2011 New Diagnostic Criteria AD

NEUROL-864; No. of Pages 12Recommandations

Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute onAging et de lAlzheimers Association sur le diagnostic de lamaladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitiveimpairment et demence

The new 2011 recommendations of the National Institute on Aging and theAlzheimers Association on diagnostic guidelines for Alzheimers disease:Preclinal stages, mild cognitive impairment, and dementia

B. Croisile a,*, S. Auriacombe b, F. Etcharry-Bouyx c, M. Vercelletto d

a Service de neuropsychologie, hopital neurologique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, FrancebCentre memoire de ressources et de recherche, hopital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amelie-Raba-Leon, 33076 Bordeaux cedex, FrancecService de neurologie Charcot, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, FrancedCentre memoire de ressources et de recherche, clinique neurologique, CHU de Nantes, 44093 Nantes, France

r e v u e n e u r o l o g i q u e x x x ( 2 0 1 2 ) x x x x x x

i n f o a r t i c l e

Historique de larticle :

Recu le 15 septembre 2011

Recu sous la forme revisee le

5 novembre 2011

Accepte le 30 novembre 2011

Mots cles :

Maladie dAlzheimer

Mild cognitive impairment

Criteres diagnostiques

Biomarqueurs

Imagerie

Liquide cephalorachidien

Keywords:

Alzheimers disease

Mild Cognitive Impairment

Diagnostic criteria

Biomarkers

r e s u m e

Contexte. Les criteres du diagnostic clinique de maladie dAlzheimer (MA) ont ete etablis en

1984. Levolution des connaissances rendait indispensable leur revision.

Methodes. Le National Institute on Aging (NIA) et lAlzheimers Association (AA) ont

commissionne trois groupes dexperts pour etablir de nouveaux criteres de MA destines

a la clinique et a la recherche. Apres avoir revu les donnees scientifiques actuelles concer-

nant lepidemiologie, la neuropsychologie et les biomarqueurs, les experts ont propose un

cadre conceptuel de reflexion ainsi que des criteres de recherche operationnels.

Resultats. Trois stades precliniques de MA ont ete proposes : amylodose cerebrale asymp-

tomatique, amylodose cerebrale asymptomatique + neurodegenerescence, et amylodose

cerebrale + neurodegenerescence + declin cognitif minime. Le groupe a developpe des

recommandations afin de determiner les facteurs predictifs du risque de progression de

la cognition normale au mild cognitive impairment (MCI) et a la demence due a la MA. Il est

necessaire de clarifier ces modeles au moyen detudes cliniques longitudinales. Les groupes

sur le MCI et la demence dus a la MA ont developpe des criteres cliniques suffisamment

flexibles pour etre utilisables par les cliniciens sans moyens neuropsychologiques et qui ne

disposent pas dimagerie sophistiquee ni danalyse du liquide cephalorachidien (LCR), mais

egalement par les chercheurs impliques dans la recherche clinique et les essais therapeu-

tiques lorsque ceux-ci disposent de limagerie et des biomarqueurs du LCR. La phase

symptomatique predementielle de la MA est designee sous le terme de MCI du a la MA.

Des criteres cardinaux cliniques et cognitifs du MCI ont ete proposes, et quatre niveaux de

DOI de larticle original : 10.1016/j.neurol.2012.03.001* Auteur correspondant.

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.comAdresse e-mail : [email protected] (B. Croisile).

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur lediagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/j.neurol.2011.11.007

0035-3787/$ see front matter # 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.doi:10.1016/j.neurol.2011.11.007

http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2011.11.007http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2012.03.001mailto:[email protected]://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2011.11.007http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2011.11.007http://www.sciencedirect.com/science/journal/00353787http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2011.11.007

NEUROL-864; No. of Pages 12Imaging

Cerebrospinal fluid

certitude du MCI du a la MA ont ete definis en fonction de la presence et de la nature des

biomarqueurs. Des criteres generaux de demence et de demence due a la MA ont ete definis.

La demence due a la MA a ete classee en : demence due a la MA probable, demence due a la

MA possible, et demence due a la MA probable ou possible avec preuve du processus

physiopathologique de la MA, a utiliser pour la recherche. Les criteres cliniques cardinaux

de demence due a la MA continueront a etre la pierre angulaire du diagnostic en pratique

clinique courante, mais les biomarqueurs sont censes ameliorer la specificite du diagnostic

physiopathologique.

Conclusions. Dans ces nouveaux criteres, une distinction conceptuelle est faite entre le

processus physiopathologique de la MA et les syndromes cliniques qui en resultent. Les

criteres cliniques cardinaux concernant le MCI et la demence dus a la MA ont pour objectif

de guider le diagnostic en pratique clinique alors que les recommandations sur les stades

precliniques sont destinees a la recherche et nont aucune implication clinique. Un travail

considerable reste necessaire pour valider lutilisation des biomarqueurs dans ces criteres et

pour standardiser leur utilisation en pratique courante.

# 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

a b s t r a c t

Background. Criteria for the clinical diagnosis of Alzheimers disease (AD) were established

in 1984, and they needed to be updated and revised, in vue of the scientific knowledge

acquired over the last decades.

Methods. The National Institute on Aging (NIA) and the Alzheimers Association (AA)

sponsored a series of advisory round table meetings to establish a revision of diagnostic

and research criteria for AD. The workgroups reviewed the biomarker, epidemiological, and

neuropsychological evidence, and proposed conceptual frameworks as well as operational

research criteria based on the prevailing scientific evidence to date.

Results. Three preclinical stages of AD were proposed: asymptomatic amyloidosis, asymp-

tomatic amyloidosis + neurodegeneration, amyloidosis + neurodegeneration + subtle cog-

nitive decline. The preclinical workgroup developed recommendations to determine the

factors, which best predict the risk of progression from normal cognition to mild cognitive

impairment (MCI) and AD dementia. It is necessary to refine these models with longitudinal

clinical research studies. The workgroups on MCI and AD dementia sought to ensure that

the revised criteria would be flexible enough to be used by both general healthcare providers

without access to neuropsychological testing, advanced imaging, and cerebrospinal fluid

measures, and specialized investigators involved in research or in clinical trial studies who

would have these tools available. The symptomatic predementia phase of AD was referred

to as MCI due to AD. Core clinical and cognitive criteria of MCI were proposed, the final set of

criteria for MCI due to AD has four levels of certainty, depending on the presence and nature

of the biomarker findings. Criteria for all-cause dementia and for AD dementia were

presented. Dementia caused by AD were classified in: probable AD dementia, possible

AD dementia, and probable or possible AD dementia with evidence of the AD pathophysio-

logical process, for use in research settings. The core clinical criteria for AD dementia will

continue to be the cornerstone of the diagnosis in clinical practice, but biomarker evidence is

expected to enhance the pathophysiological specificity of the diagnosis.

Conclusions. In the revised criteria, a conceptual distinction is made between AD patho-

physiological processes and clinically observable syndromes. The core clinical criteria of the

recommendations regarding MCI due to AD and AD dementia are intended to guide

diagnosis in the clinical setting whereas the recommendations of the preclinical AD

workgroup are intended purely for research purposes and do not have any clinical impli-

cations. Considerable work is needed to validate the criteria that use biomarkers and to

standardize biomarker analysis for use in community settings.

# 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

r e v u e n e u r o l o g i q u e x x x ( 2 0 1 2 ) x x x x x x21. Introduction

La prevalence mondiale des demences est estimee a plus de

24 millions de patients, avec une incidence annuelle dePour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.0077,5 patients pour 1 000 personnes (Reitz et al., 2011). La maladie

dAlzheimer (MA) est la cause la plus frequente de ces

pathologies qui constituent un handicap severe et ont un

lourd retentissement economique (Ballard et al., 2011). Les1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/

http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2011.11.007http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2011.11.007

r e v u e n e u r o l o g i q u e x x x ( 2 0 1 2 ) x x x x x x 3

NEUROL-864; No. of Pages 12processus complexes, biologiques, genetiques et environne-

mentaux, conduisant au developpement des lesions physio-

pathologiques et a lexpression clinique de la MA restent

encore mysterieux sur bien des points. Une meilleure

connaissance des mecanismes physiopathologiques de la

MA permettrait de developper des traitements afin de modifier

son cours evolutif. Il est donc indispensable de disposer de

marqueurs cliniques, biologiques et dimagerie pertinents et

consensuels afin daboutir a des diagnostics suffisamment

fiables pour la conduite dessais therapeutiques et de travaux

de recherche.

Pour des raisons cliniques et neuropathologiques, Katzman

(1976) a supprime la distinction artificielle entre la demence

senile et la demence presenile etablie par Emil Kraepelin

(18561926), le matre dAlos Alzheimer (18641915). La

barriere des 65 ans qui les separaient netait pas biologique,

mais reposait sur lage de la retraite au temps de lEmpereur

allemand Guillaume II ; la demence senile regroupait de

nombreuses pathologies du sujet age ou evoquait un concept

flou de senilite vasculaire. Les criteres de MA du National

Institute of Neurological and Communicative Disorder and

Stroke (NINCDS) et de lAlzheimers Disease and Related

Disorders Association (ADRDA) ont ete etablis par McKhann

et al. en 1984. Ils ont rationalise le diagnostic et ete utilises en

pratique clinique et dans les protocoles de recherche avec une

sensibilite de 81 % et une specificite de 70 % (Knopman et al.,

2001). Apres un quart de siecle de bons et loyaux services, la

revision des criteres de MA etait devenue indispensable en

raison de la progression de nos connaissances et des

imperatifs de developpement de la recherche.

Il faut garder a lesprit que la MA a ete definie comme un

syndrome clinique et neuropathologique puisquAlos Alzhei-

mer a decrit un ensemble de sympto mes cognitifs et

comportementaux associes a des lesions neuropathologiques

associant des plaques seniles et des degenerescences neurofi-

brillaires. Cest plus tard, dans les annees 1980, que le

syndrome amnesique hippocampique sest impose comme

le sympto me initial et predominant dune clinique neanmoins

dementielle. Cest egalement dans ces annees-la que les

plaques seniles ont ete rattachees a un dysfonctionnement

amylode et les degenerescences neurofibrillaires a une

pathologie tau. La MA avait donc une acception double mais

quasi-synonyme, une presentation clinique particuliere asso-

ciee dans pres de 95 % des cas a des dysfonctionnements

biologiques amylodes et tau.

Presentes a Hawaii en juillet 2010 lors de lInternational

Conference on Alzheimers Disease, trois nouvelles recom-

mandations sur la MA ont ete publiees en avril 2011 par

Alzheimers & Dementia: The Journal of the Alzheimers Association

(Albert et al., 2011 ; McKhann et al., 2011 ; Sperling et al., 2011).

Elles resultent du travail de trois groupes dexperts sollicites

par le National Institute on Aging (NIA) et lAlzheimers

Association (AA). Une revision des criteres diagnostiques etait

indispensable pour de nombreuses raisons precisees lors

dune introduction par Jack et al. (2011) : la decouverte de

phases predementielles, voire precliniques, la constatation

que dautres presentations cliniques que lamnesie hippo-

campique etaient associees a des lesions typiques de MA,

enfin, lanalyse des biomarqueurs du LCR et le developpement

de nouvelles techniques dimagerie comme lIRM et le PET. AuPour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007plan physiopathologique, on distingue deux types de biomar-

queurs. Dune part, des marqueurs du depo t amylode,

correspondant a une diminution du taux de la proteine A-

42 dans le LCR et au marquage positif des ligands de lamylode

en PET scan. Dautre part, des marqueurs de la degenerescence

neuronale, caracterisee par un taux eleve de la proteine tau et

de la proteine tau phosphorylee dans le LCR, une reduction du

metabolisme dans le cortex parietal en PET scan au 18-

fluorodeoxyglucose (FDG), et une atrophie marquee en IRM

structurelle dans les regions temporales internes, medianes et

laterales, et le cortex parietal median. Les auteurs rappellent

que la proteine tau phosphorylee serait plus specifique du

processus de MA que dautres demences. Lapport de la

genetique avec la decouverte de mutations sur trois genes

impliques dans la maladie comme lAPP et les presenilines

1 ou 2 doit aussi etre integre aux nouveaux criteres. Les genes

de susceptibilite dont le plus connu est celui de lApoE sont

aussi envisages dans le cadre du risque evolutif. Enfin, la

neuropathologie de la MA se situe tout au long dun spectre qui

setend de lindividu cognitivement normal a la forme

dementielle de la MA, en passant par une phase de troubles

cognitifs legers. Tous ces elements expliquent la necessite de

moderniser les criteres diagnostiques du NINCDS-ADRDA de

1984 en incorporant ces recentes innovations cliniques,

biologiques et dimagerie.

Les recommandations prennent en compte trois aspects

majeurs. Le premier aborde les aspects precliniques (Sperling

et al., 2011). Le deuxieme aspect concerne le mild cognitive

impairment (MCI) du a la MA (Albert et al., 2011) : concus de

maniere maladroite, le concept et les criteres de MCI de

Petersen (Petersen et al., 1999 ; Petersen, 2004) ont ete

amplement critiques, mais ils ont eu lavantage de susciter

de nombreux travaux dou procedent en grande partie les

nouveaux criteres 2011 de MA et de MCI. Enfin, le troisieme

aspect aborde est celui de la demence due a la MA (McKhann

et al., 2011).

2. La phase preclinique de la maladiedAlzheimer (Sperling et al., 2011)

Le processus physiopathologique conduisant a la MA pourrait

debuter des annees avant le diagnostic clinique de MA : cest la

phase preclinique. Les recommandations proposees sur cette

phase de la MA sont destinees a la recherche, elles nont

aucune implication clinique pour le moment (Sperling et al.,

2011). Cette phase a encore besoin detre etudiee, notamment

les liens temporels entre la cascade pathologique et les signes

cliniques.

2.1. Introduction

Depuis quelques annees plusieurs arguments sont avances en

faveur dune longue phase preclinique de la MA, venant en

particulier dobservations dindividus a risque genetique de

demence, mais aussi des sujets ages normaux suivis dans des

cohortes. La mise en evidence de biomarqueurs, reflets in vivo

de la physiopathologie de la MA (diminution de la proteine Ab

et augmentation de la proteine tau et de la proteine tau

phosphorylee dans le LCR) lors des phases tres precoces de la1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/


Fig. 1 Modele hypothetique des sequences

physiopathologiques de la maladie dAlzheimer.

Hypothetical model of Alzheimers disease pathophysiological

cascade.

Adapte de la Fig. 2 de Sperling et al. (2011).

r e v u e n e u r o l o g i q u e x x x ( 2 0 1 2 ) x x x x x x4

NEUROL-864; No. of Pages 12maladie est venue ajouter des arguments importants a

lexistence dune phase preclinique. Or cette phase pourrait

etre celle des opportunites therapeutiques, notamment anti-

Ab, qui sont pour le moment decevantes lors des stades plus

avances de la maladie.

Le groupe dexperts a examine les donnees epidemiologi-

ques, neuropsychologiques et les biomarqueurs qui predisent

le mieux le passage de letat normal a celui de MCI, et de MCI a

la demence de la MA, dans les dix ans precedant une MA (a

lexclusion de la reserve cognitive et des facteurs de risque de

lage moyen de la vie).

2.2. Redefinir les stades tres precoces de la maladiedAlzheimer

Le terme MA fait reference aussi bien aux criteres

physiopathologiques de MA (MA-P) quau syndrome clinique

(MA-C). La MA-P precederait la MA-C de plusieurs annees, dix

ans ou plus, selon les etudes de familles de MA (porteuses du

gene) et les etudes de cohortes. Le postulat est que la MA

debuterait avec une longue phase asymptomatique au cours

de laquelle le processus pathologique se met en place. Les

sujets pour lesquels on retrouve un biomarqueur positif (MA-

P) seraient a risque accru de developper une MA-C. La MA

preclinique serait une situation comparable a celle du cancer

in situ ou a latherome vasculaire qui predispose a linfarctus.

La difficulte est de predire a quel moment et sous quelles

influences ces lesions precliniques vont devenir symptoma-

tiques. Dans la MA, le lien temporel entre la constatation de la

presence dun biomarqueur et la survenue de sympto mes

cliniques est encore tres mal precise.

Le modele propose sur la Fig. 1 repose sur lhypothese que

laccumulation dAb serait lelement cle initial. Les arguments

sont triples :

dans les formes autosomiques dominantes de la maladie,les mutations genetiques conduisent a une surproduction

dAb ;

le risque eleve de MA dans la trisomie 21, egalementcaracterisee par une surproduction dAb ;

le ro le de ApoE4 comme facteur de risque, cette proteineetant impliquee dans le metabolisme de lamylode et la

clairance des plaques.

Cependant, on ne sait pas si laccumulation dAb est un

facteur de risque ou levenement physiopathologique initial.

Les deux hypotheses sont pour linstant plausibles. Lhyper-

phosphorylation de tau, la depletion synaptique et la perte

neuronale sont invariablement presentes egalement, et sont

mieux correlees a la severite de la maladie que la charge

amylode. Dans les formes sporadiques tardives de MA, on ne

sait pas si la charge amylode est capable de declencher la

totalite de la cascade pathologique. Le mecanisme neurode-

generatif pourrait etre du non pas a une surproduction dAb

comme dans les formes familiales, mais a une toxicite

synaptique directe des formes oligomeriques dAb, ou a un

dysfonctionnement axonal lie aux fibrilles dAb.

Les donnees epidemiologiques suggerent que certains

facteurs modulent lapparition de MCI et de MA tels que les

facteurs de risque vasculaires, la depression ou le stressPour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007chronique, sans que lon sache actuellement quelles sont leurs

relations precises avec la physiopathologie de la MA.

2.3. Un modele hypothetique de la dynamique desbiomarqueurs de la maladie dAlzheimer

La Fig. 2 represente une hypothese simple mais pedagogique

de levolution des biomarqueurs dans la MA.

Les marqueurs dAb se modifient en premier : avant les

premiers signes cliniques, il existe une accumulation cere-

brale substantielle damylode objectivee par limagerie de

lamylode en PET-scan (marqueur PIB) et la baisse du taux

dAb dans le LCR. La latence entre cette accumulation et les

signes cliniques est encore a mesurer mais elle pourrait etre

dune dizaine dannees. La duree de cette phase pourrait etre

influencee par divers facteurs tels que la reserve cognitive et

les comorbidites. Dans ce modele, laccumulation dAb est

necessaire mais pas suffisante.

Les biomarqueurs de dysfonction synaptique se modifient

ensuite (surtout chez les porteurs dApoE 4), ils sont reperes au

FDG-PET et en IRM fonctionnelle.

Cest au tour de lIRM structurelle de se modifier, avec

apparition dune atrophie corticale comme marqueur de la

perte neuronale.

La courbe de la modification des biomarqueurs nest pas

lineaire, mais pourrait avoir pluto t une forme sigmodale.

Les modifications morphologiques de limagerie suivent

bien levolution des signes cliniques de la maladie.

Les donnees en faveur de ces hypotheses viennent detudes

de cohorte telles que lAlzheimers Disease Neuroimaging

Initiative (ADNI) et dautres dans des populations asympto-

matiques. Les etudes de formes genetiques de MA montrent

aussi une accumulation damylode plusieurs annees avant le

declin cognitif. Selon les cohortes, entre 20 et 40 % de sujets1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/


Fig. 2 Modele hypothetique de la dynamique des biomarqueurs de la maladie dAlzheimer.

Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimers disease.

Figure tiree de Jack et al. (2010), publiee avec lautorisation de reproduction.

Tableau 1 Les trois stades de la phase preclinique de lamaladie dAlzheimer.Staging categories for preclinical Alzheimers disease re-search.

Stade 1 : amylodose cerebrale asymptomatique

Marquage amylode positif en PET-scan

Taux bas dAb 42 dans le LCR

Stade 2 : amylodose cerebrale asymptomatique + neurodegenerescence

Dysfonction neuronale en FDG-PET/IRM fonctionnelle

Taux eleve de tau/phospho-tau dans le LCR

Atrophie corticale ou atrophie hippocampique en IRM

Stade 3 : amylodose cerebrale + neurodegenerescence + declin cognitif

minime

Modification mineure des fonctions cognitives par rapport

a un niveau anterieur de base

Decrochage cognitif discret revele par des plaintes ou des

performances alterees a des tests neuropsychologiques fins

et complexes

Les criteres de MCI ne sont pas encore remplis

Dapres Sperling et al., 2011.


NEUROL-864; No. of Pages 12 normaux ont des marqueurs amylodes positifs, en LCR ou

en imagerie (Jack et al., 2010). Certaines etudes longitudinales

commencent a retrouver, chez des sujets cognitivement

normaux qui ont une positivite Ab, une acceleration du taux

datrophie cerebrale, ainsi quun risque augmente de declin

cognitif et de demence.

2.4. Etudes cognitives

De nombreuses etudes longitudinales, notamment des etudes

de population, ont montre la survenue de deficits cognitifs

debutant cinq a dix ans avant le diagnostic de demence, ce qui

va aussi dans le sens dune longue phase preclinique. Selon les

experts du groupe, ces resultats sont limites par la represen-

tativite des cohortes, souvent composees de sujets volontaires

tres motives, qui sont soit les meilleurs , soit les plus

concernes par leur memoire. Pour les experts, il est probable

que le declin des performances cognitives soit plus predicteur

quune mesure isolee de la cognition, mais cela reste a

demontrer.

2.5. Propositions de criteres de stades precliniques demaladie dAlzheimer

Les criteres resumes dans le Tableau 1 sont uniquement

proposes pour la recherche, notamment les etudes longitu-

dinales de lhistoire naturelle de la MA. Ils concernent aussi les

essais cliniques ayant pour but de modifier le cours evolutif de

la maladie (disease-modifying drugs). Ils identifient des patients

a risque de developper une maladie symptomatique.

Il persiste des questions sur ces criteres. Pour le stade 1

(amylodose cerebrale asymptomatique), il faut determiner le

seuil de positivite des marqueurs amylodes et leurs correla-

tions. La baisse dAb du LCR est habituellement correlee a une

positivite du marquage amylode, mais pas toujours. La baisse

dAb dans le LCR est-elle plus precoce que la revelation de

depo ts amylodes en tomographie a emission de positons ?Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007Pour le moment, le marquage concerne les formes fibrillaires

de lamylode, mais quen est-il des formes oligomeriques,

peut-etre plus precoces et plus interessantes ?

Pour le stade 2 (amylodose cerebrale asymptomatique + -

neurodegenerescence), alors que les proteines tau et phospho-

tau sont elevees dans le LCR, le PET-scan montre un

hypometabolisme de type MA , cest-a-dire touchant les

regions cingulaires posterieures, le precuneus ou les cortex

parieto-temporaux. LIRM revele une atrophie corticale dans

les zones parietales laterales et medianes, cingulaires pos-

terieures, temporales laterales, ou une atrophie hippocam-

pique. Il reste a decouvrir dans quel ordre ces modifications

surviennent.

Le stade 3 (amylodose + neurodegenerescence + declin

cognitif minime) est le dernier stade de la phase preclinique,

avant le MCI. Meme si les performances cognitives objectives1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/


Encadre 1. Les quatre criteres cardinaux du

syndrome clinique et cognitif du mild cognitive impairment.

Core clinical criteria for the diagnosis of the clinical and

cognitive syndrome of mild cognitive impairment.

A Plainte cognitive : apparition de difficultes ou dune

inquietude au sujet dun changement cognitif, par

rapport au niveau dautrefois

B Deficit concernant un ou plusieurs domaines cog-

nitifs et plus important que ne le voudraient lage et

le niveau socio-educatif : le plus souvent la mem-

oire, mais pas forcement (langage, fonctions execu-

tives, attention, secteur visuo-spatial), la memoire

etant le domaine le plus souvent touche chez ceux

qui evolueront vers une maladie dAlzheimer

C Preservation relative des activites de la vie quoti-

dienne et de lindependance, malgre une gene fonc-

tionnelle legere pour les taches complexes par

rapport au passe

D Absence de demence (aucune alteration significa-

tive sociale, occupationnelle, professionnelle)

Dapres Albert et al., 2011.


NEUROL-864; No. of Pages 12du sujet peuvent rester dans la norme, il presente neanmoins

un declin par rapport a ses performances anterieures. Certains

tests exigeants, en particulier de memoire episodique, pour-

raient detecter un declin tres precoce chez les sujets amylode-

positifs. La place de la plainte subjective reste a preciser.

2.6. Perspectives

Ces criteres doivent maintenant etre valides, et ce dans

differentes populations. Il sagit de preciser lhistoire naturelle

de la modification des biomarqueurs : est-elle continue, ou

existe-t-il des seuils ? Il est egalement imperatif de developper

de nouveaux biomarqueurs, dans le domaine biologique (tau,

alpha-synucleine, formes oligomeriques dAb), dans le

domaine neuropsychologique, et dans le domaine comporte-

mental (humeur, jugement, interactions sociales. . .). Enfin, il

faut reflechir aux consequences ethiques dun diagnostic tres,

voire trop, precoce.

3. Le mild cognitive impairment du a unemaladie dAlzheimer (Albert et al., 2011)

Lobjectif du groupe de travail etait detablir des recommanda-

tions pour des criteres diagnostiques de la phase symptoma-

tique predementielle de la MA , consideree comme synonyme

de lexpression MCI du a la MA (Albert et al., 2011). Le MCI du a

la MA est un sous-type du vaste groupe des alterations

cognitives non dementielles aux multiples etiologies (alcool,

traumatismes craniens, troubles metaboliques. . .). Deux prin-

cipes ont domine ces recommandations : proposer des criteres

cliniques cardinaux utilisables dans toutes les situations

cliniques y compris en labsence de moyens sophistiques, et

definir des criteres de recherche clinique integrant les biomar-

queurs de la MA et destines aux centres academiques.

3.1. Les criteres cliniques du mild cognitive impairment(core clinical criteria)

La demarcation entre une cognition normale et un MCI, ou

entre un MCI et une demence etant difficile, Albert et al. (2011)

rappellent limportance dutiliser son sens clinique.

3.1.1. Les criteres cardinaux du syndrome clinique et cognitifdu mild cognitive impairmentLEncadre 1 indique les quatre criteres cardinaux du

syndrome clinique et cognitif du MCI. Parmi les nouveautes

interessantes :

les informations peuvent etre constatees par le patient, uninformant ou un clinicien chevronne ;

en depit dune autonomie conservee, il existe une lenteur oudes erreurs lors de ta ches quotidiennes complexes ;

la memoire nest pas le seul domaine dinquietude et dechangements possibles.

Il est important de connatre les capacites anterieures du

sujet afin didentifier un declin recent. La repetition des

evaluations (interrogatoires ou tests neuropsychologiques) est

parfois determinante pour reperer un declin.Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.0073.1.2. Les caracteristiques cognitives du mild cognitiveimpairmentSans que soit impose un seuil psychometrique, les auteurs

soulignent que les MCI ont habituellement des notes de 1 a1,5 deviations standard de leurs groupes da ge et deduca-tion. Les MCI qui evolueront vers une MA ont typiquement une

perturbation de la memoire episodique, cest-a-dire de la

capacite a apprendre et conserver des informations nouvelles

lors depreuves consistant a rappeler de maniere immediate

puis differee un materiel verbal, visuel ou spatial. Differents

tests de memoire sont cites : Free and Cued Selective

Reminding Test ou RL/RI-16, test des 15 mots de Rey, California

Verbal Learning Test, les tests verbaux et visuels de lEchelle

de Memoire de Wechsler revisee). Les autres domaines

cognitifs doivent etre testes : fonctions executives, langage,

habiletes visuospatiales, attention. . . Tout en reconnaissant

quun bilan formel nest pas toujours realisable, les auteurs

suggerent de realiser quelques tests simples de type bedside, en

soulignant que ces tests ne seront pas assez sensibles pour

reperer des troubles cognitifs subtils. Une evaluation cognitive

longitudinale au moyen de tests neuropsychologiques repetes

pourra reperer linstallation dun declin progressif, ce qui

renforce lhypothese dun MCI du a la MA. Des presentations

visuelles (atrophie corticale posterieure) ou langagieres

(aphasie progressive logopenique) atypiques peuvent rentrer

dans le cadre du MCI du a la MA.

3.1.3. Le syndrome clinique et cognitif du mild cognitiveimpairment a une etiologie compatible avec une maladiedAlzheimerLetape suivante consiste a etablir que le MCI a une MA pour

origine. La demarche reste simple : eliminer des etiologies

potentielles (autres pathologies neurodegeneratives, lesions

vasculaires, alcool, depression, traumatisme cra nien, troubles1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/



NEUROL-864; No. of Pages 12metaboliques. . .), confirmer un declin progressif, prendre en

compte un risque genetique specifique (mutations auto-

somiques dominantes, genotypage ApoE). Les biomarqueurs

de la MA ne sont pas integres a cette reflexion.

3.2. Les criteres de recherche integrant les biomarqueurs

Curieusement, lutilisation des biomarqueurs pour le diag-

nostic du MCI du a la MA est principalement envisagee pour la

recherche. Les biomarqueurs ont un double interet : permettre

detablir une preuve etiologique (principalement les mar-

queurs de lamylode) et determiner le risque evolutif

(principalement limagerie structurelle). Le Tableau 2 indique

comment lutilisation des biomarqueurs renforce la probabi-

lite que la MA soit letiologie responsable du MCI. Si lon

excepte les situations non informatives en cas de biomar-

queurs ambigus, conflictuels ou non testes, trois situations

sont proposees selon le niveau de certitude. Dans le premier

cas, existe une probabilite de certitude intermediaire que le

MCI soit du a la MA : le sujet a les criteres cliniques de MCI,

mais il possede soit la preuve de biomarqueurs amylodes sans

que les biomarqueurs de neurodegenerescences naient ete

testes, soit la preuve dune neurodegenerescence sans que

naient ete testes les biomarqueurs amylodes. Dans le

deuxieme cas, il existe une probabilite tres elevee que le

MCI soit du a la MA : le sujet a les criteres cliniques de MCI et

possede la double preuve avec des biomarqueurs amylodes et

des biomarqueurs de neurodegenerescences. Dans le troi-

sieme cas, il est peu probable que le MCI soit du a une MA

parceque les biomarqueurs amylodes et ceux de neurodege-

nerescences sont tous negatifs.

4. Les criteres diagnostiques dune demencedue a une maladie dAlzheimer (McKhann et al.,2011)

4.1. Introduction

Meme si le syndrome amnesique de type hippocampique

predomine dans la MA, lanalyse neuropsychologique plus fine

de certains patients a permis didentifier dautres presenta-

tions cliniques. Ainsi, des tableaux cliniques sans atteinte

mnesique mais avec une atteinte predominante du langageTableau 2 Criteres de mild cognitive impairment integrant les bMild cognitive impairment criteria incorporating biomarkers of Al

Categories diagnostiques Apport des biomarqueursa la probabilite etiologiquede MA

Bpa(P

Criteres cliniques cardinaux

de MCI

Non informatifs C

n

MCI du a la MA : probabilite

intermediaire

Intermediaire N

+

MCI du a la MA : probabilite

elevee

Tres eleve +

MCI non du a la MA Tres faible Dapres Albert et al., 2011.

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007(comme laphasie primaire progressive logopenique) ou des

perturbations visuospatiales (comme le syndrome de Benson)

presentent a lanalyse neuropathologique dauthentiques

lesions de MA. En outre, le diagnostic differentiel clinique

avec dautres demences telles que la demence a corps de Lewy,

les demences vasculaires ou les demences frontotemporales

nest pas toujours fiable. Il est egalement admis que le critere

dage est obsolete puisque la maladie a la meme physiopa-

thologie quel que soit son a ge de survenue. Enfin, le cadre de la

MA possible est extremement heterogene, incluant des

patients qui seraient maintenant diagnostiques MCI.

Apres avoir defini des criteres generaux de demence, le

groupe de travail du NIA et de lAA propose des criteres de MA

avec trois niveaux de certitude : probable, possible, et probable

ou possible avec preuve du mecanisme physiopathologique

(McKhann et al., 2011). Ces nouveaux criteres reposent sur la

symptomatologie clinique mais utilisent egalement lanalyse

des biomarqueurs du LCR et le developpement de nouvelles

techniques dimagerie comme lIRM et le PET.

4.2. Les criteres generaux de demence

Les criteres principaux (Core clinical criteria) du diagnostic de

demence sont resumes dans lEncadre 2. Ils concernent toutes

les etiologies de demences et doivent etre utilises dans toutes les

situations cliniques, quel que soit le niveau de severite (des

stades les plus minimes aux plus severes). La difference entre le

MCI et la demence repose sur la presence ou labsence de

perturbations significatives dans les activites de la vie quoti-

dienne evaluees a partir dinformations fournies par le patient et

un informant fiable. Il sagit donc dun jugement clinique realise

par un clinicien experimente. Levaluation neuropsychologique

peut se resumer a un examen au lit du malade (bedside mental

status examination), ce qui ne signifie pas de se contenter du

MMSE mais de realiser quelques tests cognitifs simples.

4.3. Les criteres de demence par maladie dAlzheimer

En fonction du niveau de preuve diagnostique, quatre

classifications sont proposees : demence par MA probable

(Encadre 3), demence par MA possible (Encadre 4), demence

par MA possible ou probable avec mise en evidence dune

preuve physiopathologique, et MA avec preuve anatomopa-

thologique. Les deux premiers niveaux seront utilises pour laiomarqueurs de la maladie dAlzheimer (MA).zheimers disease.

iomarqueurshysiopathologiques :mylode AET au PIB ou LCR)

Biomarqueurs structurels(lesions neuronales) :tau, FDG, IRM structurelle

onflictuels, non determinants,

on testes

Conflictuels, non determinants,

non testes

on testes Non testes

+

+

1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/


Encadre 2. Criteres generaux de demences : criteres

cliniques cardinaux.

Core clinical criteria for all-cause dementia.

Le diagnostic de demence repose sur lexistence de trou-

bles cognitifs et comportementaux qui :

1 - Interferent avec les activites habituelles de la vie

quotidienne et avec la profession

2 - Representent un declin par rapport au niveau ante-

rieur de fonctionnement

3 - Ne sont pas expliques par une confusion ou une

maladie psychiatrique severe

4 - Les troubles cognitifs sont detectes et diagnos-

tiques par la combinaison de (1) lhistoire clinique

rapportee par un informant fiable et (2) dune eval-

uation cognitive objective realisee au lit du patient

ou non. Lexamen neuropsychologique sera

demande si lhistoire de la maladie et lexamen

au lit sont insuffisants pour assurer un diagnostic

fiable

5 - Latteinte cognitive et comportementale doit etre

objectivee par lassociation dau moins deux des

signes suivants :

a. alteration des capacites a acquerir et a rappeler des

informations nouvelles : repeter des questions ou

des conversations, egarer les objets, oublier des

evenements ou des rendez-vous, se perdre sur un

itineraire connu. . .

b. troubles du raisonnement ou de la capacite a mener

des taches complexes, alteration du jugement :

prise de risque inconsideree, difficulte a soccuper

de ses finances, difficulte de prise de decision, de

planification des taches complexes ou sequen-

tielles

c. alteration des capacites visuospatiales : difficultes

de reconnaissance des objets ou des visages, de

vision des objets places devant soi malgre une

bonne acuite visuelle, difficulte pour faire fonction-

ner les objets ou orienter correctement les vete-

ments pour shabiller

d. troubles du langage (parle, lu, ecrit) : manque du

mot, hesitations dans le discours, difficulte depel-

lation ou dorthographe

e. modifications de personnalite et de comportement

incluant des fluctuations de lhumeur, agitation,

apathie, manque de motivation, dinitiative, repli

social, baisse dinteret pour les activite de la vie

quotidienne habituelles, idees obsessionnelles ou

compulsives, comportements sociaux inadaptes

Dapres McKhann et al., 2011.


NEUROL-864; No. of Pages 12pratique clinique courante alors que les deux derniers le

seront pour la recherche.

4.3.1. Demence par maladie dAlzheimer probableConcernant la demence par MA probable, la nouvelle

classification integre a la forme classique de MA, des

presentations initiales non amnesiques telles que laphasiePour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007progressive primaire logopenique, latrophie corticale poste-

rieure et le variant frontal de MA (Encadre 3). La memoire nest

donc plus le seul mode de debut dune MA. Quel que soit ce

mode de debut cognitif, celui-ci est considere comme initial et

predominant. Tous les patients qui repondaient aux criteres

1984 de MA probable remplissent egalement ces nouveaux

criteres 2011. Aux stades de MA probable et possible, les

biomarqueurs ne sont pas necessaires, toutefois, sans etre

formellement citee, limagerie structurelle est implicite

puisquil est evoque la presence dinfarctus cerebraux

ou dune leucoencephalopathie severe comme elements

dexclusion.

4.3.2. Demence par maladie dAlzheimer possibleComme pour les criteres de 1984, un niveau de diagnostic

possible est propose en cas devolution atypique ou de

presentations etiologiques mixtes (Encadre 4).

4.3.3. Demence par maladie dAlzheimer probable avec miseen evidence dun processus etiopathogenique de maladiedAlzheimerChez des patients ayant les criteres cliniques dune demence

par MA probable, la presence des biomarqueurs de la MA

augmente la certitude que lorigine biologique du tableau

dementiel soit celle du processus physiopathologique de la

MA. Cependant, a ce stade, les auteurs ne recommandent pas

lutilisation des biomarqueurs en routine pour differentes

raisons :

les criteres cliniques de demence sont tres utiles et tresprecis chez la plupart des patients ;

dautres travaux doivent sassurer que les criteres incluantles biomarqueurs sont fiables et valides ;

il y a encore peu de standardisation des taux de biomar-queurs dun site de prelevement et danalyse a lautre ;

enfin, lacces aux biomarqueurs reste limite aux centresspecialises.

4.3.4. Demence par maladie dAlzheimer possible avec mise enevidence dun processus etiopathogenique de maladiedAlzheimerIl sagit de patients qui tout en ayant les criteres cliniques

dune demence non MA (demences a corps de Lewy,

degenerescences lobaires frontotemporales), ont des biomar-

queurs en faveur dune MA, ou des criteres neuropathologi-

ques de MA. Le diagnostic dune demence par MA possible

meme avec preuve dun processus etiopathogenique de MA

nelimine en effet pas la possibilite dun second processus

physiopathologique associe. En effet, si les cliniciens aiment

separer les maladies en boites hermetiques, la realite

neuropathologique est toute autre.

4.3.5. Demence par maladie dAlzheimer prouvee au planphysiopathologiqueLa notion de MA avec preuve physiopathologique concerne les

patients ayant les criteres cliniques et cognitifs de demence

par MA et chez lesquels lexamen neuropathologique a montre

des lesions de type Alzheimer selon les criteres de Hyman et

Trojanowski (1997). Cela correspond a la MA certaine des

anciens criteres de McKhann et al. (1984).1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/


Encadre 3. Criteres de demence par maladie dAlzhei-

mer (MA) probable : criteres cliniques cardinaux.

Probable AD dementia: core clinical criteria.

1 Une demence par MA probable est envisagee sil

existe les criteres de demence precedemment

decrits (Encadre 2) et sil existe en plus :

A - Un debut insidieux : les sympto mes ont un debut

progressif sur des mois ou des annees, ils ne sont

pas apparus soudainement sur des heures ou des

jours

B - Une histoire claire daggravation nette des symp-

to mes cognitifs, rapportee ou observee

C - Et, les deficits cognitifs initiaux et les plus marques,

dapres lanamnese et lexamen, concernent nette-

ment un des domaines suivants :

a. Presentation amnesique : cest la presentation syn-

dromique la plus habituelle dans la demence due a la

MA. Les deficits doivent comporter une alteration de

lapprentissage et du rappel dinformations nou-

velles. Un deficit net dans au moins un autre des

domaines cognitifs (tels que decrits dans le Tableau 2)

doit etre present

b. Presentations non amnesiques :

Aphasique : les principales difficultes sont un manque

du mot

Visuospatiale : les deficits sont surtout marques dans

les domaines de cognition spatiale, dagnosie dobjet,

de prosopagnosie, de simultagnosie, dalexie

Executives : les deficits sont surtout des difficultes de

raisonnement, de jugement et de resolution de pro-

blemes

Dans ces trois cas, des difficultes dans dautres

domaines cognitifs doivent etre egalement presentes

D - Le diagnostic de demence par MA probable ne doit

pas etre envisage sil existe :

a) une maladie cerebrovasculaire concomitante et

substantielle, definie par un antecedent dAVC

concidant avec lapparition ou laggravation des

troubles cognitifs, ou bien presence dinfarctus

(multiples ou etendus) ou danomalies severes de

la substance blanche

b) ou des signes cardinaux de maladie a corps de Lewy

(hormis la partie demence des criteres)

c) ou des sympto mes comportementaux evocateurs

du variant frontal de DFT

d) ou des sympto mes marques des variantes seman-

tiques ou non fluente daphasie progressive

e) ou une autre maladie neurologique active conco-

mitante, ou une comorbidite non neurologique, ou

des therapeutiques qui pourraient avoir un impact

cognitif significatif

2 Demence par MA probable avec niveau de preuve

plus eleve

Les criteres de demence par MA probable sont renforces :

Si un declin cognitif est documente et mis en evidence

par des evaluations neuropsychologiques successives

et des informations reposant sur linterrogatoire de

laidant. Cela traduit lexistence dun processus actif

sans accrotre la certitude dune physiopathologie de

MA biologique

Si on peut mettre en evidence des mutations genet-

iques sur lAPP ou les Presenilines 1 ou 2. Le fait detre

porteur dun allele de lAPOE 4 nest pas retenu comme

un element diagnostique suffisant



NEUROL-864; No. of Pages 12

Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.0074.4. Les demences non liees a une maladie dAlzheimer

Une demence ne sera pas envisagee comme relevant dune

MA dans trois conditions :

elle ne remplit pas les criteres cliniques de demence par MAprobable ou possible ;

independamment du fait de les remplir, il y auraitsuffisamment delements pour evoquer dautres etiologies

aux troubles cognitifs telles la maladie de Huntington, ou

encore la demence a VIH ;

independamment du fait de remplir les criteres cliniques dedemence par MA possible, tous les biomarqueurs dAb et de

perte neuronale seraient negatifs.

4.5. Linteret de lutilisation des biomarqueurs

Pour le moment, lacces aux biomarqueurs est reserve aux

etudes cliniques ou est un outil optionnel pour les cliniciens

(lorsque cela leur est possible). Une interpretation qualitative

du resultat des biomarqueurs est proposee. Un resultat positif

signifie la presence dun processus physiopathologique deEncadre 4. Demence par maladie dAlzheimer possible :

criteres cliniques cardinaux.

Possible AD dementia: core clinical criteria.

Les patients ont les criteres cliniques cardinaux de

demence par maladie dAlzheimer, mais il existe :

1 Soit, une evolution atypique :

Debut brutal

Histoire clinique insuffisante

Documentation insuffisante dun declin cognitif pro-

gressif

2 Soit, des presentations etiologiques mixtes :

Maladie cerebrovasculaire concomitante definie par

un antecedent dAVC concidant avec lapparition ou

laggravation des troubles cognitifs, ou bien presence

dinfarctus (multiples ou etendus) ou danomalies

severes de la substance blanche

Sympto mes de maladie a corps de Lewy (hormis la

partie demence des criteres)

Presence dune autre maladie neurologique ou non

neurologique, ou de medications associees, pouvant

avoir un effet substantiel sur la cognition


1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/


Tableau 3 Criteres de demence par maladie dAlzheimer (MA) utilisant les biomarqueurs.AD dementia criteria incorporating biomarkers.

Categories diagnostiques Apport a la probabilitediagnostique de MA

BiomarqueurphysiopathologiqueAmylode A(PET au PIB ou LCR)

Biomarqueur structurel(mort neuronale)(Tau dans le LCR,FDG-PET,IRM structurelle)

Demence par MA probable

Basee sur les criteres cliniques Inchange Non contributifa Non contributifa

Avec 3 niveaux de preuve du processus

physiopathologique de MA

Modere Non contributif Positif

Modere Positif Non contributif

Eleve Positif Positif

Demence par MA possible (presentation clinique atypique)

Basee sur les criteres cliniques Inchange Non contributif Non contributif

Avec preuve du processus

physiopathologique de MA

Eleve mais nexclut pas

une autre etiologie associee

Positif Positif

Demence de type non Alzheimer Tres faible Negatif Negatif

Dapres McKhann et al., 2011.a Resultats discordants entre les biomarqueurs, ou resultats normaux, ou resultats indisponibles (examens non realises).


NEUROL-864; No. of Pages 12type Alzheimer, a loppose un resultat negatif signifie

labsence de processus physiopathologique de type Alzhei-

mer. Parfois les resultats sont douteux ou indetermines. Il peut

cependant y avoir des faux positifs et des faux negatifs car la

sensibilite et la specificite de ces biomarqueurs ne sont pas

absolues.

McKhann et al. (2011) proposent un tableau decisionnel

pour determiner la probabilite du diagnostic de demence

par MA en combinant les criteres cliniques et lutilisation

des biomarqueurs (Tableau 3). Si ce tableau permet

dintegrer lensemble des donnees et de permettre de juger

du degre de fiabilite diagnostique, il savere encore imparfait

a lechelon individuel, et en letat actuel, les donnees sont

insuffisantes pour proposer des recommandations. Des

etudes complementaires seront utiles pour hierarchiser

ces donnees.

5. Commentaires

Le travail des experts sollicites par le NIA et lAA a ete

considerable. Ils ont elargi le cadre de la MA en termes de

severite clinique en depassant le cadre restrictif de la phase

dementielle par la reconnaissance des phases precliniques et

lindividualisation dun MCI du a la MA, ce qui permet de se

preparer a larrivee de nouvelles therapeutiques agissant sur

le processus biologique de la MA. Ils ont egalement aban-

donne le cadre limitatif de la presentation purement

amnesique de la MA en definissant plusieurs presentations

semeiologiques selon des cadres symptomatiques et syn-

dromiques. Comme en 1984, les criteres 2011 de MA

favorisent une approche en maladie prouvee, probable et

possible. Cette classification clinique en maladies probables

et possibles peut e tre mal comprise des familles qui y verront

le reflet dune incertitude diagnostique. Les biomarqueurs de

la MA (LCR et imagerie) ont ete integres, et en particulier ceux

de la preuve amylode, ce qui aboutit finalement a une

definition de la MA plus biologique que clinique puisque les

auteurs decrivent un MCI du a la MA et une demence due aPour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007la MA , le terme MA faisant ici reference a une

pathologie Alzheimer . Malgre tout, ces nouveaux criteres

sont avant tout cliniques et ils ne suffoquent pas sous le

poids de limagerie et de la biologie, les auteurs insistent sur

le fait que de nombreux centres ne disposant pas de moyens

dinvestigation sophistiques, ces criteres doivent permettre

aux cliniciens de porter un diagnostic de MA en labsence de

biomarqueurs. Les auteurs insistent constamment sur

limportante davoir des cliniciens experimentes, et me me

si le MMSE nest jamais cite, les tests neuropsychologiques

au lit du malade sont mentionnes plusieurs fois. Ces

criteres se veulent donc pragmatiques, destines pour

certains aux cliniciens, et pour dautres aux chercheurs.

Les recommandations concernant la phase preclinique sont

uniquement destinees a la recherche et nont aucune

implication clinique a lheure actuelle, ce qui signifie quil

nest pas ethique de rechercher les biomarqueurs de la MA

chez des sujets sans plainte cognitive hors du cadre dune

recherche institutionnelle encadree.

Lutilisation des biomarqueurs comporte encore de nom-

breuses limitations : seuils pathologiques mal definis, resul-

tats variables et heterogenes, meconnaissance de linteret de

leur utilisation combinee, manque de specificite ou de

sensibilite par rapport a dautres conditions neuropathologi-

ques. Les auteurs admettent la coexistence chez les personnes

a gees de differentes pathologies amylodes, vasculaires et

synucleinopathiques : il sera fondamental de poursuivre

levaluation combinee des biomarqueurs, en effet, ce ne

seront pas les presentations typiques qui poseront probleme,

mais les interactions physiopathologiques de differents

facteurs etales sur 20 a 25 ans devolution.

Certains pourraient setonner que la ge de debut ne soit

pas pris en compte pour distinguer les formes precoces

(Young-onset dementia) des formes tardives (Late-onset demen-

tia), mais elles different davantage sur des specificites

epidemiologiques et sociales que sur des caracteristiques

biologiques suffisamment documentees pour justifier de

separer de nouveau une MA precoce dune MA tardive

(Feldman et al., 2011).1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/



NEUROL-864; No. of Pages 12Ces criteres 2011 doivent etre rapproches de ceux de Dubois

et al. (2007, 2010). En 2007, Dubois et al. avaient defini des

criteres de MA destines a reviser ceux du NINCDS-ADRDA

mais specifiquement presentes comme des criteres de

recherche dont lobjectif etait didentifier la forme prodromale

de MA, afin dune part, de secarter du cadre trop heterogene

de MCI, et dautre part, de permettre de constituer des

cohortes de patients a un stade suffisamment precoce dune

MA mais avec assez de certitudes pour que lon puisse leur

proposer dintegrer des essais therapeutiques. Les criteres de

Dubois et al. (2010) sont plus ambitieux puisquils proposent

une redefinition de la MA assortie dun nouveau lexique des

differentes etapes cliniques et physiopathologiques de la MA

tout au long dun continuum allant des aspects precliniques

asymptomatiques et presymptomatiques jusquau stade de la

demence averee, en passant par la phase de MA prodromale.

La MA prodromale, egalement appelee stade predementiel de

la MA, est utile pour les essais therapeutiques, elle associe une

amnesie hippocampique qui ne modifie pas de maniere

importante les activites quotidiennes, et la revelation dune

pathologie Alzheimer par les biomarqueurs. Le lexique est

complete par des MA atypiques (APP, ACP, variant frontal de la

MA. . .) et des MA mixtes (MA typique associee a des

pathologies vasculaires ou Lewy). La pathologie

Alzheimer correspondant aux modifications neurobiologi-

ques de la MA, independamment des manifestations clini-

ques. La communaute scientifique dispose desormais de deux

jeux de criteres, ceux du NINCDS-ADRDA et ceux de Dubois

et al. (2010). Comment les integrer ? Dans tous les cas, la

clinique est renforcee par lapport de la biologie et de

limagerie, aussi bien physiopathologique que structurelle.

Les differences sont minimes, lesprit est le meme, ces criteres

nempechent pas le travail des chercheurs et des cliniciens. A

lusage, le lexique de Dubois et al. (2010) sera peut-etre plus

facile a manipuler.

6. Conclusion

Mieux comprendre la MA necessite de bien la definir. Les

nouveaux criteres de la MA elargissent le cadre evolutif

(stades preclinique, predementiel et dementiel), amplifient

les tableaux semeiologiques, et incluent les biomarqueurs

afin de prouver une origine amylode et de mettre en

evidence une degenerescence neuronale. Resolument tour-

nes vers des recherches physiopathologiques et therapeuti-

ques, ces criteres necessitent, de laveu me me de leurs

auteurs, un vaste effort de validation. Ils soulignent que ces

criteres ont pour objectif de stimuler lutilisation des

biomarqueurs dans les travaux de recherche clinique. Ces

recommandations (plus que des criteres figes) se veulent

donc flexibles, pre tes a etre reformulees en fonction de

levolution des donnees concernant les biomarqueurs. Elles

ne peuvent bien sur sabstraire de laccroissement conco-

mitant des connaissances dans le champ des autres

demences neurodegeneratives et vasculaires.

En dix ans, la France a connu trois plans Alzheimer , le

plus ambitieux couvrant les annees 20082012. Par letude

de cohortes epidemiologiques, cliniques ou genetiques,

par le reseau des essais therapeutiques du CeNGEPS,Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007par le renforcement des liens entre cliniciens et chercheurs,

la France sintegre deja a ce vaste elan mondial de

recherche.

Declaration dinterets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits dinterets en

relation avec cet article.

r e f e r e n c e s

Albert MS, Dekosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, FoxNC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due toAlzheimers disease: recommendations from the NationalInstitute on Aging-Alzheimers Association workgroups ondiagnostic guidelines for Alzheimers disease. AlzheimersDement 2011;7(3):2709.

Ballard C, Gauthier S, Corbett A, Brayne C, Aarsland D, Jones E.Alzheimers disease. Lancet 2011;377(9770):101931.

Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-GateauP, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis ofAlzheimers disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria.Lancet Neurol 2007;6(8):73446.

Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST,Barberger-Gateau P, et al. Revising the definition ofAlzheimers disease: a new lexicon. Lancet Neurol2010;9(11):111827.

Feldman HH, Scheltens P, Dubois B, The International WorkingGroup for New Research Criteria for AD. New lexicon andcriteria for the diagnosis of Alzheimers disease. LancetNeurol 2011;10(4):3001.

Hyman BT, Trojanowski JQ. Consensus recommendations forthe postmortem diagnosis of Alzheimer disease from theNational Institute on Aging and the Reagan InstituteWorking Group on diagnostic criteria for theneuropathological assessment of Alzheimer disease. JNeuropathol Exp Neurol 1997;56:10957.

Jack Jr CR, Knopman DS, Jagust WJ, Shaw LM, Aisen PS, WeinerMW, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of theAlzheimers pathological cascade. Lancet Neurol2010;9(1):11928.

Jack Jr CR, Albert MS, Knopman DS, McKhann GM, SperlingRA, Carrillo MC, et al. Introduction to therecommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnosticguidelines for Alzheimers disease. Alzheimers Dement2011;7(3):25762.

Katzman R. Editorial: the prevalence and malignancy ofAlzheimers disease. A major killer. Arch Neurol1976;33:2178.

Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, Chuit H, Corey-BloomJ, Relkin N, et al. Practice parameter: diagnosis of dementia(an evidence-based review). Report of the Quality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology 2001;56(9):114353.

McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D,Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimers disease:report of the NINCDS-ADRDA Work Group under theauspice of Department of Health and Human ServicesTask Force on Alzheimers disease. Neurology 1984;34:93944.

McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack Jr CR,Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due toAlzheimers disease: recommendations from the National1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/



NEUROL-864; No. of Pages 12Institute on Aging and the Alzheimers Associationworkgroup on diagnostic guidelines for Alzheimers disease.Alzheimers Dement 2011;7(3):2639.

Petersen RC, Smith GE, Waring S, Ivnik RJ, Tangalos EG, KokmenE, et al. Mild cognitive impairment: clinical characterizationand outcome. Arch Neurol 1999;56:3038.

Petersen RC. Mild cognitive impairment. J Int Med 2004;256:18394.Pour citer cet article : Croisile B, et al. Les nouvelles recommandations 201diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitj.neurol.2011.11.007Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimerdisease. Nat Rev Neurol 2011;7(3):13752.

Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, FaganAM, et al. Toward defining the preclinical stages ofAlzheimers disease: recommendations from the NationalInstitute on Aging-Alzheimers Association workgroups ondiagnostic guidelines for Alzheimers disease. AlzheimersDement 2011;7(3):28092.1 du National Institute on Aging et de lAlzheimers Association sur leive impairment et demence. Revue neurologique (2012), doi:10.1016/


Les nouvelles recommandations 2011 du National Institute on Aging et de lAlzheimer's Association sur le diagnostic de la maladie dAlzheimer : stades precliniques, mild cognitive impairment et demenceIntroductionLa phase preclinique de la maladie dAlzheimer (Sperling etal., 2011)IntroductionRedefinir les stades trs precoces de la maladie dAlzheimerUn modle hypothetique de la dynamique des biomarqueurs de la maladie dAlzheimeretudes cognitivesPropositions de critres de stades precliniques de maladie dAlzheimerPerspectives

Le mild cognitive impairment d une maladie dAlzheimer (Albert etal., 2011)Les critres cliniques du mild cognitive impairment (core clinical criteria)Les critres cardinaux du syndrome clinique et cognitif du mild cognitive impairmentLes caracteristiques cognitives du mild cognitive impairmentLe syndrome clinique et cognitif du mild cognitive impairment a une etiologie compatible avec une maladie dAlzheimer

Les critres de recherche integrant les biomarqueurs

Les critres diagnostiques dune demence due une maladie dAlzheimer (McKhann etal., 2011)IntroductionLes critres generaux de demenceLes critres de demence par maladie dAlzheimerDemence par maladie dAlzheimer probableDemence par maladie dAlzheimer possibleDemence par maladie dAlzheimer probable avec mise en evidence dun processus etiopathogenique de maladie dAlzheimerDemence par maladie dAlzheimer possible avec mise en evidence dun processus etiopathogenique de maladie dAlzheimerDemence par maladie dAlzheimer prouvee au plan physiopathologique

Les demences non liees une maladie dAlzheimerLintert de lutilisation des biomarqueurs

CommentairesConclusionDeclaration dintertsReferences

2011 New Diagnostic Criteria AD

Documents

Transcript of 2011 New Diagnostic Criteria AD