเอกสารแลววาไมมผลกระทบอยางมนยสาคญตอการดาเนนการในขนตอไป ขนตอนการตรวจรบรองเครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต และระบบตาง ๆ ขอ ๑๙ กจกรรมการตรวจรบรองตองพจารณาในทกขนตอนโดยเรมจากการออกขอกาหนดความตองการของผใชไปจนสนสดของการใชงานเครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต และระบบ ขนตอนสาคญและหลกเกณฑบางประการทแนะนาไว (แมวาสงเหลานจะขนอยกบสภาวะของแตละโครงการ และอาจมความแตกตางกน) อาจรวมไวในแตละขนตอนตอไปน

ขอกาหนดความตองการของผใช ขอ ๒๐ ตองระบขอกาหนดเฉพาะสาหรบเครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนน การผลต และระบบ ไวในขอกาหนดความตองการของผใช และ/หรอในขอกาหนดการทางาน องคประกอบสาคญของคณภาพตองถกสรางไวในขนตอนน รวมถงปรบลดความเสยงดานหลกเกณฑและวธการในการผลตยาใหอยในระดบ ทยอมรบได ขอกาหนดความตองการของผใชควรเปนแหลงทใชอางองทวทงวงจรชวตของการตรวจสอบความถกตอง

๔

การตรวจรบรองการออกแบบ ขอ ๒๑ การตรวจรบรองการออกแบบเปนขนตอนตอจากการตรวจรบรองเครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต และระบบ ซงตองมการแสดงและบนทกใหเหนถงการออกแบบทเปนไปตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ตองตรวจสอบยนยนขอกาหนดความตองการของผใชในระหวางการตรวจรบรองการออกแบบ การทดสอบการยอมรบทโรงงาน / การทดสอบการยอมรบทสถานทผลต ขอ ๒๒ เครองมอโดยเฉพาะทใชเทคโนโลยใหมหรอซบซอน อาจถกตรวจประเมนทแหลงประกอบของคคากอนสงมอบ หากเกยวของ

ขอ ๒๓ กอนการตดตงเครองมอ ตองยนยนวาเครองมอเปนไปตามขอกาหนดตามความตองการของผใช ณ สถานทของคคา หากเกยวของ

ขอ ๒๔ กรณทเหมาะสมและมเหตผล ตองทบทวนเอกสาร และทาการทดสอบบางหวขอเพอการยอมรบ ทโรงงาน หรอในขนตอนอนโดยไมจาเปนตองตรวจรบรองการตดตง/ตรวจรบรองการปฏบตงานซาทสถานทผลต หากแสดงใหเหนไดวาการขนสง และการตดตงไมกระทบกบขดความสามารถการทางาน

ขอ ๒๕ การทดสอบการยอมรบทโรงงานอาจเสรมดวยการดาเนนการทดสอบการยอมรบทสถานทผลต หลงจากทรบเครองมอทสถานทผลต

การตรวจรบรองการตดตง (Installation qualification (IQ)) ขอ ๒๖ ตองตรวจรบรองการตดตงเครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต หรอระบบตาง ๆ ขอ ๒๗ การตรวจรบรองการตดตง อยางนอยตองประกอบดวยรายการตอไปน

๒๗.๑ การตรวจสอบยนยนการตดตงสวนประกอบ อปกรณ เครองมอ งานทอนาสง และบรการทถกตองใหเปนไปตามแบบทเขยนและขอกาหนดทางวศวกรรม

๒๗.๒ การตรวจสอบยนยนการตดตงทถกตองตามเกณฑทกาหนดไวลวงหนา

๒๗.๓ การรวบรวมและสอบทานของคมอการปฏบตงานและขอกาหนดการบารงรกษาของผสงมอบ

๒๗.๔ การสอบเทยบอปกรณ

๒๗.๕ การพสจนยนยนวสดทใชในการกอสราง

การตรวจรบรองการทางาน ขอ ๒๘ การตรวจรบรองการทางานตองทาตอจากการตรวจรบรองการตดตง ทงน ขนอยกบความซบซอนของเครองมอ ซงอาจทาการตรวจรบรองการตดตง/ตรวจรบรองการทางานรวมกนได

ขอ ๒๙ การตรวจรบรองการทางาน อยางนอยตองประกอบดวยรายการตอไปน

๕

๒๙.๑ การทดสอบทพฒนามาจากความรของกระบวนการ ระบบ และเครองมอ เพอใหมนใจวาระบบทางานไดตามทออกแบบไว

๒๙.๒ การทดสอบเพอยนยนขดจากดการทางานสงสดและตาสด และ/หรอ สภาวะ “กรณแยทสด”

ขอ ๓๐ เมอการตรวจรบรองการทางานเสรจเรยบรอยแลว สามารถใชเปนขอกาหนดของมาตรฐานวธการปฏบตงาน และวธการทาความสะอาด การฝกอบรมผปฏบตงาน และการบารงรกษาเชงปองกน

การตรวจรบรองสมรรถนะ ขอ ๓๑ โดยปกต การตรวจรบรองสมรรถนะตองทาตอจากการตรวจรบรองการตดตง และการตรวจรบรองการทางาน ในบางกรณ การตรวจรบรองสมรรถนะอาจสามารถปฏบตพรอมกบการตรวจรบรองการทางาน หรอการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการได ขอ ๓๒ การตรวจรบรองสมรรถนะ อยางนอยตองประกอบดวยรายการตอไปน

๓๒.๑ การทดสอบซงใชวสดทใชในการผลตจรง สารทดแทนทรบรองแลว หรอผลตภณฑจาลองทเทยบเทาภายใตสภาวะการทางานปกต โดยใชขนาดรนผลตทเปนกรณแยทสด ความถของการเกบตวอยางเพอยนยนการควบคมกระบวนการตองมความเหมาะสม

๓๒.๒ การทดสอบตองครอบคลมชวงการทางานของกระบวนการทกาหนดไว เวนแตมเอกสารหลกฐานจากขนตอนการพฒนาทยนยนชวงการทางาน การตรวจรบรองซา ขอ ๓๓ ตองประเมนเครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต และระบบตาง ๆ ตามความถทเหมาะสมเพอยนยนวายงอยภายใตสถานะการควบคม ขอ ๓๔ เมอจาเปนตองทาการตรวจรบรองซา และตองดาเนนการเมอถงกาหนดเวลา กาหนดเวลาดงกลาวตองเหมาะสม และตองกาหนดเกณฑการประเมนผล นอกจากน ตองประเมนการเปลยนแปลงเลกนอยทเกดขนตามเวลาดวย การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ บททวไป ขอ ๓๕ ขอกาหนดและหลกการทระบไวในหมวดน สามารถนาไปประยกตใชกบการผลตยารปแบบตาง ๆ โดยครอบคลมถงการตรวจสอบความถกตองเรมตนของกระบวนการใหม การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการทมการดดแปลงภายหลง และการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการทดาเนนอย ภาคผนวกนแสดงใหเหนเปนนยวาการมกระบวนการพฒนาผลตภณฑทแนนอนสมาเสมอ (robust) จะชวยใหการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการประสบความสาเรจ

๖

ขอ ๓๖ เนอหาในหวขอน ใหใชรวมกบแนวทางทเกยวของกบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการตามทสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศ

๓๖.๑ แนวทางการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการมวตถประสงคเพอใหคาแนะนาเกยวกบขาวสารและขอมลทจะใชยนขนทะเบยนตารบยาเทานน ขอกาหนดตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาสาหรบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการยงตองดาเนนตอไปทวทงวงจรชวตของกระบวนการ

๓๖.๒ วธการนตองนามาใชเพอเชอมโยงการพฒนาผลตภณฑและกระบวนการ เพอใหมนใจในความถกตองของกระบวนการผลตเชงพาณชย และการคงรกษากระบวนการใหอยในสถานะการควบคมในระหวางการผลตเชงพาณชยทกระทาเปนประจา

ขอ ๓๗ กระบวนการผลตอาจพฒนาขนโดยใชวธการแบบดงเดม หรอวธการแบบตรวจสอบยนยนอยางตอเนอง อยางไรกตาม ไมวาจะใชวธการใด กระบวนการนนจะตองแสดงใหเหนวามความแนนอนสมาเสมอ และ ใหความมนใจในคณภาพผลตภณฑทสมาเสมอกอนทจะปลอยผานสตลาด กระบวนการผลตทใชวธการแบบดงเดมตองไดรบการตรวจสอบความถกตองกอนการผลตเพอจาหนาย (หากทาได) กอนทจะใหการรบรองผลตภณฑ ทงน การตรวจสอบความถกตองยอนหลงเปนวธการทไมเปนทยอมรบอกตอไป

ขอ ๓๘ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการผลตผลตภณฑใหมตองครอบคลมทกขนาดความแรงของยาทจะออกสตลาด รวมทงสถานทผลต การใชวธการแบบแบรกเกตตงอาจเหมาะสมกบผลตภณฑใหมบนพนฐานของความรของกระบวนการผลตทกวางขวาง ซงไดมาจากขนตอนพฒนารวมกบแผนการตรวจสอบยนยนแบบตอเนองทเหมาะสม

ขอ ๓๙ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการของผลตภณฑทเคลอนยายจากสถานทหนงไปอกสถานทหนง หรออยในพนทเดยวกน จานวนรนผลตทใชในการตรวจสอบความถกตองอาจลดลงไดโดยใชวธการแบบแบรกเกตตง แตตองมความรเกยวกบผลตภณฑ รวมทงรายละเอยดการตรวจสอบความถกตองคราวกอน วธการแบบแบรกเกตตงอาจใชกบความแรงยา ขนาดรนผลต และขนาดบรรจ/ชนดวสดการบรรจทแตกตางกนไดดวย หากมความเหมาะสม

ขอ ๔๐ การยายสถานทผลตผลตภณฑเดม กระบวนการผลต และการควบคมตองเปนไปตามทะเบยนตารบยา และผานเกณฑมาตรฐานปจจบนสาหรบทะเบยนตารบยาประเภทนน ถาจาเปน ตองมการยนแกไขการเปลยนแปลงทะเบยนตารบยา

ขอ ๔๑ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการตองพสจนวาโดยกระบวนการผลตนน ลกษณะเชงคณภาพของผลตภณฑ และพารามเตอรของกระบวนการยงมอยอยางสมาเสมอ ซงถอเปนสงสาคญททาใหเกดความเชอมนตอสถานะการตรวจสอบความถกตอง และคณภาพของผลตภณฑทยอมรบได พนฐานทใชบงชวาพารามเตอรของกระบวนการและลกษณะเชงคณภาพสาคญหรอไมสาคญ ตองบนทกไวอยางชดเจนโดยพจารณาจากผลลพธของกจกรรมการประเมนความเสยง

ขอ ๔๒ ตามปกต รนผลตสาหรบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการใหมขนาดการผลตเทากบรนผลตเชงพาณชย การใชรนผลตขนาดอนตองมความเหมาะสม หรอตามทระบไวในขออนของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา

๗

ขอ ๔๓ เครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต และระบบทใชสาหรบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการตองผานการตรวจรบรอง และมการตรวจสอบความถกตองของวธทดสอบทนามาใช

ขอ ๔๔ ผลตภณฑทงหมดไมวาจะพฒนามาจากวธการใด ความรในกระบวนการทไดจากการศกษาพฒนาหรอจากแหลงอนตองสามารถเขาถงไดในสถานทผลต เวนแตมเหตผลอนทเหมาะสม และใชเปนพนฐานสาหรบกจกรรมการตรวจสอบความถกตอง

ขอ ๔๕ รนผลตสาหรบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ การผลต การพฒนา หรอการยายสถานทผลต อาจเกยวของกบบคลากร รนผลตตาง ๆ ตองผลตโดยผทผานการฝกอบรมดานหลกเกณฑและวธการในการผลตยาเทานน โดยใชเอกสารทอนมตแลว จงคาดวาบคลากรสายการผลตจะเขามาเกยวของกบการผลตรนผลตสาหรบการตรวจสอบความถกตอง เพอเสรมความเขาใจในผลตภณฑได

ขอ ๔๖ ผสงมอบวตถตงตน และวสดการบรรจทสาคญตองไดรบการรบรองกอนทาการผลตรนผลตเพอการตรวจสอบความถกตอง หากตางไปจากน ตองบนทกหลกฐานถงความเหมาะสมโดยใชหลกการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ

ขอ ๔๗ มความสาคญอยางยงทตองมความรดานกระบวนการเพอความเหมาะสมของพนทการออกแบบ (ถานามาใช) และเพอการพฒนาแบบจาลองทางคณตศาสตร (ถานามาใช) เพ อยนยนกลยทธการควบคมกระบวนการ

ขอ ๔๘ รนผลตสาหรบการตรวจสอบความถกตองทถกปลอยผานสตลาดตองกาหนดไวลวงหนา และตองควบคมสภาวะการผลตใหเปนไปตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาอยางครบถวนตามเกณฑการยอมรบทผานการตรวจสอบความถกตองแลว ตามเกณฑการตรวจสอบยนยนกระบวนการอยางตอเนอง (ถานามาใช) และตามทะเบยนตารบยา หรอตามเอกสารประกอบการขออนญาตนาเขาหรอผลตยาเพอการทดลองทางคลนก

ขอ ๔๙ การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการผลตผลตภณฑยาวจย ใหอางองภาคผนวก ๑๒ การผลตผลตภณฑยาวจย

การตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนาย ขอ ๕๐ การตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนาย อาจไมตองทาแผนการตรวจสอบความถกตองใหครบถวนกอนเรมการผลตตามปกต การพจารณาดาเนนการตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนายตองมเหตผลสนบสนน จดทาเปนเอกสารไวในแผนแมบทการตรวจสอบความถกตองใหสามารถเหนได และมการอนมตโดยผทไดรบมอบหมาย (authorised person)

ขอ ๕๑ การตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนายตองมขอมลเพยงพอ สนบสนนขอสรปวา รนผลตมความสมาเสมอ และผานเกณฑการยอมรบทกาหนด ตองจดทาผลทได และขอสรปเปนเอกสารอยางเปนทางการ และมพรอมใหกบผทไดรบมอบหมายกอนการรบรองรนผลตนน การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการแบบดงเดม

ขอ ๕๒ ตามวธการแบบดงเดม ผลตภณฑสาเรจรปจานวนหลายรนผลตไดถกผลตภายใตสภาวะตามปกตเพอยนยนความสามารถในการผลตซาได

๘

ขอ ๕๓ จานวนรนผลตทผลตขน และจานวนตวอยางทเกบมาตองอยบนพนฐานหลกการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพโดยยอมใหมการกาหนดชวงปกตของความแปรปรวนและคาแนวโนม และจดเตรยมขอมลใหเพยงพอตอการประเมน ผผลตตองพจารณาและปรบตวเลขจานวนรนผลตใหเหมาะสมเพอแสดงใหเหนวากระบวนการสามารถผลตผลตภณฑทมคณภาพอยางสมาเสมอได

ขอ ๕๔ โดยทวไปถอวายอมรบไดวาจานวนรนผลตขนตา ๓ รน ตอเนองกนทผลตขนภายใตสภาวะตามปกตสามารถพสจนความถกตองของกระบวนการได จานวนรนผลตอนอาจมความเหมาะสม โดยพจารณาวาใชวธการผลตมาตรฐานหรอไม และมการใชผลตภณฑหรอกระบวนการทคลายคลงกนในสถานทผลตหรอไม การตรวจสอบความถกตองตอนเรมตนทใชรนผลตจานวน ๓ รนอาจจาเปนตองเสรมดวยขอมลเพมเตมทไดมาจาก รนผลตทตามมาภายหลง ในฐานะทเปนสวนหนงของการตรวจสอบยนยนของกระบวนการทดาเนนอย

ขอ ๕๕ ตองจดเตรยมโปรโตคอลการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการโดยกาหนดพารามเตอรกระบวนการวกฤต ลกษณะเชงคณภาพวกฤต และเกณฑการยอมรบทเกยวของ ซงไดมาจากขอมลการพฒนาหรอความรในกระบวนการทมการบนทกไว

ขอ ๕๖ โปรโตคอลการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ อยางนอยตองมรายการตอไปน

๕๖.๑ รายละเอยดอยางยอของกระบวนการและการอางองถงบนทกแมบทในการผลต

๕๖.๒ หนาทและความรบผดชอบตาง ๆ

๕๖.๓ สรปลกษณะเชงคณภาพวกฤตทจะตองทาการสบสวน

๕๖.๔ สรปพารามเตอรกระบวนการวกฤต และขอจากดทเกยวของ

๕๖.๕ สรปลกษณะเชงคณภาพอน (ทไมวกฤต) และคาพารามเตอรทจะตองทาการสบสวน หรอเฝาระวง ระหวางกจกรรมการตรวจสอบความถกตอง และเหตผลของขอสรปนน

๕๖.๖ รายชอ และสถานะการสอบเทยบเครองมอ/สงอานวยความสะดวกทจะใช (รวมถงเครองมอการวด/เฝาตดตาม/บนทก)

๕๖.๗ รายชอวธการวเคราะห และการตรวจสอบความถกตองของวธวเคราะห

๕๖.๘ ขอเสนอการควบคมระหวางกระบวนการ พรอมดวยเกณฑการยอมรบ และเหตผลทเลอกใชการควบคมดงกลาว

๕๖.๙ การทดสอบเพมเตมทจะตองดาเนนการ พรอมดวยเกณฑการยอมรบ

๕๖.๑๐ แผนการเกบตวอยางและเหตผล

๕๖.๑๑ วธการบนทก และประเมนผลลพธ

๕๖.๑๒ กระบวนการปลอยผาน และการรบรองรนการผลต (หากเกยวของ)

๙

การตรวจสอบยนยนกระบวนการอยางตอเนอง ขอ ๕๗ ผลตภณฑทพฒนาขน โดยใชวธการออกแบบเชงคณภาพทผานการพสจนทางวทยาศาสตรในระหวางการพฒนาแลววา กลยทธการควบคมทกาหนดขนใหหลกประกนคณภาพผลตภณฑอยางสง ดงนน สามารถใชการตรวจสอบยนยนกระบวนการอยางตอเนอง แทนการตรวจสอบความถกตองแบบดงเดมได

ขอ ๕๘ ตองกาหนดวธ ทจะใชตรวจสอบยนยนกระบวนการ ตองมกลยทธการควบคมตามหลกวทยาศาสตรของขอมลลกษณะทกาหนดของวตถทรบเขา ลกษณะเชงคณภาพวกฤต และพารามเตอรกระบวนการวกฤตเพอยนยนวาสามารถผลตผลตภณฑได รวมทงใหมการประเมนกลยทธการควบคมอยางสมาเสมอดวย โดยอาจนาเทคโนโลยการวเคราะหกระบวนการ และการควบคมกระบวนการเชงสถตชนดหลายตวแปรมาใช ผผลตตองกาหนดจานวนรนผลตทจาเปน เพอแสดงใหเหนถงการรบประกนอยางสงวากระบวนการสามารถผลตผลตภณฑทมคณภาพไดอยางสมาเสมอ

ขอ ๕๙ หลกการทวไปในขอ ๓๕ – ๔๘ ใชกบหวขอนดวย

วธการแบบลกผสม ขอ ๖๐ วธการแบบลกผสมระหวางวธการแบบดงเดม และวธการแบบการตรวจสอบยนยนกระบวนการอยางตอเนองสามารถนามาใชได หากมความรเกยวกบผลตภณฑและกระบวนการทมากพอ และความเขาใจกระบวนการซงไดมาจากประสบการณการผลต และขอมลรนผลตในอดต ขอ ๖๑ วธการนอาจนามาใชในกจกรรมการตรวจสอบความถกตองอนภายหลงการเปลยนแปลง หรอ อยระหวางการพสจนยนยนกระบวนการทดาเนนอย แมวาผลตภณฑนนไดถกตรวจสอบความถกตองเบองตนดวยวธการแบบดงเดมแลว การตรวจสอบยนยนกระบวนการทดาเนนอยระหวางวงจรชวต

ขอ ๖๒ สาหรบ ขอ ๖๒ – ๖๖ นามาใชกบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการทง ๓ วธขางตน นนคอ วธการแบบดงเดม วธการตรวจสอบยนยนกระบวนการอยางตอเนอง และวธการแบบลกผสม

ขอ ๖๓ ผผลตตองเฝาระวงคณภาพของผลตภณฑเพอใหมนใจวา สถานะการควบคมยงคงรกษาไวตลอดชวงของวงจรชวตของผลตภณฑดวยการประเมนแนวโนมของกระบวนการทเกยวของ

ขอ ๖๔ ตองทบทวนขอบเขตและความถของการตรวจสอบยนยนกระบวนการทดาเนนอยเปนระยะ และอาจปรบเปลยนขอกาหนด ณ จดใดจดหนงในชวงวงจรชวตของผลตภณฑ โดยพจารณาจากระดบความเขาใจของกระบวนการในปจจบน และสมรรถนะของกระบวนการ

ขอ ๖๕ การตรวจสอบยนยนกระบวนการทดาเนนอยตองกระทาตามโปรโตคอลทไดรบการอนมตแลว หรอเอกสารเทยบเทา และใหจดเตรยมรายงานเพอบนทกผลการพสจนยนยนทได ใหนาเครองมอทางสถตมาใชตามความเหมาะสม เพอสนบสนนขอสรปเกยวกบความแปรปรวน และความสามารถของกระบวนการและเพอความมนใจในสถานะการควบคม

๑๐

ขอ ๖๖ ใหใชการตรวจสอบยนยนกระบวนการทดาเนนอยตลอดชวงวงจรชวตของผลตภณฑเพอสนบสนนสถานะของการตรวจสอบความถกตองของผลตภณฑตามทบนทกไวในเอกสารการทบทวนคณภาพผลตภณฑ ตองพจารณาการเปลยนแปลงทเพมขนตามเวลา และตองประเมนความจาเปนทตองมมาตรการเพมเตม เชน การเกบตวอยางเพม

การตรวจสอบยนยนการขนสง ขอ ๖๗ ผลตภณฑยาสาเรจรป ผลตภณฑยาวจย ผลตภณฑยารอการบรรจ และตวอยาง ตองจดสงจากสถานทผลตตามสภาวะทกาหนดในทะเบยนตารบยา บนฉลากทอนมตแลว แฟมขอกาหนดผลตภณฑ หรอตามทผผลตกาหนด ขอ ๖๘ การตรวจสอบยนยนการขนสงเปนสงททาทาย เนองจากมหลายปจจยเกยวของ แตเสนทางการขนสงตองกาหนดใหชดเจน ตองนาความแปรปรวนทางฤดกาล และความแปรปรวนอนมาพจารณาในการตรวจสอบยนยนการขนสงดวย ขอ ๖๙ ตองทาการประเมนความเสยงเพอพจารณาผลกระทบจากความแปรปรวนในกระบวนการขนสง ทนอกเหนอจากสภาวะทควบคม หรอเฝาตดตามอยางตอเนอง เชน ความลาชาระหวางการขนสง อปกรณเฝาตดตามลมเหลว ไนโตรเจนเหลวลน ความเปราะบางของผลตภณฑ และปจจยอนทเกยวของ ขอ ๗๐ เนองจากสภาวะความแปรปรวนระหวางการขนสง จงตองเฝาระวง และบนทกสภาพแวดลอมวกฤตทอาจสงผลตอผลตภณฑอยางตอเนอง เวนแตจะมเหตผลอน การตรวจสอบความถกตองของการบรรจหบหอ ขอ ๗๑ ความแปรปรวนของคาพารามเตอรกระบวนการของเครองมอ โดยเฉพาะในระหวางการบรรจแบบปฐมภม อาจมผลกระทบอยางมนยสาคญตอความสมบรณ และการทาหนาทอยางถกตองของชนงานบรรจ เชน แผงบลสเตอร ซอง และภาชนะทปลอดเชอ ดงนน ตองตรวจรบรองเครองมอการบรรจแบบปฐมภมและทตยภมสาหรบผลตภณฑสาเรจรปและผลตภณฑรอการบรรจ

ขอ ๗๒ การตรวจรบรองเครองมอทใชในการบรรจแบบปฐมภมตองดาเนนการภายในชวงปฏบตการตาสดและสงสดตามพารามเตอรกระบวนการวกฤตทกาหนดไว เชน อณหภม ความเรวเครองจกร และความดนในการปดผนก หรอปจจยอน การตรวจรบรองระบบสนบสนนการผลต ขอ ๗๓ ตองยนยนคณภาพของไอนา นา อากาศ กาซภายหลงจากการตดตง โดยทาตามขนตอนการตรวจรบรอง ในหวขอ “ขนตอนการตรวจรบรองเครองมอ สงอานวยความสะดวก ระบบสนบสนนการผลต และระบบตาง ๆ” ขางตน

๑๑

ขอ ๗๔ ระยะเวลาและขอบเขต (extent) ของการตรวจรบรองตองสะทอนถงความแปรปรวนของฤดกาล (ถาเกยวของ) รวมถงวตถประสงคการใชงานของระบบสนบสนนการผลต

ขอ ๗๕ ตองประเมนความเสยงตอตวผลตภณฑเมอมการสมผสโดยตรง เชน ระบบความรอน ระบบระบายอากาศ และระบบปรบอากาศ (HVAC) หรอมการสมผสทางออมโดยผานการถายเทระบายความรอน เพอลดความเสยงตอความลมเหลวของระบบ

การตรวจสอบความถกตองของวธทดสอบ ขอ ๗๖ วธวเคราะหทงหมดทใชในการตรวจรบรอง การตรวจสอบความถกตอง หรอการทาความสะอาดตองไดรบการตรวจสอบความถกตองภายในขดจากดการตรวจจบ และวดปรมาณอยางเหมาะสม หากจาเปน ตามทกาหนดในหมวด ๖ (การควบคมคณภาพ) ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ ของประกาศกระทรวงสาธารณสข ฉบบน

ขอ ๗๗ เมอทาการทดสอบจลนทรยในผลตภณฑ ตองตรวจสอบความถกตองของวธทใช เพอยนยนวาผลตภณฑไมสงผลกระทบตอการฟนตวของจลนทรย

ขอ ๗๘ เมอทาการทดสอบจลนทรยของพนผวภายในหองสะอาด ตองตรวจสอบความถกตองของวธทดสอบทใชเพอยนยนวาสารฆาเชอโรคไมสงผลกระทบตอการฟนตวของจลนทรย การตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด ขอ ๗๙ การตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาดตองดาเนนการเพอยนยนประสทธผลของวธการทาความสะอาดสาหรบเครองมอทสมผสกบผลตภณฑ อาจนาสารทาความสะอาดจาลองมาใชโดยมเหตผลทางวทยาศาสตรทเหมาะสม เครองมอเฉพาะทใชในการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาดตองมความเหมาะสมในกรณทเครองมอชนดเดยวกนถกจดอยในกลมเดยวกน

ขอ ๘๐ การตรวจสอบความสะอาดดวยสายตาเปนสวนสาคญในเกณฑการยอมรบของการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด แตการใชวธนเพยงอยางเดยวไมเปนทยอมรบ วธทาความสะอาดซา และทาการทดสอบซาจนไดผลระดบสารตกคางทตองการกไมเปนทยอมรบเชนกน

ขอ ๘๑ การตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาดตองใชเวลาพอสมควร และการตรวจสอบความถกตองทมการตรวจยนยนภายหลงจากเสรจสนแตละรนผลตอาจจาเปนสาหรบผลตภณฑบางชนด เชน ผลตภณฑยาวจย ตองมขอมลทไดจากการตรวจยนยนอยางเพยงพอ เพอสรปวาเครองมอนนมความสะอาดพรอมใชงานครงตอไป

ขอ ๘๒ การตรวจสอบความถกตอง ตองพจารณาถงระดบของความเปนอตโนมตในกระบวนการทาความสะอาด ตองตรวจสอบความถกตองของชวงการปฏบตงานปกตของระบบสนบสนนการผลต และเครองมอตามทระบไว หากนากระบวนการทางานแบบอตโนมตมาใช

๑๒

ขอ ๘๓ ตองทาการประเมนกระบวนการทาความสะอาดทงหมด เพอกาหนดปจจยตวแปรทมผลตอประสทธผลของการทาความสะอาดและสมรรถนะ เชน ผปฏบตงาน รายละเอยดวธการ เชน เวลาชะลาง หากมการบงชปจจยตวแปรแลว ตองใชกรณทแยทสดเปนพนฐานการศกษาการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด

ขอ ๘๔ ขดจากดของสงตกคางบนผลตภณฑตองขนอยกบการประเมนทางพษวทยา ตองบนทกเหตผลของการเลอกขดจากดไวในการประเมนความเสยง รวมทงการอางองสนบสนนทงหมด ตองกาหนดขดจากดของการขจดสารทาความสะอาดตกคางทใช เกณฑการยอมรบตองคานงถงโอกาสทจะเกดการสะสมจากผลตภณฑ ตางรายการกนในสายงานการผลตทใชเครองมอรวมกน

ขอ ๘๕ โมเลกลบาบดขนาดใหญและเปปไทดเสอมสภาพเมอสมผสกบความเปนกรด-ดางแก และ/หรอความรอน และอาจหมดฤทธทางเภสชวทยา ดงนน จงไมอาจนาการประเมนทางพษวทยามาใชในสภาพการณนได

ขอ ๘๖ หากไมสามารถตรวจสอบสารตกคางจาเพาะบนผลตภณฑได อาจเลอกใชพารามเตอรอนแทน เชน คารบอนอนทรยทงหมด และการนาไฟฟา

ขอ ๘๗ ตองพจารณาถงความเสยงจากการปนเปอนจลนทรย และเอนโดทอกซนระหวางการพฒนาโปรโตคอลสาหรบการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด

ขอ ๘๘ ตองคานงถงอทธพลของชวงเวลาระหวางการผลตและการทาความสะอาด และระหวางการทาความสะอาด และการใชงานในการกาหนดชวงเวลาสะอาดและไมสะอาดของกระบวนการทาความสะอาด

ขอ ๘๙ ในกรณทมการผลตยาตอเนองแบบแยกเวลาผลต (campaign) ตองคานงถงความสะดวกในการทาความสะอาดในชวงทายของการผลตนน ชวงเวลานานสดในการผลตตอเนองแบบแยกเวลาผลต (ระยะเวลา และ/หรอจานวนรนผลต) ตองเปนพนฐานสาหรบการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด

ขอ ๙๐ เมอนาวธกรณแยทสดกบตวผลตภณฑมาใชเปนแบบจาลองในการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด ตองมเหตผลทางวทยาศาสตรในการคดเลอกผลตภณฑทจะใชในกรณแยทสด และตองทาการประเมนผลของผลตภณฑใหมตอสถานทผลต เกณฑสาหรบการพจารณากรณแยทสดอาจรวมถงความสามารถในการละลาย ความสามารถในการทาความสะอาด ความเปนพษ และความแรงของยา

ขอ ๙๑ โปรโตคอลการตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาดตองระบ หรออางองตาแหนงทจะเกบตวอยาง เหตผลในการเลอกตาแหนงเหลานน และกาหนดเกณฑการยอมรบ

ขอ ๙๒ การเกบตวอยางตองกระทาโดยการซบลาง และ/หรอการชะลาง หรอวธการอนโดยขนอยกบเครองมอในการผลต วสด และวธการเกบตวอยางตองไมกระทบกบผลลพธทได ตองแสดงใหเหนวามความเปนไปไดทวสดทสมผสผลตภณฑทงหมดทถกเกบตวอยางในเครองมอดวยวธการเกบตวอยางทนามาใชจะฟนตว

ขอ ๙๓ วธการทาความสะอาดตองดาเนนการตามจานวนครงทเหมาะสม บนพนฐานการประเมนความเสยงและผานเกณฑการยอมรบ เพอพสจนวาวธทาความสะอาดนนไดรบการตรวจสอบความถกตองแลว

๑๓

ขอ ๙๔ เมอกระบวนการทาความสะอาดไมมประสทธผลหรอไมเหมาะสมกบเครองมอบางชนด ตองใชเครองมอเฉพาะงานผลต หรอใชมาตรการอนทเหมาะสมในแตละผลตภณฑตามทระบไวใน หมวด ๓ (อาคารสถานทและเครองมอ) และ ๕ (การดาเนนการผลต) ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑

ขอ ๙๕ การทาความสะอาดเครองมอดวยพนกงาน ตองยนยนประสทธผลของกระบวนการทาความสะอาดดวยพนกงานดวยความถทเหมาะสม

การควบคมการเปลยนแปลง ขอ ๙๖ การควบคมการเปลยนแปลงเปนสวนสาคญของการจดการความร และตองจดการภายในระบบคณภาพดานยา

ขอ ๙๗ ตองมวธการปฏบตทเปนลายลกษณอกษรเพออธบายสงทตองดาเนนการ หากมความประสงคท จะเปลยนแปลงเกยวกบวตถตงตน สวนประกอบของผลตภณฑ เครองมอในกระบวนการ อาคารสถานท ชวงผลตภณฑ วธการผลต หรอการทดสอบ ขนาดรนผลต พนทการออกแบบ หรอการเปลยนแปลงอนในระหวางวงจรชวตทอาจมผลกระทบตอคณภาพของผลตภณฑ หรอความสามารถในการทาซาของกระบวนการ

ขอ ๙๘ กรณทใชพนทการออกแบบ ตองพจารณาผลกระทบของการเปลยนแปลงทมตอพนทการออกแบบโดยเทยบกบพนทการออกแบบทลงทะเบยนไวในทะเบยนตารบยา และความจาเปนตองไดรบการประเมนสาหรบการดาเนนการตามกฎหมาย

ขอ ๙๙ ใหนาการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพมาใชในการประเมนการเปลยนแปลงทวางแผนไวเพอพจารณาผลกระทบทอาจเกดขนกบคณภาพผลตภณฑ ระบบคณภาพดานยา การจดทาเอกสาร การตรวจสอบความถกตอง สถานะทางกฎหมาย การสอบเทยบ การบารงรกษา และระบบอนเพอหลกเลยงผลทอาจเกดขนโดยไมตงใจ และเพอวางแผนสาหรบการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการทจาเปน การตรวจสอบยนยน หรอการตรวจรบรองซา

ขอ ๑๐๐ การเปลยนแปลงตองไดรบการอนญาต และอนมตจากผทรบผดชอบ หรอผทปฏบตหนาททเกยวของโดยเปนไปตามระบบคณภาพดานยา

ขอ ๑๐๑ ใหทบทวนขอมลสนบสนน เชน สาเนาเอกสาร เพอยนยนใหเหนถงผลกระทบของการเปลยนแปลงกอนการอนมตขนสดทาย

ขอ ๑๐๒ ภายหลงจากการเปลยนแปลง และหากเหมาะสม ใหประเมนประสทธผลของการเปลยนแปลงนนเพอยนยนวาการเปลยนแปลงประสบความสาเรจ นยามศพท

วธการแบบแบรกเกตตง (Bracketing approach) หมายความวา วธการตรวจสอบความถกตองบนพนฐานหลกวทยาศาสตร และความเสยงทใชเฉพาะบางรนผลตทไดมาจากปจจยการออกแบบทเหมาะสม และกาหนดไวลวงหนาแบบสดขว (ทงตาสดและสงสด) เชน ความแรงยา ขนาดรนผลต หรอขนาดบรรจ ทนามาทดสอบระหวาง

๑๔

การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ การออกแบบจะถอวาการตรวจสอบความถกตองระดบกลางถกแทนทดวยการตรวจสอบความถกตองระดบสดขว (ทงตาสดและสงสด) เมอทาการตรวจสอบความถกตองดวยความแรงตาง ๆ สามารถนาวธการแบบแบรกเกตตงมาใชได หากความแรงเทากน หรอมองคประกอบทใกลเคยงกนมาก เชน ยาเมดทผลตดวยนาหนกแรงกดตางกนในการอดเปนเมดจากพนฐานแกรนลคลายคลงกน หรอยาแคปซลทใชแรงฉดอดตางกนแตมองคประกอบแบบเดยวกน เพอเตมลงไปในเปลอกแคปซลขนาดตาง ๆ วธการแบบแบรกเกตตงสามารถนาไปใชกบภาชนะบรรจขนาดตางกน หรอตวฉดอดแบบตางกนแตอยในระบบภาชนะบรรจ และฝาปด แบบเดยวกน

การควบคมการเปลยนแปลง (Change control) หมายความวา ระบบทเปนทางการซงประกอบดวยตวแทนจากหนวยงานทเหมาะสมทาหนาททบทวนขอเสนอ หรอการเปลยนแปลงทเกดขนจรงทอาจมผลกระทบตอสถานะของการตรวจสอบความถกตองของสงอานวยความสะดวก ระบบ เครองมอ หรอกระบวนการ โดยมวตถประสงคเพอพจารณาความจาเปนสาหรบการดาเนนการเพอใหมนใจและมการจดทาเอกสารวาระบบนนยงคงสถานะทผานการตรวจสอบความถกตอง

การตรวจสอบความถกตองของการทาความสะอาด (Cleaning validation) หมายความวา เอกสารหลกฐานวาวธการทาความสะอาดทผานการรบรองจะสามารถทาซาในการขจดผลตภณฑรนกอนหนา หรอสารทาความสะอาดทใชในเครองมอใหมปรมาณสารตกคางตากวาระดบสงสดทอนญาตตามทกาหนดไว

การพสจนยนยนการทาความสะอาด (Cleaning verification) หมายความวา การเกบรวบรวมหลกฐานตามการวเคราะหทางเคมหลงจากแตละรนผลต/ผลตแบบแยกเวลา เพอแสดงวาสงตกคางจากรนผลตกอนหนาหรอสารทาความสะอาดมปรมาณลดลงตากวาระดบสงสดทอนญาตตามทกาหนดไว

การตรวจสอบความถกตองพรอมการผลตเพอจาหนาย (Concurrent validation) หมายความวาการตรวจสอบความถกตองทกระทาภายใตสภาวะพเศษ มความเหมาะสมบนพนฐานของประโยชนตอผปวยอยางมนยสาคญ ซงดาเนนการตามโปรโตคอลการตรวจสอบความถกตอง พรอมกบการจาหนายรนผลตทใชในการตรวจสอบความถกตอง

การตรวจสอบยนยนกระบวนการอยางตอเนอง (Continuous process verification) หมายความวา วธการทางเลอกของการตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ โดยการเฝาตดตามและประเมนสมรรถนะของกระบวนการผลตอยางตอเนอง (ICH Q8)

กลยทธการควบคม (Control Strategy) หมายความวา ชดแผนงานของการควบคมทไดมาจากความเขาใจในผลตภณฑ และกระบวนการในปจจบน ซงทาใหเชอมนในสมรรถนะของกระบวนการและคณภาพของผลตภณฑ การควบคมประกอบไปดวยพารามเตอรและลกษณะทเกยวของกบตวยา และวตถและองคประกอบของผลตภณฑยา สงอานวยความสะดวกและสภาวะการทางานของเครองมอ การควบคมระหวางกระบวนการ ขอกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑสาเรจรป และวธการทเกยวของ และความถในการเฝาตดตามและควบคม (ICH Q10)

พารามเตอรกระบวนการวกฤต (Critical process parameter (CPP)) หมายความวา พารามเตอรกระบวนการซงความแปรผนมผลกระทบตอลกษณะทางคณภาพวกฤต และตองเฝาระวงหรอควบคมเพอใหมนใจวากระบวนการดงกลาวทาใหเกดคณภาพตามทตองการ (ICH Q8)

๑๕

ลกษณะทางคณภาพวกฤต (Critical quality attributes (CQA)) หมายความวา คณสมบตทางกายภาพ เคม ชวภาพ หรอทางจลชววทยา หรอลกษณะทควรจะอยในขอบเขตจากด พสย หรอการกระจายตวทไดรบการอนมต เพอความมนใจในคณภาพของผลตภณฑ (ICH Q8)

การตรวจรบรองการออกแบบ (Design qualification (DQ)) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวาการออกแบบสงอานวยความสะดวก ระบบ และเครองมอมความเหมาะสมตามวตถประสงค ทตองการ

พนทการออกแบบ (Design space) หมายความวา การผสมรวมแบบหลายมต และปฏสมพนธของคาตวแปรทปอนเขา เชน ลกษณะของวตถ และพารามเตอรของกระบวนการทแสดงใหเหนการรบประกนคณภาพ การดาเนนงานภายในพนทการออกแบบไมถอวาเปนการเปลยนแปลง การเคลอนยายออกจากพนทการออกแบบถอวาเกดการเปลยนแปลงขน และทาใหเกดกระบวนการพจารณาการเปลยนแปลงภายหลงจากไดรบการอนมตทะเบยนตารบยา ผยนคาขอขนทะเบยนตารบยาเปนผเสนอพนทการออกแบบและตองไดรบการประเมนและอนมตจากหนวยงานทมอานาจควบคม (ICH Q8)

การตรวจรบรองการตดตง (Installation qualification (IQ)) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวาสงอานวยความสะดวก ระบบ และเครองมอตามทไดมการตดตงหรอปรบปรง ถกตองตรงกบการออกแบบทไดรบการรบรอง และขอแนะนาของผผลต

การจดการความร (Knowledge management) หมายความวา วธการทเปนระบบเพอสบหา วเคราะห เกบรวบรวม และเผยแพรขอมล (ICH Q10)

วงจรชวต (Life cycle) หมายความวา ทกชวงเวลาของรอบอายผลตภณฑ เครองมอ หรอสงอานวยความสะดวกนบจากการเรมตนพฒนา หรอการใชงานโดยตลอด ไปจนถงการยตการใชงาน

การพสจนยนยนกระบวนทกาลงดาเนนอย (เรยกอกชอหนงวา การพสจนยนยนกระบวนการอยางตอเนอง) (Ongoing Process Verification (also known as continued process verification)) หมายความวา เอกสารหลกฐานทยนยนวากระบวนการยงคงอยในสถานะควบคมระหวางการผลตเชงพาณชย

การตรวจรบรองการทางาน (Operational Qualification (OQ)) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวาสงอานวยความสะดวก ระบบ และเครองมอทมการตดตงหรอปรบปรง สามารถทางานไดตามวตถประสงคตลอดชวงการทางานทกาหนดไว

การตรวจรบรองสมรรถนะ (Performance Qualification (PQ)) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวาระบบและเครองมอสามารถทางานไดอยางมประสทธผลและสามารถทาซาไดตามวธการของกระบวนการทผานการรบรองและขอกาหนดมาตรฐานของผลตภณฑ

การตรวจสอบความถกตองของกระบวนการ (Process Validation) หมายความวา การพสจนและจดทาเอกสารเพอยนยนวากระบวนการททางานภายใตพารามเตอรทกาหนดไว สามารถผลตผลตภณฑยาไดอยางมประสทธผล และสามารถทาซาไดตามขอกาหนดและคณภาพทกาหนดไว

๑๖

ความพงพอใจของผลตภณฑ (Product realisation) หมายความวา การไดผลตภณฑทมคณภาพตรงตามความตองการของผปวย บคลากรวชาชพดานสขภาพ และหนวยงานทมอานาจควบคม และความตองการของลกคาภายใน (ICH Q10)

การตรวจสอบความถกตองกอนการผลตเพอจาหนาย (Prospective validation) หมายความวา การตรวจสอบความถกตองททากอนการผลตเปนประจาเพอจาหนาย

คณภาพโดยการออกแบบ (Quality by design) หมายความวา วธการทเปนระบบซงเรมจากการกาหนดวตถประสงค และใหความสาคญกบความเขาใจในผลตภณฑและกระบวนการ รวมถงการควบคมกระบวนการ บนหลกวทยาศาสตร และการบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ

การบรหารจดการความเสยงดานคณภาพ (Quality risk management) หมายความวา กระบวนการ ทเปนระบบสาหรบการประเมน ควบคม สอสาร และทบทวนความเสยงทมตอคณภาพตลอดวงจรชวต (ICH Q9)

สารจาลอง (Simulated agents) หมายความวา สารทมลกษณะทางกายภาพ และลกษณะทางเคม ตวอยางเชน ความหนด ขนาดอนภาค ความเปนกรด-ดาง คลายกบผลตภณฑททาการตรวจสอบความถกตอง

สภาวะควบคม (State of control) หมายความวา สภาวะชดการควบคมทรบประกนสมรรถนะของกระบวนการและคณภาพผลตภณฑทยอมรบไดอยางสมาเสมอ

วธการแบบดงเดม (Traditional approach) หมายความวา วธการพฒนาผลตภณฑซงไดกาหนดจดและชวงการทางานของพารามเตอรกระบวนการ เพอรบประกนความสามารถในการทาซาได

ขอกาหนดความตองการของผใช (User Requirements Specification (URS)) หมายความวา ชดขอกาหนดของทงเจาของ ผใชงาน และวศวกร ทจาเปน และเพยงพอตอการออกแบบใหเปนไปตามวตถประสงคของระบบทกาหนดไว

กรณแยทสด (Worst case) หมายความวา สภาวะหรอกลมของสภาวะทครอบคลมขดจากดบนและขดจากดลางของกระบวนการ และสถานการณทมโอกาสสงสดทผลตภณฑหรอกระบวนการลมเหลว เมอเปรยบเทยบกบสภาวะปกตทสมบรณแบบตามมาตรฐานวธการปฏบต ทงน สภาวะนนตองไมทาใหเกดผลตภณฑหรอกระบวนการลมเหลว

๑

ภาคผนวก ๑๕ การปลอยผานแบบพาราเมตรก

หลกการ ขอ ๑ คานยามของระบบการปลอยผานแบบพาราเมตรกทใชในภาคผนวกน หมายความวาระบบการปลอยผานทรบประกนวาผลตภณฑมคณภาพตามทคาดหวง บนพนฐานของขอมลทเกบรวบรวมระหวางการผลต และเปนไปตามขอกาหนดเฉพาะของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาวาดวยการปลอยผานแบบพาราเมตรก

ขอ ๒ การปลอยผานแบบพาราเมตรกตองเปนไปตามขอกาหนดพนฐานของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาในภาคผนวกทเกยวของ และตามหลกเกณฑตอไปน การปลอยผานแบบพาราเมตรก ขอ ๓ การทดสอบและควบคมระหวางการผลตอยางครอบคลมทงหมด อาจใหหลกประกนในผลตภณฑสาเรจรปวาจะผานขอกาหนดมากกวาการทดสอบผลตภณฑสาเรจรป

ขอ ๔ อาจอนญาตใหใชการปลอยผานแบบพาราเมตรกกบพารามเตอรเฉพาะบางตว เพอเปนทางเลอกแทนการทดสอบผลตภณฑสาเรจรปททาเปนประจา ผทรบผดชอบการประเมนผลตภณฑรวมกบเจาหนาทททาหนาทตรวจประเมนตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยาตองเปนผอนญาต ปฏเสธ หรอเพกถอนการปลอยผานแบบพาราเมตรก การปลอยผานแบบพาราเมตรกสาหรบผลตภณฑยาปราศจากเชอ ขอ ๕ การปลอยผานแบบพาราเมตรกของผลตภณฑยาปราศจากเชอ ในทนเกยวของกบการปลอยผานผลตภณฑสาเรจรปททาเปนประจาโดยไมตองทาการทดสอบความปราศจากเชอ การตดการทดสอบความ ปราศจากเชอจะทาไดเฉพาะกรณทแสดงอยางชดแจงวาไดทาใหปราศจากเชอตามทไดกาหนดไว และผานการตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๖ เนองจากขอจากดเชงสถตของวธทดสอบ การทดสอบความปราศจากเชอเปนเพยงวธการทมโอกาสในการตรวจจบความผดพลาดสาคญของระบบประกนความปราศจากเชอเทานน

ขอ ๗ อนญาตใหปลอยผานแบบพาราเมตรกได หากมขอมลทแสดงกระบวนการผลตอยางถกตองในแตละรนผลตทใหการรบประกนอยางเพยงพอในตวเองวากระบวนการผลตไดผานการออกแบบ และไดผานการตรวจสอบความถกตองแลว เพอใหมนใจในความปราศจากเชอของผลตภณฑ

ขอ ๘ อนญาตใหปลอยผานแบบพาราเมตรกไดเฉพาะกบผลตภณฑททาใหปราศจากเชอในขนตอนสดทายในภาชนะบรรจสดทายเทานน

๒

ขอ ๙ วธทาใหปราศจากเชอตามขอกาหนดทระบในตารายาทใชความรอนชน ความรอนแหง และรงสไอออนสามารถนามาพจารณาเพอการปลอยผานแบบพาราเมตรกได

ขอ ๑๐ การปลอยผานแบบพาราเมตรกไมนามาใชกบผลตภณฑชนดใหม เนองจากระยะเวลาของผลการทดสอบความปราศจากเชอทนาพอใจ ถอเปนสวนหนงของเกณฑการยอมรบ แตมบางกรณทผลตภณฑใหมเกดจาก การเปลยนแปลงเพยงเลกนอย ซงในมมมองดานการประกนความปราศจากเชอ รวมทงขอมลการทดสอบความปราศจากเชอทมอยแลวของผลตภณฑอน อาจนามาพจารณาเชอมโยงกนได

ขอ ๑๑ ตองทาการวเคราะหความเสยงของระบบการประกนความปราศจากเชอโดยใหความสาคญกบการประเมนการปลอยผานผลตภณฑในสวนทไมปราศจากเชอ

ขอ ๑๒ ผผลตตองมประวตทดดานการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา

ขอ ๑๓ เมอทาการประเมนการปฏบตตามหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ตองนาประวตการพบผลตภณฑทไมปราศจากเชอ และผลการทดสอบความปราศจากเชอททาในผลตภณฑ รวมทงผลตภณฑทผลตภายใตระบบประกนคณภาพดานความปราศจากเชอทเหมอนหรอใกลเคยงกนมาพจารณาดวย

ขอ ๑๔ ตองมวศวกรทมประสบการณดานการประกนความปราศจากเชอทผานการรบรอง และนกจลชววทยาทผานการรบรอง อยประจาสถานททดาเนนการผลต และทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๑๕ การออกแบบและการตรวจสอบความถกตองของผลตภณฑตองใหมนใจวาสามารถคงความสมบรณภายใตสภาวะทเกยวของทงหมด

ขอ ๑๖ ระบบควบคมการเปลยนแปลงตองมการทบทวนการเปลยนแปลง โดยบคลากรประกนความปราศจากเชอ

ขอ ๑๗ ตองมระบบเพอควบคมการปนเปอนเชอจลนทรยในผลตภณฑกอนการทาใหปราศจากเชอ

ขอ ๑๘ ตองไมใหมโอกาสปะปนกนระหวางผลตภณฑททาใหปราศจากเชอกบทยงไมไดทาใหปราศจากเชอ โดยอาจใชตวกนทางกายภาพ หรอระบบอเลกทรอนกสทไดตรวจสอบความถกตองแลว

ขอ ๑๙ บนทกการทาใหปราศจากเชอตองไดรบการตรวจสอบวาเปนไปตามขอกาหนดโดยระบบทเปนอสระจากกนอยางนอยสองระบบ ซงระบบดงกลาวอาจประกอบดวยบคคลสองคน หรอระบบคอมพวเตอรทตรวจสอบความถกตองแลวกบบคคลอกหนงคน

ขอ ๒๐ รายการเพมเตมตอไปนตองนามายนยนกอนการปลอยผานผลตภณฑแตละรนผลต

๒๐.๑ การตรวจสอบการบารงรกษาตามแผน และการตรวจสอบประจาทงหมดของเครองทาใหปราศจากเชอทใชเสรจสนสมบรณ

๒๐.๒ การซอมแซมและการดดแปลงทงหมดตองผานการอนมตโดยวศวกรดานประกนความปราศจากเชอ และนกจลชววทยา

๒๐.๓ อปกรณทงหมดผานการสอบเทยบตามกาหนด

๓

๒๐.๔ เครองทาใหปราศจากเชอตองผานการตรวจสอบความถกตองทเปนปจจบนตามกระบวนการจดเรยงผลตภณฑ

ขอ ๒๑ ทนททอนมตการปลอยผานแบบพาราเมตรก การตดสนใจปลอยผานหรอไมปลอยผานรนผลตตองอยบนพนฐานของขอกาหนดทไดรบการรบรองแลว หากผลทไดไมเปนไปตามขอกาหนดสาหรบการปลอยผานแบบพาราเมตรก จะไมสามารถปลอยผานรนผลตนนไดแมวาผลการทดสอบความปราศจากเชอจะผานกตาม

นยามศพท

การปลอยผานแบบพาราเมตรก (Parametric Release) หมายความวา ระบบการปลอยผานทรบประกนวาผลตภณฑมคณภาพตามทคาดหวง บนพนฐานของขอมลทเกบรวบรวมระหวางการผลต และเปนไปตามขอกาหนดเฉพาะของหลกเกณฑและวธการในการผลตยาวาดวยการปลอยผานแบบพาราเมตรก

ระบบประกนความปราศจากเชอ (Sterility Assurance System) หมายความวา ผลรวมของการจดการทงหมดทกระทาเพอประกนความปราศจากเชอของผลตภณฑ กรณผลตภณฑททาใหปราศจากเชอในขนสดทาย จะรวมถงขนตอนตาง ๆ ดงน (๑) การออกแบบผลตภณฑ

(๒) องคความรและการควบคมสภาวะจลชววทยาของวตถตงตน และสงชวยกระบวนการ เชน กาซและสารหลอลน

(๓) การควบคมการปนเปอนในกระบวนการผลตเพอปองกนเชอจลนทรยแทรกเขามา และเพมจานวน ในผลตภณฑ โดยการทาความสะอาดและการฆาเชอทพนผวสมผสผลตภณฑ การปองกนการปนเปอนทางอากาศโดยการจดการในหองสะอาด การจากดเวลาในกระบวนการผลต และขนตอนการกรอง

(๔) การปองกนการปะปนกนระหวางผลตภณฑปราศจากเชอและไมปราศจากเชอ

(๕) การคงความสมบรณของผลตภณฑ

(๖) กระบวนการทาใหปราศจากเชอ

(๗) ความครอบคลมของระบบคณภาพทประกอบดวยระบบประกนความปราศจากเชอ เชน การควบคมการเปลยนแปลง การฝกอบรม วธการปฏบตทเปนลายลกษณอกษร การตรวจสอบการปลอยผาน การบารงรกษาเชงปองกนทวางแผนไว การวเคราะหรปแบบความลมเหลว การปองกนความผดพลาดของมนษย การตรวจสอบความถกตอง การสอบเทยบ และอน ๆ

๑

ภาคผนวก ๑๖ ตวอยางอางองและตวอยางเกบกน

ขอบเขต ขอ ๑ ขอกาหนดในภาคผนวกนใชปฏบตในการเกบรกษา และการจดเกบตวอยางอางองของวตถตงตน วสดการบรรจ หรอยาสาเรจรป และตวอยางเกบกนของยาสาเรจรป

ขอ ๒ ขอกาหนดเฉพาะของผลตภณฑยาวจยอยในภาคผนวก ๑๒ การผลตผลตภณฑยาวจย ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา ตามประกาศกระทรวงสาธารณสขฉบบน หลกการทวไป ขอ ๓ การเกบตวอยางมวตถประสงคสองประการ ประการแรก เพอเปนการจดเตรยมตวอยางสาหรบ การวเคราะห และประการทสอง เพอเปนการจดเตรยมตวอยางของยาสาเรจรปอยางเตมรปแบบ ฉะนน อาจแบงตวอยางยาไดเปนสองประเภท คอ

ตวอยางอางอง หมายถง ตวอยางของรนวตถตงตน วสดการบรรจ หรอผลตภณฑสาเรจรป ซงจดเกบไวเพอวตถประสงคในการวเคราะหตามความตองการตลอดชวงอายการใชของรน กรณทมความคงสภาพด ตองมการจดเกบตวอยางอางองจากขนตอนระหวางการผลตทสาคญดวย เชน กรณทตองมการวเคราะหทดสอบและปลอยผาน หรอผลตภณฑระหวางผลตทมการขนสงออกไปนอกเหนอการควบคมของผผลต

ตวอยางเกบกน (Retention Sample) หมายถง ตวอยางของผลตภณฑสาเรจรปแตละรนทบรรจหบหอสมบรณแลว ซงจดเกบไวเพอวตถประสงคในการบงช เชน รปแบบการจาหนาย การบรรจหบหอ การตดฉลาก เอกสารกากบยา หมายเลขรน วนสนอาย ตลอดชวงอายการใชของรน อาจมขอยกเวนทไมตองเกบตวอยางเปนสองเทาของปรมาณทใชในการตรวจสอบอยางสมบรณ เชน รนผลตทมการบรรจหบหอเปนจานวนนอยสาหรบความตองการของตลาดทแตกตางกน หรอในการผลตผลตภณฑยาทมราคาแพง

ในหลายกรณ ตวอยางอางองและตวอยางเกบกนสาหรบผลตภณฑสาเรจรป อาจใชแทนกนได นนคอ อยในรปผลตภณฑสาเรจรปทบรรจหบหอสมบรณเหมอนกน

ขอ ๔ ผผลต ผนาเขา หรอผปลอยผานรนผลตตองจดเกบตวอยางอางอง ตวอยางเกบกนแตละรนผลตของผลตภณฑสาเรจรป สาหรบผผลตตองเกบตวอยางอางองจากรนของวตถตงตน (ภายใตขอยกเวนบางประการตามขอ ๘) และ/หรอผลตภณฑระหวางผลต สถานทบรรจหบหอแตละแหงตองเกบตวอยางอางองของวสดการบรรจปฐมภม และวสดการบรรจทพมพขอความแลวของทกรน ทงน ไมตองจดเกบ หากวสดการบรรจทพมพขอความแลวเปนสวนหนงของตวอยางอางอง และ/หรอตวอยางเกบกนของผลตภณฑสาเรจรป

ขอ ๕ ตวอยางอางอง ตวอยางเกบกนของรนผลตของผลตภณฑสาเรจรป หรอวตถตงตน สามารถใชประเมนเหตการณตาง ๆ ได เชน ขอรองเรยนดานคณภาพยา ขอสงสยเกยวกบความถกตองตรงตามทะเบยนตารบยา การตดฉลาก การบรรจหบหอ หรอรายงานการเฝาระวงทางเภสชกรรม (Pharmacovigilance report)

๒

ขอ ๖ บนทกทใชในการตรวจสอบกลบของตวอยาง ตองเกบรกษาและนามาแสดงเพอใหเจาหนาทของสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาทบทวนได ระยะเวลาการจดเกบ ขอ ๗ ตวอยางอางองและตวอยางเกบกนแตละรนของผลตภณฑสาเรจรป ตองจดเกบไวอยางนอย ๑ ป หลงวนสนอาย ตวอยางอางองทเปนผลตภณฑสาเรจรปตองบรรจในวสดการบรรจปฐมภม หรอบรรจในวสดชนดเดยว กบภาชนะบรรจปฐมภมของผลตภณฑทวางจาหนาย

ขอ ๘ ตวอยางของวตถตงตน (ไมรวมถง ตวทาละลาย กาซ และนาทเปนวตถตงตน) ถามความคงสภาพด ตองเกบรกษาไวอยางนอย ๒ ป หลงจากปลอยผานผลตภณฑสาเรจรป ถาผลความคงสภาพตามทระบในขอกาหนดสนกวา ระยะเวลาการเกบอาจจะสนกวาสองป วสดการบรรจตองจดเกบตลอดอายการใชของผลตภณฑสาเรจรป

จานวนตวอยางอางองและตวอยางเกบกน ขอ ๙ ตวอยางอางองตองมจานวนเพยงพอทจะทาการตรวจสอบครบถวนตามทะเบยนตารบยาได อยางนอยสองครง หากจาเปนตองตรวจวเคราะห ตองใชตวอยางจากภาชนะบรรจทยงไมไดเปด หากไมเปนไปตามกรณดงกลาวขางตน ตองมเหตอนควรและไดรบความเหนชอบจากสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา

ขอ ๑๐ พนกงานเจาหนาทผอนญาตอาจกาหนดจานวนตวอยางอางอง และตวอยางเกบกนตามจานวนทเหนสมควร

ขอ ๑๑ ตวอยางอางองตองเปนตวแทนของรนของวตถตงตน ผลตภณฑระหวางผลต หรอผลตภณฑสาเรจรปทถกสมออกมา อาจมการเกบตวอยางอน ๆ เพมเตม เพอตรวจตดตามขนตอนสาคญของกระบวนการ เชน ตอนเรมตนหรอตอนสดทายของกระบวนการผลต หากรนผลตมการดาเนนการบรรจดวยวธทแตกตางกนอยางชดเจน เชน มการบรรจในแผงบลสเตอร หรอบรรจในขวด หรอบรรจในขวดแกวและขวดพลาสตก หรอบรรจในตางสายการบรรจกน ตวอยางเกบกนตองเกบอยางนอยทสดหนงตวอยางจากแตละวธของการบรรจ หากไมเปนไปตามทกลาวขางตน ตองมเหตอนควร และไดรบการเหนชอบจากสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา

ขอ ๑๒ ตองมนใจวามหรอพรอมทจะหาสารเคมและเครองมอทจาเปนในการวเคราะหได เพอทดสอบทกหวขอตามทกาหนดไวในทะเบยนตารบยาไดจนถง ๑ ป หลงวนสนอายของการผลตรนสดทาย สภาวะการจดเกบ ขอ ๑๓ สภาวะการจดเกบตองเปนไปตามทกาหนดไวในทะเบยนตารบยา เชน เกบรกษาในตเยน และหากมการเปลยนแปลงสภาวะการจดเกบตองไดรบอนมตจากพนกงานเจาหนาทผอนญาต

๓

ขอตกลงทเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๑๔ ในกรณทเจาของทะเบยนตารบยาไมใชนตบคคลเดยวกนกบสถานททรบผดชอบปลอยผานผลตภณฑ ความรบผดชอบสาหรบการสมและจดเกบตวอยางอางองและตวอยางเกบกน ตองระบเปนลายลกษณอกษรไวในขอตกลงระหวางผวาจางและผรบจาง ตามทระบไวในหมวด ๗ การจางการผลตและการวเคราะห ของหลกเกณฑและวธการในการผลตยา สวนท ๑ และใหนามาใชกบกจกรรมการผลตหรอการปลอยผานซงดาเนนการทสถานทอนทไมใชสถานททรบผดชอบทงหมดสาหรบรนผลตนน และขอตกลงระหวางสถานทตาง ๆ ทรบผดชอบสมตวอยางหรอจดเกบตวอยางอางอง/ตวอยางเกบกน ตองระบไวในขอตกลงเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๑๕ ผทไดรบมอบหมายซงเปนผทรบรองรนผลตเพอการจาหนายตองใหความมนใจวา ตวอยางอางองและตวอยางเกบกนทเกยวของทงหมดสามารถเขาถงไดในเวลาทเหมาะสม ในกรณจาเปน การจดใหมการเขาถงดงกลาวตองกาหนดไวในขอตกลงทเปนลายลกษณอกษร

ขอ ๑๖ ในกรณทการผลตผลตภณฑสาเรจรปเกดขนมากกวาหนงแหง การจดใหมขอตกลงเปนลายลกษณอกษรคอ หวใจสาคญของการควบคมการสมและสถานทเกบตวอยางอางองและตวอยางเกบกน ตวอยางอางอง - ประเดนทวไป ขอ ๑๗ ตวอยางอางองใชเพอวตถประสงคในการวเคราะหและตองจดใหมใชไดอยางสะดวกสาหรบหองปฏบตการทมวธการวเคราะหทผานการตรวจสอบความถกตองแลว ตวอยางเกบกน - ประเดนทวไป ขอ ๑๘ ตวอยางเกบกนตองเปนตวแทนของรนผลตของผลตภณฑสาเรจรปทจาหนาย และอาจตองใช ในการตรวจสอบเพอยนยนคณสมบตทไมใชดานเทคนค เชน คณสมบตทางกายภาพ ฉลาก และเอกสารกากบยาวา มความถกตองตามทะเบยนตารบยา ตองเกบรกษาตวอยางเกบกนไวทสถานททเกบรกษารนผลตผลตภณฑสาเรจรปทผทไดรบมอบหมายใหการรบรอง ขอ ๑๙ ตวอยางเกบกนตองเกบไวในสถานทผลต และพรอมใหเจาหนาทของสานกงานคณะกรรมการอาหารและยาตรวจสอบ

ขอ ๒๐ ในกรณทมแหลงผลตมากกวาหนงแหงเขามาเกยวของกบการผลต การนาเขา/การบรรจ/ การทดสอบ/การปลอยผานรนผลต ความรบผดชอบในการสมและเกบรกษาตวอยางเกบกนตองกาหนดไวในขอตกลงทเปนลายลกษณอกษรระหวางฝายทเกยวของ ตวอยางอางองและตวอยางเกบกนในกรณทผผลตปดกจการ ขอ ๒๑ ในกรณทผรบอนญาตผลตยาปดกจการ หรอถกสงเพกถอนใบอนญาตผลตยา หากยงมผลตภณฑยาทยงไมสนอายอยในตลาด ผผลตตองจดเตรยมรายละเอยดเกยวกบการยายตวอยางอางอง ตวอยางเกบกน และ

๔

เอกสารทเกยวของไปยงสถานทจดเกบทไดรบการอนมตจากสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา ผผลตยาตองจดใหมการเกบรกษาตวอยางทนาพอใจ และสามารถเขาถงตวอยางเพอนามาวเคราะหได

ขอ ๒๒ หากผผลตไมอยในฐานะทสามารถจดการตามทจาเปนได อาจมอบหมายใหผผลตรายอนทาแทน เจาของทะเบยนตารบยามหนาทในการมอบหมายดงกลาว และจดใหมขอมลทจาเปนทงหมดแกสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา นอกจากน ในสวนทเกยวของกบความเหมาะสมของขอเสนอการจดการสาหรบการเกบรกษาตวอยางอางองและตวอยางเกบกน เจาของทะเบยนตารบยาตองปรกษากบสานกงานคณะกรรมการอาหารและยา กรณทผลตภณฑทวางจาหนายอยยงไมสนอาย