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    Nutr Hosp. 2011;26(4):884-889ISSN 0212-1611 CODEN NUHOEQ

    S.V.R. 318

    OriginalParmetros hormonales e inflamatorios en un grupo de mujerescon sobrepeso/obesidad V. Loria Kohen1, C. Gmez Candela1, C. Fernndez Fernndez1, L. Zurita Rosa1, S. Palma Milla1, M. Urbieta2 y L. M. Bermejo Lpez11Unidad de Nutricin Clnica y Diettica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. IdiPAZ. 2Servicio de Ciruga Experimental.Hospital Universitario La Paz. Madrid. IdiPAZ. Espaa.

    HORMONAL AN INFLAMMATORY BIOMARKERSIN A GROUP OF OVERWEIGHT AND OBESE

    WOMEN

    AbstractBackground and objectives: The aim of this study was

    to describe the hormonal and inflammatory status of agroup of overweight/obese women.

    Patients and methods: The sample studied was a cross-sectional cohort of women > 18 years of age, BMI 25 18 aos, conIMC 25 < 40 kg/m2. Se recogieron datos socio-sanitarios,presin arterial, parmetros antropomtricos, de actividadfsica, estudio bioqumico, hormonal e inflamatorio paradeterminar la situacin hormonal e inflamatoria de uncolectivo de mujeres antes del inicio de un tratamiento parael control de peso corporal.

    Resultados: participaron 104 mujeres con edad media de48,4 9 aos y un IMC de 29,8 3,5 kg/m2. Un 48% de lasmujeres estudiadas se encontraba en etapa de menopausia.Un 8,9% present hiperinsulinemia. El valor medio obtenidode grhelina fue 38,8 33,6 pg/ml, no se encontr correlacinentre sus concentraciones y las variables antropomtricas ybioqumicas estudiadas. Los valores medios de PCR, leptina,adiponectina, resistina, IL 6, IL 10 y PAI 1 fueron 3,0 2,7mg/dl, 36,3 19,5 ng/ml, 8,3 4,5 g/ml, 24,3 23,2 ng/ml, 51,6 93,6 pg/ml, 10,0 34,2 pg/ml y 22,3 30,6 ng/ml, respectiva-mente. Estas concentraciones correlacionaron significativa-mente con diferentes variables antropomtricas y bioqumi-cas, sin embargo, estas correlaciones fueron dbiles. Variablescomo la edad y presencia o no de menopausia o la prctica deactividad fsica de forma regular no influyeron en los valoresmedios obtenidos. Las pacientes con obesidad tuvieron valo-res medios significativamente ms elevados que aquellas consobrepeso, aunque slo en el caso de la resistina y PAI 1.

    Conclusin: El grupo de mujeres estudiadas presentcifras de adipoquinas alteradas en relacin a otros estudiosrealizados en poblacin con situacin nutricional normal.Esto pone en evidencia la situacin inflamatoria presente enestos pacientes y los valores obtenidos pueden contribuir aestablecer unos rangos normalizados de estos marcadorespara el colectivo de personas con sobrepeso y obesidad.

    (Nutr Hosp. 2011;26:884-889)DOI:10.3305/nh.2011.26.4.5158

    Palabras clave: Obesidad. Sobrepeso. Inflamacin. Adipo-quinas. Grelina.

    Correspondencia: Viviana Loria Kohen.Unidad de Nutricin Clnica y Diettica. Hospital Universitario La Paz.Paseo de la Castellana, 261.28046 Madrid. Espaa.E-mail: [email protected]: 29-XI-2010.Aceptado: 1-II-2011.

  • Abreviaturas

    PCR: Protena C reactiva.IL-6: Interleucina 6.TNF-: Factor de necrosis tumoral .PAI-1: Inhibidor del Activador del Plasmingeno I.IMC: ndice de Masa Corporal.RI: Resistencia a la insulina.ndice HOMA: Homeostasis model assessment.CT: Colesterol total.

    Introduccin

    El concepto de tejido adiposo como el centro dealmacenamiento del exceso de energa, ha cambiado enla ltima dcada y en la actualidad ste se reconocecomo un tejido con alta actividad metablica y comoun rgano endocrino importante, capaz de establecercomunicacin con el resto del cuerpo mediante la snte-sis y la liberacin de molculas activas llamadas adipo-quinas1.

    Recientemente se ha documentado que la obesidades una patologa caracterizada por un estado crnico deinflamacin leve2. La existencia de un tejido adiposoagrandado e inflamado podra ser clave3-4.

    Entre los marcadores de inflamacin que se encuen-tran aumentados en la Obesidad destacan: protena Creactiva (PCR), factor de necrosis tumoral (TNF-),interleucina 6 (IL-6), Inhibidor del Activador del Plas-mingeno I (PAI-1), leptina y resistina5-6. Todas ellasestn relacionadas tanto con el aumento de la masagrasa como con el peso e ndice de Masa Corporal(IMC).

    Se ha comprobado que en el tejido adiposo de niosobesos y, por tanto, con exposicin corta a este pro-blema y sus complicaciones, existe ya un patrn anato-mopatolgico inflamatorio. Se trata de un microgranu-loma con aspecto lipodegenerativo, consecuencia de lafragilidad del adipocito, subsecuente reclutamiento demacrfagos y estado fibrtico final. An no se sabe sise trata de un epifenmeno que acompaa a la obesidado si desempea un papel patognico en el manteni-miento del estado de inflamacin crnica, siendo msplausible esta segunda opcin segn se desprende deestudios en modelos animales y en humanos adultos4.Adems, en individuos obesos se ha encontrado unasobreexpresin de genes especficos de la inflamacintanto en tejido adiposo como en macrfagos y estojunto con genes expresados normalmente en los macr-fagos, correlacionan positivamente con el tamao delos adipocitos y con el IMC7 .

    Aunque la idea general es que la inflamacin es con-secuencia de la obesidad, se ha sugerido tambin que laobesidad se puede producir como consecuencia de unproceso inflamatorio. Adems, la inflamacin ejerceun efecto negativo en otras alteraciones metablicascomo la resistencia a la insulina (RI) y la dislipemia,ambas caractersticas del sndrome metablico8.

    El objetivo de este estudio fue describir la situacinhormonal e inflamatoria de un colectivo de mujerescon sobrepeso/obesidad antes del inicio de un trata-miento para la normalizacin de su estado nutricional.

    Pacientes y mtodos

    Diseo del estudio

    El estudio se desarroll en la Unidad de NutricinClnica y Diettica del Hospital Universitario La Pazen el perodo comprendido entre marzo de 2009 yfebrero de 2010. Se incluyeron mujeres mayores de 18aos, con IMC 25 < 40 kg/m2, que estuviesen intere-sadas en participar en un programa de prdida de peso,que no tuviesen diagnstico de Diabetes o de Hipotiroi-dismo no controlado ni estuviesen consumiendo fr-macos o sustancias para perder peso.

    Tras la aceptacin informada a participar en el estu-dio se recogieron datos socio-sanitarios, presin arte-rial, parmetros antropomtricos, de actividad fsica,estudio bioqumico, hormonal e inflamatorio. El estu-dio ha sido aprobado por el Comit tico del HospitalUniversitario La Paz y se ajusta a las normas ticasrecogidas en la Declaracin de Helsinki9.

    Anlisis bioqumicos y antropomtricos

    Para la determinacin de la composicin corporal seemple un analizador BC-420MA (Biolgica. Tecno-loga Mdica SL). La extraccin de las muestras desangre ha sido llevada a cabo por la Unidad de Extrac-ciones del Hospital Universitario La Paz. Las deter-minaciones bioqumicas (glucosa, triglicridos, coles-terol total, colesterol HDL y colesterol LDL) serealizaron por mtodo enzimtico-espectrofotomtrico(Olympus AU 5400 Izasa).

    Determinacin de hormonas y marcadores de inflamacin

    La PCR se cuantific mediante inmunonefelometrautilizando anticuerpo monoclonal frente a PCR (BNIISiemens). La determinacin de leptina, IL-6 y grhe-lina total, IL 10, resistina y PAI 1 se realiz por ensayopor inmunoabsorcin ligado a enzimas (ELISA),empleando una tecnologa en la que esferas plsticascodificadas por fluorescencia son utilizadas para elanlisis simultneo de diferentes marcadores en unamisma muestra. En este estudio se utilizaron lossiguientes paneles de 96 pocillos: Human MetabolicHormone Panel, HMH-34K; Human Cytokine/Che-mokine; y Human Serum Adipokine (Panel A) (Milli-plexTM MAP). Las muestras fueron analizadas porduplicado y las lecturas se realizaron en un analizadorde flujo (BIO-PLEXtm 200 sistem BIO-RAD). La adi-

    Parmetros hormonales en mujerescon sobrepeso

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  • ponectina se determin de manera aislada medianteELISA utilizando el KIT ELISA Human AdiponectinElisa kit (Ref: ADIP025). Se calcul el ndice HOMA(Homeostasis model assessment) con la ecuacinMatthews et al. (1985)10.

    Anlisis estadstico

    El anlisis estadstico de los datos, se realiz con elprograma SPSS 9,0 (SPSS Inc.) y SAS EnterpriseGuide 3,0. Las variables continuas se presentan comomedia desviacin estndar. Los datos cuantitativosentre dos grupos se compararon mediante el test de la t-Student y el test de U-Mann Whitney, dependiendo dela distribucin de los datos. Las correlaciones entredatos cuantitativos se estudiaron mediante el coefi-ciente de correlacin de Pearson. Para todas las prue-bas estadsticas se han considerado como significativosaquellos valores con un valor de p < 0,05.

    Resultados

    Se incluyeron 104 mujeres con una edad media de48,4 9,1 aos. Los principales datos antropomtricos,constantes vitales y parmetros bioqumicos estudia-dos se describen en la tabla I.

    Un 48% de las mujeres estudiadas se encontraba enetapa de menopausia. Teniendo en cuenta la clasifica-cin del IMC de acuerdo a la Sociedad Espaola deestudio de la Obesidad (SEEDO)11 un 42,3% se clasi-

    fic como sobrepeso y un 57,7% como obesidad. Un8,9% de las voluntarias estuvo en rangos de hiperinsu-linemia, tomando como punto de corte para el diagns-tico de hiperinsulinemia valores de insulina basal 16U/ml13, o un 12% al considerar hiperinsulinmicasaquellas mujeres con un ndice HOMA 3,514.

    La tabla II resume los valores medios de los princi-pales parmetros hormonales e inflamatorios estudia-dos. Las concentraciones de resistina obtenidas en laspacientes diagnosticadas como obesidad fueron mselevadas que en aquellas con sobrepeso (31,1 4,8 vs19,2 1,6 ng/ml), estando estas diferencias en el lmitede la significacin (p = 0,057). Respecto a las diferen-cias encontradas en las concentraciones de PAI 1 entrelas pacientes diagnosticadas como obesidad o sobre-peso, al igual que sucedi con la resistina, las cifrasfueron ms elevadas en el grupo de obesidad (31,6 6,5 vs 15,4 1,8 ng/ml), en este caso las diferenciasfueron altamente significativas p < 0,01) (fig. 1).

    En las tablas III y IV se presentan las correlacionesencontradas entre los marcadores inflamatorios deter-minados y los diferentes parmetros antropomtricos ybioqumicos del colectivo de mujeres.

    Destaca la fuerte correlacin encontrada entre PAI 1y la resistina (r = 0,847; p < 0,01). Entre las restantes

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    Tabla IParmetros antropomtricos, bioqumicos

    y constantes vitales1

    Datos antropomtricosPeso (kg) 77,2 (10,5)IMC (kg/m2) 29,8 (3,5)Circunferencia cintura (cm) 96,2 (9,4)

    Composicin corporalAgua corporal (%) 42,7 (3,1)Grasa corporal (%) 39,2 (4,5)Masa muscular (kg) 44,1 (3,8)Grasa visceral2 8,4 (2,3)

    Constantes vitalesPAS (mmHg) 119,2 (15,0)PAD (mmHg) 75,7 (9,1)

    Datos bioqumicos Glucosa (mg/dl) 96,0 (8,2)Triglicridos (mg/dl) 102,5 (45,8)Colesterol srico (mg/dl) 217,7 (39,0)Colesterol HDL (mg/dl) 57,8 (11,5)Colesterol LDL (mg/dl) 137,4 (32,3)Colesterol Total/Colesterol HDL 3,9 (0,9)Colesterol LDL/Colesterol HDL 2,5 (0,8)

    1Media desviaciones estndar.2Grasa visceral determinada por bioimpedancia.

    Tabla IIParmetros hormonales e inflamatorios1

    Insulina Basal (U/ml) 9,0 (5,1)ndice HOMA 2,2 (1,3)Grhelina (pg/ml) 38,8 (33,6)PCR 2 alta sensibilidad (mg/dl) 3,0 (2,7)Leptina (ng/ml) 36,3 (19,5)Adiponectina (g/ml) 8,3 (4,5)Resistina (ng/ml) 24,3 (23,2)Interleuquina 6 (pg/ml) 51,6 (93,6)Interleuquina 10 (pg/ml) 10,0 (34,2)PAI 1 (ng/ml)2 22,3 (30,6)1Media desviaciones estndar.2PAI 1 = Inhibidor del activador de plasmingeno 1.

    Fig. 1.Diferencias encontradas en los niveles de PAI 1 y resis-tina entre mujeres con obesidad o sobrepeso

    4540353025201510

    50

    PAI 1

    y r

    esist

    ina

    (ng/m

    l)

    Diagnstico nutricional

    Obesidad Sobrepeso* p < 0,01.

    *

    ResistinaPAI

  • adipoquinas slo se encontraron correlaciones dbiles,aunque significativas entre leptina y PAI 1 (r = 0,277;p < 0,01) y leptina e IL 10 (r = 0,287; p < 0,01).

    No encontramos diferencias significativas en elcomportamiento de la grhelina y de las diferentes adi-poquinas estudiadas, en las concentraciones obtenidossegn la edad, presencia o no de menopausia, ni prc-tica o no de actividad fsica de forma regular.

    Discusin

    La obesidad y la resistencia a la insulina (RI) sonfenmenos comnmente relacionados 14, sin embargo,el porcentaje de pacientes con hiperinsulinemia fuereducido en comparacin con otros estudios en pobla-cin con similares caractersticas15. Esto podra relacio-narse con que la presencia de Diabetes fue un criteriode exclusin. Dada la asociacin entre RI y concentra-ciones de adipoquinas circulantes 8 resulta fundamentaltener en cuenta este aspecto al analizar los resultadosobtenidos.

    La grhelina es un factor de iniciacin de la ingestaque informa al sistema nervioso central sobre el estadodel balance energtico, por ello existira una relacininversa entre los valores de grhelina y el IMC y susconcentraciones estaran disminuidos en obesos si loscomparamos con los valores observados en sujetosnormales16. La concentracin media de grhelina obte-nida estuvo considerablemente por debajo al descritopor Ozkan et al., en poblacin normal e incluso por

    debajo del encontrado en poblacin con obesidad17. Noencontramos correlacin entre las concentraciones degrhelina y las variables antropomtricas, y bioqumicasestudiadas. Se ha demostrado en experimentos, tanto invitro como in vivo, que existe una interaccin competi-tiva entre la leptina y la grhelina, en la que sistemasorexignicos y anorexignicos podran estar involucra-dos16. Esta relacin se puso de manifiesto en nuestroestudio al encontrar una correlacin significativa, posi-tiva y dbil de la grhelina con la leptina y tambin conla IL 6.

    Un 22,8% de nuestro colectivo tena cifras de PCRpor encima de las deseables (< 0,5 mg/dl). Este porcen-taje es an mayor al obtenido en otros estudios simila-res18-19. Las concentraciones de PCR se han asociadopositivamente a parmetros antropomtricos como elIMC20 y la circunferencia de la cintura o al nivel de adi-posidad19. En nuestro estudio, encontramos una corre-lacin positiva aunque dbil entre sus niveles y lamayor parte de los parmetros antropomtricos estu-diados. Tambin se ha relacionado a la PCR con unperfil lipdico aterognico21, en nuestro caso slo seobtuvo una correlacin positiva y dbil con las concen-traciones de colesterol total (CT) y colesterol LDL.

    La leptina se encuentra en el suero de forma propor-cional a la cantidad de tejido adiposo que contenga unapersona, por lo que en los individuos obesos apareceaumentada22-23. El valor medio obtenido en la poblacinestudiada fue similar a las obtenidas en otros estudiosen poblacin con sobrepeso y obesidad16-24 y fue cuatroveces mayor a la descrita por otros autores en pobla-

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    887Nutr Hosp. 2011;26(4):884-889

    Tabla IIIResumen de correlaciones1 entre los diferentes marcadores inflamatorios estudiados y parmetros antropomtricos

    IMC (kg/m2) MG (%) MM (kg) CCi (cm) GV2

    PCR (mg/dl) 0,414** 0,447** 0,305** 0,327** 0,283**Leptina (ng/ml) 0,217* 0,234* 0,212*Adiponectina (g/ml) 0,198*Il 6 (pg/ml) 0,2228*Resistina (ng/ml) 0,224* 0,422** 0,275**PAI 1 (ng/ml) 0,271* 0,213* 0,327** 0,290** 0,225**1Coeficiente de correlacin de Pearson. 2 Grasa visceral determinada por bioimpedancia*p < 0,05; **p < 0,01.MG (%): porcentaje de masa grasa; MM: masa muscular; CCi: circunferencia de la cintura; GV: grasa visceral; PCR: protena C reactiva;IL 6: interleuquina 6; PAI 1: inhibidor del activador de plasmingeno 1.

    Tabla IVResumen de correlaciones1 entre los diferentes marcadores inflamatorios estudiados y parmetros bioqumicos

    CT (mg/dl) LDL (mg/dl) HDL (mg/dl) Insulina basal (mg/dl) HOMA (mg/dl)PCR (mg/dl) 0,239* 0,238*Resistina (ng/ml) 0,266** 0,197* -0,315** 0,242* 0,250*PAI 1 (ng/ml) -0,263** 0,396** 0,418**1Coeficiente de correlacin de Pearson.*p < 0,05; **p < 0,01. IL6: interleuquina 6; PAI 1: inhibidor del activador de plasmingeno 1.

  • cin normal25-26. La leptina se correlacion de formapositiva, significativa y dbil de con prcticamentetodas las variables antropomtricas estudiadas, comose ha descrito en otros estudios27.

    De forma opuesta a la leptina, la adiponectina estinversamente relacionada con la cantidad de tejido adi-poso existente en el organismo, es por esto, que en laspersonas con obesidad sus concentraciones se encuen-tran disminuidas8. El valor medio encontrado en nues-tro grupo fue similar al reportado por otros estudiosrealizados en poblacin con obesidad y cercano a lamitad del descrito en poblacin normal28. No encontra-mos correlacin entre las concentraciones de adiponec-tina y ninguna de las variables antropomtricas estu-diadas.

    En el caso de la IL 6 obtuvimos una cifra mediasuperior a la obtenida en otros estudios en poblacinnormal y en pacientes con obesidad29 sin embargo,encontramos una gran dispersin en los valores obteni-dos con cifras en un rango entre 0,4 a 483,8 pg/ml y unamediana de 15,2 pg/ml. En este sentido, cabe destacarla menor especificidad de este marcador a la inflama-cin debida al acumulo de tejido adiposo, ya que inter-viene en numerosos procesos infecciosos de todo elcuerpo. Aun as, en relacin a los parmetros antropo-mtricos encontramos una correlacin significativa,positiva y dbil con la circunferencia de la cintura y lasconcentraciones de IL 6, tambin observada en otrosestudios30.

    La relacin entre la concentracin de resistina y laobesidad resulta controvertida. Algunos estudios des-tacan la existencia de esta asociacin23, mientras queotros la rechazan22. El valor medio obtenido en nuestroestudio fue similar al descrito por otros autores tanto enpacientes con obesidad como con hiperinsulinemia29.En un estudio realizado en sujetos con IMC > 23 lasconcentraciones de resistina no se correlacionaron conlos marcadores de adiposidad, pero este comporta-miento fue totalmente diferente en nuestro estudiobasal ya que las concentraciones de resistina se correla-cionaron con la mayor parte de las variables antropo-mtricas estudiadas, aunque la correlacin encontradafue dbil. Este autor encontr una correlacin negativaentre las concentraciones de resistina y la insulina enayunas e ndice HOMA31, mientras que en nuestro casoel comportamiento fue inverso ya que la correlacinfue positiva con estas variables.

    La IL10 tendra propiedades antiinflamatorias yanti-aterognicas, sin embargo, se ha encontrado corre-lacin entre sus concentraciones sricas y otros media-dores inflamatorios ya que su elevacin podra ser unareaccin compensatoria para reducir la inflamacin32.El valor medio obtenido en nuestra poblacin fue simi-lar al reportado por otros estudios en pacientes obesos33-34y no encontramos correlacin entre las concentracio-nes de IL 10 con ninguna de las variables antropomtri-cas ni bioqumicas estudiadas.

    El aumento de la expresin gnica y de secrecin dePAI 1 por parte del tejido adiposo determina un incre-

    mento notable de su concentracin en la obesidad8,22,23.En nuestro estudio encontramos un valor medio paraPAI 1 inferior al obtenido por otros autores tanto ensujetos obesos como normales, encontrndose slo un10,0% de nuestra poblacin con cifras elevadas comolas que se describen en estos estudios29. Como sucedien el caso de la resistina, el PAI 1 correlacion con granparte de los marcadores antropomtricos estudiados ytuvo una correlacin positiva con la insulina basal y elndice HOMA.

    Como conclusin, tras la evaluacin de los marcado-res inflamatorios en el colectivo estudiado y su compor-tamiento en relacin a otras publicaciones revisadas enpoblacin con similares caractersticas a la nuestra,hemos observado una gran disparidad de resultados,con concentraciones medias de adipoquinas muy varia-dos y una gran dispersin de datos. Las concentracionesde adipoquinas, tanto en nuestro estudio como en otros,correlacionan con diferentes variables antropomtricasy bioqumicas. Sin embargo, en todos los casos estascorrelaciones son dbiles aunque significativas. Varia-bles como la edad y presencia o no de menopausia o laprctica de actividad fsica de forma regular no influye-ron en los valores medios obtenidos. Las pacientes conobesidad tuvieron valores medios significativamentems elevados que aquellas con sobrepeso, aunque sloen el caso de la resistina y PAI 1.

    Una fortaleza a destacar en nuestro estudio es el ele-vado tamao muestral en el que se evaluaron las con-centraciones y comportamientos de las adipoquinas.Actualmente se esta desarrollado un cuerpo de investi-gaciones muy amplio en torno a los marcadores infla-matorios en la obesidad, sin embargo, en la mayor partede los estudios se trabaja con una poblacin muy redu-cida debido al elevado coste de estos marcadores.

    Una de las limitaciones que puede destacarse de esteestudio es que se realiz en poblacin femenina deforma exclusiva debido a que fue este colectivo el quepresent mayor inters por participar, sin embargo,sera de gran inters poder realizar estudios similaresque incluyan poblacin masculina.

    El bajo porcentaje de pacientes con hiperinsulinemiano permiti evaluar si existan diferencias entre lasconcentraciones de adipoquinas encontradas entreestos pacientes.

    Este estudio pretende contribuir al avance en elconocimiento sobre el estado inflamatorio que acom-paa al sobrepeso/obesidad y su correlacin con dife-rentes parmetros antropomtricos y bioqumicos.Resulta de gran inters evaluar en qu medida el trata-miento orientado a la normalizacin del estado nutri-cional permitir mejorar el estado inflamatorio descritoen este colectivo.

    Agradecimientos

    Este trabajo ha sido posible gracias a un proyecto deinvestigacin obtenido por concurso y subvencionado

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  • por la campaa Pan cada da promovida por elComit Cientfico del Pan y el Incerhpan (Interprofe-sional Agroalimentaria de la cadena Cereales-Harina-Pan).

    Al equipo de dietistas de la unidad de Nutricin Cl-nica y Diettica y a la Unidad de Bioestadstica delHospital La Paz por su colaboracin en la evaluacinestadstica del estudio.

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    Parmetros hormonales en mujerescon sobrepeso

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