67-144-1-SM

Mujezinović Indira: Mehanizam djelovanja antibiotika koji inhibiraju sintezu bakterijskog zida

Veterinaria 60 (1-2), 69-77, Sarajevo 2011. 69

MEHANIZAM DJELOVANJA ANTIBIOTIKA KOJI INHIBIRAJU

SINTEZU BAKTERIJSKOG ZIDA

MECHANISM OF ACTION OF ANTIBIOTICS WHICH INHIBIT

SYNTHESIS OF BACTERIAL CELL WALL

Mujezinović Indira6

Abstract – Bacterial cell possess a cell wall, which is a main difference from

mammalian cells. Its basic function is to provide the strength of bacteria, keeps its shape

and provides an unusually high internal osmotic pressure. Synthesis of (construction) of

bacterial cell wall occurs in at least three phases. All of these three phases can be

influence by a variety of antibiotics in way to inhibit its synthesis. The most important

drugs that act in this manner are β-lactam antibiotics (penicillins, cephalosporins,

cephamycins and other β-lactams). They interfere with the synthesis of the bacterial cell

wall peptidoglycan. After attachment to penicillin binding proteins (PBP) on bacteria,

they inhibit the transpeptidation enzyme that cross-links the peptide chain attached to the

backbone of the peptidoglycan. The final bactericidal event is the inactivation of an

inhibitor of autolytic enzymes in the cell wall, wich leads to lysis of the bacteria.

Vancomycin inhibits the release of the building block unit from the carrier, thus

preventing its addition to the growing end of the peptidoglycan. Cycloserine, which is a

structural analogue of D-alanine, prevents the addition of the two terminal alanine residue

to the initial tripeptide side-chain on N-acetylmuramic acid by competitive inhibition.

Bacitracin interferes with the regeneration of the lipid carrier by blocking its

dephosphorylation.

Key words: bacterial cell wall, paptidoglycan, antibiotics, β-lactams

Kratak sadržaj – Ćelije bakterija posjeduju zid, po čemu se razlikuju od ćelija

sisara. Njegova osnovna funkcija je da daje čvrstoću bakteriji, održava njen oblik i

omogućava neuobičajeno visok osmotski unutarnji pritisak. Sinteza (izgradnja) zida

bakterijske ćelije se odvija u najmanje tri faze. Na sve tri faze je moguće djelovati

različitim antibioticima kojim se inhibira njegova sinteza. Najvažniji lijekovi koji djeluju

na ovaj način su β-laktamski antibiotici (penicilini, cefalosporini, cefamicini i drugi β -

6Dr. sc. Indira Mujezinović, DVM, docent, Katedra za farmakologiju i toksikologiju

([email protected]), Veterinarski fakultet, Univerzitet u Sarajevu

Mujezinović Indira, DVM, PhD, Assistant Professor, Department of Pharmacology and

Toxicology, Veterinary Faculty, Sarajevo University


70

laktami). Oni ometaju sintezu peptidoglikana, zajedničkog strukturnog sastojka zida svih

bakterijskih ćelija. Vežu se za specifične receptore koji se nazivaju “proteini za vezivanje

penicilina” (PBP), što rezultira morfološkim promjenama bakterijske ćelije. U grupu PBP

spada i enzim transpeptidaza, koji je odgovoran za normalno odvijanje posljednje faze u

nastanku peptidoglukana. Nakon vezivanja s ovim enzimom bakteriji nedostaje

građevnog materijala za izgradnju zida, nastaju slaba mjesta u peptidoglukanskoj mreži i

dolazi do narušavanja osmotske barijere. Usljed toga voda ulazi u unutrašnjost bakterije i

ona ugiba. Na kraju, pod djelovanjem autolitičkih enzima nastaje liza bakterije.

Vankomicin inhibira oslobađanje građevinskog bloka od prenosioca i tako sprečava

pojavu posljednje faze stvaranja peptidoglikana. Cikloserin, strukturni analog D-alanin,

kompetitivnom inhibicijom sprečava dodavanje dva terminalna alanina početnom

tripeptidnom bočnom lancu N-acetilmuraminske kiseline. Bacitracin ometa regeneraciju

lipidnog prenosioca blokirajući mu defosforilaciju.

Ključne riječi: bakterijski ćelijski zid, peptidoglikan, antibiotici, β -laktami

Uvod

Savremeno liječenje antimikrobnim lijekovima svoje korijene vuče iz doba

Paula Erlicha (1900), učenika Roberta Kocha, koji se u potpunosti posvetio iznalaženju

lijekova koji posjeduju selektivni toksični učinak i koji bi, kao neki “čarobni metak”,

djelovali samo na mikroorganizme, a ne i na ćelije organizama. Na temelju Erlichovog

rada proizvedene su neke umjetne boje koje su se koristile u liječenju infekcija

uzrokovanih protozoama, te spojevi arsena u liječenju sifilisa. Prvi klinički djelatni

antimikrobni lijekovi širokog spektra bili su sulfonamidi, a proizvedeni su 1935. godine u

Njemačkoj. Fleming je 1928. godine otkrio antibiotik penicilin, metabolit plijesni, a Chain

i Florey su ga tokom II svjetskog rata usavršavali. Odmah po otkriću penicilina pronađeni

su mnogi drugi antibiotici, a njihovo usavršavanje doprinijelo je nastanku novih, vrlo

učinkovitih antimikrobnih lijekova. Iako postoji nekoliko skupina vrlo učinkovitih

antimikrobnih neantibiotskih sintetskih lijekova, kao što su naprimjer sulfonamidi i

fluorokinoloni, ipak, antibiotici se smatraju najvažnijim antibakterijskim lijekovima.

S obzirom da se u svakodnevnoj praksi antimikrobni lijek i antibiotik

poistovjećuju, odnosno koriste kao sinonimi, potrebno je ukazati na oba pojma. Pojam

antibiotik podrazumijeva supstanciju koju stvara neki mikroorganizam, a koja u niskoj

koncentraciji zaustavlja rast ili ubija jednu ili više drugih vrsta mikroorganizama. Pojam

antimikrobni lijek obuhvata, uz antibiotike, bilo koju supstanciju prirodnog,

polusintetskog ili sintetskog porijekla koja koči rast ili ubija mikroorganizam (uglavnom

više različitih vrsta mikroorganizama), a domaćinu čini malo ili nimalo štete.

Ovu selektivnost prema bakterijama antimikrobni lijekovi imaju zahvaljujući

značajnim razlikama između prokariotskih i eukariotskih ćelija, tako da oni mogu

djelovati puno izraženije na bakterije nego na gljivice koje su slične ćelijama sisara,



odnosno protiv virusa koji se umnožavaju koristeći metaboličke procese ćelije domaćina

u kojem parazitiraju.

Stoga treba istaći da je ćelija najmanja strukturna, razvojna i funkcionalna

jedinica u sastavu makroorganizama (višećelijskih organizama), dok je kod jednoćelijskih

organizama (mikroorganizama) jedina i osnovna jedinica života (19). Ona je poluotvoreni

sistem, koji preko ćelijskog zida od okoline prima korisne materije i energiju, a predaje

joj metaboličke produkte. Ćeliju okružuje zid, unutar koga se nalaze osnovne strukture

kao što su citoplazmatska membrana, citoplazma, jezgro i genetske strukture. Bakterijska

ćelija za razliku od eukariotske, ne sadržava jedro. Umjesto toga genetski se materijal, u

obliku jednog hromozoma, nalazi u citoplazmi. Genetsku osnovu predstavlja

dezoksiribonukleinska kiselina (DNK). Ona je značajna kod reprodukcije, jer se preko

nje u fazi diobe prenose nasljedne osobine sa roditelja na potomstvo. Osim toga, igra

važnu ulogu i u sintezi ćelijskih proteina (16, 19). Upravo na ove vitalne strukture

bakterija, kao jednoćelijskih mikroorganizama, koje su odgovorne za zaštitu bakterija,

metaboličke, biosintetske i reproduktivne procese, djeluju antibiotici tako što ih mijenjaju

(20).

Obzirom da je veliki broj antibiotika koji imaju ove mogućnosti, u ovom radu će

se navesti samo oni koji djeluju inhibirajući sintezu ćelijskog zida bakterija.

Ćelije bakterija posjeduju zid, po čemu se razlikuju od ćelija sisara (sl. 1). Taj

zid kompletno okružuje bakterijski protoplast i naliježe na citoplazmatsku membranu.

Osnovna mu je funkcija da daje čvrstoću bakteriji, održava njen oblik i omogućava

neuobičajeno visok unutarnji osmotski pritisak (6, 13). U sastavu ćelijskog zida se nalazi

specifična struktura – peptidoglukan, zajednički strukturni sastojak zida svih bakterija

(16), koji osigurava njegovu stabilnost (3, 5, 8, 16, 20). Peptidoglukan se sastoji od

naizmjenično isprepletenih disaharidnih jedinica N-acetil-glukozamina i N-

acetilmuraminske kiseline unakrsno povezanih kratkim vlaknima peptida (3, 4, 6, 16, 18).

Na taj način formira se mreža koja znatno ojačava peptidoglukanski sloj (3, 4, 16).

Ćelijski zid gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija međusobno se razlikuju

po svojoj strukturi (sl. 2).

Kod gram-pozitivnih bakterija ćelijski zid je čvrsta rigidna membrana, debljine

oko 15-50 nm, ovisno od bakterijske vrste. Sadržava oko 50% peptidoglukana, 40-45%

kiselih polimera i 5-10% proteina i polisaharida. Većina gram-pozitivnih bakterija u

sastavu peptidoglukana sadržava i tehoičnu kiselinu i ugljene hidrate (13, 16).

Ćelijski zid gram-negativnih bakterija debljine je oko 10-14 nm. Sastoji se od

dvije membrane: vanjske i unutarnje. Vanjska membrana je građena od gornjeg i donjeg

listića. Između molekula ova dva listića se nalaze stupićaste formacije proteina nazvane

“porini” kroz koje se hidrofilni antibiotici mogu slobodno kretati. Vanjska membrana

sprečava izlučivanje enzima koji se nalaze između nje i unutarnje membrane. Također,

sprečava i prodiranje velikih molekula u ćeliju. To ima velikog značaja za specifično

liječenje zaraznih bolesti, pošto su antibiotici, kao i ostali hemoterapeutici, najčešće

velike molekule, pa im vanjska membrana sprečava prodiranje do mjesta njihovog


72

djelovanja u bakterijskoj ćeliji. Zbog toga su gram-negativne bakterije otpornije na

mnoge antibiotike u odnosu na gram-pozitivne.

Slika 1. - Shematski prikaz bakterijske ćelije i osnovna mjesta djelovanja antibiotika (2)

Figure 1. - Schematic presentation of bacterial cells and primary sites of action of antibiotics

Legenda: DNK = dezoksiribonukleinska kiselina, F = flagela, 30S i 50S = podjedinice ribozoma, P

= pilus, SS = ćelijski zid, SM = ćelijska membrana, PR = poliribozom, M = mezozom, PO =

enzim polimeraza ribonukleinske kiseline

Legend: DNK = Deoxyribonucleic acid, F = Flagellum, 30S i 50S = Subunit of ribosomes, P =

Pilus, SS = Cell wall, SM = Plasma membrane, PR = Poliribosom, M = Mesosom, PO = RNA

polymerase

Slika 2. - Struktura ćelijskog zida gram (+) i gram (-) bakterija (7)

Figure 2. - Structure of the cell wall of gram (+) and gram (-) bacteria

Unutarnja membrana je debljine oko 2-4 nm. Građena je gotovo isključivo od

peptidoglukana (13, 15, 16).



Proces sinteze bakterijskog zida

Da bi se razumio mehanizam kojim lijekovi inhibiraju sintezu zida bakterijske

ćelije, potrebno je ukazati na normalan proces njegove izgradnje (sinteze). Sinteza zida se

odvija u najmanje tri faze (5, 6, 10, 16, 20, 22), a u ovom procesu učestvuje tridesetak

enzima (5, 22).

Prva faza sinteze ćelijskog zida počinje u citoplazmi. U ovoj fazi se sintetišu

uridin difosfat (UDP)-acetilmuramil pentapeptid (koji nastaje spajanjem UDP-tripeptida

sa D-alanil-D-alaninom) i UDP-acetilglukozamin, koji predstavljaju osnovni materijal za

izgradnju ćelijskog zida (5, 6, 10, 16, 22). Kao prekursor u sintezi ovih jedinjenja

učestvuje uridin nukleotid, a energiju daje uridin trifosfat (5, 22). Nakon reakcije između

ove dvije supstancije nastaje disaharid koji prenosi pentapeptid, a vezan je za lipidnog

prenosioca. Veza disaharida i peptidnih lanaca predstavlja osnovni građevni blok

peptidoglukana.

Druga faza sinteze ćelijskog zida se odvija izvan citoplazme (vjerovatno između

citoplazme i ćelijskog zida). Tokom ove faze dolazi do transportovanja građevnog bloka

(10, 22) kroz citoplazmatsku membranu na vanjsku površinu ćelije. Građevni blok se

zatim dodaje na rastući niz peptidoglukana. Na ovaj način se stvaraju dugački linearni

peptidoglukanski lanci. Transport se odvija preko membranskog lipidnog nosača (22).

Treću fazu izgradnje ćelijskog zida karakterizira reakcija transpeptidacije u kojoj

se unakrsno povezuju peptidoglukanski lanci. Na ovaj način se formira tzv. interpeptidni

most. Ovaj proces se odvija na vanjskoj strani ćelijske membrane uz učešće enzima

transpeptidaze (5, 10, 16, 22). Ovako povezani peptidoglukani predstavljaju osnovu zida

bakterije, što je jedan od osnovnih uslova za njihovu egzistenciju (10). Pri reakciji

transpeptidacije dolazi do gubitka terminalnog D-alanina iz pentapeptida (6, 16), čime se

obezbjeđuje neophodna energija (16).

Mehanizam djelovanja

Važno je napomenuti da je raznim antibioticima moguće inhibirati sintezu

ćelijskog zida u nekoj od tri faze njegove izgradnje (5, 6, 8, 10).

Pošto su β-laktamski antibiotici prvi poznati antibiotici i ujedno najvažniji

predstavnici grupe lijekova koji inhibiraju sintezu ćelijskog zida bakterija, prvo će se

prikazati njihov mehanizam djelovanja. U grupu β-laktamskih antibiotika spadaju

penicilini, cefalosporini, cefamicini, ireverzibilni inhibitori β -laktamaza (klavulanska

kiselina, sulbaktam, tienamicin, monobaktami, karbapenemi, tribaktami, PS-spojevi i

karpetimicini). Iako svi oni u svom molekulu sadržavaju β -laktamski prsten, ipak među

njima postoji strukturna razlika. Naime, kod penicilina aktivni penicilinski nukleus je 6-

aminopenicilanska kiselina, kod koje je za β -laktamski prsten vezan jedan petočlani

tiazolidinski prsten. Kod cefalosporina aktivni nukleus je 7-aminocefalosporanska

kiselina, koja uz β -laktamski prsten ima šestočlani dihidrotiazidinski prsten (5, 9, 16, 20,

23). Karbapenemi su dobijeni zamjenom CH2 grupe u β -laktamskom prstenu za sumpor


74

na poziciji 5, dok monobaktami u svojoj strukturi imaju samo β -laktamski prsten, bez

tiazolidonskog prstena. Tribaktami imaju tricikličnu strukturu i slične su građe kao

karbapenemi (9).

β -Laktamski antibiotici blokiraju 3. fazu sinteze bakterijskog zida, te tako

prekidaju rast i razvoj ćelijskog zida, ali ne i bakterijske ćelije. Ipak, mehanizam njihovog

djelovanja je specifičan i odvija se preko određenih struktura.

Da bi β -laktamski antibiotici ispoljili svoje djelovanje na gram-negativne

bakterije, oni moraju prvo proći kroz lipoproteidni vanjski sloj ćelijskog zida. Kada se

nađu sa unutrašnje strane ćelijskog zida, oni se vežu za različite receptore koji se tu

nalaze. Veza između njih je kovalentna (5, 22). Ovi receptori su posebni proteini poznati

pod nazivom "proteini za vezivanje penicilina" (PBP; eng. Penicilin-Binding Protein) (3,

4, 8, 17, 20, 22) i čine oko 1% ukupnih proteina membrane (22). Bakterije se razlikuju po

broju tih proteina (receptora). Gram-negativne bakterije obično imaju 5 (22), odnosno 7

(9, 17), a gram-pozitivne 6 receptora (22). Različiti receptori imaju i različit afinitet za

neki lijek, a preko svakog receptora se odvija poseban mehanizam djelovanja. Primjera

radi, vezivanje penicilina za jedan tip receptora prouzrokuje samo izduživanje bakterijske

ćelije, dok vezivanje za drugi tip dovodi do lize bakterijske ćelije. PBP stoje pod

kontrolom hromozoma (12, 20). U grupu PBP s (3, 5, 9), spada i enzim transpeptidaza

odgovoran za normalno odvijanje posljednje faze u nastanku peptidoglukana (10, 18, 22).

Nakon vezivanja β-laktama sa transpeptidazom ovaj enzim se inaktivira. Tako se prekida

reakcija transpeptidacije, a time i vezivanje peptidoglukanskog lanca (10, 20, 22).

Vezivanje sa PBP rezultira u morfološkim promjenama koje ovise o vrsti bakterijske

ćelije i vrsti PBP na koji je vezan β-laktamski antibiotik (3, 9, 20, 22). Tako npr. nakon

vezivanja sa transpeptidazom bakteriji nedostaje građevnog materijala za izgradnju zida,

nastaju slaba mjesta u peptidoglukanskoj mreži i dolazi do narušavanja osmotske barijere

(21). Usljed toga voda ulazi u unutrašnjost uzročnika, zid puca i uzročnik ugiba (10, 17,

18). To je razlog što su β-laktamski antibiotici baktericidi i efikasni su samo u fazi

aktivne izgradnje ćelijskog zida, tj. u fazi rasta i razmnožavanja (9, 10, 22) pa ih je

uputno aplicirati što ranije, tj. u prvoj fazi bolesti, kada su najefikasniji. β-Laktamski

antibiotici su tim više efikasniji što su uslovi za rast i razvoj bakterija povoljniji

(prisustvo krvi, gnoja, proizvoda autolize tkiva i sl.), što ovim antibioticima daje prednost

nad onim koji tu osobinu nemaju (6, 9, 19). Na bakterije koje se ne dijele, tj. na

metabolički neaktivne bakterije, penicilini ne djeluju (19).

Djelovanje penicilina na gram-pozitivne bakterije nije samo posljedica

sprečavanja finalne faze izgradnje ćelijaskog zida, već i oslobađanja tehoične kiseline.

Ova kiselina nakon degradacije peptidoglukana uzrokuje samoubistvo bakterijske ćelije

uz pomoć autolitičkih enzima ćelijskog zida autolizina ili murein hidrolaze (3, 5, 9, 17,

20, 22). Smatra se da autolizini imaju ulogu koja je vezana i za normalno funkcionisanje

diobenih procesa ćelije (5, 18, 22). Odnos između inhibicije PBP aktivnosti i aktivacije

autolitičkih enzima nije dovoljno razjašnjen. Kod nekih bakterija aktivnost autolizina

može biti onemogućena (usljed niskog pH ili razvojem rezistentnih sojeva). U tom

slučaju β-laktamski antibiotici ne dovode do lize bakterijske ćelije i djeluju samo



bakteriostatski (5, 22). Ove bakterije se nazivaju "penicilin tolerantne", kao što su npr.

sojevi stafilokoka i streptokoka izolovanih kod pacijenata sa stalnim žarištem (5).

Cefalosporini se od penicilina razlikuju samo po boljoj penetraciji kroz ćelijski

zid gram-negativnih bakterija (14). Osim toga, otporni su na penicilinazu koju luče

stafilokoki, zbog čega su ove bakterije osjetljive na djelovanje cefalosporina.

Cefamicini su po svemu, pa i mehanizmu djelovanja, veoma slični

cefalosporinima.

Ireverzibilni inhibitori β-laktamaza (klavulanska kiselina, sulbaktam i dr.)

posjeduju slabu antibakterijsku aktivnost. Oni se ireverzibilno vežu za određena mjesta

na osjetljivim β-laktamazama i na taj način im blokiraju djelovanje. Time omogućavaju

slobodno vezivanje penicilina za PBP na bakterijskim ćelijama i njihovo dalje djelovanje

(9, 10, 20). Vezivanje β -laktamaza za klavulansku kiselinu je jako kompleksan fizičko-

-hemijski proces. Između njih se u početku formira veza reverzibilne prirode, a zatim

djelovanjem kovalentnih veza slijedi ireverzibilna inhibicija β-laktamaza i same

klavulanske kiseline (tzv. samoubilačka inhibicija). Zbog ove interakcije u plazmi se

nalaze vrlo male koncentracije klavulanske kiseline (4, 17, 20, 22). Kombinacijom

ireverzibilnih inhibitora β-laktamaza i β-laktamskih antibiotika proširuje se spektar

djelovanja onih β -laktamskih antibiotika koje razaraju β -laktamaze.

Glikopeptidni antibiotici (vankomicin, teikoplanin i avoparicin) imaju velike i

čvrste molekule. Svi oni blokiraju prvu fazu sinteze bakterijskog zida.

Vankomicin se pomoću hidrogenske veze spaja sa peptidoglukanskim lancem,

nakon čega nastaje glikopeptid-pentapeptid kompleks. Istovremeno nastaje i inhibicija

peptidoglukan-polimeraze, enzima koji katalizira reakciju polimerizacije peptidoglukana

(1, 11, 17, 18). Pored ovoga, vankomicin inhibira i reakciju transpeptidacije, tako što se

veže za acil-D-alanil-D-alanin kompleks (5, 6, 8, 10, 15, 20) koji je sastavljen od

aminokiselina. Na ovaj način se sprečava odvajanje D-alanina i međusobno vezanje

pentapeptida, odnosno prekida se rast peptidoglukanskog lanca u zidu zrelih ćelija.

Pomenute reakcije odvijaju se sa vanjske strane citoplazmatske membrane, pa antibiotici

koji djeluju na obje ove reakcije ne zahtjevaju poseban transportni sistem da bi dosegli

svoja mjesta djelovanja (1). Ima autora koji navode da vankomicin mijenja i

permeabilnost ćelijske membrane (4, 8) i inhibira sintezu RNK (3). Vankomicin djeluje

prije faze u kojoj djeluju β-laktamski antibiotici. Zbog toga, pod njegovim uticajem

dolazi do lize uzročnika kako u fazi rasta tako i u fazi razmnožavanja. Prema tome,

djelovanje mu je brzo i baktericidno (9, 10, 16).

Fosfomicin je analog fosfoenolpiruvata. Inhibitor je prve faze sinteze

bakterijskog zida. Fosfomicin blokira formiranje fosfoenolpiruvata potrebnog za sintezu

UDP-acetil-muramil pentapeptida. Djeluje baktericidno, u fazi rasta uzročnika, slično

ostalim inhibitorima sinteze bakterijskog zida (8, 10).

Cikloserin je strukturni analog D-alanina. Mehanizam njegovog djelovanja

zasniva se na kompetitivnoj inhibiciji enzima alanin-racemaze i alanin sintetaze. Ovi

enzimi povezuju molekule D-alanina u ćelijskom zidu bakterija (6, 8, 12, 14, 16). Na taj

način onemogućeno je povezivanje dva terminalna alanina koji se dodaju inicijalnom


76

tripeptidnom bočnom lancu N-acetil muraminske kiseline. Ovim se sprečava

upotpunjavanje glavnog građevinskog bloka peptidoglukana. Cikloserin djeluje u

početnoj fazi sinteze ćelijskog zida (8, 16). Ovisno o koncentraciji, djeluje baktericidno

ili bakteriostatički (14).

Novobiocin inhibira sintezu N-acetilmuramil pentapeptida i N-

acetilglukozamina (17). Također, može oštetiti i citoplazmatsku membranu, što dovodi

do povećanja njene propustljivosti (18). Dalje, novobiocin inhibira sintezu DNK i RNK,

pa se na taj način upliće u sintezu proteina (9, 17), a kod nekih vrsta bakterija ometa

respiraciju i oksidativnu fosforilaciju (17). Ovisno o koncentraciji, novobiocin može

djelovati bakteriostatički i baktericidno (10).

Bacitracin spada u grupu polipeptidnih antibiotika. Djeluje kao inhibitor 2. faze

sinteze ćelijskog zida bakterija tako što blokira defosforilacije fosfolipid-pirofosfata.

Time je onemogućeno da fosfor ponovo uđe u reakciju, što sprečava proces stvaranja

dugih peptidoglukanskih lanaca potrebnih za sintezu bakterijskog zida (4, 5, 7, 9, 10, 16,

17, 22). U molekularnoj strukturi sadržava lizil-asparagil, skupinu sličnu lizil skupini

polimera mukopeptida ćelijskog zida, pa ima autora koji navode da on na osnovu

strukturne sličnosti sprječava ugradnju spomenute lizil skupine u strukturu ćelijskog zida

(9, 10, 17, 22). Osim toga, smatra se da bacitracin djeluje i na permeabilitet membrane

uzročnika (10, 14). Djelovanje mu je baktericidno, slično djelovanju β-laktamskih

antibiotika. Pošto mu djelovanje zahvata i membranu citoplazme, bacitracin djeluje ne

samo prema mikroorganizmima u fazi razmnožavanja, kao penicilini, već i u fazi

mirovanja (10, 18, 20). Uglavnom djeluje na zid gram-pozitivnih mikroorganizama (7), a

većina gram-negativnih bakterija je rezistentna, jer bacitracin ne prodire kroz vanjski sloj

zida ovih uzročnika (18).

LITERATURA

1. Amyes SGB, Gemmell CG. Antibiotic resistance in bacteria. J. Med. Microbiol.

Vol. 36, 4-29, 1992.

2. Blood DC, Radostitis OM. Practical Antimicrobial Therapeutics. Iz knjige:

Veterinary Medicine. 7th

Edition. Bailliere Tindall. London, 1989.

3. Barragry TB. Veterinary Drug Therapy. Lea & Febiger. London, 1994.

4. Brander GC, Pugh DM, Bywater RJ. Veterinary Applied Pharmacology and

Therapeutics. 5th

Edition. Bailliere Tindall. London–Philadelphia–Toronto,

1991.

5. Brunton LL. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics.

11th ed., McGraw-Hill, 2006.

6. Bulat M, Geber J, Lacković Z. Medicinska farmakologija. Medicinska naklada.

Zagreb, 2001.

7. Ćatibušić A., Habeš S.: Mikrobiologija i parazitologija. Sarajevo, 1997.



8. Dollery C. Therapeutic Drugs. 2nd

Edition. Churchil Livingstone. Edinburg -

London - New York - Philadelphia - San Francisco - Sydney - Toronto, 1999.

9. Giguere S, Prescot JF, Baggot JD, Walker RD, Dowling PM. Antimicrobial

Therapy in Veterinary Medicine. Fourth edition. Blackwell Scientific

Publications. 2006.

10. Hadžović S. Antimikrobna farmakoterapija i farmakoprofilaksa u veterinarskoj

medicini. Univerzitet Sarajevo, 1998.

11. Herman RP, Weber MM: Site of action of isoniazid on the electron transport

chain and its relationship to nicotinamide adenine dinucleotide regulation in

Myobacterium phlei. Antimicrobial Agents and Chemoterapy 17, 450-454,

1980.

12. Jezdimirović B Milanka. Veterinarska farmakologija. III prerađeno i dopunjeno

izdanje. Fakultet veterinarske medicine Univerziteta u Beogradu. Beograd,

2005.

13. Karakašević B i sar. Mikrobiologija i parazitologija. Medicinska knjiga Beograd

- Zagreb, 5. izdanje, 1987.

14. Karb VB, Queener F, Freeman J B. Handbook of drugs for nursing practice. The

Mosby Company, 1989.

15. Kažić T. Farmakologija. Klinička farmakologija. 4. izdanje. Integra, 2005.

16. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Rang's and Dale's Pharmacology.

Churchil Livingston. Sixth edition, 2007.

17. Riviere JE, Papich MG. Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Ninth

edition. Wiley-Blackwell. 2009.

18. Srebočan V, Gomerčić H. Veterinarski priručnik. 5. izmijenjeno izdanje.

Medicinska naklada Zagreb, 1996.

19. Šaćirbegović A. Biologija. Univerzitet u Sarajevu. Sarajevo, 1998.

20. Varagić VM, Milošević MP. Farmakologija. 17. izdanje. Elit - Medica. Beograd,

2007.

21. Vree TB, Dammers E, Van Duuren E. Variable absorption of clavulanic acid

after an oral dose of 25 mg/kg of Clavubactim and Synulox in healthy dogs. J.

Vet. Pharmacol. Ther. 26, 3, 165-171, 2003.

22. Wingard LB, Brody TM, Larner J, Schwartz A. Human Pharmacology:

Molecular to Clinical. Mosby Year Book. London, 1991.

23. - - . Martindale. The Complete drug reference. 35th

edition. Pharmaceutical

Press. London, 2007.

Uredništvo primilo rukopis 14.01.2011.

67-144-1-SM

Documents

Transcript of 67-144-1-SM