IBP: USO Y ABUSO

Autoras: Gloría Clavería Sancho.

Sandra Jiménez Asensio.

C. S. “La Almozara”

Fecha: 24 de Mayo de 2016

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN.…………………………………………………………………Pág.2

DATOS ESTADÍSTICOS EN LA UTILIZACIÓN

DE FÁRMACOS ANTIULCEROSOS……………………………………………Pág 2

FISIOLOGÍA BÁSICA SOBRE LA SECRECIÓN GÁSTRICA………………..Pág 5

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:

FAMILIAS DE ANTIULCEROSOS……………………………………………...Pág 9

INDICACIONES DE LOS IBP…………………………………………………....Pág 14

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA.CONSEJOS PARA OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO CON IBP.

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS………………………………....Pág 22

IBP Y EFECTOS ADVERSOS…………………………………………………....Pág 24

BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………..Pág 29

1

INTRODUCCIÓN.El tratamiento farmacológico de los trastornos digestivos relacionados con la secreción ácida en el estómago, así como la profilaxis de las lesiones en la mucosa,, ha variado sustancialmente a lo largo de las últimas décadas. Del empleo de antiácidos o de fármacos anticolinérgicos como la pirenzepina en los años 80, se pasó al uso de antihistamínicosH2 (anti-H2) como la cimetidina o la ranitidina. La aparición de los inhibidores de la bomba de protones en los años 90, supuso una novedad relevante en esta área. Gracias a su perfil farmacológico, estos medicamentos pasaron a ser primera opción terapéutica por delante de las alternativas disponibles, como los Anti-H2.Además, a lo largo de los años han incorporado nuevas indicaciones, como la profilaxis de lesiones gastrointestinales inducidas por antiinflamatorios no esteroides (AINE), que han aumentado su potencial utilización.

En los últimos años, y pese al descenso en el precio unitario, algunos IBP han pasado a situarse entre los medicamentos que más gasto suponen al Sistema Nacional de Salud en el ámbito extrahospitalario.

En cuanto al perfil de seguridad de los IBP, la AEMPS ha emitido notas informativas sobre el riesgo de hipomagnesemia o de interacción con clopidogrel y de disminución de su eficacia antiagregante.

DATOS ESTADÍSTICOS EN LA UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS

1. MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS EN ESPAÑA DURANTE EL PERIODO 2000-2012.

A lo largo de este periodo estudiado se han producido muchos cambios cambio en la oferta de antiulcerosos en España. Por un lado se ha comercializado esomeprazol (2002) y la asociación de famotidina/magnesio de hidróxido/calcio carbonato (2001).Pero lo más destacado es la desaparición de numerosos principios activos (mayoritariamente del grupo de Anti-H2): la asociación de ranitidina/citrato de bismuto (2007), nizatidina (2009), roxatidina (2009), dosmalfato (2010), cimetidina (2012), famotidina/magnesio hidróxido/ calcio carbonato (2012)

Los datos encontrados sobre el uso de antiulcerosos en España vienen expresados en el término DHD que significa la dosis por cada 1000 habitantes/día de un medicamento.

El consumo de antiulcerosos en España ha pasado de 33,3 DHD en 2000 a 136,8 DHD en 2012, lo que supone un incremento de 310,4% en parte explicado por el aumento del consumo de IBP (más del 500%). Estos últimos son el grupo más utilizado en todo el periodo, y ha pasado a representar el 65,4% del consumo total de antiulcerosos en 2000 al 96,2% en 2012.

2

Entre los IBP el más utilizado es el omeprazol, con 18,1 DHD en 2000 y 104,0 DHD en 2012. En el año 2012 omeprazol representó el 79,1% del consumo de los IBP y el 76,1% del consumo del total del grupo de antiulcerosos. El resto de IBP ( esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol) también han aumentado en este periodo aunque en menor medida que omeprazol en términos absolutos.

El consumo global de antagonistas del resceptor H2 hadisminuído a menos de la mitad, pasando de 10,4 DHD en 2000 a 4,9 DHD en 2012. Ha disminuido la utilización de todos los principios activos y se ha suspendido la comercialización de varios principios activos ( nizatidina, roxatidina, cimetidina, ranitidina/citrato de bismuto, famotidina/antiácidos), ranitidina y famotidina son los dos principio activos de este subgrupo que se mantienen en el mercado.

3

2. MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS EN OTROS PAÍSES DE EUROPA.

Los niveles de utilización en España son muy superiores a los declarados y publicados por organismos oficiales en otros estados. En España la utilización se concentra en el omeprazol mientras que en otros países la utilización de otros IBP distintos del omeprazol es superior. Así, en Dinamarca y en Noruega, llama la atención la inferior utilización y un diferente patrón: mientras que en España el IBP más utilizado es el omeprazol, en estos países nórdicos es el esomeprazol, que viene a representar el 33% del consumo de IBP en Dinamarca o el 46% en Noruega.En Italia la utilización pasó de 28,4% DHD en 2003 a 43,1DHD en 2007. En este caso, el principio activo más utilizado fue el lansoprazol, con 17,7 DHD en 2007, lo que representa el 48% de la utilización de IBP y el 41% de todos los antiulcerosos. Por detrás se sitúa el esomeprazol, con 6,7 DHD ( 18% de la utilización de IBP y 16% de todos los antiulcerosos).

Utilización de IBP y Anti-H2 en distintos países en 2007

4

3. MEDICAMENTOS ANTIULCEROSOS EN LA COMUNIDAD DE ARAGÓN

En un estudio realizado en 2009, en el Sector I de la Comunidad Autónoma de Aragón, en el ámbito hospitalario, se encontró que de 118 pacientes incluídos, atendidos en Servicios de Urgencias o dados de Alta en el Hospital, al 68,2% se les había pautado IBP. De estos tenían factores de riesgo reconocidos el 56,1% y el 12,1% no los tenían. Del 31,8% al que no se había pautado IBP, 14,6 % no tenían factores de riesgo y 17,2% sí los tenían.

4. EVOLUCIÓN DEL CONSUMO DE GENÉRICOS (EFG)

Para el conjunto de antiulcerosos, el porcentaje de utilización de genéricos ha sido elevado, pasando del 13,9% de la utilización total en el año 2000 al 72,6% para el año 2008. Buena parte de este crecimiento ha sido debido al omeprazol: más del 87% del omeprazol utilizado en 2008 fue a través de medicamentos genéricos.

5. CONSUMO EN IMPORTE Y EVOLUCIÓN DEL COSTE TRATAMIENTO DÍA.

Para todo el grupo, el consumo total en importe experimentó un crecimiento del 20% pasando de 550.667.502 euros en 2000 a una estimación de 671.665.075 euros en 2008. En términos unitarios, el coste tratamiento día medio total descendió un 63,9% pasando de 1,12 euros en 2000 a 0,40 euros en 2008. El mayor descenso de coste tratamiento día corresponde al omeprazol.

FISIOLOGÍA: SECRECCIÓN GÁSTRICA

1. COMPONENTES DEL JUGO GÁSTRICO.

La secreción gástrica se considera la primera fase significativa de la digestión al exponer a los alimentos a un PH bajo y al contacto con la pepsina lo que disocia las fibras de colágeno y la desnaturalización (proteolisis) de las proteínas presentes en la matriz celular. Esto, incorporado a la acción de mezcla del estómago permite el fraccionamiento de los alimentos en partículas más pequeñas.

La pepsina es secretada por exocitosis desde las células principales como un precursos inactivo el pepsinógeno, el cual se fragmenta auticatalíticamente

5

por el Ph bajo para producir pepsinógeno activo. Su función principal radica en realizar la digestión de la proteína ingerida.

La gastrina es producida por las células G ubicadas en el antro y es la mayor reguladora de ácido en respuesta al ingreso de alimento al estómago especialmente de tipo proteico. La gastrina estimula la producción de ácido por dos mecanismos: estimulación directa de la célula parietal a través de la liberación de histamina y por acción trófica sobre la célula parietal. Su acción se realiza por estimulación de receptores de colecistoquinina CCK2 presentes en la célula parietal y en las células enterocromafines.

La histamina es el mayor estimulador paracrino de ácido gástrico. se encuentra en los mastocitos gástricos y primordialmente en las células enterocromafines ubicadas en la mucosa oxíntica en proximidad directa con la célula parietal. La gastrina es el principal estímulo para la liberación de histamina y esta a su vez es el principal agente de la secreción de ácido mediado por receptor H2.

La somatostatina liberada desde las células D, que se encuentran dispersas en toda la mucosa gástrica, es un potente inhibidor de la secreción gástrica que ejerce por inhibición de la liberación de histamina. Su secreción se incrementa con la presencia de ácido y en forma directamente proporcional por los niveles de gastrina.

El factor intrínseco es una proteína de 45 KDa relativamente especializada y resistente al ácido producida por exocitosis en la célula parietal y que se fija a la vitamina B12 para permitir su posterior absorción en intestino delgado.

El moco gástrico es vertido hacia los pits glandulares por las células epiteliales superficiales de la mucosa oxíntica. Se reconocen dos tipos de moco gástrico.

El moco visible está constituído por mucinas (glicoproteínas) que forman un recubrimiento gelatinoso con una alta concentración de bicarbonato que protege el epitelio gástrico del ácido y de la pepsina. Las moléculas de mucina se entrelazan entre sí por puentes disulfuro y junto con los oligosacáridos que poseen le confieren una consistencia altamente viscosa que se expande fácilmente al hidratarse.

El moco soluble contiene también mucinas pero sin enlaces disulfuro que le confiere una consistencia menos visible y permite la lubricación del bolo alimentario y facilita su mezcla.

2. CONTROL DE LA SECRECCIÓN ÁCIDA.

La regulación de la secreción gástrica es un verdadero paradigma de funcionamiento gastrointestinal como un todo y depende de un intrincado balance de quimiotransmisores con acciones excitatorias e inhibitorias en forma simultánea.

Fase cefálica: Aun antes de que la comida sea ingerida, el estómago es preparado para recibir el bolo alimenticio a través de centros cerebrales que responden a estímulos visuales, olores, sabores e

6

incluso pensamientos relacionados con comida. Por vía vagal activan neuronas entéricas que liberan acetilcolina (actúa directamente sobre la célula parietal y la célula enterocromafín) y péptido liberador de gastrina ( en la vecindad de las células G libera gastrina que por vía sanguínea activa células parietales y principales).

Fase gástrica: Fase cuantitativamente más importante. La presencia de alimento en el lúmen gástrico estimula receptores químicos y mecánicos. Es así como los aminoácidos y péptidos de cadena corta son capaces de estimular la liberación de gastrina a partir de las células G. La distensión gástrica dispara receptores que inician por vía neural refleja la liberación de acetil colina.

Fase intestinal: Esta fase aporta solo una pequeña porción de secreción gástrica de ácido ante la presencia de alimento en el intestino. Sus mediadores son aún controversiales, entre los que se encuentra el neuropéptido relacionado con el gen de la calcitonina CGRP el cual actúa sobre las células D para inducir la liberación de somatostatina. Esta fase no se encuentra del todo entendida y se piensa que puede servir para esterilizar cualquier remanente alimenticio gástrico.

7

3. SECRECCIÓN DE ÁCIDO GÁSTRICO

El estómago humano produce aproximadamente un billón de células parietales que secretan 0,16M de ácido clohídrico. La célula parietal es altamente especializada en su funcionamiento, y tiene, tal vez, el proceso energético más costoso y de mayor transporte iónico del organismo humano. Posee en su membrana basolateral receptores de histamina, gastrina y acetil colina.En estado basal contiene estructuras de membranas especializadas conocidas como túbulo vesículas, e igualmente presenta invaginaciones de la membrana apical a manera de sacos ciegos conocidos como canalículos secretorios. Cuando la célula es estimulada, los canalículos se fusionan con la membrana apical. Las túbulo vesículas a su vez coalescen con los canalículos con lo que se logra un aumento de área de membrana glandular apical en contacto con el lúmen gástrico de hasta 10 veces el tamaño comparado con su estado basal. En reposo, las túbulo-vesículas son el sitio de almacenamiento de la mayoría de bombas de protones. Al activarse la célula, estas bombas se trasladan al lumen gástrico donde realizan en intercambio de H+ por K+. Concomitante con la activación de la bomba de protones se activan canales de cloro que acompañan al H+ eliminado y se descargan a través de la membrana basolaterales de la célula parietal iones de HCO3- para mantener en equilibrio el pH intracelular.

8

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: FÁRMACOS ANTIULCEROSOS.

1. ANTIHISTAMÍNICOS H 2.

Acciones farmacológicas: Actúan sobre los 3 mecanismos de producción de HCl. Inhiben la secreción ácida estimulada por histamina y gastrina y reducen la secreción estimulada por acetilcolina, disminuyendo tanto el volumen del jugo gástrico como su concentración en protones. También disminuyen la secreción de pepsina y potencian los aumentos postprandiales de gastrina. Su eficacia es mayor cuando se administran por la noche debido a que inhiben de manera predominante la secreción basal de HCl.Actúan selectivamente sobre los receptores gástricos H2, afectando apenas a los receptores H2 de corazón o bronquios, a la producción de factor intrínseco de Castle y la absorción B12. Carecen de efecto sobre la evacuación gástrica, la secreción pancreática y la presión del esfínter esofágico inferior.

Fármacos:o Cimetidina.o Roxatidina.o Nizatidina.o Ranitidina.o Famotidina.

9

Efectos adversos:o Inhibición de CYP450, neutropenias, anemias, hepatitis,

miolosupresión.

2. ANTIÁCIDOS

Neutralizan la acidez gástrica y proporcionan un alivio rápido del dolor. Corrigen los síntomas pero no favorecen la cicatrización ni impiden las recaídas. En ayunas su efecto dura solo 30 minutos, en camnio, si se toma una hora después de la comida, el antiácido neutralizará la acidez gástrica durante 8 horas. El antiácido se administrará cada hor en un enfermo que no ingiere alimentos, para mantener el pH gástrico dentro de límites aceptables.

Absorbibles o sistémicos:o Bicarbonato sódico.o Efecto rápido. Absorción intestinal, pudiendo producir

alcalosis metabólica, que va a ser compensada mediante su eliminación renal. Puede producir retención de sodio por lo que está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial o edemas. La formación de C02: produce gases, con la consiguiente distensión gástrica.

No absorbibleso Hidróxido de aluminio.

Posee propiedades astringentes debido a que el ión aluminio reacciona con las proteínas de la mucosa intestinal formando complejos. La constipación se previene asociando el hidróxido de aluminio con hidróxido de magnesio.

Puede producir hipercalcemias con posibilidad de formación de cálculos en las vías urinarias.

o Carbonato cálcico. Comienzo rápido y prolongado. Efectos adversos: Alcalosis lenta y aumento de

calcemia, con desequilibrio fosfocálcio y nefrocalcinosis

o Hidróxido de magnesio: Efecto antiácido muy rápido.

Combinaciones de antiácidos:o El Magaldrato es un complejo hidroximagnesio.aluminado

que reacciona con el ácido por etapas produciendo un efecto antiácido sostenido. Puede producir hipofosfatemia y osteoporosis en personas que ingieren dietas bajas en fósforo.

o El Almagato es un derivado dihidroxicarbonato hidratado de aluminio y magnesio. Produce un efecto rápido y prolongado, neutralizando el ácido clorhídrico, pepsina y ácidos biliares. Su uso debe ser esporádico. A largo plazo puede producir el síndrome de depleción de fosfatos (anorexia, malestar, debilidad muscular) osteoporosis y aparición de cálculos urinarios de oxalato cálcico.

10

o El Almasilato recubre las mucosas protegiendo las superficies erosionadas, produciendo na acción antiácida rápida y duradera.

o Ácido algínico es un hidrato de carbono coloidal hidrófilo que se extrae de las algas marinas. Carece de toxicidad y no se absorbe.

3. PROTECTORES DE LA MUCOSA

Sucralfato: Favorece la liberación de prostaglandinas estimulando el recambio celular y la secreción de moco y bicarbonato. Posee afecto citoprotector de la mucosa gástrica, protegiéndola de los efectos de la pepsina, HCl y sales biliares. Se adhiere selectivamente a la úlcera formando una pasta alrededor, y actúa absorbiendo pepsina y sales biliares. Uso con precaución en pacientes con insuficiencia renal. No debe emplearse durante el embarazo ni la lactancia.

Sales de bismuto: Inactiva a la pepsina in vivo. Se combina con las proteínas del borde ulceroso, protegiéndolo de la acción enzimática y estimulando la producción de moco. Se utiliza vía oral y con el estómago vacío. No se debe tomar con leche. Entre los efectos adversos a destacar el ennegrecimiento de las heces. Contraindicado en caso de embarazo ni en pacientes con insuficiencia renal

Prostaglandinas: Se sintetizan en la mucosa gastroduodenal. Hay varias prostaglandinas endógenas capaces de estimular la secreción de bicarbonato, incrementar el flujo sanguíneo de la mucosa y favorecer los procesos de transporte celular. El más empleado es el misoprostol, que inhibe la secreción de ácido clorhídrico y enzimas proteolíticas e incrementa la secreción de bicarbonato y mucina. El principal efecto secundario es la diarrea. No debe usarse en el embarazo porque incrementa la motilidad uterina.

Dosmalfato: Derivado flavonoide, actúa sobre la mucosa gastroduodenal y carece de efectos antisecretores. Se une a la mucosa formando una película, disminuyendo la actividad de la pepsina sin modificar su volumen y neutralizando parcialmente el pH gástrico. Estimula las defensas naturales de la mucosa gastroduodenal a través del aumento de la PGE2. Con ello se estimulan de manera indirecta los mecanismos defensivos dependientes de las protaglandinas, que, entre otros, incluyen el aumento de la secreción de moco, los fosfolípidos de la membrana, el bicarbonato, la renovación celular y el flujo sanguíneo. Controla rápida u eficazmente la sintomatologóa derivada de las lesiones en la mucosa inducidas por AINE.

4. INHIBIDORES DE ATP ASA H +- K + DEPENDIENTE.

Mecanismo de acción: Los IBPs, son profármacos que bloquean de manera irreversible la enzima ATPasa, Esta enzima interviene en otro importante mecanismo de formación de HCl que sólo actúa cuando se produce un estímulo de la secreción ácida. Los IBPs requieren una activación previa, penetrando en el canalículo secretor de la célula

11

parietal gástrica donde se acumulan. Se activan mediante la formación de un compuesto sulfonado y a continuación se unen a un residuo de cisteína de la bomba de protones mediante in enlace covalente. De esta manera, se bloquea la ATPasa de una forma permanente y como consecuencia también se bloquea la vía final común de la secreción de HCl.

Acciones farmacológicas: Producen supresión de la secreción ácuda gástrica durante largos periodos de tiempo, especialmente de la secreción nocturna. Existen pocas diferencias en el efecto antisecretor y estas son generalmente de tipo farmacocinético. El efecto es dependiente de la dosis y desde las primeras horas, la secreción disminuye entre el 50-80%. Acelera la cicatrización de las úlceras duodenales y el efecto es mucho más rápido que con los antago nistas H2. A las dos semanas de tratamiento cicatrizan entre 50-75% de las úlceras y a las 4 semanas un 95%.Los tratamientos prolongados aumentan niveles plasmáticos de gastrina. No se modifican ni la secreción de factor intrínseco de Castle ni los niveles plasmáticos de algunas hormonas 8tiroxina, cortisol, testosterona):

Farmacocinética: Son inestables en medio ácido, por lo que se presentan en gránulos con cubierta entérico, que deben ser ingerido enteros. La absorción oral se lleva a cabo en el duodeno y debido a que el HCl gástrico puede desnaturalizar el compuesto. Hay que advertir a los paciente de no abrir las cápsulas ni partir los comprimidos para no estropear el recubrimiento entérico que protege al producto.

Diferencias: Existen controversias entre las ventajas de los distintos compuestos. Rabeprazol es el más potente de todos los IBps. El esomeprazol es un enteroisómero del omeprazol, muy eficaz en pacientes por gastropatías por AINES. La duración del efecto antisecretor del esomeprazol es más prolongada, pero no se ha demostrado que sea más eficaz ni más seguro que el omeprazol a dosis quipotentes y tiene un coste muy superior al de los genéricos de omeprazol Una de sus ventajas es que puede administrarse por sonda nasogástrica o de gastrostomía, en pacientes con problemas de deglución, aunque se dispone de preparados para administración parenteral de los demás fármacos.El omeprazol y el lansoprazol han demostrado actividad antimicrobiana in situ frente a Helicobacter pylori, por inhibición selectiva de H. pylori ureasa, la cual es necesaria para la colonización gástrica. El lansoprazol es 4 veces más potente, por el hecho de inhibir directamente la actividad ureásica del germen, además de estimular la síntesis de inmunoglobulinas específicas.

12

13

INDICACIONES DE LOS IBP.

El motivo de que en España se prescriban los IBP un 70% por encima de la media europea muy probablemente esté relacionado con la prescripción inadecuada, y posiblemente el error más frecuente de indicación sea la profilaxis de lesiones gastroduodenales en pacientes con bajo (o incluso nulo) riesgo gastrolesivo como se ha demostrado en otros países.

Por todo ello es fundamental establecer claramente las indicaciones, y en la medida de lo posible, ajustarse a las mismas. Las indicaciones actuales recomendadas están recogidas en la siguiente tabla.

Indicaciones actuales de uso de IBP

Patología Dosis de omeprazol y tiempo de tratamiento

Úlcera gástrica y duodenal Omeprazol 20 mg/día 4-8 semanas

Síndrome Zollinger Ellison Omeprazol 20-60 mg/día

Profilaxis gastroenteropatía por AINE/AAS Omeprazol 20 mg/ día

Profilaxis úlcera de estrés Omeprazol 20 mg i.v./ día

Erradicación Helicobacter pylori Omeprazol 40 mg cada 12 horas 10-14 días

Hemorragia digestiva alta Bolo por vía intravenosa de Omeprazol 80 mg i.v. seguido de Omeprazol 40 i.v. cada 8 horas o perfusión 8 mg i.v. /hora 72 horas

Enfermedad por reflujo gastroesofágico Omeprazol 20 mg/ día 4-8 semanas.

Dispepsia no investigada y dispepsia Omeprazol 20 mg/día 4-8 semanasfuncional

Esofagitis, esófago de Barret y estenosis péptica

Esofagitis eosinofílica

Insuficiencia pancreática exocrina

Una indicación que puede suscitar controversia es la profilaxis de la úlcera de estrés. Actualmente se recomienda su uso en pacientes que se encuentran en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y que además presentan algún factor de riesgo como el antecedente de úlcera péptica, fracaso renal, coagulopatía, shock o sepsis grave, necesidad de ventilación mecánica, traumatismo craneoencefálico, quemaduras o realización de una neurocirugía.

14

En la hemorragia digestiva por úlcera péptica el uso de IBP ha demostrado reducir el resangrado frente al placebo. Respecto a la pauta de administración, las principales guías clínicas recomiendan su uso en perfusión continua a 8 mg/hora; sin embargo, recientemente, se han publicado dos estudios donde la administración en bolos i.v. y oral presentan una eficacia comparable a la perfusión continua.

En la dispepsia no investigada y funcional, los IBP representan una de las opciones de tratamiento frente a la erradicación de Helicobacter pylori y la realización de una endoscopia digestiva alta.

En la esofagitis eosinofílica se utilizan para el diagnóstico diferencial entre la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y la esofagitis eosinofílica respondedora a IBP; si bien empiezan a considerarse como primera línea de tratamiento para esta entidad.

Por último, en la insuficiencia pancreática exocrina que no responde al tratamiento con enzimas pancreáticos aislados, la administración de un IBP conlleva una mejora en la digestión de las grasas.

En base a lo comentado, por tanto, actualmente solo es recomendable utilizar IBP en los supuestos anteriormente descritos.

PROFILAXIS DE LA GASTROPATÍA POR AINEs:

La profilaxis de la gastroenteropatía por antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) es probablemente la indicación de IBP que más confusión produce entre los prescriptores de este medicamento. Las indicaciones de IBP en este tipo de pacientes se muestran en las próximas tablas.

FACTORES DE RIESGO GI A VALORAR EN PACIENTES QUE TOMAN AINES

• Edad > 65 años (o > 60 años, según distintas recomendaciones).

• Historia previa de úlcera o complicaciones GI (hemorragia, perforación).

• Dosis altas de AINE y/o durante tiempo prolongado.

• Terapia concomitante con fármacos gastrolesivos: otros AINES (incluido AAS a dosis antiagregantes), anticoagulantes, corticoides, antidepresivos ISRS.

• Comorbilidad grave (cardiovascular, renal, hepática...)

No hay evidencias que justiquen la gastroprotección de forma generalizada, pues aunque muchos medicamentos pueden causar efectos adversos en el aparato digestivo no hay evidencias que respalden esta práctica.

15

No es un objetivo de la gastroprotección aliviar los síntomas como dispepsia por AINEs, nauseas, vómitos, etc, ya que estos síntomas, aunque frecuentes, no son predictores fiables de complicaciones gastrointestinales. Tampoco el objetivo es evitar lesiones de la mucosa visibles por endoscopia, pues no está demostrada su asociación con complicaciones graves.

La gastroprotección con IBP únicamente está justificada en pacientes en tratamiento con AINEs que tienen asociados determinados factores de riesgo gastrointestinal (GI). El objetivo es evitar las complicaciones graves como la úlcera péptica perforada y el sangrado (el 50-60% de los casos no van precedidos de sintomatología). En estos casos es cuando la relación beneficio/riesgo se ha demostrado favorable.

Por tanto en todos los pacientes en tratamiento con AINEs se debería valorar la presencia de factores de riesgo GI para determinar el nivel de riesgo y la necesitad de gastroprotección con IBP.

Según las recomendaciones del National Institut for Health and Clinical Excellence y otros organismos de salud, los pacientes tratados con AINEs que deben recibir gastroprotección son los que presentan como mínimo alguna de estas características:

NIVEL DE RIESGO GI FACTORES DE RIESGO GIFACTORES DE RIESGO GIINDICACIÓN DE GASTROPORTECCIÓN

Riesgo bajo

Riesgo moderado

Riesgo alto

No hay factores de riesgo

1 ó 2 factores de riesgo

-2 ó más factores de riesgo-Historia complicaciones ulcerosas previas (hemorragia, perforación), especialmente si son recientes- Edad >75 años

No indicado IBP

Omeprazol 20mg/día (mientras esté en tratamiento con AINES)

El uso de IBP reduce pero no elimina el riesgo GI asociado a los AINEs, y no disminuye sus posibles efectos adversos cardiovasculares y renales. Por ello para los pacientes de riesgo bajo o moderado, con dolor de intensidad ligera o moderada y de patrón no inflamatorio, es preferible utilizar paracetamol. En caso de emplear AINEs, utilizar los menos gastrolesivos (ibuprofeno), durante el menor tiempo posible, a la dosis mínima eficaz, y sólo por el tiempo estrictamente necesario. Entre los IBP el omeprazol tiene la indicación de profilaxis de gastropatía inducida por AINES (indicación no contemplada en el caso del rabeprazol) y es el más eficiente.

16

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA: EMPLEO DE IBP EN LA PREVENCIÓN DE GASTROPATÍA SECUNDARIA A FÁRMACOS.

El Grupo de Trabajo Sector Zaragoza I Salud elaboró una Guía de Práctica Clínica en 2012, posteriormente revisada en 2014, sobre el empleo de los IBP en la prevención de gastropatía secundaria a fármacos.

Esta guía pretende ayudarnos a mejorar la calidad de prescripción, racionalizando recursos y costes innecesarios y evitando efectos no deseados tanto de la sobreutilización de estos fármacos como de su falta de uso en los casos en que están indicados. Pretende disminuir la variabilidad en la práctica clínica que existe en la prescripción del grupo de fármacos inhibidores de la bomba de protones

La finalidad de esta GPC es proporcionar unas recomendaciones para el uso de IBP, tanto en el ámbito de la atención primaria como en el de atención especializada.

Esta guía indica recomendaciones sobre los siguientes aspectos, teniendo en cuenta la edad del paciente, menor o mayor de 60 años, al que se plantea pautar un IBP:

Prevención primaria. Poblaciones de riesgo bajo, medio o alto para el desarrollo de evento

gastrointestinal. Pertinencia de asociar IBP en pacientes en tratamiento con AINE. Pertinencia de asociar IBP en pacientes en tratamiento con analgésicos no AINE. Pertinencia de asociar IBP en pacientes en tratamiento con antiagregantes. Pertinencia de asociar IBP en pacientes en tratamiento con anticoagulantes. Pertinencia de asociar IBP en pacientes en tratamiento con corticoides. Pertinencia de asociar IBP en pacientes en tratamiento con ISRS. Pertinencia de asociar IBP en pacientes polimedicados.

RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONESGUÍA DE REFERENCIA RÁPIDA:

PACIENTE MENOR DE 60 AÑOS CON TRATAMIENTO AGUDO CON AINE.

A. En pacientes menores de 60 años, sin síntomas de patología digestiva, y sin factores de riesgo de úlcera péptica ni HDA, a los que se paute tratamiento con AINE de forma aguda, se recomienda no asociar IBP.

B. Se propone utilizar IBP en pacientes menores de 60 años con alto riesgo de HDA en tratamiento con AINE de forma aguda.

17

PACIENTE MENOR DE 60 AÑOS CON TRATAMIENTO CRÓNICO CON AINE.

A. En pacientes menores de 60 años, sin síntomas de patología digestiva y sin factoresde riesgo de úlcera péptica ni HDA, que tengan pautado tratamiento con AINE de formacrónica, se recomienda no asociar IBP.

B. Se propone usar IBP en pacientes menores de 60 años, con factores de riesgo deHDA, en tratamiento con AINE de forma crónica.

PACIENTE MAYOR DE 60 AÑOS CON TRATAMIENTO AGUDO CON AINE

B. En pacientes mayores de 60 años, sin síntomas de patología digestiva y sinantecedentes de úlcera péptica ni HDA, a los que se pauten AINE de forma aguda, sepropone asociar IBP.

A. En pacientes mayores de 60 años, sin síntomas de patología digestiva y sinantecedentes de úlcera péptica ni HDA, en tratamiento con AAS que se pauteninhibidores COX-2 de forma aguda concomitantemente, se recomienda asociar IBP.

C. En pacientes mayores de 60 años, sin síntomas de patología digestiva y sinantecedentes de úlcera péptica ni HDA, en tratamiento con anticoagulantes que sepauten inhibidores COX-2 de forma aguda concomitantemente, se sugiere asociar IBP.

PACIENTE MAYOR DE 60 AÑOS EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON AINE

A. Se recomienda prescribir un IBP en pacientes mayores de 60 años a los que se pautaAINE de forma prolongada.

A. Se recomienda asociar un IBP en pacientes mayores de 60 años con antecedentes deHDA a los que se pauta un inhibidor COX-2 de forma crónica.

PACIENTES EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON ANALGESICO NO AINE

A. No se recomienda gastroprotección en pacientes en tratamiento con paracetamol adosis de hasta 4 g/día.

C. En pacientes que toman paracetamol y AINE se sugiere realizar la gastroprotecciónque esté recomendada por la utilización de los AINE, independientemente de la dosis deparacetamol.

C. En pacientes que toman paracetamol e inhibidores COX-2 se sugiere realizar lagastroprotección que esté recomendada por la utilización de los inhibidores COX-2,independientemente de la dosis de paracetamol.

C. Metamizol, pero no tramadol ni propifenazona, parece inducir un ligero incrementodel riesgo de hemorragia digestiva alta. Podría sugerirse la utilización de IBP enpacientes de alto riesgo.

18

PACIENTES EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON ANTIAGREGANTES

A. En pacientes menores de 60 años, sin síntomas de patología digestiva y sinantecedentes de úlcera péptica ni HDA, en tratamiento crónico con antiagregantes/AAS,se recomienda no asociar IBP.

B. En pacientes mayores de 60 años en tratamiento crónico con antiagregantes/AAS, sepropone asociar IBP.

A. En pacientes de cualquier edad en tratamiento con bajas dosis de AAS e historiaprevia de úlcera o sangrado gastrointestinal se recomienda asociar un IBP.

A. En pacientes en tratamiento concomitante con bajas dosis de AAS y AINE oinhibidores COX-2 se recomienda asociar IBP.

B. En pacientes menores de 60 años se propone usar IBP en tratamiento concomitantecon antiagregantes/AAS y anticoagulantes.

B. En pacientes en tratamiento con AAS y que presentan uno ó más factores de riesgose propone asociar IBP.

A. En pacientes en tratamiento con clopidogrel sin otros factores de riesgo asociados serecomienda no asociar IBP.

A. En pacientes en tratamiento con clopidogrel con factores de riesgo de sangradogastrointestinal, se recomienda no asociar IBP y asociar un antiH2.

B. En pacientes en tratamiento con clopidogrel que precisen IBP se propone no asociaromeprazol ni esomeprazol, y, se propone pantoprazol.

B. En pacientes en tratamiento con AAS que tienen historia de sangrado gastrointestinalprevia se propone asociar un IBP al tratamiento con AAS en lugar de sustituirlo porclopidogrel.

PACIENTES EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON ANTICOAGULANTES

B. En pacientes mayores de 60 años en tratamiento con anticoagulantes se proponeasociar IBP.

C. En pacientes en tratamiento crónico con anticoagulantes y AAS se sugiere asociarIBP.

B. En pacientes en tratamiento concomitante con anticoagulantes y AINE se proponeasociar IBP.

B. En pacientes con antecedentes de HDA o úlcera péptica en tratamiento conanticoagulantes se propone asociar IBP.

19

C. Se sugiere monitorizar INR, y, en caso necesario, ajustar la dosis de anticoagulanteen pacientes en tratamiento con omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol yrabeprazol.

C. En pacientes con tratamiento anticoagulante que precisen tratamientosimultáneamente con un antiinflamatorio, se ha sugerido que los inhibidores COX-2 noaumentan de forma significativa el riesgo de hemorragia digestiva respecto altratamiento con un anticoagulante solo.

PACIENTES EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON CORTICOIDES.

A. En pacientes de cualquier edad, en tratamiento con corticoides, si presentan factoresde riesgo de HDA se recomienda asociar IBP.

A. En pacientes mayores de 60 años en tratamiento con corticoides, si se pauta un AINEconcomitantemente aún de forma aguda, se recomienda asociar IBP.

C. Se sugiere pautar un IBP en lugar de otros métodos de prevención, debido a suconveniencia y perfil de seguridad relativamente bueno.

PACIENTES EN TRATAMIENTO CON ISRS.

C. En pacientes menores de 60 años, que precisen ISRS, no asociados a otros fármacosgastrolesivos y sin factores de riesgo, no hay evidencias suficientes para sugerir laindicación de gastroprotección.

C. En pacientes en tratamiento concomitante con ISRS y fármacos gastrolesivos comoAINE o antiagregantes se sugiere indicar gastroprotección.

PACIENTES POLIMEDICADOS

C: No hay evidencias suficientes para sugerir la indicación de gastroprotección enpacientes polimedicados sin factores de riesgo y cuyos tratamientos no se incluyan enlos apartados anteriormente citados.

Recomendaciones: A,B,C; √ recomendación por consensoTratamiento: agudo de 7 a 30 días; crónico más de 30 días.IBP: inhibidores de la bomba de protones; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; inhibidores COX-2:inhibidores de la ciclooxigenasa 2; AAS: Ácido acetilsalicílico; ISRS: inhibidores de la recaptación deserotonina.HDA: hemorragia digestiva alta; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico.

20

CONSEJOS PARA OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO CON IBP

A pesar del uso generalizado de los IBP, el desconocimiento de la dosis a utilizar o el horario de administración pueden reducir su efectividad. Por tanto, es importante conocer y explicar al paciente cuándo y cómo debe tomar los IBP.

Se recomienda administrar los IBP en ayunas y unos 30 minutos antes de la ingesta, ya que la presencia de alimentos en el estómago disminuye su absorción. Además, la administración en ayunas consigue que el pico de concentración plasmática coincida con el máximo número de bombas de protones activadas. En la ERGE nocturna, se ha visto que la administración de omeprazol antes de la cena alcanza niveles inhibitorios de ácido mayores que si se administra antes del desayuno. Por otro lado, en pacientes con ERGE la administración de dos dosis diarias frente a una sola dosis doble es más efectiva, aunque dificulta el cumplimiento terapéutico.

En relación a la dosis, esta debe individualizarse en función de la indicación clínica y la respuesta terapéutica. En la ERGE, según la intensidad de la sintomatología, se pueden alcanzar dosis de hasta 80 mg diarios de omeprazol. Esomeprazol 40 mg dos veces al día podría alcanzar respuestas mayores que omeprazol 80 mg/día. Se ha sugerido que la monitorización de pH gástrico durante el tratamiento puede ayudar a identificar los pacientes no respondedores al IBP a las dosis prescritas, pudiéndose aumentar la dosis hasta conseguir un correcto control, definido como pH mayor de 4 durante un mínimo de 16 horas. Sin embargo, la incomodidad de la prueba y el coste de la misma hacen no recomendar esta práctica clínica de forma sistemática.

En la erradicación del H. pylori actualmente se recomienda, para optimizar la eficacia erradicadora, la utilización de dosis dobles de IBP. Un reciente metaanálisis ha observado que con dosis dobles de IBP la tasa de curación se incrementa un 8% comparado con el empleo de dosis estándar. Otro metaanálisis ha demostrado que cuando el IBP se administra cada 12 horas, frente a una vez al día, las tasas de curación son también superiores.

Las interacciones de los IBP con otros fármacos son escasas; sin embargo, la prescripción de IBP con clopidogrel es una de las que más se han visto cuestionadas ante la sospecha de un aumento de los eventos cardiovasculares. Este hecho condicionó el envío de comunicados por parte de la FDA y la European Medicines Agency (EMEA) en los que advertían sobre este riesgo e incluso desaconsejaban el uso concomitante de IBP y clopidogrel en pacientes con riesgo cardiovascular. La Agencia Española del Medicamento desaconseja el uso de clopidogrel con omeprazol y esomeprazol, a pesar de la falta de estudios sólidos, y la FDA recomienda como alternativa el pantoprazol en este tipo de pacientes.

Dada la ausencia de evidencias definitivas parece que lo prudente sea sopesar adecuadamente los riesgos gastrointestinales y los riesgos cardiovasculares de cada paciente.Allá donde el riesgo gastrointestinal sea evidente, debemos ejercer una acción terapéutica de prevención efectiva con IBP. Ello no obvia, desde luego, que se deban ejercer otras acciones que minimicen las posibles interacciones (por ejemplo, administrar el IBP en una franja horaria totalmente diferente al del clopidogrel; mañana vs. noche)

21

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS: En cuanto a las interacciones con otros fármacos, pueden producirse a través de dos mecanismos:

El primero se debe a la alteración del pH gástrico, lo que puede alterar la absorción de ciertos fármacos. Así, el uso de IBP disminuirá la absorción de ketoconazol, itraconazol, vitamina B12 y calcio. Por el contrario, aumentará la absorción de digoxina, furosemida, ácido acetilsalicílico y nifedipino.

El segundo mecanismo y el más estudiado se relaciona con el mecanismo de metabolización hepática a través de la inhibición competitiva del citocromo P450 (isoenzima CYP2C19), lo que puede prolongar la eliminación de fármacos o reducir el paso a sus formas activas, como la fenitoína, el diazepam, algunos antagonistas de la vitamina K (como la warfarina o el acenocumarol) y benzodiacepinas con metabolismo hepático por el citocromo p450 (como flurazepam y triazolam pero no lorazepam u oxazepam). El rabeprazol y pantoprazol son los fármacos del grupo con menor riesgo teórico de interacción.

o IBP Y BENZODIAZEPINAS

Los IBP pueden aumentar los niveles séricos de las benzodiacepinas metabolizadas por oxidación, como el diazepam, flurazepam o triazolam, excluyendo el lorazepam u oxazepam que se metabolizan por conjugación.

o IBP Y LEVOTIROXINA

La interacción de IBP con levotiroxina está descrita en un reciente estudio observacional donde se mostró un aumento significativo de las concentraciones de TSH (> 5mU/l) en el 5,6% de los pacientes tratados con IBP, por lo que esta combinación puede afectar a la eficacia de la levotiroxina. Se recomienda por tanto que la pauta de levotiroxina se tome 1 hora antes o 4 horas después de la administración de los IBP.

o IBP Y ANTICOAGULANTES ORALES

En el caso de los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K, no se considera necesario cambiar el omeprazol por otro IBP, sólo ajustar la dosis del anticoagulante según el valor del International Normalized Ratio (INR).

o IBP Y CLOPIDOGREL

En relación a la interacción del clopidogrel con omeprazol y esomeprazol, la evidencia científica continúa sin ser concluyente, con la publicación de

22

numerosos estudios en ocasiones contradictorios en lo que respecta a la repercusión clínica de la interacción y el efecto de clase, no pudiéndose descartar de manera definitiva.

El clopidogrel y la ticlopidina son derivados de las tienopiridinas con acción antiagregante plaquetaria que conlleva un mayor riesgo de hemorragia digestiva, sobre todo en pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva y de úlcera péptica. El más usado actualmente es el clopidogrel que se transforma en el metabolito activo en el hígado mediante los isoenzimas del citocromo P450, fundamentalmente CYP2C19 y CYP3A4. Dichos isoenzimas intervienen también en la metabolización de todos los IBP, y por ello estos fármacos, al producir una inhibición de los mismos, inducen una menor activación metabólica del clopidogrel. El prasugrel es una nueva tienopiridina que solo requiere un paso metabólico de las isoenzimas hepáticas CYP para convertirse en un agente activo. Por ello, produce una inhibición plaquetaria más rápida, pronunciada con dosis inferiores y menos variabilidad de respuesta, siendo más ventajoso en situaciones que requieren una rápida inhibición plaquetaria. Igualmente, la respuesta al prasugrel no se ve tan afectada por el uso concomitante de inhibidores de CYP.

Varios organismos internacionales y comités de expertos se han pronunciado al respecto. La EMA (European Medicines Agency) publicó una alerta en mayo de 2009 (matizada en marzo de 2010) indicando que el clopidogrel podría ser menos eficaz en pacientes con IBP y por ello aumentar el riesgo de efectos adversos cardiovasculares. La FDA se pronunció en unos términos similares en el 2010 y la AEMPS publicó una alerta en la que recomendaba no usar ni omeprazol ni esomeprazol en combinación con clopidogrel y permitía el uso de los otros IBP.

Durante el año 2015 se han publicado al menos 5 estudios más que tratan de correlacionar el uso de los IBP con clopidogrel con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares sin que finalmente podamos obtener más datos concluyentes: si bien los estudios observacionales apuntan a una interrelación IBP-clopidogrel, esta interacción no es detectable clínicamente en ensayos clínicos aleatorizados.

Por ello, en base a los datos actualmente disponibles, en los pacientes con síndrome coronario agudo o sometidos a revascularización coronaria y tratados con tienopiridinas se debe prescribir un IBP cuando exista una clara indicación para ello y, sobre todo, en aquellos con antecedentes de úlcera péptica o de hemorragia digestiva alta. En cualquier caso, se debe ser cauto y tratar de promover más estudios prospectivos y aleatorizados que arrojen luz sobre esta posible interacción.

23

IBP Y EFECTOS ADVERSOS: La tolerancia general de los IBP es buena. Las reacciones adversas más conocidas son:

Frecuentes (1-5%): cefalea y trastornos gastrointestinales (dolor abdominal,diarrea, estreñimiento, flatulencia, náuseas).

Poco frecuentes (<1%): mareo, vértigo, exantema, edema periférico, insomnio,aumento de enzimas hepáticos.

Sin embargo, como podemos ver a continuación se han publicado estudios que los relacionan con posibles efectos adversos poco frecuentes, pero potencialmente graves, y muchos de ellos relacionados con el uso prolongado de estos fármacos. Este hecho adquiere gran importancia por su elevado consumo.Por estas razones, se considera en la actualidad indispensable usar la dosis de IBP más baja y durante el menor tiempo posible para lograr las metas terapéuticas deseadas.

1) IBP E HIPERSECRECIÓN ÁCIDO DE REBOTE. La hipersecreción ácida de rebote con frecuencia se presenta tras la interrupción de la terapia antisecretora durante periodos prolongados. Esta hipersecreción ácida de rebote se relaciona con todos los antisecretores, relacionando la magnitud con el grado y duración del tratamiento dificultando la interrupción del mismo. En consecuencia se origina un aumento de la prolongación y el uso crónico de IBP para paliar síntomas que el propio tratamiento ha desencadenado.

2) IBP Y OSTEOPOROSIS, RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS. Estudios observacionales indican que los IBP pueden aumentar el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, entre un 10% y un 40% a dosis altas y en tratamientos superiores a un año, sobre todo en pacientes de edad avanzada o en presencia de otros factores de riesgo de fractura.

3) IBP E INFECCIONES ENTÉRICAS Y NEUMONÍA: Los IBP pueden aumentar el riesgo de infecciones entéricas debido a la alteración en la flora bacteriana intestinal provocada por la supresión de la secreción ácida. En una revisión sistemática, el uso de IBP se asoció con un ligero aumento de infecciones por C. difficile [RR 2,05 (1,47-2,85)]. Aunque la infección nosocomial por C. difficile es una cuestión clínicamente importante, es probable que medidas de higiene y de lavado de manos contribuyan mejor al control de dicha infección que cualquier restricción en el uso de los IBP. La secreción de ácido gástrico disminuida también puede promover la colonización gástrica por microorganismos y posiblemente la invasión pulmonar por aspiración, causando neumonía. Algunos estudios observacionales muestran un pequeño aumento de la incidencia de neumonías en pacientes tratados con IBP, si bien el diagnóstico de ERGE, que se asocia por sí mismo con un riesgo aumentado de neumonía, puede ser un factor de confusión. Por tanto, la relación causal no está establecida.

24

4) IBP Y NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA.En los últimos años, varias publicaciones de centros de Farmacovigilancia señalan a los IBP como posibles causantes de nefritis intersticial aguda (NIA). La NIA por fármacos responde a un mecanismo autoinmune, en el que el fármaco activa el sistema inmune que produce el daño renal. Principalmente se relaciona con AINE, analgésicos y antibióticos, pero a la vista de los últimos datos, habría que considerar también a los IBP. El tiempo necesario para desarrollar la NIA es variable, desde horas a meses. La recuperación ocurre generalmente con la retirada del tratamiento, pero a veces puede no ser completa. Se desconoce si un paciente que ha desarrollado NIA con un IBP puede ser tratado posteriormente de una manera segura con otro IBP.

5) IBP Y CÁNCER GÁSTRICO La hipergastrinemia producida por los IBP induce la hiperplasia de células enterocromafines y aumento del riesgo de tumores carcinoides. Hasta el momento, no se ha podido establecer una relación causal entre el consumo de IBP y el cáncer gástrico, pero en el año 2012 se publicó el primer caso de carcinoma secundario a hipergastrinemia por IBP tras más de quince años de tratamiento.

6) IBP Y ALTERACIONES DE LA ABSORCIÓN INTESTINAL: VITAMINA B12 Y CALCIODebido a la inhibición de la secreción ácida, existe un riesgo teórico de que disminuya la absorción de algunos nutrientes como el hierro, la vitamina B12 o el calcio. Sin embargo, la evidencia que asocia el déficit de vitamina B12 con el tratamiento a largo plazo de IBP se basa en estudios observacionales retrospectivos de reducido tamaño muestral y los resultados obtenidos son dispares. En la práctica, este déficit es poco probable en los pacientes en tratamiento con IBP si la dieta es adecuada. Tampoco se ha demostrado clínicamente la relación entre el déficit de hierro y el uso de IBP. Por lo tanto, actualmente no está justificada la monitorización rutinaria de niveles de vitamina B12 ni de hierro en pacientes en tratamiento continuado con IBP.

La aclorhidria producida por los IBP puede hacer disminuir la concentración de vitaminas como la B12, especialmente en pacientes de edad avanzada. El uso prolongado de IBP se ha asociado a un posible aumento del diagnóstico de déficit de Vitamina B12, de mayor magnitud cuando se utilizan dosis elevadas. Sin embargo recientes ensayos (SOPRAN y LOTUS) no han encontrado diferencias significativas en este sentido.

7) HIPOMAGNESEMIA. Los niveles de magnesio en sangre dependen del balance entre la absorción intestinal y la excreción renal. Habitualmente, la hipomagnesemia aparece por disminución en el consumo o la absorción, por exceso de pérdidas (urinarias o gastrointestinales) o por alteración en el transporte.Recientemente, se ha asociado la hipomagnesemia con el uso de los IBP a largo plazo. Se trata de un efecto adverso con una prevalencia desconocida que ha provocado gran controversia entre los prescriptores. A pesar de no conocerse completamente el mecanismo biológico de la hipomagnesemia asociada a los IBP, se cree que el aumento

25

de pH producido por estos fármacos alteraría el receptor transitorio del canal potencial de melastatina, reduciendo así el transporte activo del magnesio y su absorción.A pesar de que los IBP se empezaron a comercializar en 1989, el primer caso publicado de IBP e hipomagnesemia data del año 2006. Tras esto, se han publicado varios estudios observacionales que han evaluado la asociación entre el consumo de IBP y la hipomagnesemia con resultados contradictorios o con muy baja prevalencia.A pesar de la poca consistencia de los estudios, en 2011 tanto la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) como la Food and Drug Administration (FDA) y la Australian Medicines Safety Update of Therapeutic Goods Administration, publicaron una nota informativa donde se aconsejaba valorar dicha posibilidad diagnóstica ante la aparición de síntomas compatibles en el tratamiento prolongado con IBP y determinar los niveles de magnesio al inicio y periódicamente en ciertas situaciones. Más tarde, en una revisión sistemática y metaanálisis de 2014 se observó una asociación entre la toma de IBP y la hipomagnesemia; sin embargo, la elevada heterogeneidad entre los estudios impidió alcanzar una conclusión definitiva. En el estudio transversal de Luk donde se recogieron 693 pacientes que consumían IBP y presentaban hipomagnesemia, se observó que el riesgo de hipomagnesemia puede variar entre los IBP, siendo más alto con el pantoprazol y el más bajo con el esomeprazol.

CARACTERISTICAS COMUNES EN LOS CASOS CON HIPOMAGNESEMIA ASOCIADA A IBP:

Clínica previa de hipocalcemia durante semanas o meses previos al ingreso. Larga exposición a IBP. Ingreso por hipomagnesia grave con hipocalcemia severa. Síntomas más frecuentes: fatiga, inestabilidad, parestesias, tetania, convulsiones,

ataxia, delirio, arritmias ventriculares, diarrea y otros síntomas intestinales. Función renal de magnesio normal, lo que implica deterioro en la red de

absorción intestinal, se descartan otras causas de hipomagnesemia. Respuesta favorable a corrección con Magnesio i.v. Las concentraciones plasmáticas de magnesio se normalizan tras ser retirado el

tratamiento con IBP. Reexposición positiva, nueva hipomagnesemia al volver a tomar un IBP. Las biopsias de intestino delgado y de colon realizadas a algunos pacientes no

mostraron anormalidades histológicas que sospecharan malabsorción intestinal.

Muchos de estos pacientes presentaron signos de hipomagnesemia durante años y tuvieron que ser ingresados en varias ocasiones en el hospital antes de que se sospechara que podía estar relacionado con el tratamiento con IBP. Esto sugiere que los médicos no habían reconocido la asociación, posiblemente esta pueda ser la causa directa de que exista una importante infranotificación. La prevalencia de hipomagnesemia es desconocida y se ha descrito con todos los IBP: Omeprazol Rabeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol y Pantoprazol.Se recomienda considerar la determinación plasmática de magnesio al inicio y periódicamente a pacientes sometidos a tratamientos prolongados con IBP, y aquellos que tomen medicamentos que puedan reducir los niveles plasmáticos de magnesio, como digoxina o diuréticos. Sospechar hipomagnesemia ante la aparición de sintomatología compatible no explicada en pacientes en tratamientos prolongados con IBP.

26

8) IBP Y ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA (ERC).Es conocido que los IBP han sido asociados con el desarrollo de Nefritis Intersticial, pero en 2015 se han extraido los resultados de un gran estudio observacional realizado a un total de 10482 pacientes basado en datos del riesgo de arteriosclerosis en la cohorte de Communities y el Sistema de Salud de Geisinger donde se ha demostrado la asociación entre el empleo de IBP y un mayor riesgo de padecer Enfermedad Renal Crónica (ERC). El estudio concluyó además que futuras investigaciones deberían estudiar la seguridad de los IBP respecto a la ERC y evaluar si la limitación de su uso reduciría su incidencia.

9) IBP y DEMENCIA. En 2015, un estudio alemán sobre Envejecimiento, Cognición y Demencia en pacientes de cuidados primarios divulgó que entre 2911 personas de más de 75 años, el empleo de inhibidores de bomba de protones fueron asociados con un riesgo aumentado de demencia (la proporción de riesgo, 1.33 [el 95 % CI, 1.04-1.83) y un riesgo aumentado de enfermedad Alzheimer (1.44 [95%CI, 1.01-2.06]).

Otro estudio ha sido realizado en Alemania en 2015 por el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas y el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Bonn, entre otras instituciones del mismo país, para valorar la asociación entre el uso de IBP y riesgo de demencia en ancianos. Este estudio se realizó a un total de 73679 participantes de más de 75 años y sin demencia de base. El grupo de pacientes que recibió medicación regular con IBP (n = 2950; [SD] edad, 83.8 [5.4] años; 77.9% mujeres) demostró tener un riesgo considerablemente aumentado de incidencia de demencia comparada con los pacientes no que recibieron IBP como medicación (n = 70729; [SD] edad, 83.0 [5.6] años; 73.6%female) (HR, 1.44 [95%CI, 1.36-1.52]; P <.001).

10) IBP Y COMPLICACIONES EN EL PACIENTE CIRRÓTICO: Numerosos estudios han sugerido que el uso de IBP en pacientes con cirrosis incrementa el riesgo de PBE, pero otros arrojan conclusiones opuestas En un reciente metaanálisis de Xu se concluye que estos fármacos usados en pacientes con cirrosis y ascitis incrementan el riesgo de PBE de forma significativa con una OR 2,17 (IC95% 1,46-3,23), aunque con una heterogeneidad alta (I2 = 85.6%).

En el estudio de Merli se sugiere que el tratamiento crónico con IBP incrementa la prevalencia de infecciones, particularmente en aquellos pacientes con hepatopatía severa, hospitalizados en los últimos 6 meses o que han sufrido una infección en el año previo. Estudios experimentales con modelos animales (ratas) evidencian que los IBP inducen un sobrecrecimiento bacteriano intestinal.Sin embargo, el factor predominante que determina el riesgo de infección en los pacientes cirróticos es el estadio funcional, siendo la probabilidad tres veces mayor en los grados Child-Pugh B y C, respecto al grado A, pudiendo ser un factor contribuyente el aumento de la permeabilidad intestinal producido por estos fármacos, hipótesis que apoyan otros estudiosSe precisan futuros estudios prospectivos bien diseñados para clarificar la relación de los diferentes tipos de IBP con el riesgo de infección en pacientes cirróticos, así como el potencial efecto en dicho riesgo de la dosis y duración de la terapia.En resumen, el uso de IBP en pacientes con cirrosis hepática, particularmente en aquellos con descompensación, podría ocasionar un efecto deletéreo y por tanto, deben

27

ser indicados de forma cuidadosa e individualizada en este subgrupo. La secreción ácida está reducida en estos pacientes, por lo que no hay suficiente evidencia que indique su uso como profilaxis de las complicaciones pépticas de pacientes con gastropatía de la hipertensión portal o varices esofágicas.

CONCLUSIONES:

En resumen, y en base a todo lo anteriormente comentado, los puntos considerados en el posicionamiento de la SEPD en relación a los IBP y sus posibles efectos adversos graves son:

1. En general, se puede afirmar que los IBP son un grupo farmacológico seguro con efectos adversos escasos y en su mayoría, leves.

2. La consideración de los IBP como un simple “protector” gástrico sin prácticamente efectos adversos ha disparado su utilización en muchos casos sin una indicación clara o por síntomas no asociados a una hipersecreción ácida.

3. Desde la SEPD se subraya la necesidad de utilizar los IBP solo cuando estén indicados, por el tiempo necesario, a la dosis mínima eficaz y siempre bajo prescripción facultativa.

4. Son varios los efectos adversos potencialmente graves, que se han relacionado con la administración continuada y a largo plazo de los IBP, pero la evidencia que apoya la asociación de estos efectos secundarios con el uso de IBP es difícil de interpretar y carece del peso necesario pudiendo estar sesgada en muchos casos.

5. No obstante, existen efectos adversos con una morbimortalidad no despreciable por lo que se debe vigilar, especialmente en situaciones de riesgo la adecuada prescripción de estos medicamentos.

28

BIBLIOGRAFÍA:

Aguilera L, Martín de Argila C, Albillos A. Consideraciones prácticas en el manejo de los inhibidores de la bomba de protones. Rev Esp Enferm Dig. 2016; 108 (3): 145-153.

De la Coba C, Argüelles-Arias F., Martín de Argila C., Júdez J, Linares A, Ortega-Alonso A. et al. Efectos adversos de los inhibidores de la bomba de protones: revisión de evidencias y posicionamiento de la Sociedad Española de Patología Digestiva. Rev Esp Enferm Dig. 2016; 108 (4): 207-224.

Lewis H. Kuller,MD. Do Proton Pump Inhibitors Increase the Risk of Dementia? JAMA Neurology. 2016; 73 (4): 379-381.

Gomm W; Klaus von Holt,MD; Thome, F; Broich, K; Maier W; Fink. A. et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia A Pharmacoepidemiological Claims Data Análisis. JAMA Neurol. 2016; 73(4):410 416.

Martín de Argila C, Aguilera L, Rodríguez de Santiago C. Los IBP: entre una sobreutilización y una falta de prescripción cuando realmente son necesarios. Rev Esp Enferm Dig 2015; 107 (11): 649-651.

Lazarus B, Chen Y, Francis P, Yinguing S, Chang A, Coresh J. Proton Pump Inhibitor use and risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med. 2016; 176(2): 238-246.

  García del Pozo J. Estudio de utilización de antiulcerosos en España (200-2008). Inf. Ter. Sist Nac Salud 2009;33:49-54.

Alsasua Del Valle,A. Fármacos Antiulcerosos. Actualidad en Farmacología y terapéutica. 2012 ;10,3 180-193.

Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Utilización de medicamentos antiulcerosos en España durante el periodo 2000-1012- Informe de utilización de medicamentos U/ AUL/15012014

Cienfuegos A. Gastric secretion and proton pump inhibitors. Rev Col Gastroenterol/25 (1) 2010.

Bonis Sanz, J. Uso adecuado de Inhibidores de la bomba de protones AMF 2012; 8 (4) 218-220

29

30