46v17n03a13156027pdf001

Psiq Biol. 2010;17(3):87–95

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 15/10/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Psiquiatrıa Biologica

1134-59

doi:10.1

$ Pub� Aut

Corre

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Original

Funcionamiento cognitivo antes del inicio de la psicosis: papel de laexposicion fetal al virus de la gripe verificada con examenes serologicos$

Lauren M. Ellman a,�, Robert H. Yolken b, Stephen L. Buka c, E. Fuller Torreyd y Tyrone D. Cannon e

a Department of Psychiatry, Columbia University, New York, Estados Unidosb Stanley Division of Developmental Neurovirology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, Estados Unidosc Department of Community Health, Brown University Division of Biology and Medicine, Providence, Rhode Island, Estados Unidosd Stanley Medical Research Institute, Chevy Chase, Maryland, Estados Unidose Departments of Psychology, Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California-Los Angeles, Los Angeles, California, Estados Unidos

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Palabras clave:

Collaborative Perinatal Project

Resultados cognitivos

Infeccion

Gripe

Cociente intelectual

Complicaciones obstetricas

Premorbido

Psicosis

Esquizofrenia

Serologico

34/$ - see front matter & 2010 Publicado por

016/j.psiq.2010.06.001

licado previamente en Biol Psychiatry. 2009

or para correspondencia.

o electronico: [email protected] (L.M. Ell

R E S U M E N

Fundamento: Los estudios previos han relacionado la exposicion prenatal a la gripe con un mayor riesgode padecer esquizofrenia; sin embargo, en ninguno se han examinado las secuelas del neurodesarrollo deesta agresion prenatal antes del inicio de los sıntomas psicoticos con pruebas serologicas de la infeccion. Enel presente estudio, entre ninos que desarrollaron psicosis en la vida adulta, comparados con ninos decontrol, no psiquiatricos, tratamos de examinar la contribucion de la exposicion prenatal al virus A y B de lagripe en el rendimiento cognitivo.

Metodos: Los individuos eran 111 casos (70 con esquizofrenia y 41 con psicosis afectivas) y 333 individuosde control, emparejados, seguidos desde el embarazo hasta los 7 anos de edad a traves del CollaborativePerinatal Project. Se administro la escala de inteligencia de Wechsler para ninos (7 anos) y la morbilidadpsiquiatrica en la vida adulta se valoro mediante la revision de las historias clınicas y se confirmo medianteun estudio de validacion. A partir de los sueros prenatales archivados de las madres, obtenidos en elmomento del parto, se efectuaron analisis y la infeccion por gripe se determino mediante unos tıtulos deanticuerpos inmunoglobulina G (4percentil 75).

Resultados: Entre los casos expuestos en el perıodo prenatal al virus B de la gripe, en comparacion con losno expuestos, se identificaron disminuciones significativas del cociente intelectual verbal y del subtest deinformacion, al igual que reducciones no significativas similares en las puntuaciones del cocienteintelectual de la escala total y en los subtest de vocabulario, comprension, aritmetica e historietas. Laexposicion fetal al virus B de la gripe no dio lugar a diferencias significativas del rendimiento cognitivoentre ninos del grupo de control.

Conclusiones: En conjunto, estos hallazgos sugieren que un factor genetico y/o ambiental asociado con lapsicosis aumenta la vulnerabilidad del cerebro fetal a los efectos particulares del virus B de la gripe, dandolugar a un peor rendimiento cognitivo, incluso antes del inicio de los sıntomas.

& 2010 Publicado por Elsevier Espana, S.L.

Cognitive functioning prior to the onset of psychosis: The role of fetal exposureto serologically determined influenza infection

Keywords:

Collaborative perinatal project

Cognitive outcomes

Infection

Influenza

Intelligence Quotient

Obstetric complications

Premorbid

Psychosis

Schizophrenia

Serological

A B S T R A C T

Background: Previous studies have linked prenatal influenza exposure to increased risk of schizophrenia;however, no study has examined the neurodevelopmental sequelae of this prenatal insult before the onsetof psychotic symptoms using serological evidence of infection. This study sought to examine thecontribution of prenatal influenza A and B exposure to cognitive performance among children whodeveloped psychoses in adulthood versus nonpsychiatric control children.

Methods: Subjects were 111 cases (70 with schizophrenia and 41 with affective psychoses) and 333matched control subjects followed from gestation until age 7 through the Collaborative Perinatal Project.The Wechsler Intelligence Scale for Children (age 7) was administered and adult psychiatric morbidity wasassessed by medical records review and confirmed by a validation study. Assays were conducted fromarchived prenatal maternal sera collected at birth, and influenza infection was determined byimmunoglobulin G (IgG) antibody titers 75th percentile.

Results: Significant decreases in verbal IQ and the information subtest, as well as similar nonsignificantreductions in full scale IQ scores and vocabulary, comprehension, digit span, and picture arrangement

Elsevier Espana, S.L.

;65:1040–7.

man).

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2010.06.001

mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2010.06.001

L.M. Ellman et al / Psiq Biol. 2010;17(3):87–9588


subtests were found among cases who were prenatally exposed to influenza B versus cases who were notexposed. Fetal exposure to influenza B did not lead to any significant differences in cognitive performanceamong control children.

Conclusions: Cumulatively, these findings suggest that a genetic and/or an environmental factor associatedwith psychosis rendered the fetal brain particularly vulnerable to the effects of influenza B, leading topoorer cognitive performance even before symptom onset.

& 2010 Published by Elsevier Espana, S.L.

En el perıodo premorbido de la esquizofrenia se han docu-mentado anomalıas del rendimiento cognitivo como una inciden-cia habitual, incluida una disminucion del cociente intelectual(CI), retraso en el desarrollo del lenguaje y disminuciones de laspuntuaciones obtenidas en los subtest de historietas, vocabularioy claves de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos(WISC)1–5. A pesar de estos hallazgos, sigue por dilucidar si lasdificultades cognitivas premorbidas son una consecuencia de lavulnerabilidad genetica a la esquizofrenia, los factores de riesgoambientales y/o una combinacion de factores de riesgo geneticosy ambientales.

De los posibles contribuidores ambientales, en la esquizofreniahan sido factores de riesgo destacados las exposiciones fetales alos agentes infecciosos, en particular al virus de la gripe6–11.Algunos estudios, aunque no todos, han descrito que durante lasepidemias de gripe las mujeres embarazadas tuvieron masprobabilidades de dar a luz a fetos que mas tarde desarrollabanpsicosis; no obstante, en estos estudios epidemiologicos sedesconocıa si en realidad dichas mujeres habıan contraıdo lainfeccion7–9. Sin embargo, en un estudio serologico efectuado porBrown et al6 se encontro una asociacion entre la infeccion por elvirus de la gripe durante el primer trimestre de embarazo y unmayor riesgo de trastornos de espectro esquizofrenico. Noobstante, en ningun estudio se ha examinado si la exposicionfetal al virus de la gripe (usando indicadores serologicos deinfeccion) se asocia con anomalıas cognitivas en el perıodopremorbido de la psicosis. El examen de los individuos antes delinicio de los sıntomas psicoticos no solo es clave para identificarlos objetivos de las estrategias de intervencion/prevencion precoz,sino que tambien brinda la oportunidad de analizar por separadolos contribuidores geneticos y ambientales a las dificultadescognitivas entre individuos con trastornos psicoticos sin losefectos de confusion potenciales de los farmacos y los sıntomas.

El objetivo primario del presente estudio fue examinar si laexposicion prenatal al virus de la gripe en el tercer trimestre seasocio con una disminucion del rendimiento en los parametrosdel CI de la WISC entre ninos de 7 anos de edad que desarrollaronpsicosis a la edad adulta en comparacion con los ninos de control.En coincidencia con el modelo de la interaccion genes-ambientedel papel de las complicaciones obstetricas en la etiologıa de laesquizofrenia se esperaba que en los ninos que mas tardedesarrollaron psicosis se demostrara una sensibilidad diferenciala la exposicion fetal al virus de la gripe en comparacion con losindividuos de control, segun lo demostrado por un peorrendimiento en los parametros de la WISC, administrada a los 7anos de edad. Ademas, el presente estudio trato de determinar sila exposicion fetal al virus de la gripe en el tercer trimestre deembarazo daba lugar a una mayor incidencia de psicosis, encomparacion con el primer trimestre, lo que se observo en elestudio de Brown et al6.

Metodos y materiales

Formacion de la cohorte

El Collaborative Perinatal Project (CPP) fue un estudioprospectivo destinado a investigar los contribuidores prenatalesy perinatales a un desarrollo adverso del lactante y el nino. Desde

1959–1966 se siguio a mas de 50.000 mujeres durante el curso delembarazo en multiples centros de los Estados Unidos12. Ladescendencia de la cohorte se sometio a una serie de valoracionesfısicas, cognitivas y psicosociales desde el nacimiento hasta los 7anos de edad. En el presente estudio se utilizaron los miembros dela cohorte del centro de Filadelfia del CPP, que consistio en 9.236hijos de 6.753 mujeres que dieron a luz en dos hospitales de laszonas centricas pobres, el Pennsylvania Hospital y el Children’sHospital de Filadelfia (el 90% de los nacimientos fueronhospitalarios)12. Se eligieron los hospitales de la cohorte deFiladelfia para garantizar una muestra predominantementeafroamericana (88%), lo que permitio un equilibrio etnico a travesde los centros del CPP.

Identificacion de la descendencia con trastornos psicoticos

En 1996 (miembros del CPP de 30–37 anos de edad) se efectuouna busqueda en la Penn Longitudinal Database para identificar alos participantes del CPP13. Esta base de datos contenıa informa-cion perteneciente a los contactos de los pacientes con centrospublicos de salud mental en Filadelfia desde 1985–1995. Labusqueda produjo 1.197 individuos y, de ellos, 339 habıanrecibido un diagnostico previo de trastorno psicotico y 858recibieron otros diagnosticos psiquiatricos (para los diagnosticosespecıficos ver referencia14). Para verificar los diagnosticos detrastorno psicotico del registro se efectuo un estudio de validacionusando las historias clınicas psiquiatricas.

Se obtuvieron historias de 144 pacientes. Utilizando unformulario de codificacion estandar, basado en los criterios delDSM-IV, efectuaron las revisiones seis valoradores (dos psiquia-tras, dos psicologos clınicos y dos estudiantes de posgradoavanzado de psicologıa clınica). Para los casos no hubo criteriosde exclusion, excepto los especificados en el DSM-IV15. Entre losdiagnosticos basados en las historias y basados en el registro solose obtuvo un acuerdo moderado (kappa¼0,63), por lo tanto, en elpresente estudio solo se usaron los diagnosticos basados en lahistoria. De las 144 revisiones de graficos, 72 recibieron undiagnostico de esquizofrenia o un tipo de trastorno esquizoafecti-vo con depresion (el 0,8% de la cohorte), 41 recibieron undiagnostico de forma psicotica de depresion mayor o trastornobipolar (el 0,4% de la cohorte) y 31 recibieron otros diagnosticos.Para los diagnosticos especıficos vease la referencia 14.

Para cada caso se emparejaron tres individuos de control paraaumentar al maximo la deteccion de anomalıas con tamanos delefecto potencialmente pequenos. Los individuos de control seseleccionaron mediante su emparejamiento a los casos en funcionde los criterios siguientes: 1) del mismo hospital que los casos; 2)del mismo sexo y raza que los casos; 3) ningun hermano en lamuestra analıtica, y 4) encontrarse entre los tres nacimientossiguientes del CPP (es decir, fechas de nacimiento muy proximas)que se emparejaron con estos criterios. Especıficamente, en 111individuos con un diagnostico de psicosis en la vida adulta (70 conesquizofrenia y 41 con psicosis afectivas) y 333 individuos decontrol emparejados se disponıa de sueros prenatales de la madrey se utilizaron en el presente estudio. En la tabla 1 se exponenlas caracterısticas demograficas de la muestra. La posicionsocioeconomica refleja la profesion y los ingresos del cabeza de

Tabla 1Caracterısticas demograficas de la muestra

Caracterıstica Trastornos psicoticos Sin diagnostico Analisis

Categorıa (n¼111) (n¼333) F; gl; p X2; gl; p

Mujeres n (%) 47 (42,34%) 141 (42,34%) 0,0; 1; 1,0

Peso al nacer (g) Media (DE) 3.074,6 (523,19) 3.130,7 (515,39) 0,98; 1; 0,323 0,01; 1; 0,917

Semanas de gestaciona Media (DE) 38,77 (4,81) 39,01 (3,65) 0,28; 1; 0,595 6,56; 1; 0,01

Edad maternaa Media (DE) 24,17 (6,90) 24,17 (6,14) 0,00; 1; 0,994 0,00; 1; 1,00

Embarazos previosa Media (DE) 2,71 (2,66) 2,61 (2,64) 0,13; 1; 0,717 2,44; 1; 0,18

Partos previosa Media (DE) 3,40 (2,15) 2,98 (2,15) 2,23; 1; 0,136

Posicion socioeconomica Media (DE) 3,61 (1,86) 4,07 (1,55) 6,37; 1; 0,01

Anos de estudios de la madrea Media (DE) 9,97 (2,02) 10,33 (2,18) 2,25; 1; 0,13

Ninos afroamericanos n (%) 103 (92,79%) 308 (92,49%)

Lateralidad derecha (nino)a n (%) 82 (79,61%) 264 (89,49%)

Virus A de la gripe (75) n (%) 28 (25,23%) 84 (25,23%)

Influenza B (75) n (%) 35 (31,53%) 80 (24,02%)

DE: desviacion estandar; gl: grados de libertad.a Para las variables indicadas, datos incompletos.

L.M. Ellman et al / Psiq Biol. 2010;17(3):87–95 89


familia primario en una escala de 1 (sin trabajo, receptor deasistencia publica) hasta 9 (profesional, clase media alta).

Variables en la infancia

A los 7 anos de edad (media¼7,54; DE¼1,46) se valoro a 370ninos (96 casos, 60 con un diagnostico de esquizofrenia) con 7 delos 10 subtest de la WISC (informacion, vocabulario, comprension,aritmetica, historietas, cubos y claves)16. Utilizando las normaspublicadas se calcularon las puntuaciones del CI verbal (CIV), el CImanipulativo (CIM) y el CI total (CIT), y las puntuacionesponderadas16. La lateralidad se determino a los 4 y a los 7 anosde edad, registrando que mano usaba el nino cuando escribıa ymanipulaba objetos. Los casos ambiguos se identificaron comozurdos (tabla 1).

Procesamiento del suero y determinaciones de anticuerpos

Las muestras de sangre de las mujeres se obtuvieron en elmomento del parto y las muestras de suero se almacenaron en eldeposito de los National Institutes of Health. Todos los analisis seefectuaron en el Stanley Laboratory of Developmental Neurovi-rology del Johns Hopkins University Medical Center bajo lasupervision del Dr. Robert Yolken.

La concentracion de anticuerpos especıficos de clase inmunoglo-bulina G (IgG) frente al virus de la gripe A y B se determinaronmediante inmunoanalisis enzimatico de fase solida. Los reactivosfueron obtenidos a partir de IBL Corp (Hamburgo, Alemania) (analisisde enzimoinmunosorbencia [ELISA], reactivos RE56541 y RE5651).Los pocillos de placas de microtıtulo )tapizadas* de los antıgenosdiana para el virus A y B de la gripe se hicieron reaccionar con 100 mldel suero de la prueba diluido (1:101) con un tampon carbonato dedilucion que contenıa suero salino tamponado con fosfato (PBS),albumina serica bovina y o0,1% de azida sodica. Las placas secubrieron con papel de aluminio adhesivo y se incubaron durante60 min a 18–25 1C. Se retiro el papel de aluminio y se desecho lasolucion de incubacion. Las placas se lavaron tres veces con 300ml detampon lavado diluido (tampon PBS y Tween 20). El exceso desolucion se elimino golpeando suavemente la placa invertida en papelde cocina. En cada pocillo se pipeteo un total de 100ml deestabilizadores anti-IgG humana, conjugados con peroxidasa, con untampon que contenıa proteınas. Las placas se cubrieron con unanueva hoja de papel de aluminio y los pocillos se incubaron durante30 min a 18–25 1C. Se retiro el papel de aluminio, se desecho lasolucion de incubacion y las placas se lavaron tres veces con 300ml de

tampon lavado diluido (PBS tampon y Tween 20). El exceso desolucion se elimino golpeando suavemente la placa invertida en papelde cocina. En cada pocillo se pipeteo TMB Substrate Solution (100ml)y acto seguido se incubaron durante 20 min a 18–25 1C en laoscuridad (sin papel de aluminio adhesivo). Las reacciones al sustratose interrumpieron anadiendo 100ml de TMB Stop Solution a cadapocillo (5 mol/l de acido sulfurico). El contenido se mezclo medianteuna agitacion suave de la placa. Las densidades opticas sedeterminaron con un fotometro a 450 nm (longitud de la onda dereferencia: 600–650 nm) al cabo de 60 min despues de pipetear laStop Solution.

La mayorıa de los individuos se habıan expuesto al virus A y Bde la gripe y, por lo tanto, eran seropositivos (portadores deanticuerpos) para ambos. En el presente estudio se usaronconcentraciones de anticuerpos IgG, segun lo determinado porlos valores de densidad optica, de mas del percentil 75 paraindicar la probabilidad de una infeccion activa. Como respuesta ala gripe, si un individuo se ha expuesto previamente, se produceun aumento de estos anticuerpos17. Este aumento de la concen-tracion persiste durante alrededor de 7–21 dıas en los adultossanos17 y los datos sugieren que la respuesta de la IgG a lainfeccion en las mujeres embarazadas no difiere de las noembarazadas18. Las mujeres con concentraciones de anticuerposIgG4percentil 75 tuvieron mayor probabilidad de experimentaruna infeccion activa por el virus de la gripe en algun momentodurante el tercer trimestre, dado que las muestras se obtuvieronen el momento del parto. Todas las muestras se analizaron con uncodigo, con el enmascaramiento del laboratorio que efectuo losestudios para el estado clınico de las participantes.

Analisis estadısticos

Dado los casos limitados expuestos a la infeccion (tabla 1), secombinaron los individuos con un diagnostico de esquizofrenia,trastorno esquizoafectivo y psicosis afectiva en la vida adulta conel objetivo de aumentar al maximo la potencia para detectar losresultados significativos. Sin embargo, se efectuaron analisiscomplementarios para determinar si los resultados difirieronpor categorıa diagnostica, aunque estos resultados se considera-ron preliminares. Todos los analisis estadısticos se efectuaron conel programa SAS 9.1 (SAS, Inc, Cary, Carolina del Norte) y todos losanalisis se controlaron para la posicion socioeconomica materna,el sexo del nino y la raza del nino, puesto que muchas deestas variables afectan el riesgo de complicaciones obstetricas yse asocian con la esquizofrenia15,19–21. Ademas, la posicion



socioeconomica materna puede utilizarse como variable indirectade la adversidad posnatal para contribuir a analizar por separadolas influencias prenatales en comparacion con las posnatales enlas variables dependientes clave.

Para determinar si el virus A y/o B de la gripe predijosignificativamente los casos se efectuaron regresiones logısticas.Los coeficientes de los analisis de regresion logıstica se calcularonde manera exponencial para determinar las odds ratios y se usaronpruebas de Wald para examinar el significado de cada coeficiente.Se efectuaron analisis de la covarianza (ANCOVA) para determinarla relacion entre el caso y la exposicion al virus A y B de la gripe enlas variables cognitivas. Todos los modelos incluyeron losterminos de interaccion gripe por caso para determinar si estainteraccion mejoraba el ajuste de los modelos. Se efectuaron tresanalisis posthoc: 1) los individuos de control no expuestos secompararon con los individuos de control expuestos paradeterminar si la exposicion fetal al virus de la gripe dio lugar adisminuciones del rendimiento cognitivo entre los ninos con unsupuesto riesgo genetico bajo de psicosis; 2) los casos noexpuestos se compararon con los individuos de control noexpuestos para determinar si habıa diferencias significativas enel rendimiento de los parametros cognitivos en ausencia de laexposicion al virus de la gripe, y 3) los casos no expuestos secompararon con los casos expuestos para determinar si los casoseran preferentemente sensibles a la exposicion al virus de la gripe.Todos los analisis se efectuaron por separado para el virus A y B dela gripe debido a las potenciales diferencias en la virulencia de lascepas. Tambien se efectuo un control de la lateralidad en losanalisis cognitivos debido a una diferencia significativa de lalateralidad entre los casos y los ninos de control y la posibilidadde que afectara al rendimiento cognitivo22 (tabla 1). Se calcularonlas puntuaciones medias de los mınimos cuadrados para todas lasvariables dependientes y se calcularon los tamanos del efecto conla d de Cohen para todas las comparaciones posthoc, de modo quese consideraron pequenos tamanos del efecto de 0,0–0,2,moderados de 0,3–0,5 y grandes de mas de 0,523. Cualquiertamano del efecto Z0,25 se considero de importancia en lasinterpretaciones. Los analisis se consideraron exploradores y, porlo tanto, no ajustados para las comparaciones multiples, conside-randose significativos los valores de po0,05.

Resultados

No se identificaron asociaciones significativas de la exposicionfetal al virus A de la gripe con ninguna de las variables

Tabla 2Comparaciones posthoc de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos a partir de l

controles)

Individuos control no expuestos frente a individuoscontrol expuestos

Casos no excontrol no

Test t; gl; p d de Cohen t; g; p

CIT �1,249; 1; 0,213 0,121 1,933; 1; 0,

CIM �0,463; 1; 0,644 0,045 �2,051; 1;

CIV �1,287; 1; 0,199 0,125 �1,050; 1;

Informacion �0,677; 1; 0,499 0,067 �0,690; 1;

Comprension �1,015; 1; 0,311 0,100 �0,355; 1;

Vocabulario �0,813; 1; 0,417 0,100 �2,257; 1;

Aritmetica �1,412; 1; 0,159 0,139 0,059; 1; 0,9

Historietas �1,208; 1; 0,228 0,119 �0,782; 1;

Dibujo de cubos 0,753; 1; 0,452 0,074 �2,320; 1;

Claves �0,328; 1; 0,743 0,032 �1,458; 1;

Todos los analisis se controlaron para la lateralidad del nino, el sexo del nino, la raza d

ANCOVA: analisis de la covarianza; CIM: cociente intelectual manipulativo; CIT: cocien

escala de inteligencia de Wechsler para ninos.

dependientes; por esta razon, en el presente artıculo se abordaranlos resultados para el virus B de la gripe. Los resultados indicaronque, con un control para la posicion socioeconomica, el sexo y laraza, la exposicion prenatal al virus B de la gripe se asocio con unaumento de 1,5 veces de la probabilidad de recibir un diagnosticode trastorno psicotico frente a ningun diagnostico, aunque estaasociacion no alcanzo significacion (w2

¼2,798; grados de libertad[gl]¼1; p¼0,09; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,932–2,446). La exposicion al virus B de la gripe se asocio con aumentosde 1,702 veces la probabilidad de recibir un diagnostico deesquizofrenia en comparacion con el grupo de control (w2

¼2,896;gl¼1; p¼0,089; IC del 95%: 0,922–3,141), mientras que no seidentifico una relacion significativa entre la exposicion al virus Bde la gripe y las psicosis afectivas (w2

¼0,127; gl¼1; p¼0,722; ICdel 95%: 0,515–2,604).

Resultados del cociente de inteligencia

En la tabla 2 y en las figuras 1 y 2 se presentan los resultadosde los ANCOVA. Hubo interacciones no significativas entre loscasos y la exposicion fetal al virus B de la gripe para laspuntuaciones del CIT (F¼3,34; gl¼1; p¼0,068) y unainteraccion significativa para las puntuaciones del CIV (F¼6,75;gl¼1; p¼0,010). No hubo una interaccion significativa para laspuntuaciones del CIM (F¼1,66; gl¼1; p¼0,198). Los analisisposthoc indicaron disminuciones graduales en todas laspuntuaciones del CI de acuerdo con la carga genetica y laexposicion a la gripe, obteniendo peores puntuaciones los casosno expuestos que los individuos de control no expuestos yobteniendo los casos expuestos peores puntuaciones que los casosno expuestos, aunque algunas de estas diferencias no alcanzaronsignificacion. Especıficamente, solo hubo disminuciones nosignificativas de las puntuaciones del CIT (p¼0,054; d deCohen¼0,186) y de las puntuaciones del CIV (p¼0,294; d deCohen¼0,102), y una diferencia significativa del CIM entre loscasos no expuestos y los individuos de control no expuestos(p¼0,041; d de Cohen¼0,199). Ademas, los resultados indicarondisminuciones no significativas de las puntuaciones del CIT(p¼0,172; d de Cohen¼0,246), disminuciones significativas delas puntuaciones del CIV (p¼0,024; d de Cohen¼0,408) y ningunadiferencia de las puntuaciones del CIM (p¼0,2146; d deCohen¼0,223) entre los casos expuestos en el perıodo prenatalal virus B de la gripe comparado con los casos no expuestos. Esinteresante destacar que la exposicion fetal al virus B de la gripe

os analisis de la covarianza de la exposicion al virus B de la gripe por grupo (casos/

puestos frente a individuos deexpuestos

Casos no expuestos frente a casosexpuestos

d de Cohen t; gl; p d de Cohen

054 0,186 1,369; 1; 0,172 0,246

0,041 0,199 1,243; 1; 0,215 0,223

0,294 0,102 2,270; 1; 0,024 0,408

0,491 0,068 2,061; 1; 0,04 0,370

0,723 0,035 1,097; 1; 0,274 0,197

0,025 0,221 1,637; 1; 0,103 0,294

53 0,006 1,757; 1; 0,0799 0,315

0,435 0,077 1,459; 1; 0,146 0,262

0,021 0,227 0,726; 1; 0,469 0,130

0,146 0,143 0,500; 1; 0,618 0,090

el nino y la posicion socioeconomica materna.

te intelectual total; CIV: cociente intelectual verbal; gl: grados de libertad; WISC:

Controls CasesVerbal IQ

Controls CasesPerformance IQ

p=0.215, d=0,223p=0.024, d=0,408

p=.249, d=0,102 p=.041, d=0,199100

95

90

85

80

75

70

LS M

eans

No InfectionInfection

Figura 1. Los analisis de la covarianza de las puntuaciones obtenidas en el

cociente intelectual (CI) para la escala del CI manipulativo y del CI verbal de la

escala de inteligencia de Wechsler para ninos a los 7 anos de edad por exposicion

al virus B de la gripe y grupo (casos/controles). La figura muestra los valores

medios de mınimos cuadrados para las puntuaciones del CI verbal y del CI

manipulativo de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos por exposicion al

virus B de la gripe y por grupo (casos/controles). Se presentan los valores de p y los

tamanos del efecto analizados con la d de Cohen para las comparaciones posthoc

significativas, al igual que para las comparaciones posthoc que casi alcanzaron

significacion estadıstica. Todos los analisis se controlaron para la lateralidad del

nino, la posicion socioeconomica materna, la raza del nino y el sexo del nino. 1)

medias de mınimos cuadrados; 2) controles; 3) casos; 4) cociente intelectual

verbal; 5) controles; 6) casos; 7) cociente intelectual manipulativo; 8) sin

infeccion; 9) infeccion; ANCOVA: analisis de la covarianza; CIM: cociente

intelectual manipulativo; CIV: cociente intelectual verbal; WISC: escala de

inteligencia de Wechsler para ninos.

Controls Cases

p=.054, d=0,186100

95

90

85

80

75

70

LS M

eans


p=.0172, d=0,246

Figura 2. Los analisis de la covarianza de las puntuaciones obtenidas en la escala

total del cociente intelectual de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos a

los 7 anos de edad por exposicion al virus B de la gripe y grupo (casos/controles).

La figura muestra los valores medios de mınimos cuadrados para las puntuaciones

del CIC de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos por exposicion al virus B

de la gripe y por grupo (casos/controles). Se presentan los valores de p y los

tamanos del efecto analizados con la d de Cohen para las comparaciones posthoc

significativas, al igual que para las comparaciones posthoc que casi alcanzaron

significacion estadıstica. Todos los analisis se controlaron para la lateralidad del

nino, la posicion socioeconomica materna, la raza del nino y el sexo del nino. 1)

medias de mınimos cuadrados; 2) controles; 3) casos; 4) sin infeccion; 5)

infeccion; ANCOVA: analisis de la covarianza; CIT: escala total del cociente

intelectual; WISC: escala de inteligencia de Wechsler para ninos.



no dio lugar a diferencias significativas de las puntuaciones del CIen individuos de control.

Resultados de los subtest de la escala de inteligencia de Wechsler para

ninos

Los ANCOVA (tabla 2 y figs. 3 y 4) indicaron que hubointeracciones significativas entre los casos y la exposicion fetal alvirus B de la gripe para las subescalas de la WISC de informacion(F¼8,05; gl¼1; p¼0,005) y aritmetica (F¼5,01; gl¼1; p¼0,026),y las interacciones casi alcanzaron significacion para elvocabulario (F¼3,28; gl¼1; p¼0,071) y las historietas (F¼3,53;gl¼1; p¼0,06). En comparacion, no hubo interaccionessignificativas entre los casos y la exposicion fetal al virus B de lagripe para las subescalas de comprension (F¼2,17; gl¼1;p¼0,142), dibujo de cubos (F¼0,04; gl¼1; p¼0,851) y claves(F¼0,36; gl¼1; p¼0,551).

Entre los casos expuestos en comparacion con los no expuestoslas comparaciones posthoc indicaron disminuciones significativasen la subescala de informacion (p¼0,40; d de Cohen¼0,370) ydisminuciones no significativas en la subescala de aritmetica(p¼0,080; d de Cohen¼0,153), vocabulario (p¼0,103; d deCohen¼0,294) e historietas (p¼0,146; d de Cohen¼0,262). Esinteresante destacar que, despues de un control para las otrasvariables en el modelo, en los casos no expuestos comparados conlos individuos de control no expuestos solo se demostrarondiferencias significativas en las puntuaciones de la subescala devocabulario (p¼0,025; d de Cohen¼0,221) y el dibujo de cubos(p¼0,21; d de Cohen¼0,227). No hubo diferencias significativasentre los casos no expuestos y los individuos de control noexpuestos en las subescalas de informacion, comprension,aritmetica e historietas. Ademas, no se detectaron diferenciassignificativas en ninguno de los subtest entre los individuos decontrol no expuestos y los expuestos.

Especificidad diagnostica

Los analisis complementarios indicaron que los casos quedesarrollaron esquizofrenia en la vida adulta parecieron contri-buir principalmente a la disminucion de las puntuaciones del CI,siendo estos casos preferentemente sensibles a la exposicion fetalal virus B de la gripe (tabla 3). Las dos excepciones fueron lasubescala de aritmetica, en la que la exposicion fetal al virus B dela gripe solo dio lugar a disminuciones de las puntuaciones entrelos casos que desarrollaron psicosis afectiva en la vida adulta(pequenos tamanos del efecto) y el subtest de vocabulario, en elque se observaron disminuciones no significativas de laspuntuaciones entre los casos expuestos que desarrollaron tantopsicosis afectiva como esquizofrenia en la vida adulta encomparacion con los casos no expuestos respectivos (pequenostamanos del efecto). Despues de un control para las otrasvariables en el modelo, los ninos no expuestos que desarrollaronesquizofrenia en la vida adulta en comparacion con los ninos decontrol no expuestos demostraron disminuciones no significativasdel CIT, subtest de vocabulario y de dibujo de cubos; no obstante,en los ninos no expuestos que desarrollaron psicosis afectivas enla vida adulta en comparacion con los individuos de control noexpuestos se demostraron disminuciones no significativas del CIMy los subtest de dibujo de cubos y claves.

Discusion

Los resultados del presente estudio proporcionan las primeraspruebas de que la exposicion fetal a la gripe se asocia con

Controls Cases

p=0,04, d=0,370

12

11

10

9

8

7

6

5

LS M

eans


Controls Cases Controls Cases Controls Cases

p=0,274, d=0,197

p=0,25, d=0,221

p=0,103, d=0,294

p=0,06, d=0,315

Information Comprehension Vocabulary Digit Span

WICS Verbal subtests

Figura 3. Los analisis de la covarianza para la subescala verbal de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos a los 7 anos de edad por exposicion al virus B de la gripe y

grupo (casos/controles). La figura muestra los valores medios de mınimos cuadrados para la subescala verbal de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos por

exposicion al virus B de la gripe y por grupo (casos/controles). Se presentan los valores de p y los tamanos del efecto analizados con la d de Cohen para las comparaciones

posthoc significativas, al igual que para las comparaciones posthoc que casi alcanzaron significacion estadıstica. Todos los analisis se controlaron para la lateralidad del nino,

la posicion socioeconomica materna, la raza del nino y el sexo del nino. 1) medias de mınimos cuadrados; 2) subtest del cociente intelectual verbal de la escala de

inteligencia de Wechsler para ninos; 3) informacion; 4) comprension; 5) vocabulario; 6) aritmetica; 7) controles; 8) casos; 9) sin infeccion; 10) infeccion; ANCOVA: analisis

de la covarianza; WISC: escala de inteligencia de Wechsler para ninos.

Controls Cases

p=0,146, d=0,262

12

11

10

9

8

7

6

5

LS M

eans

No InfectionInfection p=0,145, d=0,143

Picture AmangeentWICS Performance subtests

Controls Cases Controls Cases

p=0,021, d=0,227

Block Desing Coding

Figura 4. Los analisis de la covarianza para la subescala manipulativa de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos a los 7 anos de edad por exposicion al virus B de la

gripe y grupo (casos/controles). La figura muestra los valores medios de mınimos cuadrados para la subescala manipulativa de la escala de inteligencia de Wechsler para

ninos por exposicion al virus B de la gripe y por grupo (casos/controles). Se presentan los valores de p y los tamanos del efecto analizados con la d de Cohen para las

comparaciones posthoc significativas, al igual que para las comparaciones posthoc que casi alcanzaron significacion estadıstica. Todos los analisis se controlaron para la

lateralidad del nino, la posicion socioeconomica materna, la raza del nino y el sexo del nino. 1) medias de mınimos cuadrados; 2) subtest manipulativos de la escala de

inteligencia de Wechsler para ninos; 3) historietas; 4) dibujo de un cubo; 5) claves; 6) controles; 7) casos; 8) sin infeccion; 9) infeccion; ANCOVA: analisis de la covarianza;

WISC: escala de inteligencia de Wechsler para ninos.



disminuciones preferentes del rendimiento cognitivo entre losninos que desarrollan psicosis en la vida adulta en comparacioncon los casos no expuestos. Es interesante destacar que la

exposicion fetal al virus de la gripe no dio lugar a decrementosdel rendimiento cognitivo entre los ninos de control con unsupuesto riesgo genetico bajo de psicosis. Estos hallazgos sugieren

Tabla 3Comparaciones posthoc de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos a partir de los analisis de la covarianza de la exposicion al virus B de la gripe por grupo con

psicosis afectiva y esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo

Psicosis afectiva Esquizofrenia/trastorno esquizoafectivo

Individuos control no expuestos frente a

casos no expuestos

Casos no expuestos frente a casos

expuestos

Individuos control no expuestos frente

a casos no expuestos

Casos no expuestos frente a casos

expuestos

Test t; gl; p d de Cohen t; gl; p d de Cohen t; gl; p d de Cohen t; gl; p d de Cohen

CIT 0,625; 1; 0,533 0,070 0,809; 1; 0,420 0,159 1,888; 1; 0,060 0,134 0,988; 1; 0,324 0,148

CIM 1,901; 1; 0,060 0,213 0,071; 1; 0,944 0,014 1,144; 1; 0,254 0,083 1,308; 1; 0,192 0,196

CIV 0,151; 1; 0,880 0,017 1,372; 1; 0,173 0,269 1,156; 1; 0,249 0,084 1,725; 1; 0,086 0,258

Informacion �0,523; 1; 0,602 0,059 0,752; 1; 0,453 0,147 1,161; 1; 0,247 0,085 1,904; 1; 0,058 0,285

Comprension 0,116; 1; 0,908 0,013 0,511; 1; 0,610 0,100 0,378; 1; 0,706 0,028 1,098; 1; 0,273 0,164

Vocabulario 1,447; 1; 0,151 0,164 0,666; 1; 0,507 0,131 1,658; 1; 0,099 0,121 1,549; 1; 0,123 0,232

Aritmetica �0,432; 1; 0,666 0,049 1,738; 1; 0,085 0,341 0,297; 1; 0,767 0,022 0,655; 1; 0,513 0,098

Historietas 0,770; 1; 0,443 0,087 1,144; 1; 0,255 0,224 0,381; 1; 0,703 0,028 0,746; 1; 0,457 0,112

Dibujo de cubos 1,607; 1; 0,111 0,182 0,174; 1; 0,862 0,034 1,672; 1; 0,096 0,122 0,745; 1; 0,457 0,112

Claves 1,534; 1; 0,128 0,174 0,746; 1; 0,457 0,146 0,633; 1; 0,527 0,046 1,290; 1; 0,198 0,193

Todos los analisis se controlaron para la lateralidad del nino, el sexo del nino, la raza del nino y la posicion socioeconomica materna.

ANCOVA: analisis de la covarianza; CIM: cociente intelectual manipulativo; CIT: cociente intelectual total; CIV: cociente intelectual verbal; gl: grados de libertad; WISC:

escala de inteligencia de Wechsler para ninos.



que probablemente factores geneticos y/o ambientales adiciona-les asociados con la psicosis aumentan la vulnerabilidad delcerebro fetal a los efectos de la gripe.

Entre los casos expuestos a la infeccion, las disminuciones delrendimiento cognitivo se limitaron primariamente a las tareasverbales, con disminuciones significativas de las puntuaciones delCIV y el subtest de informacion y con disminuciones nosignificativas del CIT y los subtest de comprension, vocabulario,aritmetica e historietas. Durante este perıodo de la infancia (esdecir, en torno a los 7 anos de edad), las tareas verbalesprincipalmente aprovechan los conocimientos adquiridos delnino, la capacidad verbal y la comprension verbal, pero tambiense relacionan con la atencion, la memoria de trabajo y otrosmultiples dominios cognitivos24. Los resultados del presenteestudio suscitan la posibilidad de que los factores de riesgoprecoces, como la exposicion fetal al virus B de la gripe, puedanexplicar en parte la incidencia del deficit en la adquisicion dellenguaje y una disminucion del rendimiento en las tareas del CIverbal durante el perıodo premorbido de la esquizofrenia5,25. Loshallazgos del presente estudio probablemente tambien sonespecıficos de la exposicion fetal a una infeccion, dado que lascomplicaciones obstetricas asociadas con hipoxia no se relacio-naron con el deficit de adquisicion del lenguaje en el perıodopremorbido5.

Ademas, los subtest verbales valoran los conocimientosadquiridos por el nino en el significado de las palabras y unadiversidad de disciplinas24, lo que puede proporcionar unacomprension de la capacidad del nino para almacenar y recuperarlos conocimientos adquiridos26. Los hallazgos procedentes deestudios efectuados en animales (ratones y ratas) sugieren que,aunque el virus de la gripe rara vez cruza la placenta, lasrespuestas antivıricas maternas a la infeccion, como los aumentosde las citocinas proinflamatorias, pueden dar lugar a cambiosmorfologicos en el hipocampo (p. ej., reduccion/contraccion de lascelulas piramidales) y correlacionarse con problemas en elaprendizaje y la memoria, que en parte podrıan explicar loshallazgos relacionados con la escala verbal que se relaciona conlos conocimientos adquiridos27–30. Ademas de las anomalıashipocampicas y del aprendizaje, la descendencia de los roedoresen el perıodo de gestacion a los que se inyecta acido polinosıni-co:policitidılico, un inductor no vırico del interferon, durante lavida adulta muestra anomalıas neuronales y cognitivas similares alas presentes entre pacientes esquizofrenicos, como un aumento

del recambio de dopamina y una disminucion de la union alreceptor de los receptores de tipo D2 (pero no D1), mas no en elestriado; un aumento de la sensibilidad a los efectos estimulado-res de la locomocion de MK-801, un antagonista del receptor de laN-metil-D-aspartato, lo que implica alteraciones de los sistemasdopaminergico y/o glutamatergico; deficit en la inhibicionprepulso; un cambio excesivo de conducta; una perdida de lainhibicion latente y un rapido aprendizaje de inversion28,30–32.Ademas, el tratamiento con el antipsicotico clozapina mejoro lamayor parte de estos deficits, incluido el aprendizaje de inversionrapido, la inhibicion latente y la inhibicion prepulso28,31. Enconjunto, estos hallazgos sugieren que la exposicion prenatal alvirus de la gripe puede producir efectos neuroconductuales delarga duracion que persisten hasta la vida adulta.

Al contrario de las diferencias de casos-controles observadaspreviamente en los subtest de historietas y claves a partir delcentro CPP de Filadelfia, en el presente estudio se encontro que, encomparacion con los individuos de control no expuestos, en loscasos no expuestos solo se demostro una disminucion significa-tiva de las puntuaciones del CIT y el subtest de vocabulario1.Aunque en comparacion con las investigaciones previas hubo unmenor numero de criterios de emparejamiento para los indivi-duos de control del presente estudio, lo que dio lugar a un grupode control algo diferente, los resultados sugieren que en parte loshallazgos previos podrıan haberse debido a una exposicion fetal ala infeccion. Lo que previamente se consideraba un endofenotipointermedio (es decir, peor rendimiento verbal premorbido),probablemente representa una combinacion de factores de riesgoambientales y geneticos que debe considerarse en los estudiosfuturos y en las estrategias de prevencion.

La exposicion fetal al virus A de la gripe no dio lugar a un patronsimilar de resultados en comparacion con la exposicion al virus B,lo que suscita la posibilidad de que la exposicion a la infeccion nosea suficiente para causar secuelas del neurodesarrollo. Aunquecarecemos de informacion sobre las cepas exactas del virus A y Bde la gripe a las que se expusieron las mujeres, el presente estudiosugiere que la virulencia de la cepa, al igual que las respuestasantivıricas maternas asociadas, probablemente determina el gradode teratogenicidad. Las diferencias en la virulencia de lasinfecciones podrıan explicar los hallazgos conflictivos que relacio-nan diversas infecciones prenatales con el riesgo de esquizofrenia,pero es necesaria una investigacion adicional con informacionrelativa a la virulencia de la infeccion33,34.



Al igual que los hallazgos previos6, en el presente estudio seencontro una relacion entre la exposicion fetal al virus B de la gripey el desenlace psicotico de la descendencia, aunque esta relacion nofue significativa. Es posible que el momento de la exposicion a lainfeccion desempene un papel en la determinacion del mayorriesgo de psicosis, dado que en el estudio de Brown et al6 solose encontro una asociacion entre la exposicion a la gripe en elprimer trimestre y un mayor riesgo de trastornos de espectroesquizofrenico, mientras que en el presente estudio la infecciondeterminada durante el tercer trimestre de embarazo posiblementedisminuyo la potencia para detectar un efecto significativo17.

De particular interes fue que los resultados parecieronlimitarse a los casos que desarrollaron esquizofrenia en la vidaadulta en comparacion con los que desarrollaron psicosisafectivas, aunque estos hallazgos deben interpretarse con pre-caucion dado que solo incluimos 13 casos de psicosis afectivasexpuestos al virus B de la gripe. Es necesaria una investigacionfutura para examinar si la exposicion fetal a esta infeccionexclusiva aumenta el riesgo de esquizofrenia y/o aumenta elriesgo de las numerosas secuelas psicologicas y del neurodesa-rrollo relacionadas.

El presente estudio adolece de multiples limitaciones que losestudios futuros deben abordar. Especıficamente, debido a laposibilidad de errores de tipo 1 y del tamano limitado de lamuestra, solo fue posible examinar un modelo de interacciongenes-ambiente/ambiente-ambiente; sin embargo, es posible quela exposicion prenatal al virus de la gripe influya de maneraaditiva en el riesgo de esquizofrenia y anomalıas premorbidasentre los casos. Ademas, se efectuaron multiples pruebas sin unajuste para las comparaciones multiples, lo que aumenta laprobabilidad de errores de tipo 1. Son necesarios estudios futuroscon mayores tamanos de la muestra para examinar si losresultados del presente estudio se sostienen con valores de pmas conservadores y si la exposicion fetal al virus de la gripeactua de forma aditiva, interactiva o epigenetica (o como unacombinacion de estas posibilidades) en el curso del neurodesa-rrollo del trastorno.

Aunque se han publicado multiples estudios que han usado lacohorte del CPP relacionando los deficit cognitivos en el perıodopremorbido de la esquizofrenia con un desenlace esquizofrenico1,4,es importante considerar que las variables usadas se disenaronpara valorar el funcionamiento intelectual general y no trataron deexaminar dominios cognitivos especıficos asociados con compli-caciones obstetricas o con diagnosticos psiquiatricos. Es posibleque, ademas de la vulnerabilidad genetica a la esquizofrenia y/o lascomplicaciones obstetricas, esten presentes multiples contribui-dores al funcionamiento cognitivo, como el sexo, la raza, lalateralidad, la posicion socioeconomica, los anos de estudios yotras experiencias vitales1,4. Sin embargo, en el presente estudio secontrolaron muchos de estos contribuidores ambientales ysiguieron observandose diferencias en el rendimiento cognitivo.Aun ası, en el presente estudio se incluyeron predominantementeparticipantes afroamericanos, para los que previamente se hademostrado un mayor riesgo de esquizofrenia21. Es posible que losresultados del presente estudio no sean generalizables a otrosgrupos etnicos/raciales pero proporcionan posibles indicios sobrelos contribuidores a las disparidades raciales en la esquizofrenia,que deben examinarse en las investigaciones futuras. Ademas,cuando efectuamos el analisis estratificando la posicion socioeco-nomica materna (datos no mostrados), los resultados fueron maspronunciados para los casos de los estratos de una posicionsocioeconomica mas desfavorecida, lo que respalda las teorıas deque probablemente hay una interaccion entre las exposicionesprenatales y la adversidad ambiental posterior35. A pesar de estoshallazgos, los resultados mostraron la misma direccion que loscasos de los estratos de una posicion socioeconomica mas alta, lo

que sugiere que la exposicion prenatal al virus de la gripe tieneuna influencia independiente en el funcionamiento cognitivopremorbido en la infancia.

Tambien es posible una morbilidad psiquiatrica entre losindividuos de control no establecida por el examen de cribadopor razones como la imposibilidad de identificar a las pacientes desexo femenino cuyo apellido cambio despues de casarse, laimposibilidad de identificar a pacientes que solicitaron tratamientodurante un perıodo diferente del de verificacion, la imposibilidadde identificar a pacientes que se mudaron, etcetera. Aunque elgrado de clasificacion erronea no puede determinarse conprecision, en la cohorte de Filadelfia la prevalencia de esquizofreniafue del 0,8%, que es razonablemente alta dado que las estimacionesmas habituales de prevalencia se situan en torno al 1%36. Laclasificacion erronea de algunos individuos de control suscita laposibilidad de que los resultados del presente estudio sean unasubestimacion de la asociacion entre la exposicion fetal al virus dela gripe y el funcionamiento cognitivo premorbido.

Un problema adicional es que las muestras de suero usadas enel presente estudio habıan permanecido congeladas durantemas de 40 anos, lo que motiva la preocupacion sobre la estabilidadde los anticuerpos IgG con el tiempo. Se utilizaron procedimientoscuidadosos para garantizar que las muestras permanecierancongeladas y no alteradas, lo que protege considerablementefrente a la degradacion de las proteınas. Ademas, se manipularonuniformemente todos los sueros para los casos y controles; por lotanto, las diferencias entre estos grupos no pueden atribuirse a undeterioro con el tiempo. Por otra parte, a partir de los suerosmaternos del CPP se han analizado multiples anticuerpos frente ainfecciones y se han demostrado relaciones significativas con undesenlace psicotico en la descendencia, lo que sugiere que lossueros maternos se encuentran en buen estado34,37.

El presente estudio es el primero que sugiere que losendofenotipos premorbidos de la esquizofrenia determinadospreviamente pueden explicarse, en parte, por la exposicion afactores de riesgo ambientales. Ademas, es probable que losefectos de estas exposiciones varıen en funcion de la gravedad ylos mecanismos de accion de un teratogeno determinado. Losesfuerzos para definir las causas de la alteracion neuropsicologicaen la esquizofrenia, al igual que los esfuerzos para adoptar untratamiento y estrategias de prevencion precoces, se beneficiarıanenormemente de la consideracion de los efectos aditivos,interactivos o epigeneticos de las exposiciones prenatales enindividuos geneticamente vulnerables.

Financiacion

El presente estudio se financio con becas del Stanley MedicalResearch Institute con una donacion de Garen y Shari Staglin a TDC;con una beca del National Institute of Mental Health a LME comoparte del University of California, Los Angeles, Health PsychologyDoctoral Program (MH15750), y una beca posdoctoral del NationalInstitute of Mental Health a LME como parte de su formacion eninvestigacion sobre esquizofrenia en la Columbia University.

Conflicto de intereses

Los autores declarar no tener ningun conflicto de intereses.

Agradecimientos

Damos las gracias a Nashid Chaudhury, a Anna Plociak y aKatherine Karlsgodt por sus contribuciones a las revisiones del



manuscrito. Tambien expresamos nuestro agradecimiento a BobBilder, a Julie Bower, a Chris Dunkel Schetter, a Sarosh Motivala ya Elizabeth Breen por sus sugerencias sobre el estudio.

Bibliografıa

1. Niendam TA, Bearden CE, Rosso IM, Sanchez LE, Hadley T, Nuechterlein KH,et al. Aprospective study of childhood neurocognitive functioning inschizophrenic patients and their siblings. Am J Psychiatry. 2003;160:2060–2.

2. Reichenberg A, Weiser M, Caspi A, Knobler HY, Lubin G, Harvey PD, et al.Premorbid intellectual functioning and risk of schizophrenia and spectrumdisorders. J Clin Exp Neuropsychol. 2006;28:193–207.

3. Woodberry KA, Giuliano AJ, Seidman LJ. Premorbid IQ in schizophrenia: Ameta-analytic review. Am J Psychiatry. 2008;165:579–87.

4. Cannon TD, Bearden CE, Hollister JM, Rosso IM, Sanchez LE, Hadley T.Childhood cognitive functioning in schizophrenia patients and their unaffectedsiblings: A prospective cohort study. Schizophr Bull. 2000;26:379–93.

5. Bearden CE, Rosso IM, Hollister JM, Sanchez LE, Hadley T, Cannon TD. Aprospective cohort study of childhood behavioral deviance and languageabnormalities as predictors of adult schizophrenia. Schizophr Bull. 2000;26:395–410.

6. Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, Schaefer CA, Wyatt RJ, Bresnahan M, et al.Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. ArchGen Psychiatry. 2004;61:774–80.

7. McGrath JJ, Pemberton MR, Welham JL, Murray RM. Schizophrenia and theinfluenza epidemics of 1954, 1957 and 1959: A southern hemisphere study.Schizophr Res. 1994;14:1–8.

8. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D. Adult schizophreniafollowing prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry.1988;45:189–92.

9. Morgan V, Castle D, Page A, Fazio S, Gurrin L, Burton P, et al. Influenzaepidemics and incidence of schizophrenia, affective disorders and mentalretardation in Western Australia: No evidence of a major effect. Schizophr Res.1997;26:25–39.

10. Yolken RH, Torrey EF. Viruses, schizophrenia, and bipolar disorder. ClinMicrobiol Rev. 1995;8:131–45.

11. Brown AS. Prenatal infection as a risk factor for schizophrenia. Schizophr Bull.2006;32:200–2.

12. Niswader KR, Gordon M. The Collaborative Perinatal Study of the NationalInstitute of Neurological Diseases and Stroke: The women and theirpregnancies. Philadelphia: W.B. Saunders; 1972.

13. Rothbard AB, Schinnar AP, Hadley TR, Rovi JI. Integration of mental health dataon hospital and community services. Adm Policy Ment Health. 1990;18:91–9.

14. Cannon TD, Rosso IM, Bearden CE, Sanchez LE, Hadley T. A prospective cohortstudy of neurodevelopmental processes in the genesis and epigenesis ofschizophrenia. Dev Psychopathol. 1999;11:467–85.

15. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders, 4 ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.

16. Weschler D. Weschler Intelligence Scale for Children. San Antonio, TX: ThePsychological Corporation; 1949.

17. Janeway CA, Travers P, Walport M, Schlomchik MJ. Immunobiology: Theimmune system in health and disease, 6 ed. New York & London: GarlandScience; 2005.

18. Fernandez-Sesma A, Marcell N, Steren C, Sperling R, Moran T. Evaluation of thematernal IgG response to influenza vaccine during pregnancy. Am J ObstetGynecol. 2005;193:S84.

19. Feldman PJ, Dunkel-Schetter C, Sandman CA, Wadhwa PD. Maternal socialsupport predicts birth weight and fetal growth in human pregnancy.Psychosom Med. 2000;62:715–25.

20. Lu MC, Halfon N. Racial and ethnic disparities in birth outcomes: A life-courseperspective. Matern Child Health J. 2003;7:13–30.

21. Bresnahan M, Begg MD, Brown A, Schaefer C, Sohler N, Insel B, et al. Race andrisk of schizophrenia in a US birth cohort: Another example of healthdisparity? Int J Epidemiol. 2007;36:751–8.

22. Lezak MD, Howieson DB, Loring DW. Neuropsychological Assessment, 4 ed.Oxford, England: Oxford University Press; 2004.

23. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences, 2 ed. Hillsdale,NJ: Lawrence Earlbaum Associates; 1988.

24. Sattler JS. Assessment of children: Cognitive applications, 4 ed. San Diego:Jerome M. Sattler, Publisher, Inc; 2001.

25. Niendam TA, Bearden CE, Johnson JK, McKinley M, Loewy R, O’Brien M, et al.Neurocognitive performance and functional disability in the psychosisprodrome. Schizophr Res. 2006;84:100–11.

26. Kaufman AS, Lichtenberger EO. Essentials of WISC-III and WPPSI-R Assess-ment. New York: John Wiley & Sons, Inc; 2000.

27. Shi L, Fatemi SH, Sidwell RW, Patterson PH. Maternal influenza infectioncauses marked behavioral and pharmacological changes in the offspring.J Neurosci. 2003;23:297–302.

28. Zuckerman L, Weiner I. Maternal immune activation leads to behavioraland pharmacological changes in the adult offspring. J Psychiatr Res. 2005;39:311–23.

29. Shi L, Tu N, Patterson PH. Maternal influenza infection is likely to alter fetalbrain development indirectly: The virus is not detected in the fetus. Int J DevNeurosci. 2005;23:299–305.

30. Golan HM, Lev V, Hallak M, Sorokin Y, Huleihel M. Specific neurodevelop-mental damage in mice offspring following maternal inflammation duringpregnancy. Neuropharmacology. 2005;48:903–17.

31. Ozawa K, Hashimoto K, Kishimoto T, Shimizu E, Ishikura H, Iyo M. Immuneactivation during pregnancy in mice leads to dopaminergic hyperfunction andcognitive impairment in the offspring: A neurodevelopmental animal model ofschizophrenia. Biol Psychiatry. 2006;59:546–54.

32. Wolff AR, Bilkey DK. Immune activation during mid-gestation disruptssensorimotor gating in rat offspring. Behav Brain Res. 2008;190:156–9.

33. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry Jr CP, Shen L, Susser ES. No evidence ofrelation between maternal exposure to herpes simplex virus type 2 and risk ofschizophrenia? Am J Psychiatry. 2006;163:2178–80.

34. Buka SL, Cannon TD, Torrey EF, Yolken RH. Maternal exposure to herpessimplex virus and risk of psychosis among adult offspring. Biol Psychiatry.2008;63:809–15.

35. March D, Hatch SL, Morgan C, Kirkbride JB, Bresnahan M, Fearon P, et al.Psychosis and place. Epidemiol Rev. 2008;30:84–100.

36. Cannon TD, Kaprio J, Lonnqvist J, Huttunen M, Koskenvuo M. Thegeneticepidemiology of schizophrenia in a finnish twin cohort: A population-basedmodeling study. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:67–74.

37. Buka SL, Tsuang MT, Torrey EF, Klebanoff MA, Bernstein D, Yolken RH.Maternal infections and subsequent psychosis among offspring. Arch GenPsychiatry. 2001;58:1032–7.

46v17n03a13156027pdf001

Documents

Transcript of 46v17n03a13156027pdf001