H

ORMONAS -

N

EUROPPTIDOS

G

ASTROINTESTINALES

Dr. C. M. Felipe Piol Jimnez Dr. C. M. Manuel Paniagua Estvez Dr. Juan Carlos Salvador Prato Dr. Diego Fernando Arciniegas Avila

Felipe N. Piol Jimnez (La Habana, 1966) Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa Investigador Auxiliar Profesor Instructor

Manuel Paniagua Estvez (La Habana, 1930) Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa Investigador Titular

Juan Carlos Salvador Prato (Venezuela, 1966) Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa

Diego Fernando Arciniega Avila (Ecuador, 1961) Doctor en Medicina y Ciruga Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa

La actualizacin en hormonas neuropptidos gastrointestinales, abre una nueva perspectiva para el manejo e interpretacin de la fisiologa y la patogenia en las enfermedades digestivas. Gastroenterlogos, nutricionistas, endocrinlogos, cirujanos del tracto digestivo, mdicos generales integrales, entre otros, encontrarn en este libro los resultados de una bsqueda amplia y minuciosa, con evidencias cientficas de las diferentes acciones de las hormonas y los neuropptidos gastrointestinales en las funciones digestivas y su relacin con el sistema nervioso. Dispondrn, adems, de una informacin actualizada acerca de las bases anatomofisiolgicas de las clulas y los rganos que los producen y secretan, as como de sus acciones, lo cual sirve de base para su aplicacin en la prctica mdica.

Felipe N. Piol Jimnez (La Habana, 1966) Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa Investigador Auxiliar Profesor Instructor Manuel Paniagua Estvez (La Habana, 1930) Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa Investigador Titular Juan Carlos Salvador Prato (Venezuela, 1966) Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa Diego Fernando Arciniega Avila (Ecuador, 1961) Doctor en Medicina y Ciruga Especialista de 1er Grado en Gastroenterologa

Felipe N. Piol Jimnez (La Habana, 1966) Doctor en Ciencias Mdicas Especialista de 2do Grado en Gastroenterologa Investigador Auxiliar Profesor Instructor

Calle Paseo # 463 / 19 y 21 Vedado, Ciudad Habana Telfono: 830-1429 e-mail: fpinol3@hotmail.com

PROLOGO Esta obra cientfica que se propone, aborda el conocimiento de la fisiopatologa de una seria de sustancias, denominadas, Hormonas o neuropptidos gastrointestinales, que participan en muchas funciones digestivas, como mensajeros qumicos que regulan las acciones de las clulas de los rganos digestivos. Sobre este tema, en nuestro medio, no existe una publicacin que se encuentre disponible y que renan las condiciones necesarias. El colectivo de autores de esta obra junto al Doctor Felipe Piol Jimnez al frente, de dos especialistas venezolanos y un ecuatoriano, han logrado plasmar lo ms novedoso de este tema, que se ha publicado en la literatura internacional con un lenguaje claro, comprensible, sin perder su profundidad cientfica, lo que le confiere un gran valor docente inapreciable, para la formacin de especialistas en gastroenterologa, medicina general integral, nutricin, endocrino, cirujanos del tracto digestivo y para las nuevas generaciones de mdicos que estudian en la Escuela Latino Americana de Medicina, que se forman en Cuba, como expresin de la unidad y hermandad de nuestros pueblos. En este libro, Hormonas y Neuropptidos Gastrointestinales, se actualizan, en cinco captulos, las principales caractersticas estructurales, los mecanismos de liberacin, las acciones fisiolgicas y el uso en la prctica clnica de las mismas. As mismo, se incorporan en el quinto captulo, lo ms actual sobre un grupo de hormonas y neuropptidos recientemente descubiertos. La actualizacin en hormonas neuropptidos gastrointestinales, abre una nueva perspectiva para el manejo e interpretacin de la fisiologa y la patogenia en las enfermedades digestivas. Gastroenterlogos,

nutricionistas, endocrinlogos, cirujanos del tracto digestivo, mdicos generales integrales, entre otros, encontrarn en este libro los resultados de una bsqueda amplia y minuciosa, con evidencias cientficas de las diferentes acciones de las hormonas y los neuropptidos gastrointestinales en las funciones digestivas y su relacin con el sistema nervioso. Finalmente, consideramos que esta obra, puesta a disposicin y consideracin de nuestros profesionales, les permitir ofrecer una atencin mucho ms calificada a nuestros pacientes, donde quiera que estos ejerzan su profesin, como ejemplo de una Amrica Nueva unida y saludable en favor de nuestros pueblos. Manuel Paniagua EstvezEspecialista de 2do Grado en Gastroenterologa Doctor en Ciencias Mdicas Profesor Titular

NDICE1. Introduccin / 2. Historia / 3. Capitulo 1. Pptidos intestinales que funcionan principalmente como hormonas: Gastrina / Secretina / Glucagon / Motilina / Enteroglucagon / 4. Capitulo 2. Pptidos intestinales que pueden funcionar como hormonas, neuropptidos o agentes paracrinos: Colecistoquinina / Neurotensina / Somatostatina / Polipptido pancretico / 5. Capitulo 3. Pptidos intestinales y cerebrales que actan como neuropptidos: Sustancia P / Polipptido intestinal vasoactivo / Bombesina o pptido liberador de gastrina / Endorfina / Encefalinas / Polipptido inhibidor gstrico / 6. Capitulo 4. Transmisores no pptidicos producidos en el intestino: Acetilcolina / Serotonina / Oxido nitrito / Noradrenalina / Dopamina / Trifosfato de Adenosina / Histamina / 7. Capitulo 5. Hormonas o neuropptidos intestinales recientemente reconocidos: Leptina / Ghrelina / Orexinas / Neuropptido Y/ Neuropptido YY/ Amilina / Urogastrona / Guanilina y uroguanilina / Villiquina / Galanina /

Otras / 8. Referencias bibliografcas /

INTRODUCCIN

El aparato digestivo est inervado por los sistemas nerviosos central, perifrico y entrico. Este ltimo esta organizado dentro de los plexos ganglionares y el plexo no ganglionar del aparato digestivo, e

interconectado por sus fibras con las paredes gastrointestinal, hepatobiliar, pancretica y vascular. En el tracto gastrointestinal, existen dos plexos ganglionares: el denominado plexo mientrico o de Auerbach (ubicado entre las capas longitudinales y las circulares de la musculatura lisa) y el submucoso o de Meissner (situado en la submucosa). Ambos se caracterizan por poseer neuronas sensoriales y motoras, que conectadas sinpticamente por microcircuitos controlan la motilidad, el flujo sanguneo, la secrecin y la absorcin en el aparato digestivo. El plexo no ganglionar est constituido por las diferentes fibras que conectan entre s las neuronas ubicadas en la capa subserosa, la capa muscular profunda y el plexo mucoso. El sistema nervioso entrico, se encuentra distribuido por todo el aparato digestivo desde el esfago hasta el canal anal, incluyendo el plexo intrnseco hepatobiliar y el pancretico, pero con discretas diferencias en relacin con la densidad de poblacin neuronal que lo compone. El hecho ms relevante en el conocimiento del sistema nervioso entrico, es el hallazgo de gran variedad de mensajeros qumicos (pptidos y no pptidos) en sus neuronas, que tienen un nmero importante de funciones reguladoras del aparato digestivo: actan como trasmisores directos, cotrasmisores de otros mediadores excitatorios o moduladores de la respuesta excitatoria determinada por otras sustancias neurotrasmisoras, e influyen en el metabolismo de la clula y producen en ella un efecto trfico. Estos pptidos se elaboran en los ribosomas y muchos de ellos a partir de pptidos precursores. Las hormonas son molculas que con frecuencia actan como

biocatalizadores y que al igual que las enzimas y las vitaminas ejercen sus

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efectos en bajas concentraciones. Se consideran sustancias qumicas complejas, elaboradas por un rgano o clulas especficas, que promueven o regulan la actividad de un rgano o tejidos diana, a distancia del lugar donde se sintetizaron, en la misma clula que las sintetiz (accin autocrina) o en las clulas contiguas (accin paracrina), favoreciendo la comunicacin celular. En las actualidades se conoce que muchas sustancias a la vez que actan como hormonas constituyen neurotrasmisores, por lo cual se les denomina neuropptidos cerebrointestinales. Diversos estudios realizados, sugieren la existencia de clulas

neuroendocrinas especializadas especficas distribuidas en el tracto gastrointestinal, glndulas anexas y en el sistema nervioso central, perifrico y entrico, capaces de producir gran variedad de hormonas y neuropptidos, que actan como quimiorreceptores-efectores, ya que responden a variables qumicas como cambios en el pH y la osmolaridad, que a su vez captan aminocidos y son capaces de someterlos a una decarboxilacin, produciendo pptidos y/o aminas activas denominadas clulas APUD. Estas clulas derivan del sistema neuroendocrino, originadas a partir del ectoblasto embrionario, lo que explica, por que algunas hormonas se encuentran tanto en el tubo digestivo, como en los sistemas nerviosos central, perifrico y entrico. Las hormonas y neuropptidos gastrointestinales tienen como funcin general, controlar la digestin al favorecer la absorcin, la motilidad y el flujo sanguneo gastrointestinal, sus acciones gastrointestinales se realizan bsicamente en tres formas: 1. Circulan en el torrente sanguneo a travs del cual llegan a la clula diana (accin endocrina). 2. Actan sobre las clulas vecinas. (accin paracrina). 3. Actan como neurotrasmisoras o neuromoduladoras al ser liberado por las neuronas del sistema nervioso central, perifrico y entrico. (accin neurocrina).

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La mayor parte de estas hormonas son polipptidos y ejercen sus acciones a travs de receptores que se encuentran unidos a la membrana celular conocidas como protenas G, que permiten la unin de las hormonas y los neuropptidos con su receptor presente en la clula diana. En fin, la endocrinologa intestinal es una disciplina nueva, fascinante y de rpida expansin, que dado a los avances tecnolgicos, estos han permitido purificar, secuenciar y determinar en laboratorios las diferentes hormonas intestinales que se exponen en este libro. Este tema es de inters para diversas especialidades mdicas, por ejemplo, Histlogos, que al estudiar la morfologa de las clulas endocrinas en el aparato digestivo, con ayuda de las nuevas tcnicas y mtodos, facilitan el conocimiento de las estructuras celulares donde se sintetizan estas hormonas. En el campo de la patologa, hace posible que muchos de los problemas funcionales del intestino y las secuelas de las enfermedades digestivas no sea ms que expresin de una alteracin anatmica de las clulas endocrinas que ya esta comenzando a ser evidente. En el campo de la fisiopatologa, a permitido conocer las diferentes acciones fisiolgicas de las hormonas intestinales, lo cual ha dado un nuevo enfoque en la fisiopatologa intestinal en virtud al descubrimiento del sistema neuroendocrino, donde existe un equilibro entre las hormonas y los neuropptidos y el sistema nervioso. Por ltimo, los clnicos adquieren un mayor conocimiento en este campo de la endocrinologa intestinal, logrando a una mayor compresin de las enfermedades gastrointestinales que les permite llevar a cabo acciones teraputicas ms eficientes, favoreciendo la prevencin de muchas de ellas.

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Captulo

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Neuropptidos intestinales que funcionan principalmente como hormonas endocrinasLos neuropptidos intestinales que funcionan como hormonas endocrinas son la gastrina, la secretina, el glucagn y la motilina. A continuacin analizaremos sus principales caractersticas su sitio de produccin, el mecanismo de liberacin y las acciones fisiolgicas mediante las cuales controlan en el aparato digestivo la secrecin y la actividad motora de los rganos como respuesta integradora de las hormonas y los neuropptidos circulantes.

GASTRINALa gastrina es una hormona peptdica elaborada en las clulas G del antro gstrico y en pequeas cantidades, por clulas de la mucosa duodenal, el cerebro y D del pncreas. Es muy heterogenea en su estructura, pero se reconocen dos formas biolgicamente activas y dos no activas. Las formas activas son la gastrina G17 y la G34 y se diferencian por su peso molecular y el nmero de aminocidos que las conforman. La G17, abunda a nivel tisular, mientras que la G34 se eleva a nivel srico tras la ingestin de alimentos y tiene una vida media ms larga en la circulacin. Las dos formas biolgicamente no activas son la G14 (mini-Gastrina), de potencia sensiblemente inferior a las anteriores y la macrogastrina, sin actividad biolgica demostrada hasta la actualidad. Mecanismo de liberacin La gastrina se libera hacia al torrente sanguneo a partir de los grnulos secretorios de las clulas G, ubicadas de forma dispersa en el revestimiento epitelial de las glndulas pilricas y del antro. Una vez liberada, se une a su receptor, localizado en la porcin basal de las clulas paritales y estimula la produccin de calcio a nivel de la membrana celular,

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con formacin en el citoplasma de monofosfato de guanilil ciclasa (GMPc), el cual es importante para la sntesis del cido clorhdrico. La sntesis y liberacin de gastrina por las clulas G, est bajo control qumico, nervioso y hormonal. a) Qumico. Es el principal estmulo fisiolgico para la liberacin de gastrina. Una vez que los alimentos (protenas, sales de calcio, compuestos de dos carbonos y etanol) estn en contacto con las paredes del estmago de la regin antral, estimulan la secrecin de gastrina, la cual favorece la produccin y secrecin de cido clorhdrico por las clulas parietales. La secrecin cida estimulada por la gastrina se controla por un mecanismo de retroalimentacin negativa, por eso cuando el pH alcanza niveles de 2,5 disminuye la liberacin,. La ingestin de lcalis o anticidos no estimula por s misma la liberacin de esta hormona, sin embargo, la neutralizacin de la secrecin cida por los anticidos aumenta la estimulacin que los alimentos ejercen sobre la liberacin de gastrina. b) Nervioso. Durante la fase ceflica de la secrecin gstrica (mediada por el sistema lmbico) se estimula la liberacin de esta hormona a travs de las fibras parasimpticas de este sistema y por el pptido liberador de gastrina, la cual pasa a la circulacin y llega a las clulas parietales por mediacin de las clulas enterocromafines productoras de histamina, que unida a la acetilcolina liberada por el nervio vago, incrementan los niveles de calcio con formacin en el citoplasma de monofosfato de guanilil ciclasa de las clulas parietales y, por tanto, la formacin de cido clorhdrico. Tambin la propia distensin gstrica producida por la presencia de alimentos en la luz del estmago (particularmente en el antro), estimula la secrecin de gastrina. c) Hormonal. Existe un grupo de hormonas que controlan la secrecin de gastrina, incrementndola o inhibindola. El pptido liberador de gastrina y la colecistoquinina, incrementan su produccin y liberacin durante la fase intestinal de la digestin, mientras que la secretina, el pptido inhibidor de gastrina, el pptido intestinal vasoactivo y la somatostatina la disminuyen. Independientemente de las acciones de estas hormonas, la disminucin del

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pH gstrico constituye el mecanismo primario de inhibicin de la accin de la gastrina sobre las clulas paritales. El rin tambin desempea un papel importante en el metabolismo y la degradacin de la gastrina y en menor medida, el hgado, el intestino delgado y el pulmn. Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la gastrina diferentes, segn el rgano de que se trate. 1. Esfago. Aumenta el tono del esfnter esofgico inferior Incrementa la secrecin de cido clorhdrico, pepsina, factor intrnseco agua y electrolitos. Aumenta el flujo sanguneo de la mucosa gstrica con lo cual favorece la nutricin y oxigenacin del tejido. Incrementa la motilidad gstrica al estimular los movimientos del msculo liso del antro e inhibir la contraccin de la musculatura lisa del pilro, en consecuencia, favorece el vaciamiento estomacal. Estimula el crecimiento de las clulas enterocromafines y las clulas indiferenciadas proliferativas de la mucosa oxntica. 3. Intestino delgado y colon Aumenta el tono y disminuye la absorcin de agua y electrolitos en el duodeno. Relaja la vlvula ileocecal. Estimula el tono y la motilidad del colon. Incrementa la secrecin enzimtica y dbilmente, la secrecin de agua y electrolitos. 5. Vescula biliar Participa dbilmente en la contraccin de la vescula biliar.11

son puramente endocrinas y

2. Estmago:

4. Pncreas

Aumenta el flujo biliar y relaja el esfnter de Oddi. Incrementa el flujo hepatobiliar de agua, electrolitos y bilis.

6. Hgado Otra funcin extradigestiva reconocida es: a) Acta como factor de crecimiento tumoral en cnceres de pulmn a clulas pequeas, de estmago, del pncreas y colon. Usos clnicos de la gastrina Desde el punto de vista clnico, la determinacin de los niveles de gastrina en sangre contribuye a establecer el diagnstico de estados patolgicos del sistema digestivo, puesto que cuando estn elevados son expresin de modificaciones en la secrecin del cido clorhdrico. Causas de hipergastrinemia Existen diversos estados digestivos patolgicos, caracterizados por niveles elevados de gastrina en sangre, (hipergastrinemia) que en la prctica mdica pueden cursar con hiperclorhidria, hipoclorhidria o anaclorhidria. A continuacin se relacionan las situaciones que pueden dar lugar a estas tres formas de presentacin de la hipergastrinemia. La hipergastrinemia con hiperclorhdia: Hiperclorhidria Excitacin emocional Aumento del tono vagal Aumento de gastrina ectpica Gastrinoma o sndrome Zollinger Ellison Hiperplasia antral Antro excluido o retenido Hiperfuncin de las glndulas suprarrenales y paratiroides Sndrome pilrico Hepatopata crnica Insuficiencia renal crnica Grandes resecciones intestinales lcera duodenal

La hipergastrinemia con hiporclorhdia:

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Hipoclorhidria Depresin emocional Gastritis atrfica lceras gstricas Estados carenciales: malnutricin, maldigestin y malabsorcin Hipotiroidismo o hipoparatiroidismo Carcinoma gstrico Postvagotoma troncular Vitiligo Feocromocitoma

La hipergastrinemia con anaclorhdia: Anaclorhidria Gastritis crnica atrfica avanzada Cncer gstrico avanzado

SECRETINALa secretina fue la primera sustancia clasificada como hormona gastrointestinal. Es un pptido lineal de 27 aminocidos, relacionada estructuralmente con el pptido intestinal vasoactivo, el pptido inhibidor gstrico, la gastrina, el factor hipotalmico liberador de la hormona del crecimiento, el pptido histidina N-terminal isoleucina C-terminal y la helodermina. Mecanismo de liberacin Se produce en las clulas S, localizadas en la mucosa del duodeno, el yeyuno proximal y el leo, aunque tambin estn presentes en el cerebro. Su liberacin depende del grado de acidificacin del quimo que llega al duodeno pH de 4,5 o inferior, la presencia de productos protecos y cantidad de cidos en la mucosa. Se excreta a travs del rin.

Acciones fisiolgicas Sus acciones son puramente endocrinas. 1. Esfago13

Inhibe la motilidad del msculo liso del esfnter esofgico inferior. 2. Estmago Estimula la secrecin de pepsina y moco. Inhibe la secrecin de agua, electrolitos y cido clorhdrico. Disminuye el vaciamiento gstrico. Inhibe la produccin y liberacin de gastrina. Estimula la contraccin del msculo liso del esfnter pilrico. Estimula la secrecin de agua y electrolitos (bicarbonato). Inhibe la produccin de motilina

3. Intestino Delgado

4. Hgado Estimula la secrecin de agua y electrolitos. Estimula la secrecin de bilis heptica. 5. Vescula biliar Estimula la contraccin de la vescula biliar. 6. Pncreas Estimula la secrecin de agua y electrolitos. Estimula la secrecin de enzimas pancreticas. Inhibe la produccin de glucagn. Aumenta la secrecin de insulina. Usos clnicos de la secretina Actualmente, la secretina tambin se aplica para valorar procesos inflamatorios pancreticos durante la ultrasonografa o la resonancia magntica, as como la esfinteroplasta del conducto accesorio en el pncreas divisum. El conducto pancretico principal dilata alrededor de 110% despus de la estimulacin mxima con secretina, la cual facilita la recoleccin de jugo pancretico durante la pancreatografa retrgrada endoscpica para determinar los niveles de enzimas presentes en l o realizar estudios citolgicos del jugo. Si no se produce dilatacin, esto sugiere la existencia de una pancreatitis crnica con fibrosis periductal.14

En individuos con hipergastrinemia se administra secretina a razn de 2 unidades por kilogramos de peso por va endonevosa y pasados quince minutos se obtienen valores de gastrina srica por encima de 150 pg/ml, esto indica la presencia de gastrinoma o sndrome de Zollinger-Ellison.

GLUCAGNEl glucagn es un polipptido de 29 aminocidos, que no contiene residuos de cistena por lo cual no tiene puentes disulfuro. Se sintetiza en las clulas A de los islotes pancreticos de Langerhans, en forma de una molcula denominada proglucagn. Tanto el glucagn como las sustancias inmurreactivas similares a este polipptido se forman tambin en clulas del intestino delgado y en el tejido cerebral. Mecanismo de liberacin La liberacin del glucagn se efecta a partir de los grnulos de secrecin de las clulas A, donde se sintetizan y almacenan, de tal manera que a medida que estos grnulos van madurando e migran hacia la membrana plasmtica de la clula donde se fusionan y liberan por exocitosis al glucagn, el cual pasa a la vena porta a travs de los capilares sanguneos pancreticos y llega al hgado antes de ser distribuido por todo el cuerpo. La concentracin de glucosa influye sobre la liberacin de glucagn: cuando es baja, estimula su liberacin y cuando es elevada la inhibe. Tambin la concentracin de glucagn guarda relacin con los niveles de cidos grasos: cuando stos son bajos la concentracin de glucagn en sangre es alta y viceversa. Existen otras hormonas, sustancias y condiciones que afectan la secrecin de glucagn, tanto estimulndola como inhibindola. Actan como inhibidores la secretina, la somatostatina, los agonistas -adrenrgicos, los cuerpos cetnicos y las comidas ricas en carbohidratos. Entre los que ejercen un efecto estimulador se encuentran los aminocidos (en particular la arginina), la colecistoquinina, la gastrina, la hormona del crecimiento, el cortisol, la acetilcolina, los agonistas -adrenrgicos, as como las comidas ricas en protenas, el ejercicio y el ayuno.

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Los niveles de glucagn se incrementan despus de la comida, cuando las concentraciones plasmticas alcanzan un promedio de 25 pmol/l. Acciones fisiolgicas Sus acciones son puramente endocrinas. 1. Estimula la glucogenlisis, la gluconeognesis, y la cetognesis. 2. Relaja el msculo liso del tubo digestivo. Uso clnico del glucagn En la prctica clnica se utiliza para facilitar la exploracin radiolgica y endoscpica del tubo digestivo alto, por su capacidad para reducir el espasmo pilrico y la contractilidad duodenal y del colon.

MOTILINAEs un pptido lineal de 22 aminocidos con la particularidad de que su secuencia es totalmente diferente a la de cualquier otro pptido gastrointestinal. Se produce en las clulas EC2 (clulas enterocromafines tipo 2) de las mucosas del yeyuno donde se encuentra la mayor concentracin. Tambin se ha encontrado por estudios inmunocitoqumico en el antro y fundus gstrico, en el duodeno y el leon proximal. Mecanismo de liberacin Su liberacin depende de la acidificacin del quimo una vez que se encuentra en la luz del duodeno, mientras que su inhibicin se debe a la alcalinizacin. Asimismo, se ha observado que la administracin intravenosa de glucosa, aminocidos, secretina y de somatostatina, produce un efecto inhibidor sobre la liberacin de motilina. Tambin se plantea que la ingestin de comidas ricas en grasa libera motilina, mientras que los carbohidratos y las protenas la inhiben. La motilina tambin se libera en respuesta a la distensin gstrica estimulada por la llegada de los alimentos al estmago. Acciones fisiolgicas Sus acciones son puramente endocrinas. 1. Esfago16

Inicia la contraccin del esfnter esofgico inferior. Inicia el complejo mioelctrico interdigestivo en la regin antro-duodenal. En la parte superior del tracto gastrointestinal estimula la contraccin del msculo liso. Acelera el vaciamiento gstrico de nutrientes slidos y retrasa el de los lquidos.

2. Estmago

Estimula la secrecin de pepsina. 3. Intestino delgado y colon Aumenta la cintica de las vellosidades intestinales. Aumenta la actividad elctrica y mecnica del colon. 4. Vescula biliar Aumenta la presin de la vescula biliar. Uso clnico de la motilina Se conoce poco del papel de la motilina en enfermedades del hombre, pero si sabe que su concentracin en sangre estn elevadas en pacientes con diarreas infecciosas agudas, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa idioptica, el esprue tropical y el sndrome de Zollinger Ellison . La administracin intravenosa de motilina estimula la secrecin de pepsina del estmago e intensifica la rapidez del trnsito intestinal. In vitro, la motilina produce contraccin del msculo liso del duodeno, el leon, el colon y la vescula biliar. Su concentracin en sangre vara ampliamente, con un promedio de 60 pmol/l.

ENTEROGLUCAGONEn 1961, Unger y colaboradores obtuvieron y describieron por estudio de radioinmunoactividad una sustancia en la mucosa del intestino y del pncreas con caractersticas muy similares al glucagn pancretico. Posteriormente, cuando se realizaron estudios ms especficos para el glucagn pancretico, se descart y describi que esta sustancia se trataba de un glucagn intestinal, la cual era elaborada por clulas con estructura diferente a las del pncreas. Esta sustancia presente en el intestino se le17

denomino enteroglucagon intestinal conformado por 69 aminocidos, la cual se sintetiza en las clulas endocrinas llamadas EG, que recientemente se les llama clulas L (p.III), situadas en la porcin basal de las glndulas de la mucosa del intestino. El enteroglucagon se encuentra distribuido en todo el intestino con concentraciones ms altas en el leon y colon. Mecanismo de liberacin La concentracin de enteroglucagon en plasma aumenta de manera importante despus de la ingesta de grasa, en particular de triglicridos de cadena larga y de carbohidratos. Los niveles de enteroglucagon aumentan tambin en el plasma cuando existe una disminucin de la motilidad intestinal. Acciones Fisiolgicas En virtud a las dificultades que se han tenido para su aislamiento, secuencia y purificacin, sus acciones fisiolgicas provienen del estudio de un paciente portador de un tumor productor de enteroglucagon, el cual presentaba una hipertrofia de las vellosidades del intestino delgado y un elentecimiento notable del tiempo del trnsito intestinal. Estos sntomas desaparecieron una vez de extirpar el tumor y se normalizaron los niveles de enteroglucagon en el plasma. Por tanto las acciones fisiolgicas reconocidas hasta la actualidad son: 1. Intestino delgado Accin trfica sobre la mucosa del intestino delgado, al incrementar la sntesis de ADN de las clulas intestinales. Disminuye el tiempo de trnsito intestinal.

Uso clnico del enteroglucagon Estudios recientes sealan que los niveles de enteroglucagon se encuentran elevados en los estados de hiperfagia, en pacientes con reseccin parcial del intestino, con glucagonoma, en la enfermedad celiaca, el esprue tropical y la fibrosis quistica.

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HISTORIA

El concepto de secrecin interna surgi en el siglo XIX, cuando Claude Bernard en 1855 lo describi, pero no especific la posibilidad de que existieran mensajeros que trasmitieran estas seales de un rgano a otro, esos mensajeros son las sustancias que ms tarde se identificaron con el trmino hormonas. El trmino de hormona (del griego hormon, excitar o poner en marcha) fue introducido en 1905, por William M. Bayliss y Ernest H. Staling (en la University College, en Londres), con el descubrimiento en 1902 de la secretina, que a pesar de que se conocan dos funciones hormonales, la primera en hgado, descubierta por Claude Bernard en 1851 y la segunda en la mdula suprarrenal por Vulpian en 1956. Con el descubrimiento de la secretina se concluy la era del control exclusivo del proceso digestivo por el sistema nervioso central, preconizado por Ivn Pavlov y se comienza el nuevo concepto de la accin hormonal. En 1906, Edwin, report la existencia de otra hormona localizada en la regin antral del estmago, a la cual denomin gastrina y en 1961 Gregory y Tracy, confirmaron y ampliaron los conocimientos sobre ella. Desde entonces ha sido el pptido ms investigado. Ivy y Oldberg, en 1928, descubrieron en extractos de mucosa duodenal, una hormona diferente a la secretina, que se liberaba al ingerir alimentos ricos en grasas, que provocaba la contraccin y vaciamiento de la vescula biliar, denominndola colecistoquinina, que ao ms tarde (1943), Harper y Rofer purificaron en el duodeno una sustancia que estimulaba la secrecin de enzimas pancreticas, a la cual llamaron pancreozimina y

posteriormente en 1964, Jorpes y Mutt demostraron que tanto la colecistoquinina como la pancreozimina eran similares estructuralmente, conocidas desde entonces como colecistoquinina. En 1931, Von Euler y Gaddum, describieron el primer mediador de la inflamacin neurognica identificado en determinados sistemas como el respiratorio, el gastrointestinal y la piel al cual denominaron sustancia P,

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que posteriormente, Chang and Leeman en 1970, determinaron su estructura qumica. Brow, Pederson y Mutt en 1970, al investigar las propiedades

farmacolgicas de la colecistoquinina en tejidos preparados impuros de animales de experimentacin, observaron que estos contenan un inhibidor sobre la secrecin de cido clorhdrico, purificado posteriormente por Brown, al utilizar este efecto inhibitorio en la secrecin de cido clorhdrico y revel la existencia de un pptido que se denomin pptido inhibidor gstrico. En estocolomo, en 1972, Said y Mutt purificaron una sustancia, extrada de extracto de mucosa intestinal, que era responsable de la vasodilatacin perifrica, la cual fue denominada polipptido intestinal vasoactivo. Su sntesis fue obtenida por primera vez en 1973. En 1973, Brown y colaboradores, observaron que al estimular el estmago y el duodeno de caninos desnervados con determinadas sustancias qumicas, estos se contraan en forma de bolsas desde el fundus gstrico hacia el duodeno, debido a la accin de una sustancia liberada por las clulas fndicas y del antro gstrico, la cual fue purificada por estos iy la denominaron motilina. Este mismo ao Carraway y colaboradores descubrieron y reportaron durante la purificacin de la sustancia P en el hipotlamo de bovinos una hormona que por sus caractersticas estructurales la denominaron neurotensina la cual era capaz de inhibir la secrecin de cido clorhdrico y estimular la secrecin pncreatica. En Italia, Esparmer y colaboradores aislaron en la piel de ranas por primera vez un pptido al cual denominaron bombesina que en los seres humanos se corresponde con el pptido liberador de gastrina. Los estudios de las hormonas y neuropptidos continuaron realizndose en diferentes partes del mundo y por otros investigadores como Brazeau y colaboradores en 1974, extrajeron e identificaron y secuenciaron en hipotlamos de ovinos un pptido con una potente accin inhibitorio sobre la secrecin de la hormona del crecimiento a la que nombraron

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somatostatina, la cual tiene tambin un efecto inhibidor sobre la secrecin de todas las hormonas del aparato digestivo. En 1975, Polak y colaboradores describieron en el antro gstrico, el duodeno y el pncreas de animales de experimentacin la presencia de concentraciones altas de una sustancia que era capaz de inhibir el vaciamiento gstrico, la motilidad intestinal y las secreciones pancreticas a la cual denominaron encefalinas. Desde 1953, Kennedy, propuso la existencia de un mecanismo de regulacin de la grasa corporal por medio de una seal producida por los mismos adipositos. En 1978, Coleman y en 1988 Hervey y colaboradores, detectaron la presencia de un factor circulante que regulaba la magnitud de los depsitos corporales de grasa y el balance energtico. En diciembre de 1994, un equipo de investigadores dirigidos por Friedman clonaron de

forma exitosa el gen OB en ratones de experimentacin y en humanos una hormona la cual denominaron leptina, considerada como la hormona que controla el peso corporal a travs de la regulacin del apetito.. En 1998 Sakurai descubri e identific por cromatografa lquida de alta resolucin en extractos cerebrales de animales de experimentacin, una sustancia capaz de estimular el apetito a nivel central y perifrico el cual denominaron orexinas. Desde entonces se conocen alrededor de 80 pptidos gastrointestinales que actan tanto como hormonas y neuropptidos que regulan diversas funciones de secrecin, el control cortical de las sensaciones de hambre y saciedad y la motilidad intestinal. De esta manera, desde la dcada de los sesenta, con el advenimiento y aplicacin de los estudios de radioinmunoanlisis, se comenz aceptar mundialmente al aparato digestivo como un sistema endocrinolgico.

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Captulo

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Pptidos intestinales que pueden funcionar como hormonas y agentes paracrinosEn este captulo presentamos un grupo de pptidos intestinales que ejercen sus acciones a distancia como las hormonas, pero tambin actan como agentes paracinos sobre clulas vecinas, donde regulan las acciones de las clulas blancas. En este grupo se encuentran la colecistoquinina, la neurotensina, la somatostatina y el polipptido pancretico.

COLECISTOQUININAExisten mltiples formas moleculares de colecistoquininas, segn el nmero de aminocidos presentes en su estructura: colecistoquininas de 8, 22, 33, 39, 58 aminocidos. Son secretadas por las clulas I (clasificacin de Wiesbaden/Bolonia) presentes en la mucosa del duodeno y el yeyuno. En 1975 Vonderhaeghen y colaboradores, la identificaron tambin en el sistema nervioso central. En la actualidad, se sabe que se localiza en mayor cantidad en el ncleo amigdaloide, la corteza cerebral, el hipocampo, el tlamo, en el bulbo olfatorio y en las clulas de los islotes de Langerhans del pncreas. Mecanismo de liberacin La colecistoquinina se sintetiza y se libera a partir de un pptido seal que pierde el carbono terminal y gana una amidosa, y se convierte en procolecistoquinina, que puede ser cortada en diferentes aminocidos formando colecistoquinina-58, colecistoquinina-39, colecistoquinina-22, colecistoquinina-8, entre otras. Tiene dos receptores, la colecistoquinina B y la colecistoquinina A, ubicados en los acinos pancreticos y vas biliares, donde ejerce sus acciones.

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La liberacin de colecistoquinina se lleva a cabo por diferentes estmulos que provocan diversas sustancias presentes en la luz intestinal que en orden de importancia son los siguientes: - Peptonas - cidos grasos - cido clorhdrico - Aminocidos esenciales (fenilalanina, valina y metionina) - Progesterona Durante la digestin el duodeno libera colecistoquinina en respuesta a la entrada del quimo, y a travs de receptores de tipo A disminuye el grado de llenado gstrico y contribuye a la distensin del estmago. Por otra parte, las sustancia derivadas de la digestin de los alimentos por si misma estimulan la liberacin de colecistoquinina cerebral al actuar sobre los receptores de tipo B que se encuentra en el cerebro, ejerciendo un efecto anorexgeno. De toda la familia colecistoquinina parece que una regin corta de la secuencia es crtica para la actividad biolgica cuando se une directamente al lugar de accin. El resto de la secuencia contribuye a su solubilidad, transporte, almacenamiento y degradacin. Al igual que la gastrina se metaboliza de manera rpida en el rin y en otros tejidos. Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la colecistoquinina compiten con las de la gastrina. 1. Esfago Inhibe la contraccin del esfnter esofgico inferior. Inhibe el vaciamiento gstrico y estimula su secrecin. Aumenta la secrecin de las glndulas de Brunner. Inhibe la absorcin de agua, sodio, potasio y cloro en el yeyuno e leon. 2. Estmago 3. Intestino delgado

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Estimula la actividad motora del intestino. Estimula la produccin de enzimas pancreticas. Aumenta el trofismo de las clulas de los acinos y conductos exocrinos pancreticos. Estimula la liberacin de insulina, glucagn, calcitonina y somatostatina. Refuerza la accin de la secretina estimulando la produccin de agua y bicarbonato.

4. Pncreas

5. Vescula biliar y vas biliares Contrae la vescula biliar y estimula la excrecin de bilis heptica. Inhibe la contraccin del esfnter de Oddi. Otras funciones extradigestivas reconocidas son: a) Regula las emociones. b) Inhibe la ingesta de carbohidratos. c) Interviene en la liberacin de la hormona de crecimiento, la hormona adrenocorticotrpica y la prolactina. d) Inhibe la liberacin de la hormona luteinizante. e) Interacciona con el sistema dopaminrgico y opide. f) Acta como factor de crecimiento tumoral en los cnceres de pulmn a clulas pequeas, de estmago, de pncreas y de colon. g) Disminuye o suprime el deseo de ingerir alimentos. h) Su elevacin posprandial es la responsable de la somnolencia posalimentaria. Uso clnico de la colecistoquinina Su principal uso clnico, es en el sndrome de dismotilidad vesicular. Con la que se evala con ayuda del ultrasonido abdominal, despus de la administracin endovenosa de una dosis de colecistoquinina; la reproduccin de los sntomas y/o la demostracin de un defecto de la motilidad vesicular.21

En pacientes con enfermedad celiaca se ha determinado valores sricos de colecistoquinina, sin precisarse sus efectos.

NEUROTENSINAEs un tricadepptido (13 aminocidos), localizado en las clulas endocrinas discretas llamadas clulas N en el leon, donde se encuentra 95% del total de la neurotensina concentrada en el organismo al igual que en el esfago y el hipotlamo y en otras partes del sistema nervioso central, fundamentalmente en reas involucradas con el comportamiento, como las amgdalas, el ncleo accmbens, el locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal, la habnula, la sustancia gelatinosa de la medula espinal, el ncleo del trigmino y en la sustancia negra del hipotlamo. Mecanismo de liberacin La neurotensina se libera mediante un mecanismo dependiente del calcio mediante niveles despolarizantes de potasio de la membrana celular. La ingestin de alimentos estimula la liberacin de neurotensina y su concentracin en plasma aumenta en respuesta a ellos, en particular a las grasas. Tambin se libera durante la infusin de bombesina y es suprimida por la somatostatina. Es inactivada por las endopeptidasas y posee receptores especficos segn se conoce por anlisis de unin de ligandos y estudios radiogrficos. Estos receptores se presentan con alta densidad en regiones cerebrales enriquecidas con neurotensina, por tanto se le puede considerar como neurotrasmisora o neuromoduladora del sistema nervioso central. Acciones fisiolgicas 1. Estmago Inhibe la secrecin de cido clorhdrico al igual que la inducida con pentagastrina. Disminuye la actividad motora gstrica e intestinal. 2. Intestino delgado Relaja el duodeno. 3. Pncreas

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Estimula la liberacin de glucagn, bicarbonato y agua e inhibe la de insulina. Incrementa la liberacin de polipptido pancretico favoreciendo la funcin del eje polipptido enteropancretico. Incrementa los niveles sricos de glucosa al favorecer la glicogenlisis. Otras funciones extradigestivas reconocidas son: a) Acta como hipotensor y vasodilatador perifrico. b) Analgsica. c) Fuerte inductor de la hipotermia. d) Libera hormonas trficas de la hipfisis (hormona y hormona adrenocorticotrpica, hormona foliculoestimulante luteinizante). e) Incrementa la permeabilidad vascular. f) Estimula la contraccin uterina. g) En sinergia con la dopamina inhibe la ingesta de alimentos. Algunos de los efectos de las neurotensinas son semejantes a los de la histamina y son antagonizados por bloqueadores de receptores H1 de histamina. Uso clnico de la neurotensina No se describen uso clnicos hasta la actualidad, pero s se ha estudiado la presencia de niveles elevados de la hormona en pacientes operados gstrico con sndrome de Dumping temprano y en derivaciones ileoyeyunales, lo cual explica gran parte de los sntomas de estos pacientes. Tambin se ha observado que los tumores pancreticos secretan gran cantidad de neurotensina y pptido intestinal vasoactivo, hecho que no ocurre en paciente con pncreas normales. Recientemente se plantea que la neurotensina esta involucrada en el funcionamiento del sistema regulador de la glicemia, de la secrecin de

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cido clorhdrico y en la fisiopatogenia de algunos sntomas en la enfermedad de Crohn.

SOMATOSTATINALa somatostatina es un tetradecapptido cclico de 14 aminocidos unidos por un puente disulfuro formado entre dos residuos de cistena. Con un amplio efecto inhibidor sobre las funciones secretoras del estmago, el intestino delgado, el pncreas y el hgado. Este polipptido se localiza en el sistema nervioso central, las amgdalas, el sistema lmbico, la corteza cerebral hipocmpica, la neocorteza, la placenta, en el tiroides, en las clulas D del pncreas y del intestino delgado. En este ltimo, las clulas D se localizan en las criptas de las vellosidades intestinales. Se han aislado dos formas de somatostatina, a partir de la hidrlisis proteoltica de su precursora, la pre-somatostatina, denominados somatostatina 14 y 28 segn la cantidad de aminocidos que contienen. La vida media de la somatostatina 14 en sangre es de dos minutos y la de somatostatina 28 seis minutos. La somatostatina 14 es ms abundante en los segmentos ms superiores del tracto gastrointestinal, mientras que la somatostatina 28 incrementa su proporcin a medida que se acerca al recto. Mecanismos de liberacin En el intestino delgado cuando los alimentos especficamente el agua y electrolitos se ponen en contacto con las clulas D, estas se activan y liberan somatostatina. Una vez que la somatostatina se libera hacia el torrente sanguneo y se une a los receptores que segregan gastrina, glucagn, secretina y colecistoquinina, esta los inhibe, impidiendo de esta forma la liberacin de todas estas hormonas, de ah el efecto inhibitorio sobre las funciones gastrointestinales que se le atribuye a la somatostatina. La liberacin de somatostatina puede verse inhibido por la acetilcolina, al actuar sobre los receptores muscarnicos que inhibe a las clulas D, y puede verse estimulada por la accin de las hormonas gastrina, la colecistoquinina, la leptina, la serotonina y la epinefrina.24

Los receptores para la somatostatina operan a travs de tres mecanismos de traduccin: a) Inhibicin de la sntesis de AMPc. b) Disminucin de las concentraciones intracelulares de calcio. c) Estimulacin de una fosfoproteinfosfatasa. La somatostatina que se encuentra en las neuronas del plexo mientrico y submucoso, cuando es liberada hacia el torrente sanguneo, refuerza la accin de la somatostatina liberada por las clulas D. La somatostatina 14 y 28 aumentan sus niveles circulatorios ante la presencia de grasa y de protena en el intestino delgado, y de un pH cido en la regin antral del estmago y del duodeno. La inactivacin de la somatostatina se produce por degradacin enzimtica mediante una aminopeptidasa, una endopeptidasas y por accin de enzimas lisosomales. Acciones fisiolgicas Se son: a) Reguladora neurohumoral. b) Neurotrasmisora (accin neurocrina). c) Hormona endocrina. d) Hormona paracrina/exocrina (mediante difusin local). Las acciones fisiolgicas reconocidas en el aparato digestivo son: 1. Glndula salivares Inhibe la secrecin de saliva 2. Estmago Inhibe la secrecin de cido clorhdrico, de pepsina, de gastrina y el vaciamiento gstrico. Efecto citoprotector por inhibicin del ndice mittico y de sntesis ADN de las mucosas estomacal e intestinal. 3. Intestino delgado y colon considera que la somatostatina realiza cuatro acciones interrelacionadas, lo cual explica sus mltiples acciones fisiolgicas como

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Inhibe el crecimiento, la proliferacin celular y el vaciamiento del intestino. Inhibe la absorcin de agua, cloro, bicarbonato, lactosa, triglicridos en el intestino. glucosa, xilosa, aminocidos, calcio, glucagn, glicerol, fructosa,

Retarda el trnsito intestinal. 4. Pncreas Inhibe la secrecin exocrina y endocrina pancretica (lipasa, amilasa, 5. Vescula Inhibe la contraccin y el vaciamiento de la vescula biliar disminuyendo el flujo biliar. Modifica la composicin y las caractersticas fisicoqumicas de la bilis (Incrementa la concentracin de monoglucurnido de bilirrubina, protena total y desciende el pH). 6. Hgado y bazo Inhibe el flujo sanguneo del hgado y del bazo. Reduce el flujo sanguneo mesentrico y celiaco. 7. Hormonas gastrointestinales Inhibe la secrecin de secretina, glucagn, polipptido intestinal vasoactivo, pptido inhibitorio gstrico, motilina, colecistoquinina, neurotensina, sustancia P y de acetilcolina. Otras acciones extradigestivas reconocidas son: a) Inhibe la liberacin de las hormonas del crecimiento, la tirotropina y la paratiroidea. Uso clnico de la somatostatina En la actualidad se utiliza un anlogo sinttico de accin prolongada (octretido) para el tratamiento de los sntomas producidos por tumores endocrinos gastrointestinales con importante mejora sintomtica, al igual que se utiliza con gran potencial teraputico en las enfermedades pancreticas, el sndrome de Dumping, sangramiento por varices26

proteasa,

bicarbonato,

insulina

y

polipptido

pancretico).

esofgicas y lcera pptica, fstulas gastrointestinales, sndrome intestino corto, sndromes relacionados con el SIDA, en la diarrea del diabtico por disfuncin autonmica y en el sndrome intestino irritable. A finales de los ochenta diversos investigadores confirmaron la prevalencia de clculos biliares en pacientes con tumores secretores de somatostatina, hecho que ocurre tambin cuando se administra el anlogo de octretido como teraputica en pacientes con enfermedades gastrointestinales y acromegalia. Se utiliza en el diagnstico del somastostinoma, tumor insular, poco frecuente, de etiologa maligna en la mayora de los casos con metstasis en hgado. El diagnstico se realiza por la clnica, ultrasonografa y la determinacin srica de somatostatina, que se hacen cada vez mayor la concentracin (> 50 pmol/l). Sin embargo, no se confirma el sndrome hasta que se obtienen los datos histolgicos.

POLIPPTIDO PANCRETICOEl polipptido pancretico es un pptido con 36 aminocidos, cuyo aminocido carboxilo terminal es una amida de la tirosina. Es un neurotrasmisor con una alta relevancia en el sistema lmbico y en el control hipotalmico. Este polipptido es producido por las clulas D2F de los islotes pancreticos, del pncreas exocrino y en pequeas cantidades por el estmago, el duodeno y regiones adyacentes. Mecanismo de liberacin Su liberacin depende de diversos factores como son: ingestin de protenas, ayuno, ejercicio, hipoglicemia intensa y estimulacin vagal. Se inhibe por efecto de la somatostatina y la administracin de glucosa por va intravenosa. No obstante, el estimulo ms poderoso para su liberacin es el consumo de dietas hiperproteicas. El polipptido pancretico una vez liberado tiene gran afinidad por sus receptores Y4-Y5 localizados en las clulas diana donde ejercen sus acciones. Acciones fisiolgicas Sus acciones son de tipos endocrinas y paracrinas.27

1.

Estmago Incrementa el vaciamiento gstrico. Estimula la secrecin basal de cido clorhdrico pero inhibe la estimulada con pentagastrina. Efecto trfico sobre el estmago, duodeno y el hgado. Incrementa la motilidad gastrointestinal y el trnsito intestinal. Afecta la digestin y la distribucin de nutrientes al disminuir el apetito.

2.

Intestino delgado

3. 4.

Hgado Incrementa la glucogenlisis. Inhibe la secrecin de bicarbonato, protenas y enzimas pancreticas. Pncreas

5.

Vescula biliar y vas biliares Inhibe la contraccin de la vescula biliar. Aumenta el tono del coldoco sin afectar el flujo de bilis heptica.

Uso clnico del polipptido pancretico Las concentraciones plasmticas promedio son de 12 pmol/ml, cuando estos valores estn aumentados se sospecha la presencia de tumores endocrinos y cuando se encuentran por debajo se considera que pueden estar implicados en la intolerancia a los carbohidratos, como sucede en la pancreatitis crnica o en la reseccin pancretica. Los niveles plasmticos de polipptido pancretico se encuentran aumentados en varios tipos de tumores como gastrinoma, vipoma, glucagonoma e insulinoma, en 50% de los tumores pancreticos, en pacientes diabticos insulino dependientes y en los neuropata diabtica. pacientes con hiperparatiroidismo, mientras que sus niveles pueden disminuir en casos de

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Sin embargo, su valor como marcador es limitado ya que factores como la edad, el ayuno prolongado, el ejercicio, la diabetes, la insuficiencia renal crnica, el alcoholismo, el estrs y la reseccin ileal lo elevan.

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Captulo 3Pptidos intestinales y cerebrales que actan como neuropptidos en el aparato digestivoActualmente en el grupo de hormonas gastrointestinales se incluyen sustancias con la peculiaridad de estar presentes tanto en el tubo digestivo como en el sistema nervioso central, el perifrico y entrico reconocidas como neuropptidos cerebrointestinales como son: la sustancia P, el polipptido intestinal vasoactivo, pptido liberador de gastrina, las endorfinas, las encefalinas y el polipptido inhibidor gstrico. Estas tienen un nmero importante de funciones a nivel intestinal las cuales se describe a continuacin

SUSTANCIA PLa sustancia P es el neuropptido principal de la familia de las taquininas estudiadas a fines del siglo XX. En la actualidad, slo se han identificado y secuenciado tres tipos de taquininas en tejido animal: la sustancia P, las neuromedina A (neuromedina L, neurokinina y la sustancia K) y la neuromedina B (neuropptido K y ). Se ha demostrado la presencia de sustancia P en las clulas endocrinas y en neuronas del sistema nervioso entrico del aparato digestivo, glndulas salivares y en algunas reas del sistema nervioso central (hipotlamo y la sustancia negra y el asta dorsal de la mdula espinal) conformado por 11 aminocidos. Tambin en las fibras nerviosas C que trasmiten seales relacionadas con el dolor y la temperatura, en el iris, la piel y el sistema nervioso perifrico. Mecanismo de liberacin No se conoce con exactitud el mecanismo de liberacin de la sustancia P, pero en preparados in vitro de mdula espinal se ha establecido, que su 29

liberacin est relacionada con estmulos fisiolgicos y no fisiolgicos dependientes de calcio. Por medio de estudios de unin con radioligandos se ha podido comprobar que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal como parte de un prepropptido (precursor o preprotena) que se desplaza a las cisternas del retculo endoplsmico de las clulas, donde se desintegra como proprotena, y se desplaza hacia el aparato de Golgi, donde se produce su primera escisin proteoltica limitada, dando lugar a pptidos ms cortos, que se almacenan en grnulos neurosecretores dentro del citoplasma de la neurona. Una vez nerviosas. Probablemente la inactivacin de la sustancia P ocurre por medio de una metalo-endopeptidasa neutra la cual ejerce una accin selectiva sobre la sustancia P. Acciones fisiolgicas Las acciones fisiolgicas de la sustancia P en el aparato digestivo estn bien documentadas. Se sabe que stas son relativamente lentas y persistentes, y se desencadenan con concentraciones muy bajas del neuropptido, lo que indica la existencia de un receptor de alta afinidad. 1. Glndula salival Estimula la secrecin salival. Disminuye la actividad de la gastrina lo que disminuye la produccin de cido clorhdrico. Estimula la liberacin de histamina conjuntamente con el pptido intestinal vasoactivo. 3. Intestino delgado Aumenta la absorcin neta de agua en el intestino delgado. Incrementa la motilidad y la secrecin intestinal. Reduce la produccin de bilis heptica. 30 2. Estmago liberada, no es recaptada ni reciclada por las terminales

4. Hgado

5. Pncreas Incrementa la secrecin exocrina del pncreas. Provoca hiperglicemia por inhibicin de la liberacin de insulina e incrementa la de glucagn en el pncreas. 6. Sistema nervioso entrico Coordina la actividad de los plexos entricos. Otras acciones extradigestivas reconocidas que influyen en la funcin digestiva son: a) Acta como neurotrasmisor proinflamatorio y del dolor b) Acta como vasodilatador sistmico. c) Potente hipotensor. d) Favorece la extravasacin de plasma. e) Estimula la contraccin de los msculos lisos vasculares y extravasculares. f) Estimula la funcin quimiotctica de los neutrfilos, la proliferacin de linfocitos y la activacin de macrfagos y monocitos en el sistema inmune. g) Favorece la contraccin de la musculatura lisa de los bronquios (broncoconstriccin). Uso clnico de la sustancia P Su determinacin se ha realizado en pacientes con tumores carcinoides localizados en esfago, estmago, intestino delgado y grueso, donde se ha determinado concentraciones altas en sangre, lo que explica la aparicin de algunos sntomas y signos en estos pacientes como el rubor, la hipotensin y la diarrea. Estudios recientes en pacientes con enfermedad de Hirschsprung y de Chagas localizadas en el colon, se han observado disminuciones locales de los nervios intrnsicos del sistema nervioso entrico del intestino que contienen sustancia P, lo que explica la disminucin de la motilidad colnica.

POLIPPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO31

El polipptido intestinal vasoactivo contiene 28 aminocidos. Se localiza en todo el tracto digestivo por tcnicas inmunorreactivas en las clulas D1 localizadas desde el esfago hasta el recto y, adems en los pulmones, la placenta, las glndulas suprarrenales, el pncreas, la corteza cerebral, el hipocampo, el ncleo amigdaloide y en pequeas cantidades, en el hipotlamo y las clulas amacrinas de la retina. Mecanismo de liberacin En la actualidad no se conoce cules son los estmulos que liberan el polipptido intestinal vasoactivo a nivel del sistema nervioso central y perifrico, aunque se seala que la administracin de glucosa por va oral es el estmulo ms potente para liberar este polipptido. Este se almacena y libera por las terminales neurales de los sistemas nerviosos central y perifrico mediante estmulos despolarizantes. Mientras que en el aparato digestivo se libera al igual que la secretina al contactar con las clulas D1 el quimo cido procedente del estmago. Estudios realizados con el polipptido intestinal vasoactivo marcado radiactivamente, han puesto de manifiesto la existencia de receptores especficos en las membranas cerebrales, que al ser estimuladas por el polipptido incrementan los niveles de AMPC, hecho similar ocurre en los tejidos no nerviosos como el digestivo. Se desintegra en el hgado lo cual explica algunos de los fenmenos metablicos que se presentan cuando ste sufre alteraciones importantes de funcionamiento, como en la cirrosis. Acciones fisiolgicas Este polipptido muestra una gamma considerable de acciones fisiolgicas mediadas neuronalmente por lo que es considerado como un neurotrasmisor y neuromodulador. Para sus acciones es importante que el polipptido intestinal vasoactivo mantenga la secuencia N-His-Ser-Asp-Gly con lo cual aumenta su potencia en relacin directamente proporcional con la longitud de la cadena. Dentro de sus acciones fisiolgicas ms importante estn: 1. Glndula salivales

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Produce vasodilatacin de los vasos sanguneos de las glndulas salivales. 2. Esfago Relaja el esfnter esofgico inferior. Relaja el tono gstrico y disminuye la secrecin de pepsina y cido clorhdrico estimulada por la pentagastrina. Relaja el fundus gstrico. 4. Intestino delgado y colon Estimula la secrecin de agua, electrolitos (bicarbonato) y hormonas (somatostatina) en el intestino delgado. Conjuntamente con la sustancia P incrementa la secrecin intestinal y la liberacin de histamina. Relaja el esfnter anal. 5. Pncreas Estimula la liberacin de hormonas pancreticas (glucagn e insulina). 6. Hgado Estimula la liplisis y la glucogenenolisis heptica. 7. Vescula biliar y vas biliares Aumenta la secrecin y el flujo biliar al relajar la vescula biliar. 8. Vasos mesentricos Produce vasodilatacin de los vasos mesentricos. Otras acciones extradigestivas reconocidas son: a) Potente vasodilatador a nivel perifrico. b) Relaja el msculo liso de los pulmones y de la trquea. c) Aumenta los niveles de AMPc en el cerebro y otros sitios no nerviosos. d) Es uno de los responsable de la ereccin del pen al favorecer la vasodilatacin perifrica. e) Aumenta la liberacin por la hipfisis de la prolactina, la hormona luteizante y la hormona del crecimiento. 33 3. Estmago

Uso clnico del polipptido intestinal vasoactivo Los valores plasmticos son menores de 7 pmol/l y no aumentan mucho despus de ingerir alimentos. Su determinacin en sangre se utiliza para el diagnstico del sndrome de Verner-Morrison, clera pancretico o vipoma. Clnicamente se caracteriza por diarreas acuosas, hipopotasemia y aclorhidria, al existir un aumento de los niveles de polipptido intestinal vasoactivo. El diagnstico de este tumor es clnico, ultrasonogrfico y se confirma por la determinacin de radioinmunoensayo en plasma de valores sricos por encima de 30pmol/L.

BOMBESINA O PPTIDO LIBERADOR DE GASTRINAEl grupo de neuropptidos llamados bombesinas, comprende un gran nmero de pptidos, que en los seres humanos est representado por el pptido liberador de gastrina, el cual se encuentra ampliamente distribuido en las clulas neurales y endocrinas del tracto gastrointestinal. El pptido liberador de la gastrina esta conformado por 27 aminocidos con un fragmento terminal C similar al decapptido de la bombesina 14 hallada en la piel de las ranas. Coincidentemente, se ha encontrado que las mismas clulas D1 que producen el polipptido intestinal vasoactivo son las que sintetizan el pptido liberador de gastrina. Este pptido tambin existe en el sistema nervioso central (el hipotlamo, es la zona de mayor contenido) y en el sistema respiratorio. Mecanismo de liberacin Se desconoce su mecanismo de liberacin. No ha podido ser purificado en el aparato digestivo, aunque s detectado en la mucosa intestinal por mtodos inmunolgicos. Acciones fisiolgicas El pptido liberador de gastrina es considerado como un neurotrasmisor, lo cual explica las mltiples acciones que ejercen en el aparato digestivo. 1. Estmago

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Estimula la secrecin y la actividad mioelctrica del aparato digestivo. Estimula con potencia la secrecin de cido clorhdrico. Estimula la proliferacin de las clulas G favoreciendo la liberacin de gastrina independientemente del pH del medio. Contribuye con la seal de llenado y saciedad. Estimula la liberacin de otras hormonas gastrointestinales (colecistoquinina, polipptido pancretico, glucagn, polipptido inhibidor de gastrina).

2. Pncreas

Tiene efecto trfico directo sobre el pncreas e indirecto por medio de la estimulacin de la colecistoquinina.

Estimula la secrecin de insulina por el pncreas. 3. Vescula biliar y vas biliares Estimula la contraccin de la vescula biliar. Otras funciones reconocidas a nivel extraintestinal son: a) Acta como factor de crecimiento tumoral en el cncer del pulmn a clulas pequeas. b) Aumenta los niveles plasmticos de noradrenalina. c) Accin antidiurtica. d) Regula a nivel central la temperatura, favoreciendo la hipotermia. e) Efecto hiperglicmico y broncoconstrictor. f) Mediador en la liberacin de eritropoyetina. g) Estimula el sistema renina-angiotensina. h) Mantiene los ciclos circadianos del organismo. i) Estimula la liberacin de hormonas perifricas (hormona tiroidea, prolactina y del crecimiento). Uso clnico del pptido liberador de gastrina No se reportan hasta la actualidad uso clnico, pero se esperan estudios interesantes sobre el papel del pptido liberador de gastrina en la lcera

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pptica y la colelitiasis, como agente que pudiera participar en el control de las secreciones gstrica, pancretica y biliar. Como el pptido liberador de gastrina estimula potentemente la liberacin de gastrina, se especula la posibilidad de la existencia de un tumor denominado Bombesinoma que origina sntomas clnicos muy similares al sndrome de Zollinger Ellison.

ENDORFINASEl trmino endorfinas se debe a que los mamferos elaboran sustancias qumicas endgenas que activan receptores especficos para los opiceos exgenos, bautizada como morfina endgena al tener actividad similar a la morfina. Son hormonas de origen adenohipofisiario, placentario y gastrointestinal, aceptadas en la actualidad como componentes de los pptidos cerebro intestinales, con efectos semejantes a los opiceos, que son antagonizados por la naloxona. Hasta la actualidad en el ser humano se encuentran gran variedad de endorfinas reconocidas como alfa, beta y gamma la ms importante es la beta endorfina, conformada por 31 aminocidos, distribuida por todo el aparato digestivo. Mecanismo de liberacin Las endorfinas son liberadas despus de la ingesta de alimentos que contengan sustancias opiodes activas, como es el caf y en situaciones de inflamacin. Acciones fisiolgicas 1. Estmago y intestino Disminuye la motilidad intestinal. Aumenta el tono de las vas digestiva (cierre de los esfnteres), retardando el vaciamiento gstrico y del recto provocando en este ultimo estreimiento. Disminuye las secreciones glandulares del estmago y del intestino. 2. Vescula biliar y vas biliares

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Contrae el esfnter de Oddi y las vas biliares. Disminuye las secreciones glandulares de la vescula biliar. Disminuye las secreciones glandulares del pncreas.

3. Pncreas Otras funciones extradigestivas reconocidas son: a) Incrementa la liberacin de prolactina, de la hormona del crecimiento y de la hormona melanoestimulante. b) Inhibe la liberacin de hormona estimulante de la tiroides y de vasopresina. c) Analgsico sistmico. d) Incrementa la sntesis de corticosterona en las suprarrenales. e) Modular la actividad nerviosa de grupos de neuronas presente en el sistema nerviosos central.

Uso clnico de las endorfinas Muy poco se conoce sobre el papel de las endorfinas en las patologas digestivas dado que son sustancias recientemente reconocidas con acciones muy similares a la morfina.

ENCEFALINASLas encefalinas son dos pentapptidos, formados por cinco aminocidos, con la misma secuencia, salvo el ltimo de stos que en una molcula es leucina y en otra metionina, por lo cual se le denomina leuencefalina y metencefalina. Primero se encontraron en el cerebro y posteriormente se descubrieron en todo el sistema digestivo las concentraciones ms altas se encuentran en el antro gstrico, el duodeno y en el pncreas en una clulas endocrina denominada Y, las cuales son responsable de la produccin y liberacin de pptido derivados de la proencefalinas. Por mtodos inmunocitoqumicos se han encontrado en el plexo de Auerbach del aparato digestivo almacenado junto a otros pptidos y aminas. Mecanismo de liberacin

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Las encefalinas se liberan por las clulas Y por medio de estimulacin dependiente de calcio. Una vez liberadas, llevado a cabo sus acciones, luego son desactivadas mediante hidrlisis enzimtica ms que por medio de reabsorcin. Se degradan con rapidez y son inactivadas a travs de aminopeptidasas no especficas. Acciones fisiolgicas An no se conocen con exactitud las acciones de las encefalinas en el aparato digestivo, pero existen algunos indicios de que sus acciones provienen de los efectos potentes de la morfina al actuar como un neurotrasmisor y de inhibir la produccin de AMPc y GMPc en el intestino. 1. Esfago Contare el esfnter esofgico inferior. Disminuye el vaciamiento gstrico y la secrecin de cido clorhdrico. 3. Intestino delgado Inhibe la motilidad intestinal. Inhibe la contraccin y secrecin de agua en el intestino. 4. Vescula biliar y vas biliar Inhibe el peristaltismo vesicular. Aumenta el tono del esfnter de Oddi. Inhibe las secreciones biliares. 5. Pncreas Inhibe las secreciones pancreticas. Uso clnico de las Encefalinas No se conoce hasta la actualidad su uso clnico. 2. Estmago

POLIPPTIDO INHIBIDOR GSTRICOEl polipptido inhibidor gstrico consta de 43 aminocidos, se sintetiza en las clulas K presentes en la mucosa del duodeno, el yeyuno y el leo, donde se encuentra la mxima concentracin. Su estructura es muy similar al polipptido intestinal vasoactivo, secretina y glucagn.

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Mecanismo de liberacin Se libera en respuesta a la presencia intraluminal de glucosa, aminocidos y triglicridos. Se metaboliza en el rin, pero su tiempo de accin es mayor que el de la gastrina y la secretina. Acciones fisiolgicas 1. Esfago Reduce la presin del esfnter esofgico inferior. Retrasa el vaciamiento gstrico e inhibe la secrecin de cido clorhdrico y de pepsina. 3. Intestino delgado Aumenta la secrecin de agua y electrlitos en el intestino delgado. 4. Vasos mesentricos Aumenta el flujo sanguneo en el mesenterio. 5. Pncreas Estimula la actividad de la lipasa lipoprotena. Intensifica la liberacin de insulina estimulada por la glucosa (polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa). Uso clnico del polipptido inhibidor gstrico Hasta la actualidad no existen estudio en seres humanos que justifique su uso clnico, pero si se ha sugerido un papel importante en las manifestaciones clnicas iniciales en diabticos de edades tempranas. En obeso extremos se ha determinado la presencia de niveles elevados de polipptido inhibidor gstrico. Por lo tanto el polipptido inhibidor gstrico parece ser importante en la regulacin de la homeostasis de la glucosa, a travs de un mecanismo entero insular. 2. Estmago

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Captulomenudo estos

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Transmisores no peptdicos producidos en el intestinoAlgunas neuronas y otras clulas no neuronales producen mensajeros qumicos no peptdicos en el intestino y que constituyen un grupo importante de mediadores reguladores de la funcin gastrointestinal, que a mensajeros resultan blancos de intervenciones farmacolgicas en estados patolgicos.

ACETILCOLINALa acetilcolina es el principal regulador de la motilidad gastrointestinal, desempea un papel importante en el control de las secreciones gastrointestinales, las pancreticas y de funciones de la mucosa. La acetilcolina se sintetiza en las neuronas colinrgicas a partir de la colina, derivada del piruvato de la dieta, a partir por accin de la enzima acetil coenzima A y luego pasa a las terminaciones nerviosas donde por accin de la enzima colina acetiltransferasa, es acetilada y origina la acetilcolina en el citoplasma, donde se almacena en las vesculas sinpticas hasta que sea liberada. Mecanismo de liberacin La acetilcolina es liberada como respuesta a un potencial de accin. Aproximadamente unas 100 vesculas se unen a la membrana celular de la neurona y expulsan su contenido al espacio sinptico, de forma simultnea como respuesta al estmulo elctrico. La despolarizacin de la membrana celular permite la entrada de calcio inico por medio de un canal sodio dependiente del voltaje, que es esencial para la liberacin de la acetilcolina hacia el espacio sinptico. La acetilcolina liberada interacta con receptores muscarnicos y nicotnicos presentes en la membrana plasmtica de las clulas blanco, causando la despolarizacin de las mismas y desencadenando sus acciones, como por ejemplo, al unirse con el receptor M2 presente en el msculo liso gstrico y40

con el M3, receptor responsable de la regulacin colinrgica de la clula parietal, favorece la contraccin del estmago y la secrecin de cido clorhdrico por la clula parietal por citar un ejemplo. La acetilcolina es degradada en forma eficaz por la acetilcolinesterasa, produciendo colina y acetato, que son metabolitos inactivos. La colina derivada de este catabolismo es transportada nuevamente hacia la terminacin nerviosa donde es reutilizada para la sntesis de acetilcolina. Acciones fisiolgicas 1. Estmago Estimula la secrecin de cido clorhdrico y pepsina al 2. actuar sobre los receptores muscarnicos presentes en las clulas parietales. Aumenta la contraccin del estmago. Inhibe la liberacin de somatostatina, al actuar sobre los receptores muscarnicos que inhibe las clulas D. 3. Pncreas Estimula la secrecin de glucagn. Intestino delgado

SEROTONINALa serotonina fue aislada como sustancia activa y pura en 1948 y se le dio el nombre de 5- hidroxitriptamina en 1949. Es una amina aromtica, pertenece a la familia de las indolaminas y est compuesta por un anillo indol hidroxilado en la posicin 5 y una cadena lateral etilamnica. Se distribuye ampliamente entre animales, plantas y el hombre. Es producida por las neuronas entricas y las clulas enterocromafines de la mucosa intestinal y con notables efectos sobre la motilidad gastrointestinal. La serotonina en los mamferos se localiza en las clulas enterocromafines, las plaquetas y los mastocitos. La mayor parte de serotonina en el cuerpo se encuentra en la mucosa del tubo digestivo, sobre todo en el ploro y parte alta del intestino delgado.

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Se sintetiza a partir del triptfano, aminocido esencial presente en el torrente sanguneo que proviene de la dieta y es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica y llegar al sistema nervioso central. Tambin se forma y almacena en las neuronas llamadas triptaminrgicas del sistema nervioso central. El triptfano, una vez absorbido por el tracto gastrointestinal, se distribuye en todo los tejidos del organismo. Su paso por las distintas membranas, incluyendo la barrera hematoenceflica, se realiza por competencia de transporte con la tirosina. Mecanismo de liberacin La serotonina es liberada por las clulas enterocromafines del aparato digestivo, pasando a la luz del intestino, cuando se eleva la presin intraluminal dentro del rgano por la presencia de los alimentos. Acciones fisiolgicas 1. Estmago Aumenta la secrecin de moco por las glndulas gstrica. Antagonista de la accin de la histamina sobre la secrecin de cido clorhdrico. 2. Intestino delgado Aumenta el tono y la motilidad de la mayor parte del tubo digestivo. Facilita el reflejo peristltico. Estimula la contraccin del msculo liso tanto por efectos directos sobre el msculo como por medio indirecto al estimular las neuronas excitadoras del sistema nervioso entrico. 3. Sistema nervioso entrico

XIDO NTRICOA partir de los descubrimiento realizados por Furchgott y Zawadzki (1980) quienes en un principio consideraron al xido ntrico como factor relajante

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derivado del endotelio vascular, se han realizados mltiples estudios que demuestran que ste, adems de ser un mensajero qumico de algunos tipos celulares, tiene propiedades de neurotrasmisor. Sin embargo, difiere de los neurotrasmisores tpicos: posee un radical libre de corta vida que difunde a travs de las membranas y no se transporta por exocitosis. El xido ntrico es sintetizado a partir de la L-arginina por la accin del xido ntrico sintetasa, una enzima que en las neuronas est modulada por la calmodulina, en cuyo proceso utiliza oxgeno molecular. Existen dos clases diferentes de enzimas xido ntrico sintetasas: la forma constitutiva e inducible y el xido ntrico sintetasa neural. El xido ntrico sintetasa constitutiva es liberado por las clulas del msculo liso endotelial, las clulas endoteliales de los vasos sanguneos y las clulas inflamatorias, en particular los macrfagos, por medio de estmulos apropiados. Su actividad depende de la calmodulina y del fosfato del dinucletido de nicotinamida, adenina reducido y de la neosntesis de protenas. No depende de calcio. El xido ntrico sintetasa neural es muy sensible a la concentracin de calcio y la movilizacin de ste puede ser importante para la activacin fisiolgica del xido ntrico sintetasa en muchos tipos celulares. Mecanismo de liberacin La liberacin del xido ntrico se produce de manera pulstil, por el roce de la sangre sobre la capa endotelial del vaso y aumenta a medida que se eleva el gasto cardiaco. Una vez liberado, el xido ntrico es liposoluble y difunde fcilmente entre las membranas plasmticas de las clulas donde ejerce sus efectos al interactuar con molculas de la guanilil ciclasa, existe en forma citoplasmtica y asociada a la membrana, contiene un grupo hem que es el receptor intracelular de la xido ntrico sintetasa. La interaccin del xido ntrico con el ion hem activa a la guanilil ciclasa y por lo tanto produce mxido nitricoofosfato de guanosina cclico (GMPc) en el citoplasma. Adems, es muy inestable, por su reaccin con la oxihemoglobina y el superxido y por tanto su vida media es muy corta (6 segundos). Ambos

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productos, xido ntrico y GMPc constituyen un sistema de transduccin de seales cuyo papel no est totalmente dilucidado. Acciones fisiolgicas Las acciones del xido ntrico son de muy corta duracin como se ha explicado y rpidamente es oxidado a nitrato y nitrito. Entre las acciones fisiolgicas ms importantes se encuentran: 1. Estmago Protege contra la lesin microvascular aguda en el estmago y el intestino al incrementar el flujo sanguneo e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio, con lo cual protege la mucosa. 2. Intestino delgado y colon Induce la relajacin del msculo liso estimulado por vasodilatadores como la acetilcolina. Induce la vasodilatacin de la microcirculacin de la mucosa gastrointestinal. Inhibe la motilidad gastrointestinal. Importante mediador inflamatorio.

NORADRENALINALa noradrenalina es un neurotrasmisor de los nervios simpticos posganglionares que inervan principalmente ganglios, vasos sanguneos entricos y clulas del msculo liso. La noradrenalina es sintetizada a partir de la tirosina, que es captada por las terminaciones nerviosas adrenrgicas y convertida en dopa por accin de la tirosina hidroxilasa, enzima limitante de los niveles tanto de noradrenalina como de dopamina. La dopa decarboxilasa convierte a la dopa en dopamina, la cual es empaquetada en las vesculas secretoras. Dentro de las vesculas secretoras la dopamina - hidroxilasa convierte a la dopamina en noradrenalina. Mecanismo de liberacin

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Una vez que la noradrenalina es liberada hacia el espacio sinptico por exocitosis, interacta con sus receptores adrenrgicos presente en las clulas blanco donde ejercen sus funciones. Los receptores adrenrgicos pertenecen a la familia de los acoplados con las protenas G y constituyen algunos de los miembros ms estudiados, conocidos como receptores y con sus mltiples subtipos. El polipptido liberador gstrico estimula su liberacin a nivel perifrico. Acciones fisiolgicas Sus acciones en la periferia son breves dado a su rpida recaptacin hacia las terminaciones nerviosas, pasando hacia el citoplasma celular y almacenada nuevamente en vesculas y en las mitocondrias por accin de una monoaminooxidasa. Tambin la noradrenalina es captada por las propias clulas blanco, donde es inactivada por la monoaminooxidasa. Su principal accin en el aparato digestivo es: 1. Regular los mecanismos que intervienen en el proceso de alimentacin (hambre y saciedad).

DOPAMINALa dopamina conocida tambin como 3- hidroxitiramina, derivado de la tirosina, es un precursor en la sntesis de noradrenalina, considerado como un neurotrasmisor adrenrgico depresor. La dopamina es la catecolamina predominante en las clulas cromafines dispersas en toda la pared intestinal y en las neuronas del sistema nervioso central. Mecanismo de liberacin La dopamina una vez liberada de las clulas cromafines ejercen sus acciones por medio de la interaccin con receptores acoplados con la protena G, cuya secuencia se conoce (D1 a D5), localizadas en la membrana plasmtica de las clulas diana. Acciones fisiolgicas Sus acciones son de corta duracin dado que son terminadas por mecanismos de recaptacin similares a los de la noradrenalina. 1. Controla la motilidad voluntaria y las funciones cognitivas relacionada con la digestin.45

2.

En sinergia con la neurotensina inhibe la ingesta de alimentos. DE ADENOSINA

TRIFOSFATO

El trifosfato de adenosina es un neurotrasmisor que aparte de su papel en el metabolismo de la energa, la adenosina y la adenina tienen amplias acciones reconocidas en el aparato digestivo mediadas por receptores acoplados a las protenas G. Mecanismo de liberacin El trifosfato de adenosina esta contenido en todas las vesculas sinpticas, donde se libera simultneamente con los neurotrasmisores clsicos de los nervios simpticos, por lo que su liberacin depende del estimulo de las neuronas simpticas.

Acciones fisiolgicas Existen evidencias suficientes como para afirmar que el trifosfato de adenosina acta como un neurotrasmisor excitador en la periferia y en algunas reas del sistema nervioso central como son las neuronas del asta dorsal y del hipocampo y del aparato digestivo en este ltimo la accin fisiolgica ms reconocida es la relajacin del msculo liso del intestino.

HISTAMINALa histamina es una molcula hidrfila compuesta por un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno, distribuida en forma amplia en todo el reino animal. Fue sintetizada en 1907, y su actividad farmacolgica se reconoci despus de descubrir, en 1910 que era causa de algunos de los efectos del extracto de cornezuelo. Forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. La histamina se halla ampliamente distribuida en el cuerpo; existe en casi todos los rganos y tumores, pero la cantidad vara segn el rgano y la especie. Sus concentraciones en plasma y otros lquidos corporales son pequesimas, pero en el lquido cefalorraqudeo humano se halla en cantidades importantes. Las clulas cebadas son el sitio predominante de

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almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos; la concentracin de esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contienen gran nmero de dichas clulas, como la piel y las mucosas del rbol bronquial y de las vas digestivas, sobre todo en estmago e hgado. La histamina tambin esta presente en los troncos nerviosos perifricos, en las clulas cebadas del tejido conectivo de los troncos nervioso y en el sistema nervioso central donde puede ejercer funciones como neurotrasmisor. En casi todos los tejidos la histamina se deposita en los grnulos secretores de las clula cebada, excepto en la sangre, que lo hace en las clulas basfilas. La rapidez de recambio de la histamina en los grnulos secretores es pequea, y cuando los tejidos en que abundan las clulas cebadas agotan sus reservas se necesitan semanas para que se normalicen sus concentraciones. Los sitios de formacin de histamina fuera de las clulas cebadas incluyen las clulas de la epidermis, de la mucosa gstrica, de las neuronas del sistema nervioso central y las clulas de tejidos en regeneracin o con proliferacin rpida. Mecanismo de liberacin Todos los tejidos de mamferos que contienen histidina son capaces de sintetizar histamina a partir de la accin de la enzima descarboxilasa Lhistidina. Su liberacin desde los grnulos de las clulas de cebada se efecta de diversas formas: a) Desplazndola con un compuesto que establece competencia por el lugar de fijacin. b) Estimulando o facilitando el proceso de exocitosis del contenido de los grnulos, que producen desgranulacin de la clula, dependiente de calcio. c) Lesionando las clulas cebadas, como ocurre en los procesos inflamatorios. La sustancia P y el polipptido intestinal vasoactivo tambin favorecen su liberacin.

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Una vez liberada el recambio es acelerado, dado que se libera continuamente en vez de ser almacenada. Los metabolitos de la histamina una vez degradada poseen poca o nula actividad y son excretados por la orina. En la mucosa gstrica la produccin de histamina se debe fundamentalmente a los niveles de cido clorhdrico secretado por las clulas parietales. La mucosa gstrica posee grandes cantidades de histamina almacenada en los grnulos citoplsmicos de las clulas cebadas y en las clulas enterocromafines, que estn en contacto directo con las clulas parietales, con los mastocitos de todo el cuerpo, en las neuronas del tracto gastrointestinal y en los basfilos. Acciones fisiolgicas La histamina ejerce sus acciones por medio de la interaccin con tres receptores acoplados con las protenas G denominados receptores H1, H2 y H3, ubicados en las clulas diana. Dentro de las acciones reconocidas en el aparato digestivo tenemos: 1. 2. Glndula salivares Incrementa la secrecin salival. Estmago Incrementa la secrecin de cido clorhdrico tanto por la accin de la gastrina como por la actividad colinrgica de la acetilcolina. 3. 4. Intestino delgado y colon Incrementa la motilidad intestinal. Pncreas Incrementa la secrecin pancretica.

Otras funciones extradigestivas son: 1. Cardiovascular: a) Vasodilatador arteriolar. b) Aumenta la frecuencia y ritmo cardiaco. c) Disminuye la presin arterial. 2. Respiratorio:

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a) Incrementa la contraccin del msculo liso de los bronquios (broncoespasmo). 3. Sistema inmunolgico a) Mediador de la respuesta inflamatoria y la alergia.

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Captulo

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Hormonas o neuropptidos intestinales recientemente reconocidosEn este captulo se exponen algunas hormonas y neuropptidos intestinales recientemente reconocidos, con funciones muy especficas en el aparato digestivo y a nivel del sistema nervioso central como son el control del apetito, la saciedad y el peso corporal entre otras. Esta son: la leptina, la ghrelina, las orexinas, el neuropptido Y, el neuropptido YY, la amilina, la urogastrona, la guanilina o uroguanilina, la villiquina y la galanina entre otras.

LEPTINAEl nombre de leptina deriva de la raz griega leptos que significa delgado, lo que se debe a su evidente funcin en el control del peso corporal a travs de la regulacin del apetito. Es producida principalmente en el tejido adiposo blanco y en menor medida en el tejido adiposo marrn, el estmago, el hgado y en las clulas trofoblsticas de la placenta. La leptina se produce a partir de un precursor de 167 aminocidos, con una secuencia de 21 aminocidos que se escinde antes de pasar al torrente sanguneo. Los primeros 21 aminocidos del precursor se separan y originan la leptina activa a partir del aminocido 22 hasta el 167. La protena madura queda con 146 aminocidos y posee una estructura terciaria con un conjunto de cuatro hlices, similar a las citoquinas clase I. La molcula contiene un enlace disulfuro intercadena, que al parecer es necesario para su actividad biolgica. Su vida media en suero es de aproximadamente 25 minutos.

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Mecanismo de liberacin La leptina a nivel del estmago es liberada por las clulas principales y por grnulos de una clula especfica con funcin endocrina situada en la parte basal de la mucosa del fundus gstrico. Su eliminacin se lleva a cabo principalmente por va renal. La insulina, los glucocorticoides y los estrgenos son reguladores positivos de la sntesis de leptina es decir incrementa su liberacin, mientras que las catecolaminas, los andrgenos y los cidos grasos de cadena larga inhiben su sntesis a travs de sus receptores betaadrenrgicos. Los principales factores determinantes de los niveles de leptina en sangre son la edad, el sexo, la pubertad y la ingesta calrica. Acciones fisiolgicas La leptina realiza la mayora de sus efectos metablicos mediante la interaccin con sus receptores especficos localizados en el sistema nervioso central y en tejidos perifricos. Mediante diversos estudios se ha demostrado que la leptina realiza variadas e importantes funciones fisiolgicas como son: 1. Estmago 2. Pncreas 3. Hgado Antagoniza la accin de la insulina, estimula la gluconeognesis, la glucogenlisis, la liplisis e inhibe la lipognesis. 4. Sistema nervioso central Regulacin de los mecanismos del apetito y la saciedad. Regula la homeostasis de la glucosa. Inhibe la secrecin de insulina y aumenta la de somatostatina Aumenta la secrecin de bicarbonato y ejerce efecto citoprotector sobre la mucosa gstrica.

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a) b) c) d) e) f) g)

Regulacin

de

diversos

procesos

metablicos

y

funciones neuroendocrinas. Inhibe al neuropptido Y. Incrementa la actividad fsica y el calor corporal. Regula el inicio de la pubertad y la reproduccin. Controla el balance energtico. Favorece el crecimiento fetal y el peso en la etapa posnatal o adulta. Estimula la angiognesis en las clulas endoteliales. Regula la presin arterial. Interviene en la respuesta inflamatoria estimulando la liberacin de algunas citoquinas y la proliferacin de linfocitos TCD4 en el sistema inmunolgico. h) i) j) k) l) Incrementa los niveles plasmticos de la hormona luteinizante, la folculo estimulante y la testosterona. En el rin favorece la natriuresis. En el tiroides disminuye la secrecin de tiroxina y modula su accin termognica. Inhibe la secrecin de hormona corticocotropina y cortisol. En el endotelio vascular favorece la produccin de oxido ntrico. Uso clnico de la leptina La determinacin de leptina en el laboratorio se realiza por radioinmunoanlisis especfico o por ensayo inmunoenzimtico. Los niveles sricos de leptina en personas con normopeso oscilan entre 1 y 15 ng/ml, en cambio en individuos con un ndice de masa corporal superior a 30 se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso superiores. Debido al mayor porcentaje de grasa subcutnea y al papel de los estrgenos que aumentan la produccin de leptina por el tejido adiposo, la Otras funciones extradigestivas descritas son:

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concentracin srica es 2-3 veces mayor en mujeres que en hombres para un mismo ndice de masa corporal.

GHRELINARecientes investigaciones revelaron la existencia de una hormona producida en el estmago en las clulas X/A, que contienen grnulos densos y compactos denominada ghrelina. Su nombre, en ingls es ghrelin, castellanizado como ghrelina, en el que las dos primeras letras gh son las iniciales de la hormona del crecimiento, ya que la ghrelina, est muy relacionada con ella. Actualmente tambin ha sido localizada en el cerebro, el hipotlamo, el tallo cerebral, la hipfisis, la placenta, el ovario y los testculos. El descubrimiento y la clonacin en 1996 del receptor especfico de secretagogos de GH (R-GHS)3 puso de manifiesto la existencia de un ligando endgeno en este receptor. A finales de 1999, un equipo de investigadores japoneses demostraron que en las clulas A/X del estmago se produca un poderoso ligando endgeno de los receptores de secretagogos (R-GHS)3 situado en la hipfisis cerebral. Se trataba de la ghrelina, un pptido que consta de 28 aminocidos que presenta una esterificacin esencial para su actividad biolgica, es una n-octanoilacin en el residuo 3 de serina. Mecanismo de liberacin Su liberacin depende del contacto de los alimentos con las clulas A/X cual es inversamente proporcional a la cantidad de alimentos ingeridos. Por ello, en dietas hipocalricas y bajas en grasas, la respuesta fisiolgica, de contrarrestar, es una mayor sntesis y liberacin de ghrelina incrementado su concentracin en sangre. Esto tambin ocurre en pacientes con anorexia nerviosa, cuyos niveles de ghrelina llegan a duplicarse, por eso se sospecha que en algunos de estos desrdenes del apetito que llegan a situaciones lmites se desarrolla una resistencia a la accin normal de la hormona. Por el contrario, en pacientes con diversos tipos de obesidades los niveles de ghrelina estn disminuidos. Acciones fisiolgicas: 52

1. 2. 3.

Controla a travs del nervio vago la funcin gstrica y la secrecin de cido clorhdrico. Estimula y regula los mecanismos centrales del apetito. Controla la homeostasis del balance energtico. a) Potente secretagogo de la hormona del crecimiento. b) Estimula la secrecin de la hormona prolactina y de la adrenocorticotrpica.

Entre otras funciones extradigestivas son:

Uso clnico de la ghrelina Los niveles de ghrelina se encuentran disminuidos en sujetos obesos. En el caso de estados de mal nutricin como la anorexia y la caquexia, los niveles plasmticos de ghrelina se encuentran muy elevados y en el caso de la anorexia nerviosa se ha comprobado que la recuperacin del peso normaliza los niveles plasmticos de ghrelina hasta valores idnticos a los obtenidos en sujetos normales.

OREXINASLas orexinas son neuropptidos que estimulan el apetito. Se conocen dos tipos la orexina A y la B. La A esta compuesta por 33 aminocidos y la B por 29 aminocidos, ambas tienen 46% de similitud, presentan un residuos de N-piroglutamil-C amida y solo se diferencian por que la orexina A tiene dos intracadenas unidas por puentes disulfuro que no se encuentran en la B. Por mtodos de inmunoradiactividad o inmunohistoqumicos utilizando anticuerpos marcados con istopos radiactivos, se identific en el hipotlamo y tambin ha sido localizada en el estmago, en el intestino delgado y en el pncreas Mecanismo de liberacin No se conoce con exactitud su mecanismo de liberacin. Acciones fisiolgicas Aunque el descubrimiento de neuronas orexignicas a nivel perifrico (intestinal) se ha producido despus de su hallazgo cerebral, relatamos sus

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acciones perifricas, puesto que aclara cuestiones importantes del eje cerebro-intestinal. Las acciones conocidas de las orexinas son las siguientes: 1. Perifricas a) b) c) d) 2. Transmite al complejo dorso-vagal del cerebro las excitaciones mecnicas y humorales del intestino. Modula la motilidad gstrica. Modula la secrecin de insulina en el pncreas. Accin integradora