2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
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8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
1/37
C L I N I C A L M I C R O B I O L O G Y R E V I E W S ,
J U l Y
1 9 9 1 ,
p .
3 5 9 - 3 9 5 V o l . 4 , N o . 3
0 8 9 3 - 8 5 1 2 / 9 1 / 0 3 0 3 5 9 - 3 7 0 2 . 0 0 / 0
C o p y r i g h t
©
1 9 9 1 ,
A m e r i c a n
S o c i e t y
f o r M i c r o b i o l o g y
I n f e c t i o u s
D i s e a s e s A s s o c i a t e d w i t h
Complement
D e f i c i e n c i e s
J . E . FIGUEROA
AND
P .
DENSEN*
D e p a r t m e n t
o f
I n t e r n a l
M e d i c i n e ,
VA
M e d i c a l
C e n t e r
a n d
U n i v e r s i t y
o f I o w a
C o l l e g e
o f
M e d i c i n e , *
I o w a C i t y , I o w a 5 2 2 4 2
INTRODUCTION
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 9
THE
COMPLEMENT
SYSTEM
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 0
B i o c h e m i s t r y
o f
C o m p l e m e n t
P r o t e i n s
. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .
3 6 0
B i o s y n t h e s i s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 0
A c t i v a t i o n
o f
t h e c l a s s i c a l
p a t h w a y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 0
A c t i v a t i o n o f t h e a l t e r n a t i v e
p a t h w a y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 2
A s s e m b l y
o f t h e membrane
a t t a c k
c o m p l e x
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 3
C o m p l e m e n t r e c e p t o r s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 4
C o m p l e m e n t R e g u l a t i o n
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 4
F a m i l i e s o f
C o m p l e m e n t
P r o t e i n s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 6
C o m p l e m e n t - M e d i a t e d
F u n c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 6
M i c r o b i a l
I n t e r a c t i o n s
w i t h
C o m p l e m e n t
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 7
COMPLEMENT
DEFICIENCY
STATES
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 8
P l a s m a
C o m p l e m e n t
P r o t e i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 6 8
A c q u i r e d
d e f i c i e n c i e s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 8
H e r e d i t a r y
d e f i c i e n c i e s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 8
i )
F r e q u e n c y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 8
i i )
F u n c t i o n a l
c o n s e q u e n c e s
o f
s p e c i f i c
d e f i c i e n c i e s
. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .
3 6 9
i i i )
D i s e a s e s a s s o c i a t e d w i t h
c o m p l e m e n t
d e f i c i e n c i e s
. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . .
3 7 6
a )
D e f i c i e n c i e s o f
c l a s s i c a l - p a t h w a y p r o t e i n s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 7 6
( b )
D e f i c i e n c i e s o f
a l t e r n a t i v e - p a t h w a y p r o t e i n s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 7
c )
C3
d e f i c i e n c y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 7 8
( d )
D e f i c i e n c i e s o f
l a t e - c o m p l e m e n t
c o m p o n e n t s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 8
D e f i c i e n c i e s o f Membrane
C o m p l e m e n t
P r o t e i n s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 9
L e u k o c y t e
a d h e s i o n
d e f i c i e n c y
( C D l l - C D 1 8
d e f i c i e n c y
o r
C R3
d e f i c i e n c y )
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 9
PN H
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 7 9
INFECTION I N
COMPLEMENT
DEFICIENCY STATES
. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . ..
3 8 0
E p i d e m i o l o g y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 0
M e n i n g o c o c c a l
D i s e a s e i n
C o m p l e m e n t
D e f i c i e n c y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 0
P a t h o g e n e s i s
o f
m e n i n g o c o c c a l
d i s e a s e
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 0
M e n i n g o c o c c a l
d i s e a s e i n
l a t e - c o m p l e m e n t - c o m p o n e n t d e f i c i e n c y
s t a t e s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 1
M e n i n g o c o c c a l
d i s e a s e
i n
p r o p e r d i n
d e f i c i e n c y
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 2
IMMUNE RESPONSE TO
MENINGOCOCCAL
DISEASE
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 2
N o r m a l I n d i v i d u a l s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 2
C o m p l e m e n t - D e f i c i e n t
I n d i v i d u a l s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 3
P r e v e n t i o n o f I n f e c t i o n
i n
C o m p l e m e n t - D e f i c i e n t
I n d i v i d u a l s
. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .
3 8 4
V a c c i n a t i o n
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 4
A n t i b i o t i c
p r o p h y l a x i s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 5
R e c o m m e n d a t i o n s
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 5
ACKNOWLEDGMENTS
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 5
REFERENCES
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3 8 5
INTRODUCTION
p r e v e n t e d
d e v e l o p m e n t
o f
s u b s e q u e n t
i n f e c t i o n .
I n t h e
s a m e
y e a r ,
B o r d e t
d i s c o v e r e d
t h a t t h e
a c t i v i t y
o f h e a t - i n a c t i v a t e d
F u n c t i o n a l a c t i v i t i e s a t t r i b u t a b l e t o t h e c o m p l e m e n t
s y s -
immune s e r u m c o u l d b e
r e s t o r e d
b y
s m a l l
a m o u n t s o f f r e s h
tem w e r e f i r s t
d e s c r i b e d
b e t w e e n 1 8 8 8
a n d
1 8 9 4 ( 3 0 0 ) .
F i r s t , n o n i m m u n e
s e r u m
t h a t
b y i t s e l f h a d n o b a c t e r i c i d a l a c t i v i t y .
N u t t a l l
d i s c o v e r e d t h a t s h e e p b l o o d
h a d m i l d
b a c t e r i a l
T h u s , t h e b a c t e r i c i d a l a c t i v i t y o f immune s e r u m was d e p e n -
a c t i v i t y f o r
B a c i l l u s a n t h r a c i s t h a t was
l o s t
when t h e b l o o d d e n t o n b o t h
a l e x i n a n d a
h e a t - s t a b l e c o m p o n e n t .
was h e a t e d t o
5 5 ° C . N e x t , B u c h n e r d e m o n s t r a t e d t h a t t h e A t t h e t u r n o f t h e c e n t u r y , E h r l i c h
p r o p o s e d
a m o d e l f o r
b a c t e r i c i d a l
a c t i v i t y
o f
f r e s h
s e r u m w a s d u e t o
a
h e a t - l a b i l e s e r u m
i m m u n i t y i n v o l v i ng t h es e t w o
f r a c t i o n s . T h e h e a t -
f a c t o r t h a t h e
t e r m e d a l e x i n . I n
1 8 9 4 ,
P f e i f f e r f o u n d t h a t , s t a b l e
s e r u m
f r a c t i o n ,
a m b o c e p t o r o r a nt i b o d y , c o n t a i n e d
when
b l o o d f r o m g u i n e a p i g s t h a t h a d s u r v i v ed c h o l e r a w a s t w o b i n d i n g s i t e s ; o n e b o u n d t o t h e
o r g a n i s m
a n d t h e o t h e r
m i x e d w i t h
t h e
v i b r i o a n d i n j e c t e d i n t o
n a i v e
g u i n e a p i g s , i t b o u n d t o t h e h e a t - l a b i l e f a c t o r , c o m p l e m e n t . T h u s , s p e c i -
f i c i t y
o f
b a c t e r i c i d a l
a c t i v i t y d e p e n d e d o n a n t i b o d y ,
n o t
c o m p l e m e n t . S e v e r a l i n v e s t i g a t o r s l a t e r d i s c o v e r e d
t h a t
t h e
*
C o r r e s p o n d i n g
a u t h o r .
c o m p l e m e n t
f r a c t i o n
c o ns i s t e d o f
m o r e
t h a n o n e
c o m p o n e n t .
3 5 9
-
8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
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3 6 0
FIGUEROA
AND DENSEN
H o w e v e r ,
i t
w a s
n o t u n t i l
1 9 4 1
t h a t
P i l l e m e r
s e p a r a t e d
f u n c t i o n a l l y d i s t i n c t c o m p o n e n t s o f
t h e c l a s s i c a l p a t h w a y
f r o m v a r i o u s s e r u m
f r a c t i o n s . I n
t h e
e a r l y 1 9 5 0 s ,
h e a n d h i s
c o - w o r k e r s
a l s o d e s c r i b e d
a n d c h a r a c t e r i z e d a n a n t i b o d y -
i n d e p e n d e n t m e c h a n i s m f o r c o m p l e m e n t a c t i v a t i o n
w h i c h
t h e y
t e r m e d
t h e
p r o p e r d i n
p a t h w a y
( 2 1 1 ,
2 8 8 , 3 0 0 ) . How-
e v e r , s e v e r a l
c r i t i c s b e l i e v e d
t h a t
P i l l e m e r ' s
o b s e r v a t i o n s
w e r e t h e r e s u l t o f
s m a l l a m o u n t s o f c o n t a m i n a t i n g
a n t i b o d y
a n d
t h u s d i d n o t
d e m o n s t r a t e a n
a n t i b o d y - i n d e p e n d e n t
p a t h -
w a y . U n f o r t u n a t e l y ,
p r o t e i n p u r i f i c a t i o n t e c h n i q u e s
a t t h a t
t i m e
w e r e u n a b l e t o p r o v i d e c o m p o n e n t s o f
s u f f i c i e n t p u r i t y
t o
e s t a b l i s h
c o n c l u s i v e l y t h a t s u c h a p a t h w a y e x i s t e d .
M a y e r ' s d e v e l o p m e n t o f
a
s t a n d a r d i z e d m e t h o d f o r
q u a n -
t i t a t i n g c o m p l e m e n t - d e p e n d e n t h e m o l y t i c a c t i v i t y
p r o v i d e d
t h e
e x p e r i m e n t a l
b a s i s
f o r a
m a t h e m a t i c a l m o d e l f o r c o m -
p l e m e n t
a c t i v a t i o n ( 3 0 0 ) . By t h i s
m o d e l ,
e r y t h r o c y t e
h e m o -
l y s i s r e q u i r e d t h e
a s s e m b l y o f
o n l y
o n e c o m p l e t e s e q u e n c e
o f c o m p l e m e n t
p r o t e i n s p e r c e l l , a
p r o p o s a l t h a t b e c a m e
known
a s
t h e
s i n g l e - h i t t h e o r y . T h i s t h e o r y
c o u p l e d w i t h
N e l s o n ' s d e v e l o p m e n t o f r e a g e n t s e r a
l a c k i n g i n d i v i d u a l
c o m p l e m e n t
c o m p o n e n t a c t i v i t y p r o v i d e d
t h e
f o u n d a t i o n f o r
t h e
p u r i f i c a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n
o f s p e c i f i c
c o m p l e m e n t
p r o t e i n s .
T h i s
a d v a n c e
l e d t o
r e d i s c o v e r y
o f
P i l l e m e r ' s
w o r k
a n d c o n f i r m a t i o n o f t h e e x i s t e nc e o f
t h e p r o p e r d i n
p a t h w a y .
I n
i t s e n t i r e t y ,
t h e
s y s t e m
w a s
d e f i n e d
a s a
s e r i e s
o f
s e q u e n -
t i a l l y
a c t i v a t e d
s e r u m
p r o t e i n s ( s i m i l a r t o t h e
c l o t t i n g c a s -
c a d e ) t h e
a c t i v i t i e s o f w h i c h
l e a d
t o h e m o l y s i s .
R e c e n t l y ,
i n v e s t i g a t o r s
h a v e
s h o w n
t h a t
t h i s
s y s t e m
c o n -
s i s t s o f n o t o nl y
s e r u m c o m p o n e n t s d e p o s i t e d
o n
t h e
s u r f a c e
o f
m i c r o b e s
b u t
a l s o
m e m b r a n e - b o u n d p r o t e i n s .
By
p r o t e c t -
i n g
h o s t c e l l s f r o m t h e d e t r i m e n t a l
e f f e c t s
o f
c o m p l e m e n t
a c t i v a t i o n , t h e s e
p r o t e i n s p r o v i d e t h e b a s i s
f o r d i s c r i m i n a -
t i o n b e t w e e n s e l f
a n d n o n s e l f
( 1 5 ) .
T h u s ,
a c t i v a t i o n
o f
t h e
c o m p l e m e n t
c a s c a d e p a r t i c i p a t e s
i n
t h e
d e v e l o p m e n t o f
t h e
i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e ,
e l i m i n a t i o n
o f
p a t h o g e n s , a n d r e -
m o v a l o f i m m u n e
c o m p l e x e s w i t h o u t c a u s i n g t h e d e s t r u c t i o n
o f h o s t c e l l s v i a t h e
s a m e m e c h a n i s m . W i t h t h e a d v e n t
o f
t h e
r e v o l u t i o n
i n
m o l e c u l a r
b i o l o g y , t h e
p r i m a r y
a m i n o
a c i d
s t r u c t u r e o f
m o s t
c o m p l e m e n t
p r o t e i n s
h a s b e e n
e l u c i d a t e d .
R e c o m b i n a n t DNA
t e c h n o l o g y i s b e i n g u s e d t o
d e l i n e a t e t h e
s t r u c t u r a l b a s i s
u n d e r l y i n g t h e i r
f u n c t i o n
a n d t o
p r o v i d e
i n s i g h t i n t o
t h e
g e n e t i c b a s i s f o r c o m p l e m e n t
d e f i c i e n c y
s t a t e s .
A l t h o u g h a n t i b o d y
a n d
c o m p l e m e n t a r e
o f t e n
g r o u p e d
t o g e t h e r a s
c o m p o n e n t o f
h u m o r a l i m m u ni t y ,
s e v e r a l
i m p o r -
t a n t d i f f e r e n c e s d i s t i n g u i s h
t h e i r
a c t i o n s
( 2 9 8 ) . F o l l o w i n g
i n i t i a l e x p o s u r e
o f
t h e h o s t t o a n a n t i g e n ,
s i g n i f i c a n t d e l a y
o c c u r s b ef o r e t h e
d e v e l o p m e n t
o f a
s p e c i f i c
a n t i b o d y
r e -
s p o n s e . T h u s , p r i m a r y a nt i b o d y r e s p o n s e s a f f e c t
t h e d i s e a s e
p r o ce s s o n l y
r e l a t i v e l y l a t e
i n
i t s
c o u r s e .
I n
c o n t r a s t , c o m -
p l e m e n t , b y v i r t u e
o f
i t s a c t i v a t i o n
b y
a w i d e
v a r i e t y
o f
a n t i b o d y - i n d e p e n d e n t s t i m u l i , m ay
a f f o r d t h e h o s t a
d e g r e e
o f
p r o t e c t i o n
e a r l y
i n
t h e
c o u r s e o f
t h e
i n f e c t i o n .
On
t h e
o t h e r
h a n d , a n t i b o d y - i n d e p e n d e n t
c o m p l e m e n t
a c t i v a t i o n
a n d
d e p o s i t i o n
a r e r e l a t i v e l y
n o n s p e c i f i c ,
w h e r e a s
a n t i b o d y -
d e p e n d e n t c o m p l e m e n t
r e s p o n s e s
a r e m o r e
r a p i d ,
more
e f f i c i e n t , a n d
h i g h l y
s p e c i f i c f o r p a r t i c u l a r
a n t i g e n i c
e p i t o p e s .
T h e s p e c i f i c i t y o f t h i s r e s p o n s e d i r e c t s
t h e f l o w
o f
t h e
n o n s p e c i f i c a r m s
o f
t h e
immune
s y s t e m
( p h a g o c y t e s
a n d
c o m p l e m e n t ) t o
f u n c t i o n a l l y a p p r o p r i a t e
s i t e s o n
t h e
s u r f a c e
o f
i n v a d i n g m i cr o b es .
I n
a d d i t i o n ,
o p s o n i z a t i o n
o f t h e s e
i n f e c t i o u s
a g e n t s b y a n t i b o d i e s
a n d
c o m p l e m e n t
l e a d s t o
m o r e
e f f i c i e n t i n g e s t i o n
a n d k i l l i n g
o f
t h e
o r g a n i s m s b y
p h a g o c y t i c c e l l s
t h a n
d o e s
o p s o n i z a t i o n
w i t h
e i t h e r
s y s t e m
a l o n e .
S i m i l a r l y , t h e
p r e s e n c e
o f
r e c e p t o r s
o n
l y m p h o c y t e s
a n d
o t h e r i m m u n e
r e s p o n s i v e
c e l l s
f o r
i m m u n o g l o b u l i n
a n d
c o m p l e m e n t
i m p l i e s
a
c o o p e r a t i v e
r o l e
f o r
t h e a f f e c t o r a n d
e f f e c t o r
a r m s
o f
t h e immune
r e s p o n s e .
T h e
p u r p o s e s
o f
t h i s
r e v i e w
a r e
t o
e x p l o r e
t h e i n t e r a c t i o n
b e t w e e n c o m p l e m e n t
a n d
m i c r o o r g a n i s m s
a n d t o
d e l i n e a t e
t h e
e f f e c t s o f v a r i o u s
d e f i c i e n c y
s t a t e s o n t h e
h o s t ' s
d e f e n s e
a g a i n s t
i n f e c t i o u s
a g e n t s . I n i t i a l l y ,
t h e
b i o c h e m i s t r y
o f t h e
i n d i v i d u a l
c o m p l e m e n t
c o m p o n e n t s
w i l l
b e r e v i ew e d
i n
t h e
c o n t e x t o f
c o m p l e m e n t a c t i v a t i o n .
S u b s e q u e n t l y ,
t h e
b i o -
l o g i c
i m p o r t a n c e
o f
t h e
s y s t e m
i n
h o s t d e f e n s e
w i l l
b e
d i s c u s s e d
w i t h
r e s p e c t
t o
s p e c i f i c
f u n c t i o n s a n d u n d e r s c o r e d
b y
e x a m p l e s o f s t r a t e g i e s e v o l v e d
b y
m i c r o o r g a n i s m s
t o
e v a d e t h e s e a c t i v i t i e s .
L a s t ,
t h e
e p i d e m i o l o g y
a n d
t h e
g e -
n e t i c
b a s i s f o r
c o m p l e m e n t
d e f i c i e n c y
s t a t e s
w i l l
b e
r e v i e w e d
i n
t h e c o n t e x t o f
t h e
r e s u l t a n t
p a t h o p h y s i o l o g y
o f
t h e
a s s o -
c i a t e d i n f e c t i o u s
c o m p l i c a t i o n s .
We
h a v e
a t t e m p t e d
t o
u p -
d a t e
o u r
p r e v i o u s
r e v i e w
( 3 0 3 )
b y
r e f e r e n c i n g
a n d
a n a l y z i n g
m a n y o f
t h e c a s e s
p u b l i s h e d
s i n c e
J u n e
1 9 8 3
i n
t h e
h o p e
t h a t
t h i s
m a t e r i a l w i l l
c o n t i n u e t o s e r v e c l i n i c i a n s a n d
i n v e s t i g a -
t o r s
a n d w i l l s t i m u l a t e
f u r t h e r
e v a l u a t i o n o f
t h e
u n r e s o l v e d
i s s u e s
r e v e a l e d h e r e .
THE
COMPLEMENT
SYSTEM
B i o c h e m i s t r y
o f
C o m p l e m e n t
P r o t e i n s
B i o s y n t h e s i s .
T h e
c o m p l e m e n t
s y s t e m
c o n s i s t s o f 1 9
p l a s m a
a n d a t l e a s t 9 m e m b r a n e
p r o t e i n s ( T a b l e s
1
a n d
2 ;
F i g .
1 ) .
E x a m i n a t i o n
o f
c o m p l e m e n t
f a c t o r
p o l y m o r p h i s m s
i n
p a t i e n t s
b e f o r e a n d a f t e r
o r t h o t o p i c
l i v e r
t r a n s p l a n t a t i o n
h a s s h o w n t h a t a t l e a s t 9 0 o f t h e
q u a n t i t y
o f t h e
p l a s m a
c o m p l e m e n t
p r o t e i n s
i s
s y n t h e s i z e d
b y
t h e l i v e r
5 ) .
T h e
v a s t
m a j o r i t y
o f t h e s e
p l a s m a
p r o t e i n s
r e s i d e
i n
t h e
b l o o d ,
a l -
t h o u g h
m u c o s a l
s e c r e t i o n s
a n d
t i s s u e s
c o n t a i n
l e s s e r
a m o u n t s
( p e r h a p s
5
t o 1 0 o f t h e
c o r r e s p o n d i n g
c o n c e n t r a -
t i o n s
i n
s e r u m )
o f t h e v a r i o u s
c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s .
H o w e v e r ,
i n f l a m m a t i o n a t t h e s e
s i t e s i n c r e a s e s
c o m p l e m e n t
c o n c e n t r a t i o n a n d
a c t i v i t y
p r e s u m a b l y
b y
i n c r e a s e d
d i f f u -
s i o n
a n d
l o c a l
s y n t h e s i s
o f
t h e
r e l e v a n t
p r o t e i n s .
B e c a u s e
m a n y
o f t h e s e
p r o t e i n s
a r e
a c u t e - p h a s e
r e a c t a n t s ,
t h e i r
c o n c e n t r a t i o n
m ay
f l u c t u a t e . B o t h i n v i v o a n d
i n v i t r o
s t u d i e s h a v e
c o n f i r m e d
t h a t
c y t o k i n e
m ed i at o r s o f
t h e a c u t e -
p h a s e
r e s p o n s e ,
f o r
e x a m p l e ,
t h e i n t e r l e u k i n s
( p a r t i c u l a r l y
i n t e r l e u k i n - 6 ) ,
t u m o r n e c r o s i s
f a c t o r ,
a n d
d e x a m e t h a s o n e ,
c a n i n c r e a s e
t h e
h e p a t i c s y n t h e s i s
o f
c o m p l e m e n t p r o t e i n s
t w o - t o f i v e f o l d
i n
c u l t u r e d
h e p a t o c y t e s
( 1 9 , 2 3 2 , 2 3 7 ,
2 7 2 ) .
G a m m a
i n t e r f e r o n a n d
e n d o t o x i n
m o d u l a t e
c o m p l e m e n t
p r o d u c t i o n
b y m o n o c y t e s , m a c r o p h a g e s ,
a n d
f i b r o b l a s t s
( 3 4 9 , 3 5 0 ) .
I n
t h i s
r e g a r d ,
t h e
a c t i v i t y
o f e n d o t o x i n
may
b e a
r e s u l t o f i t s
p o t e n t
s t i m u l a t i o n o f t h e
s y n t h e s i s
a n d s e c r e t i o n
o f
a
m u l t i p l i c i t y
o f
m o n o c y t e - d e r i v e d c y t o k i n e s ( 3 5 0 ) .
I n
a d d i t i o n
t o
t i s s u e
s p e c i f i c i t y ,
m o d u l a t i o n o f
c o m p l e m e n t
s y n t h e s i s
e x h i b i t s
s i t e
s p e c i f i c i t y
w i t h
r e s p e c t
t o
a
g i v e n c e l l ;
f o r
e x a m p l e ,
m o n o c y t e - d e r i v e d
m a c r o p h a g e s ,
m a c r o p h a g e s
f r o m
l u n g ,
a n d b r e a s t
m i l k
m o n o c y t e s
d i f f e r w i t h
r e s p e c t
t o
t h e
p r o p o r t i o n
o f c e l l s
s e c r e t i n g
C 2 ,
t h e
a v e r a g e
r a t e
o f
p r o d u c t i o n
p e r
c e l l ,
a n d
t h e
amount o f
C 2 - s p e c i f i c
RNA
6 5 ) .
C o m p l e m e n t
s y n t h e s i s
b y
t i s s u e
m o n o c y t e s
a n d
macro-
p h a g e s p r o b a b l y p l a y s
a
v e r y i m p o r t a n t
r o l e
i n
l o c a l
c o m -
p l e m e n t - m e d i a t e d
h o s t
d e f e n s e . I n
v i t r o s t u d i e s
h a v e d e m -
o n s t r a t e d
t h a t
t h e s e
c e l l s c a n
s y n t h e s i z e
s u f f i c i e n t
amounts
o f t h e
c o m p l e m e n t
p r o t e i n s
t o
p r o m o t e
o p s o n i z a t i o n , i n g e s -
t i o n ,
a n d
k i l l i n g
o f b a c t e r i a
o r
o t h e r
t a r g e t
c e l l s
1 5 5 ) .
A c t i v a t i o n o f t h e c l a s s i c a l
p a t h w a y .
T h e
c o m p l e m e n t
c a s -
c a d e
c a n
b e v i s u a l i z e d a s
c o m p r i s i n g
t h e
p h y l o g e n e t i c a l l y
o l d e r
a l t e r n a t i v e
p a t h w a y
a n d
t h e c l a s s i c a l
p a t h w a y .
T h e s e
p a t h w a y s
i n t e r a c t
a t
t h e l e v e l
o f
C 3 t o
f r o m
a f i n a l c o m m o n
C LI N. M I C R O BI O L . R E V .
-
8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
3/37
INFECTIOUS DISEASES
AND COMPLEMENT DEFICIENCIES
3 6 1
TABLE
1 .
C o m p l e m e n t c o m p o n e n t s
i n s e r u m a
A p p r o x
c o n c n
i n
b
N o .
o f
C h r o m o s o m a l
s e r u m
( g / m l )
M o l w t C h a s t r u c t u r e
g e n e t i c
l o c i
a s s i g n m e n t '
C l a s s i c a l p a t h w a y
C l q 7 0
4 1 0 , 0 0 0
( A - - - B , C ) 6 3
( A , B ,
C )
l p
C l r
3 4 1 7 0 , 0 0 0 D i m e r
o f
2 i d e n t i c a l c h a i n s 1
1 2 p
C l s
3 1
8 5 , 0 0 0
2
i d e n t i c a l
c h a i n s
1
1 2 p
C 4
6 0 0
2 0 6 , 0 0 0
, - a - y
2
( C 4 A , C 4 B )
6 p
C 2
2 5
1 1 7 , 0 0 0
1 c h a i n
1
6 p
A l t e r n a t i v e
p a t h w a y
D
1
2 4 , 0 0 0
1
c h a i n 1 NDd
C 3 1 , 3 0 0
1 9 5 , 0 0 0
, - ( x
1
1 9 q
B
2 0 0
9 5 , 0 0 0
1 c h a i n 1
6 p
Membrane a t t a c k c o m p l e x
C 5 8 0
1 8 0 , 0 0 0
P - a
1
9 q
C6 6 0
1 2 8 , 0 0 0
1 c h a i n
1
5
C 7
5 5
1 2 0 , 0 0 0
1
c h a i n 1
5
C 8 6 5
1 5 0 , 0 0 0
3
n o n i de n t ic a l c h a i n s
o - -
- - y , p
3
( A , B , G )
( A , B ) l p
( G ) 9 q
C9
6 0
7 9 , 0 0 0
1
c h a i n 1 5
C o n t r o l
p r o t e i n s
P o s i t i v e
r e g u l a t i o n
P r o p e r d i n 2 5
2 2 0 , 0 0 0 C y c l i c
p o l y m e r s
o f
a
s i n g l e
5 7 - 1
Xp
kDa
c h a i n
N e g a t i v e
r e g u l a t i o n
C l INHe
2 0 0 1 0 5 , 0 0 0 1
c h a i n
1
l l q
C 4 b p
2 5 0 5 5 0 , 0 0 0
7 i d e n t i c a l
a
c h a i n s - - - 1 a c h a i n 2
l q
F a c t o r
H
5 0 0 1 5 0 , 0 0 0 1 c h a i n
1
l q
F a c t o r
I
3 4 9 0 , 0 0 0
B - y
1 4
A n a p h y l a t o x i n i n a c t i v a t o r 3 5
2 8 0 , 0 0 0 D i m e r
o f
2
n o n i de n t i ca l c h a i n s
ND
ND
( c a r b o x y p e p t i d a s e
B )
( H , L ) 2
S
p r o t e i n
( v i t r o n e c t i n )
5 0 0 8 0 , 0 0 0 1 c h a i n 1
ND
a
R e p r o d u c e d
a n d
m o d i f i e d
f r o m
D e n s e n ( 7 8 )
w i t h
p e r m i s s i o n o f t h e
p u b l i s h e r .
b
F o r
m u l t i c h a i n
c o m p o n e n t s ,
p a r e n t h e s e s
i n d i c a t e
s u b u n i t s t r u c t u r e ; c ommas i n d i c a t e
n o n c o v a l e n t l i n k a g e o f c h ai n s a r i s i n g f r o m s e p a r at e g e n e s ; s o l i d l i n e s
i n d i c a t e c o v a l e n t
l i n k a g e
o f c h ai n s
a r i s i n g f r o m p o s t t r a n s l a t i o n a l c l e av a g e o f a
p r o e n z y m e m o l e c u l e ,
c h ai n s b e i ng l i s t e d i n
o r d e r b e g i n ni n g a t
t h e
a m i n o t e r m i n u s
o f
t h e
p r o e n z y m e
m o l e c u l e ;
a n d d a s h ed
l i n e s
i n d i c a t e
c o v a l e n t
l i n k a g e
o f c h a i n s
a r i s i n g
f r o m
s e p a ra t e g e n e s .
c
p ,
s h o r t arm
o f
t h e
c h r o m o s o m e ; q ,
l o n g a r m o f
t h e
c h r o m o s o m e .
d
ND,
n o t
d e t e r m i n e d .
e
C l
I N H , C l
i n h i b i t o r .
p a t h w a y
c o m p o s e d
o f
t h e
t e r m i n a l - c o m p l e m e n t
c o m p o -
n e n t s . T h e
c e n t r a l
r o l e
o f
C 3
i n
t h i s
s y s t e m
i s
r e a d i l y
a p p a r e n t ,
a n d i t s c r i t i c a l
f u n c t i o n i s
f u r t h e r
a t t e s t e d
t o
b y
i t s
h i g h
c o n c e n t r a t i o n i n s e r u m
a n d
i t s
m a n y
f u n c t i o n a l a c t i v i -
t i e s
F i g .
1 ) .
A c t i v a t i o n
o f t h e c l a s s i c a l
p a t h w a y
o c c u r s
p r i m a r i l y
d u r -
i n g
i m m u n o l o g i c
r e c o g n i t i o n
o f
a n t i g e n b y s p e c i f i c
a n t i b o d y
t h a t
e x p o s e s
a
C l
b i n d i n g
s i t e
o n t h e F c
p o r t i o n
o f
t h e
a n t i b o d y
m o l e c u l e .
C l
i s
a
t r i m o l e c u l a r
c o m p l e x
c o n t a i n i n g
o n e
m o l e c u l e
o f
C l q
a n d
two
m o l e c u l e s
o f
C l r
a n d
C l s .
C l q
i s
c o m p o s e d
o f a c e n t r a l
c ore f r o m w h i c h
r a d i a t e s i x
p o d s
t h a t
t e r m i n a t e
i n
g l o b u l a r
h e a d s .
A n t i b o d y
b i n d s
t o
C l q
t h r o u g h
t h e s e
g l o b u l a r
s t r u c t u r e s
7 0 , 2 5 0 ) .
B i n d i n g
o f
a t
l e a s t
t w o
d i s t i n c t
i m m u n o g l o b u l i n
F c
f r a g m e n t s
i s
r e q u i r e d
f o r
c o m p l e m e n t
a c t i v a t i o n . O f t h e
s e v e r a l
i m m u n o g l o b u l i n
i s o t y p e s ,
o n l y
i m m u n o g l o b u l i n
M
( I g M )
a n d
c e r t a i n
I g G
s u b c l a s s e s
( I g G 3
>
I g G l
>
I g G 2 )
b i n d
C l q .
However
t h e
m e c h a n i s m s
b y
w h i c h
I g M
a n d
I g G
b i n d
C l q
t o a c t i v a t e
c o m p l e m e n t
d i f f e r .
I n s o l u t i o n
or u n d e r
c o n d i t i o n s o f
a n t i g e n
e x c e s s ,
I g M
e x i s t s a s a
p e n t a m e r i c ,
p l a n a r
m o l e c u l e
t h a t
i n t e r a c t s
w e a k l y
w i t h
C l q .
As
I g M
b i n d s
s e v e r a l
a n t i g e n i c
e p i t o p e s ,
i t
a s s u m e s a
s t a p l e
c o n f o r m a t i o n . T h i s
s t r u c -
t u r a l
c h a n g e
e x p o s e s
a t l e a s t
t w o a d d i t i o n a l
C l q
b i n d i n g
s i t e s a n d
s t a b i l i z e s
t h e i n t e r a c t i o n
b e t w e e n
C l q
a n d
I g M .
T h u s ,
a
s i n g l e
p e n t a m e r i c
I g M
m o l e c u l e i s
s u f f i c i e n t t o
a c t i v a t e t h e
c o m p l e m e n t
c a s c a d e .
I n
c o n t r a s t ,
m o n o m e r i c
I g G p o s s e s s e s
t wo
m o l e c u l a r l y
r e m o t e
C l q b i n d i n g
s i t e s .
C o n s e q u e n t l y ,
a t l e a s t tw o
I g G
m o l e c u l e s
m u s t
b i n d t o
t h e
t a r g e t p a r t i c l e
i n
o r d e r t o
c r o s s - l i n k t h e
g l o b u l a r
h e a d s
o n
C l q
a n d i n i t i a t e
a c t i v a t i o n .
T h o u s a n d s
o f
I g G
m o l e c u l e s
m u s t
b i n d
t o
a
s i n g l e p a r t i c l e
t o e n s u r e
t h a t t h e
m o l e c u l e s a r e
c l o s e
e n o u g h
t o g e t h e r
t o f o r m a
d o u b l e t . A t
a f u n c t i o n a l
l e v e l ,
t h e r e f o r e ,
I g G
i s
l e s s e f f i c i e n t
t h a n
I g M
i n
a c t i v a t i n g
c o m p l e m e n t
( 7 0 , 2 0 5 ) .
D u r i n g
C l q
b i n d i n g
t o
a n t i b o d y ,
a c o n f o r m a t i o n a l
c h a n g e
o c c u r s t h a t
p r o m o t e s
t h e
a u t o c a t a l y t i c
a c t i v a t i o n o f t h e C l r
a n d
C l s
t e t r a m e r . T h i s
a l t e r a t i o n
m a y
i n v o l v e
t h e
r e l e a s e
o f
C l
i n h i b i t o r
f r o m
C l .
C l r
a n d C l s a r e
g e n e t i c a l l y ,
s t r u c t u r -
a l l y ,
a n d
f u n c t i o n a l l y
r e l a t e d
b i p o l a r m o l e c u l e s ,
e a c h c o n -
t a i n i n g
a
s e r i n e
p r o t e a s e
a n d a
b i n d i n g
d o m a i n i n
t h e h e a d
a n d
t a i l
o f
t h e
m o l e c u l e ,
r e s p e c t i v e l y .
Tw o
C l r
s u b u n i t s ,
l i n k e d
t h r o u g h
t h e i r
c a t a l y t i c h e a d s ,
f o r m
t h e c e n t r a l
p o r t i o n
o f
t h e
t e t r a m e r . I n
t u r n ,
t h e C i s s u b u n i t s
a r e l i n k e d
t o
t h e
C l r
s u b u n i t s
t h r o u g h b i n d i n g
s i t e s
o n
t h e t a i l o f e a c h o f t h e
m o l e c u l e s .
I n
t h i s
m a n n e r
t h e
m o l e c u l e
c a n
l o o p
b a c k
o n
i t s e l f i n
a
f i g u r e e i g h t
c o n f i g u r a t i o n
t h a t
b r i n g s
t h e
f o u r
VOL.
4 ,
1 9 9 1
-
8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
4/37
3 6 2
FIGUEROA AND
DENSEN
TABLE
2 .
P l a s m a a n d
m e m b r a n e
p r o t e i n s
t h a t
r e g u l a t e o r m e d i a t e
c o m p l e m e n t a c t i v i t y '
L o c a t i o n
a n d
p r o t e i n S p e c i f i c i t y
F u n c t i o n ( s )
P l a s m a
C l INH
c o m p l e x
C l r ,
C l s
B i n d s
t o
a n d d i s s o c i a t e s
C l r
a n d
C l s
f r o m
C l
C 4 b p
C 4 b
I n h i b i t s
a s s e m b l y
a n d
a c c e l e r a t e s d e c a y o f C 4 b 2 a ;
c o f a c t o r f o r
C 4 b c l e a v a g e b y
f a c t o r I
F a c t o r
H
C 3 b
I n h i b i t s
a s s e m b l y
a n d
a c c e l e r a t e s
d e c a y
o f
C 3 b B b ;
c o f a c t o r
f o r
C 3 b
c l e a v a g e
b y
f a c t o r I
F a c t o r I
C 4 b ,
C 3 b
P r o t e o l y t i c i n a c t i v a t i o n
o f
C 4 b
a n d
C 3 b
S p r o t e i n
C 5 b - 7
B i n d s
f l u i d - p h a s e C 5 b - 7 ;
p r e v e n t s
a t t a c h m e n t o f C 5 b - 7 , a n d
C 5 b - 9
t o m e m b r a n e s
S P - 4 0 , 4 0
? C 5 b - 6
Ma y m o d u l a t e
f o r m a t i o n o f
MAC
C a r b o x y p e p t i d a s e
B C 4 a ,
C 3 a ,
C 5 a
I n a c t i v a t e s t h e s e a n a p h y l a t o x i n s
b y r e m o v a l
o f C - t e r m i n a l a r g i n i n e
C e l l
m e m b r a n e
CR1
C 3 b , C 4 b , i C 3 b
I n h i b i t s
a s s e m b l y a n d
a c c e l e r a t e s d e c a y o f
C 3 c o n v e r t a s e s ;
c o f a c t o r f o r c l e a v a g e
o f C 4 b / C 3 b
b y
f a c t o r
I ;
b i n d s
i m m u n e c o m p l e x e s t o
e r y t h r o c y t e s ; p h a g o c y t o s i s
CR2
C 3 d ,
C 3 d g
P h a g o c y t o s i s , m o d u l a t e s B - c e l l
r e s p o n s e s , E p s t e i n - B a r r
v i r u s r e c e p t o r
CR3
i C 3 b
P h a g o c y t o s i s
CR4
( p 1 5 0 , 9 5 )
C 3 d g , C 3 d
Unknown
MC P
C 3 b , C 4 b I n h i b i t s
a s s e m b l y
a n d a c c e l e r a t e s
d e c a y o f
C 3 c o n v e r t a s e s ;
c o f a c t o r f o r c l e a v a g e
o f
C 4 b / C 3 b b y f a c t o r I
DAF
C 4 b 2 a , C 3 b B b
I n h i b i t s a s s e m b l y
a n d a c c e l e r a t e s
d e c a y o f
C 3
c o n v e r t a s e s ;
c o f a c t o r f o r c l e a v a g e
o f C 4 b / C 3 b
b y
f a c t o r
I
CD59 ( M I R L )
C 8
i n
C 5 b - 8
I n h i b i t s
p o l y m e r i z a t i o n o f
C 9
C 8 b p
( H R F )
C 8 i n C 5 b - 8
I n h i b i t s
p o l y me r i z at i o n o f C 9
C 3 a / C 4 a r e c e p t o r
C 3 a ,
C 4 a
V a s o d i l a t i o n
C 5 a
r e c e p t o r
C 5 a , C 5 a
d e s - a r g
C h e m o t a x i s
C l q R
C l q
P h a g o c y t o s i s
a
R e p r o d u c e d a n d m o d i f i e d
f r o m
D e n s e n ( 7 8 ) w i t h
p e r m i s s i o n o f
t h e p u b l i s h e r .
A b b r e v i a t i o n s :
C l
I N H , C l
i n h i b i t o r ; b p , b i nd i ng
p r o t e i n ; S P - 4 0 , 4 0 , s e r u m
p r o t e i n 4 0
k D a ,
4 0 k D a ; MAC,
m e m b r a n e a t t a c k
c o m p l e x ;
C R ,
c o m p l e m e n t
r e c e p t o r ;
MCP, m e m b r a n e
c o f a c t o r p r o t e i n ;
DAF, d e c a y a c c e l e r a t i n g
f a c t o r ;
CD,
c l u s t e r o f
d i f f e r e n t i a t i o n i . e . , c e l l s u r f a c e
a n t i g e n ) ; MIRL,
m e m b r a n e i n h i b i t o r o f
r e a c t i v e l y s i s ; HRF,
h o m o l o g o u s r e s t r i c t i o n
f a c t o r .
c a t a l y t i c
d o m a i n s
i n c l o s e
p r o x i m i t y t o
o n e
a n o t h e r , t h e r e b y
p e r m i t t i n g
a
s i n g l e c a t a l y t i c s u b u n i t
t o a c t i v a t e t h e
o t h e r s
( 1 2 , 2 0 5 , 3 2 4 ) .
A c t i v a t e d C l s
c l e a v e s
a
9 - k D a f r a g m e n t ,
C 4 a , f r o m t h e
a m i n o
t e r m i n u s o f t h e o t
c h a i n
o f C 4 a n d
t h u s e x p o s e s a n
i n t e r n a l t h i o l e s t e r
b o n d
l i n k i n g
t h e s u l f h y d r y l
g r o u p
o f
t h e
c y s t e i n e a t
p o s i t i o n
9 9 1 w i t h t h e
c a r b o x y l
g r o u p f r o m t h e
g l u t a m y l
r e s i d u e a t p o s i t i o n 9 9 4
( 2 3 ) .
N u c l e o p h i l i c
a t t a c k
o f
t h i s
b o n d
b y e i t h e r h y d r o x y l
o r a m i n o
g r o u p s e x p o s e d o n
n e a r b y m o l e c u l e s l e a d s t o
t h e f o r m a t i o n o f
e s t e r
o r a m i d e
l i n k a g e s ,
r e s p e c t i v e l y , t h a t
c o v a l e n t l y a n c h o r
t h e
n a s c e n t l y
a c t i v a t e d
C 4
t o
t h e
t a r g e t
s u r f a c e
( 1 0 9 ,
2 0 5 ,
2 3 9 ) .
I n
a d d i t i o n ,
a c t i v a t e d C l s
c l e a v e s
C 2
t o
p r o d u c e t w o
f r a g m e n t s : C 2 b
a n d
C 2 a .
C 2 b
a c t s l o c a l l y
a s
a
p r o i n f l a m m a t o r y a n a p h y l a t o x i n .
C 2 a a s s o c i a t e s
n o n c o v a l e n t l y
w i t h
C 4 b
b o u n d
t o t h e
t a r g e t
p a r t i c l e t o
f o r m
C 4 b 2 a ,
t h e
C 3 c o n v e r t a s e o f
t h e
c l a s s i c a l
p a t h w a y .
T h e s e
C l s - m e d i a t e d
e v e n t s
r e p r e s e n t
t h e
i n i t i a l
a m p l i f i c a -
t i o n
s t e p
o f t h e
c l a s s i c a l
p a t h w a y .
I n t h i s
m a n n e r ,
a
s i n g l e
c a t a l y t i c e n z y m e c o m p l e x
c a n
l e a d
t o t h e a c t i v a t i o n
o f
many
s u b s t r a t e
m o l e c u l e s
a n d
t h e i r
s u b s e q u e n t
d e p o s i t i o n
o n
t h e
m e m b r a n e
i n
c l o s e
p r o x i m i t y
t o
t h e
a n t i b o d y
t h a t
i n i t i a l l y
t r i g g e r e d
t h e c a s c a d e .
T h u s ,
a n t i b o d y
s e r v e s n o t
o n l y
t o
i n i t i a t e
t h e c l a s s i c a l
c o m p l e m e n t
p a t h w a y e f f i c i e n t l y
b u t
a l s o
t o
g u i d e c o m p l e m e n t
d e p o s i t i o n
t o
s p e c i f i c
s i t e s o n
t h e
m e m b r a n e .
Humans a n d o t h e r
s p e c i e s p r o d u c e
two
s l i g h t l y
d i f f e r e n t
C 4
m o l e c u l e s ,
C 4A
a n d
C 4 B ,
e a c h t h e
p r o d u c t
o f
i t s
o w n
g e n e .
T h e s e
m o l e c u l e s d i f f e r i n t h a t C 4A
p r e f e r e n t i a l l y
f o r m s
a m i d e
l i n k a g e s
w i t h
s u r f a c e
m o l e c u l e s w h e r e a s
C4B
p r e f e r -
e n t i a l l y
e s t a b l i s h e s e s t e r
l i n k a g e s
( 9 2 , 1 7 4 ,
2 0 7 ) .
V a r i o u s
e x p e r i m e n t s , i n c l u d i n g
s i t e - d i r e c t e d
m u t a g e n e s i s ,
h a v e
s h o w n t h a t
t h i s d i f f e r e n c e
r e l a t e s t o t h e
p r e s e n c e
a t
p o s i t i o n
1 1 0 6 o f
a s p a r t i c
a c i d
i n C 4A o r
h i s t i d i n e i n
C4B
( 5 7 ) .
I n
t h e
t e r t i a r y s t r u c t u r e
o f
t h e
t w o
t y p e s
o f
C 4 ,
t h e s e
a m i n o a c i d s
l i e
n e a r t h e t h i o l e s t e r
b o n d a n d
i n f l u e n c e t h e
t y p e o f n u c l e o -
p h i l i c
a t t a c k t o w h i c h
i t
i s
s u s c e p t i b l e . As a
c o n s e q u e n c e
o f
t h e s e
b i o c h e m i c a l
n u a n c e s ,
C 4A
p r e f e r e n t i a l l y
b i n d s
t o
p r o t e i n s
a n d
c a n
b e s h o w n t o
p l a y a
g r e a t e r r o l e
t h a n
C 4B
i n
i n h i b i t i o n
o f
i m m u n e
c o m p l e x
f o r m a t i o n ,
b u t
C 4B
p r e f e r e n -
t i a l l y
b i n d s
t o
c a r b o h y d r a t e s
o r
g l y c o s y l a t e d p r o t e i n s
a n d
i s
m o r e
h e m o l y t i c a l l y
a c t i v e
t h a n
C 4A
( 2 0 7 , 3 1 6 ,
3 1 8 ) . T h e s e
s t r u c t u r a l
a l t e r a t i o n s
m a y
c o n t r i b u t e t o
t h e d i f f e r e n c e s i n
t h e
c l i n i c a l
p i c t u r e o b s e r v e d
i n
p a t i e n t s
w i t h
a n i n h e r i t e d
d e f i -
c i e n c y o f e i t h e r
C 4A o r C 4B
( 2 4 0 ) .
A c t i v a t i o n o f t h e
a l t e r n a t i v e
p a t h w a y .
A l t h o u g h g e n e t i c ,
s t r u c t u r a l , a n d
f u n c t i o n a l
s i m i l a r i t i e s b e t w e e n
t h e
c o m p o -
n e n t s o f t h e c l a s s i c a l
a n d
a l t e r n a t i v e
p a t h w a y s
a n d
t h e i r
r e s p e c t i v e
C 3
c o n v e r t a s e s
h a v e b e e n
d e m o n s t r a t e d
( F i g . 1 ) ,
a c t i v a t i o n o f t h e l a t t e r
p a t h w a y
e x h i b i t s s e v e r a l
u n i q u e
f e a t u r e s .
F i r s t ,
a n t i b o d y
i s n o t
a b s o l u t e l y r e q u i r e d
f o r
a c t i -
v a t i o n .
S e c o n d , a c t i v a t i o n
p r o c e e d s
b o t h
i n
t h e f l u i d
p h a s e
a n d
o n
t a r g e t
s u r f a c e s .
F l u i d - p h a s e - a c t i v a t e d
c o m p o n e n t s
c a n
b e d e p o s i t e d i n a n
i n d i s c r i m i n a n t manner o n
b o t h
m i c r o b i a l
a n d
h o s t
c e l l
s u r f a c e s .
T h i r d ,
s i n c e
C 3 b
i s
b o t h
a
c o m p o n e n t
a n d a
p r o d u c t
o f
t h e
a l t e r n a t i v e - p a t h w a y
C3
c o n v e r t a s e ,
i t s
g e n e r a t i o n
b y
e i t h e r
p a t h w a y
i n i t i a t e s
a
p o s i t i v e - f e e d b a c k
l o o p
v i a t h e
a l t e r n a t i v e
p a t h w a y
( F i g . 1 )
( 1 0 9 , 2 6 1 ,
2 6 3 ) .
Th e
t i m e
r e q u i r e d
f o r
a m p l i f i c a t i o n
makes
c o m p l e m e n t
a c t i v a t i o n
b y
t h e
a l t e r n a t i v e
p a t h w a y
t h r e e
t o
f i v e
t i m e s
l e s s e f f i c i e n t
t h a n a c t i v a t i o n v i a t h e
c l a s s i c a l
p a t h w a y
o n
t h e
same
t a r g e t ( 8 3 ) .
T h i s
d e l a y
i n a c t i v a t i o n
i s
c h a r a c t e r i s t i c
f o r
a
g i v e n
c e l l
b u t d i f f e r s
among
d i f f e r e n t
p a r t i c l e s
( 2 6 1 , 2 6 3 ) .
F o u r t h ,
w i t h
no
a n t i b o d y
t o
d i r e c t
c o m p l e m e n t
a c t i v a t i o n ,
C 3 b
d e p o s i t i o n
m e d i a t e d
v i a
t h e
a l t e r n a t i v e
p a t h w a y
o c c u r s
r a n d o m l y
o v e r
t h e
s u r f a c e o f
t h e
p a r t i c l e ,
a n d t h i s r a n d o m
d e p o s i t i o n m a y
c o n t r i b u t e t o
t h e
r e l a t i v e
i n e f f i c i e n c y
o f a c t i v a t i o n
( 2 6 1 , 2 6 3 ) .
C L I N .
M I C R O B I O L .
R E V .
-
8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
5/37
INFECTIOUS
DISEASES
AND COMPLEMENT
DEFICIENCIES
3 6 3
c l a s s i c a l
Pathway
A l t e r n a t i v e
Pathway
A n t i g e n
M o l e c u l e s
w i t h
r e p e a t i n g
+
c h e m i c a l
s t r u c t u r e s
A n t i b o d y
( I g M . I g G )
* P o l y s a c c h a r i d e s
* L i p o p o l y s a c c h a r i d e s
eichoic
c i d
C q
\
C
~~~~C3
\
C 3
/
Fluid
P h a s e
i
t
Effector
Ac tIv i t y
I n f l a m m a t i o n
1
3
l o o p
'Siss
o f
adion
o @ n e g a l i v e
r g u l a t o r s
o f
c o m p l m e n l
a c v a t I o n
CS
conv ertases'
C4b2 a3 b
| C 3 b B b 3 b |
Cs
Cs
C?
C s
Membrane
attack
complex
(MAC)
formation and insertion
-- o
cell
d e a t h / l y s i s
F I G .
1 . C o m p l e m e n t
c a s c a d e .
W i t h i n
e a c h
p a t h w a y ,
t h e
components
are a r r a n g e d
i n o r d e r
o f t h e i r
a c t i v a t i o n a n d
a l i g n e d
o p p o s i t e
t h e i r
f u n c t i o n a l a n d
s t r u c t u r a l
a n a l o g s i n
t h e
o p p o s i t e
p a t h w a y .
A s t e r i s k s
i n d i c a t e s i t e s o f d o w n r e g u l a t i o n
o f
c o m p l e m e n t
a c t i v i t y
( T a b l e 2 ) .
PMN,
p o l y m o r p h o n u c l e a r
l e u k o c y t e s ;
MAC,
m e m b r a n e
a t t a c k c o m p l e x . R e p r o d u c e d
f r o m
D e n s e n
( 7 8 )
w i t h t h e
p e r m i s s i o n
o f
t h e
p u b l i s h e r .
C3
i s t h e c r i t i c a l r e a c t a n t
i n t h e
a l t e r n a t i v e p a t h w a y .
I t
i s
s t r u c t u r a l l y
a n d
f u n c t i o n a l l y r e l a t e d
t o C4
a n d c o n t a i n s t h e
same
i n t e r n a l t h i o l e s t e r
b o n d .
I n t h e
f l u i d p h a s e ,
C3
u n d e r -
g o e s s p o n t a n e o u s
h y d r o l y s i s
t o f o r m
C 3 ( H 2 0 ) .
F o r
a b r i e f
m o m e n t
b e f o r e
i n a c t i v a t i o n b y t h e
r e g u l a t o r y
p r o t e i n s f a c -
t o r s
H
a n d
I ,
C 3 ( H 2 0 )
c a n
f o r m
a
c o m p l e x w i t h
f a c t o r B .
I n
t h i s
c o m p l e x ,
f a c t o r
B i s s u s c e p t i b l e
t o
c l e a v a g e
b y f a c t o r
D
t o
f o r m
C 3 ( H 2 0 ) B b ,
t h e
f l u i d - p h a s e
C3
c o n v e r t a s e .
T h i s
c o m p l e x
c a n c l e a v e
a 9 - k D a
f r a g m e n t
f r o m
t h e
a m i n o
t e r m i n u s
o f t h e a c h a i n
o f f r e e
C 3 ,
y i e l d i n g C 3 a a n d
C 3 b
( 2 6 1 ,
2 6 3 ) , A n a l o g o u s t o
C4
c l e a v a g e , t h i s
r e a c t i o n
e x p o s e s
t h e i n t e r n a l t h i o l e s t e r
b o n d i n
C 3 b
a n d
t h e r e b y
promotes t h e
f o r m a t i o n o f
c o v a l e n t e s t e r o r a m i d e
b o n d s
w i t h a c c e s s i b l e
h y d r o x y l
o r
a m i n o
g r o u p s
on
t h e
t a r g e t
s u r f a c e
( F i g .
2 )
( 1 3 5 ) .
S u r f a c e - b o u n d C 3 b b i n d s
c i r c u l a t i n g
f a c t o r
B ,
w h i c h
i s
c l e a v e d
b y
f a c t o r
D
t o
p r o d u c e
t h e
m e m b r a n e - b o u n d , a l t e r -
n a t i v e - p a t h w a y
C 3 c o n v e r t a s e
C 3 b B b .
C l e a v a g e o f
C 3 b y
t h i s
e n z y m a t i c
c o m p l e x
i n i t i a t e s t h e
a m p l i f i c a t i o n
l o o p
a n d
r e s u l t s
i n t h e r a p i d g e n e r a t i o n
o f
a d d i t i o n a l C 3 b .
L i k e i t s
c l a s s i c a l - p a t h w a y
c o u n t e r p a r t , t h e
a l t e r n a t i v e - p a t h w a y
C 3
c o n v e r t a s e i s
i n h e r e n t l y
u n s t a b l e ,
w i t h
a h a l f - l i f e o f
a p p r o x -
i m a t e l y
9 0
s .
H o w e v e r ,
t h e
n o n c o v a l e n t
a s s o c i a t i o n
o f
p r o p e r d i n
w i t h t h e c o n v e r t a s e
s e r v e s t o
i n c r e a s e
i t s
s t a b i l i t y
5 -
t o
1 0 - f o l d ,
t h e r e b y p r o l o n g i n g
i t s f u n c t i o n a l a c t i v i t y
( 1 1 0 ,
1 1 1 , 1 1 4 ,
2 6 1 ) .
A l t h o u g h
a n t i b o d y
i s n o t r e q u i r e d f o r
a l t e r n a t i v e - p a t h w a y
a c t i v i t y , i t c a n f a c i l i t a t e
a c t i v a t i o n
o f t h e
p a t h w a y
( 2 4 3 ,
2 4 6 ,
2 8 9 ,
3 1 3 , 3 1 4 ,
3 3 5 ,
3 8 3 ) .
T h e m o l e c u l a r
b a s i s
f o r
t h i s e f f e c t
i s
n o t c l e a r ,
b u t
c a r b o h y d r a t e
m o i e t i e s
on t h e
F a b
p o r t i o n
o f
some
I g G
s u b c l a s s e s ar e
a p p a r e n t l y
i n v o l v e d
( 5 5 ) .
I n a d d i -
t i o n ,
s u r f a c e - b o u n d a n t i b o d y
c a n
s e r v e
as
a C 3
a c c e p t o r ,
a n d
C 3b B b f o r m e d
on
I g G
i n
t h i s manner i s
r e l a t i v e l y
r e s i s t a n t
t o
i n a c t i v a t i o n
b y
c o n t r o l
p r o t e i n s ( 1 2 2 ,
1 8 3 ) . H e n c e ,
C 3b
d e p o s i t e d
on
I g G
may
b e
p a r t i c u l a r l y
e f f e c t i v e
i n
p r o m o t i n g
t h e
many
f u n c t i o n a l
a c t i v i t i e s o f
t h e c o m p l e m e n t
c a s c a d e .
A s s e m b l y
o f
t h e
membrane a t t a c k
c o m p l e x . I n c o r p o r a t i o n
o f C3b i n t o
e i t h e r t h e
c l a s s i c a l - o r a l t e r n a t i v e - p a t h w a y
C3
c o n v e r t a s e
c r e a t e s t h e
r e s p e c t i v e
C5 c o n v e r t a s e s C 4 b 2 a C 3 b
a n d
C 3 b B b C 3 b .
C 5
i s
s t r u c t u r a l l y
h o m o l o g o u s t o C4
a n d C 3
e x c e p t
t h a t
i t
l a c k s
a n i n t e r n a l
t h i o l e s t e r b o n d
( 2 1 7 , 3 7 7 ) .
I t s
c l e a v a g e
r e s u l t s
i n
b o t h
t h e r e l e a se
o f
C 5 a ,
a
p o t e n t
a n a p h y -
l a t o x i n
a n d
p h a g o c y t e
c h e m o a t t r a c t a n t , a n d
t h e n o n c o v a l e n t
d e p o s i t i o n
o f C5b a t
e x p o s e d
h y d r o p h o b i c
s i t e s
on c e l l
m e m b r a n e s
( 2 3 8 ) .
I n t h i s
l o c a t i o n , C 5 b s er ve s a s
t h e
a n c h o r
f o r t h e
f o r m a t i o n o f t h e
membrane
a t t a c k c o m p l e x .
Th e
r e m a i n d e r o f
t h e t e r m i n a l - c o m p l e m e n t
c omponents
c o n s t i -
t u t i n g
t h e
membrane
a t t a c k
c o m p l e x ( C 6 ,
C 7 , C 8 ,
a n d C 9 )
( F i g .
1 )
a r e
s t r u c t u r a l l y
h o m o l o g o u s
a m p h i p a t h i c
m o l e c u l e s
( F i g .
3 ) ( 2 3 8 , 2 9 1 ) .
T h e s e
m o l e c u l e s
c o n t a i n r e p e t i t i v e
h y -
d r o p h i l i c s e q u e n c e s
a t
t h e i r
c a r b o x y l
a n d a m i n o t e r m i n i
w h i c h
a r e
s e p a r a t e d
b y a r e l a t i v e l y
h y d r o p h o b i c
c o r e . I n
c o n t r a s t
t o
t h e
p r e c e d i n g
c o m p l e m e n t components,
t h e s e
p r o t e i n s
l a c k
e n z y m a t i c
a c t i v i t y .
C6 a n d
C7
b i n d t o CSb
i n
s e q u e n c e ,
c r e a t i n g
a s t a b l e t r i m o l e c u l a r c o m p l e x ,
C 5 b 6 7
.Anaphylatoxins
C 4 a .
C2b.
C 3 a .
C 5 a
* C h e m o t a c t i c a c t i v i t y
C 5 a
' L e u k o c y t o s i s
(PMN)
C3e
Im m u n e complexes
' I n h i b i t i o n of
f o r m a t i o n -
c l a s s i c a l
p a t h w a y
* S o l u b u l i z a t i o n
a f t e r
f o r m a t i o n -
a l t e r n a t i v e
path way
S o l i d Phase
E f f e c t o r
A c v i v t y
* V i r a l
n e u t r a l i z a t i o n ( C 3 b )
* O p s o n i z a t i o n
i C 3 b .
C 3 b .
C l q
* M o d u l a t i o n
o f
l y m p h o c y t e r e s p o n s e s
C 3 d g .
? C 5 a
* M i c r o b i c i d a l
a c t i v i t y
MAC
V O L .
4 ,
1 9 9 1
-
8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
6/37
3 6 4
FIGUEROA
AND DENSEN
C3
c o n v e r t a s e s
|
C3a
I I
C 3 d
I s
- S
F
J
I s
-
S
I
I
I
X
C3
o
I
'\C3b
/ J
l
S
C - a
0
® ~ ~ ~
N H . f
I
s
0
SH
HOu--CO
SH
®
- 0 - C = O
SH
®-NH-C=O
H y d r o l y t i c I n a c t i v a t i o n ( C 3 b )
E s t e r L i n k a g e
A m i d e L i n k a g e
F I G .
2 .
C 3
a c t i v a t i o n a n d
f a t e o f t h e i n t e r n a l
t h i o l e s t e r
b o n d .
D u r i n g a c t i v a t i o n , C 3 a i s r e l e a s e d
f r o m t h e a m i n o
t e r m i n u s
o f t h e
a
c h a i n
o f C 3 .
T h e e x p o s e d
t h i o l e s t e r
b o n d b e c o m e s a c c e s s i b l e
t o
n u c l e o p h i l i c
a t t a c k
a n d
c a n r e a c t
w i t h
w a t e r
o r
a v a i l a b l e
h y d r o x y l
o r a m i n e
g r o u p s
o n
c e l l
s u r f a c e s . A n a l o g o u s r e a c t i o n s
o c c u r w i t h C 4 .
T o g e t h e r ,
t h e s e r e a c t i o n s i n v o l v i n g
C 3
a n d C4
a r e r e s p o n s i b l e
f o r t h e c o v a l e n t
l i n k a g e
o f c o m p l e m e n t d e p o s i t i o n t o t h e c e l l s u r f a c e .
R e p r o d u c e d
f r o m G o r d o n
a n d
H o s t e t t e r ( 1 3 5 )
w i t h
t h e
p e r m i ss i o n o f t h e p u b l i s h e r .
( 2 3 8 ) .
C 8 , a
t h r e e - c h ai n p o l y p e p t i d e ,
b i n d s t o C 5 b i n t h i s
c o m p l e x
v i a i t s
P
c h a i n
( 2 3 5 ,
3 4 7 ) . B i n d i n g
o f C 9 t o t h e
a
c h ai n o f
C 8 t r i g g e r s p o l y m e r i z a t i o n
o f
a d d i t i o n a l C 9
m o l e -
c u l e s
a n d
i n s e r t i o n
o f
p o l y - C 9 ,
w i t h
r e s u l t a n t
m e m b r a n e
d i s r u p t i o n
a n d a n
i n f l u x
o f
i o n s a n d w a t e r i n t o t h e
c e l l
( 2 3 8 ,
2 4 1 ) . C e l l d e a t h a n d l y s i s a r e
t h e
f u n c t i o n a l
c o n s e q u e n c es o f
t h i s
s e q u e n c e o f
e v e n t s .
T h e C 5 b - 8 c o m p l e x c a n a l s o c a u s e
l y s i s
o f c e l l s
i n i n
v i t r o s y s t e m s , a l t h o u g h
s u c h
l y s i s p r o c e e d s
more
s l o w l y
a n d t o
a l e s s e r
e x t e n t
t h a n t h a t
c a u s e d b y
C 5 b - 9 .
As a
c o n s e q u e n c e ,
C 9 - d e f i c i e n t
s e r a
p o s s e s s
r e d u c e d
b u t m e a s u r a b l e
h e m o l y t i c a n d
b a c t e r i c i d a l
a c t i v i t y ( 1 5 1 ) .
C o m p l e m e n t r e c e p t o r s . D u r i n g
t h e l a s t
d e c a d e ,
a n
i n c r e a s -
i n g
n u m b e r
o f
m e m b r a n e
r e c e p t o r s
f o r
t h e
p r o d u c t s
o f
c o m p l e m e n t
a c t i v a t i o n
h a v e b e e n d i s c o v e r e d
( 1 1 5 ,
1 3 8 ,
3 0 1 ) .
T h e s e
r e c e p t o r s
r e s i d e
p r e d o m i n a n t l y
o n p e r i p h e r a l b l o o d
c e l l s a n d
f a l l
i n t o t w o b r o a d
c a t e g o r i e s .
T h e
f i r s t
i n c l u d e s
C 1 q R , C R 1 ,
C R 2 , C R 3 ,
a n d
C R 4 ,
w h i c h
a r e
s p e c i f i c
f o r
s u r f a c e - b o u n d
c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s
t h a t a c t
a s
l i g a n d s
b e t w e e n
t a r g e t
a n d e f f e c t o r
c e l l s . L i t t l e
i s known a b o u t
ClqR
o t h er t h a n
t h a t
i t
i s
p r e s e n t
o n
p h a g o c y t i c
c e l l s .
R e c e n t
e v i d e n c e
s u g g e s t s
t h a t
b i n d i n g
b e t w e e n
C l q
a n d i t s
r e c e p t o r o n g r a n u l o c y t e s
m a y h e l p
m e d i a t e
p a r t i c l e i n g e s t i o n
a n d
s t i m u l a t e
t h e r e s p i r a t o r y
b u r s t
i n t h e s e c e l l s
( 1 1 5 , 1 3 8 ) .
C R 1 , C R 2 , C R 3 ,
a n d
C R 4 ,
w h i c h
a r e
r e c e p t o r s
f o r
t h e
c l e a v a g e p r o d u c t s
o f
C4
a n d
C 3 ,
h a v e
b e e n
m o r e
e x t e n s i v e l y
s t u d i e d
( T a b l e 2 ) . A l t h o u g h
t h e i r
l i g a n d s
a r e
v e r y s i m i l a r ,
e a c h o f t h e s e
r e c e p t o r s
i s s t r u c t u r a l l y d i s t i n c t
a n d
h a s
a
u n i q u e
p a t t e r n
o f
t i s s u e
d i s t r i b u t i o n ( 3 0 1 ,
3 7 9 ) .
R e c e p t o r s
f o r
a n a p h y l a t o x i n s
h a v e a l s o b e e n
c h a r a c t e r -
i z e d . T h e b e s t
s t u d i e d i s
t h e
C 5 a r e c e p t o r ,
w h i c h
i s
p r e s e n t
o n
n e u t r o p h i l s
a n d
m o n o c y t e s ( 6 4 ) .
I t s a c t i v a t i o n
b y
C 5 a
c a u s e s
t h e
d i r e c t e d
m i g r a t i o n
o f
t h e s e c e l l s t o w a r d
t h e
s o u r c e o f C 5 a
g e n e r a t i o n .
T h e C 3 a
r e c e p t o r
h a s b e e n
l e s s
w e l l c h a r a c t e r i z e d ,
b u t
e x p e r i m e n t a l
e v i d e n c e
s u g g e s t s
i t s
e x i s t e n c e
o n
m a s t
c e l l s ,
v a s c u l a r
e n d o t h e l i u m ,
a n d
g u i n e a
p i g
i l e u m
( 1 6 6 ) .
C o m p l e m e n t R e g u l a t i o n
R e g u l a t i o n
o f t h e
c o m p l e m e n t
c a s c a d e
o c c u r s
a t
t h r e e
l e v e l s :
i n i t i a t i o n o f
p a t h w a y a c t i v a t i o n , a m p l i f i c a t i o n ,
a n d
e f f e c t o r
f u n c t i o n . I n t h e c l a s s i c a l
p a t h w a y ,
C l
e s t e r a s e
i n h i b i t o r
b i n d s
r e v e r s i b l y
t o C l i n
t h e f l u i d
p h a s e
a n d
p r e v e n t s
i t s
s p o n t a n e o u s
a c t i v a t i o n
( 7 0 ) .
T h e
a f f i n i t y
o f
t h i s
i n h i b i t o r
f o r C l
i s d e c r e a s e d
d u r i n g C l q
b i n d i n g
t o
a n t i b o d y ,
t h e r e b y p e r m i t t i n g
a c t i v a t i o n
t o
p r o c e e d .
S u b s e q u e n t l y ,
C l
i n h i b i t o r
c a n
b i n d
i r r e v e r s i b l y
t o
t h e
a c t i v e
s i t e s o f
C l r
a n d
C l s ,
t h e r e b y d e s t r o y i n g
t h e
c a t a l y t i c
f u n c t i o n
o f
t h e s e
c o m p o n e n t s ( 7 0 ) .
C o m p l e t e
i n h i b i t i o n
r e q u i r e s
b i n d i n g
t o
e a c h
o f t h e f o u r
s u b u n i t s i n
t h e
C l m o l e c u l e .
C 3
a c t i v a t i o n
p l a y s
a
p i v o t a l
r o l e
i n
b o t h
a m p l i f y i n g
c o m p l e m e n t
f u n c t i o n a n d
g e n e r a t i n g
e f f e c t o r
a c t i v i t y . T h u s ,
C L IN . M I C R OB I O L .
R E V .
I
-
8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
7/37
INFECTIOUS
DISEASES
AND COMPLEMENT DEFICIENCIES 3 6 5
FACTOR
H
SERINE PROTEASES
C R2
C I R / C l s
M FACTOR
]
DAF
8
_~~
C 2 /
FACTOR
B
PROPERDIN AND
TERMINAL
COMPONENTS
PROPERDIN
=;
C6
,
m
C 9
NON-COMPLEMENT MEMBERS
OF
CCP/SCR SUPERFAMILY
smMFACTOR l i l l
s u b u rI t
0 2
t
GLYCOPROTEIN
I
SP
( 3 5 K D a )
m VACCINIA VIRUS
I N T E R L E U K I N - 2
F I G . 3 .
Domain
s t r u c t u r e s
o f
c o m p l e m e n t components
a n d
n o n c o m p l e m e n t
m e m b e r s o f t h e
c o m p l e m e n t
c o n t r o l
p r o t e i n - s h o r t
c o n s e n s u s
r e p e a t s s u p e r f a m i l y . A l l p r o t e i n s are
f r o m
humans u n l e s s
o t h e r w i s e
s p e c i f i e d .
Dashed b o x e s i n d i c a t e
sequences
t h a t ar e e i t h e r
n o t
p u b l i s h e d
o r n o t d e t e r m i n e d . C 6 a n d C 7 h a v e t wo
c a r b o x y - t e r m i n a l
m o t i f s t h a t are a l s o f o u n d
i n f a c t o r
I .
Th e
p e r f o r i n
do m a i n
does
n o t
extend
ov e r
a s
l a r g e
a n
a r e a
a s
i s
i n d i c a t e d
b y
t h i s
f i g u r e ( f o r e x a m p l e ,
t h e
p e r f o r i n l i k e
s eq uence
i n
C 9
l i e s
betw een r e s i d u e s 2 9 4
and
5 2 2 ) . CCP/SCR,
c o m p l e m e n t
c o n t r o l
p r o t e i n s - s h o r t
c o n s e n s u s
r e p e a t s .
R e p r o d u c e d
f r o m R e i d
and
Da y ( 2 9 1 )
w i t h t h e
p e r m i s s i o n
o f t h e
p u b l i s h e r .
r e g u l a t i o n o f b o t h C3 c o n v e r t a s e s i s a
c r i t i c a l s t e p
i n t h e
m o d u l a t i o n
o f
c o m p l e m e n t
a c t i v i t y ( 1 0 9 ,
1 1 4 , 2 6 1 ,
2 6 3 ) .
Th e
r e g u l a t i o n
o f
t h e s e
c o m p l e x e s
o c c u r s i n t h r e e
w a y s . F i r s t ,
t h e y
a r e
i n h e r e n t l y
l a b i l e a n d
d e c a y
s p o n t a n e o u s l y w i t h
t h e
d i s s o c i a t i o n o f
C2a
o r B b
f r o m
t h e
c o m p l e x .
S e c o n d ,
a
n u m b e r
o f p r o t e i n s , i n c l u d i n g C4
b i n d i n g p r o t e i n
( C 4 b p ) ,
f a c t o r
H ,
C R 1 ,
a n d m e m b r a n e
c o f a c t o r
p r o t e i n (MCP)
( T a b l e 2 ) , c o m p e t e w i t h C2a
a n d
B b f o r b i n d i n g
s i t e s
on
s u r f a c e - b o u n d C4b
o r
C 3b a n d a cc e l e r a t e t h e
s p o n t a n e o u s
r a t e
o f d e c a y b y b i n d i n g t o C4b
o r
C 3 b . I n
a d d i t i o n ,
t h e s e
p r o t e i n s
s e r v e
a s c o f a c t o r s
f o r
f a c t o r I - m e d i a t e d
c l ea v ag e o f
C 4b
a n d
C 3b
t o i C 4 b a n d
i C 3 b , r e s p e c t i v e l y
( 1 0 9 ,
1 1 4 , 1 6 0 ,
2 6 1 , 2 6 3 ) .
T h i r d, a c ce l e r a t ed d e c a y
i n h i b i t s
a m p l i f i c a t i o n a n d
p r e v e n t s
t h e
f o r m a t i o n o f new c o n v e r t a s e
c o m p l e x e s .
Th e
number o f
r e g u l at o r y p r o t e i ns
may
r e f l e c t
t h e n e e d f o r
i n h i b i t o r s i n b o t h
t h e f l u i d a n d t h e s o l i d
p h as es . F a c t o r
H
a n d
C4bp
a r e
s o l u b l e
m o l e c u l e s
t h a t
a r e
t h o u g h t
t o
e x e r t
t h e i r
c o n t r o l
p r e d o m i n a n t l y
on
f l u i d - p h a s e
C3
c o n v e r t a s e s ( 1 5 ,
1 0 9 ,
1 6 0 ,
2 6 3 ) .
S e v e r a l m e m b r a n e - b o u n d p r o t e i n s e x e r t
s i m i l a r
e f f e c t s on
s u r f a c e - b o u n d
c o n v e r t a s e s . T h e s e
p r o t e i n s
i n c l u d e t h e C3b r e c e p t o r
( C R 1 ) ,
MCP, a n d
d e c a y - a c c e l e r a t -
i n g f a c t o r ( D A F ) ( 1 5 ,
1 6 0 , 2 4 5 ) . C R1 e x i s t s p r e d o m i n a n t l y
on
t h e
s u r f a c e
o f
p e r i p h e r a l
b l o o d
c e l l s ,
w h e r e a s
b o t h MCP a n d
DAF
a r e
more w i d e l y d i s t r i b u t e d
a n d p l a y
a m a j o r
r o l e i n t h e
p r o t e c t i o n o f h o s t c e l l s
a g a i n s t
c o m p l e m e n t
a c t i v i t y ( 1 5 ,
1 6 0 ) .
DAF
e x h i b i t s
s p e c i f i c i t y
f o r
C 3b
a n d C4b m o l e c u l e s on
t h e
same
c e l l ,
w h e r e a s
C R1
a n d MCP can
i n a c t i v a t e
m o l e -
c u l e s
on
a d j a c e n t c e l l s a s w e l l a s i n s o l u t i o n .
S e v e r a l
i n v e s t i g a t o r s
r e c e n t l y h a v e shown
t h a t t h e mem-
b r a n e
a t t a c k
c o m p l e x p r o m o t e s d e c a y
o f t h e C 3 c onv ertases.
T h i s
f e e d b a c k
l o o p may
h e l p
p r o t e c t
t h e
h o s t
f r o m
c o n t i n u e d
a c t i v a t i o n
o f
c o m p l e m e n t ( 2 6 , 8 4 ) .
D u r i n g c o m p l e m e n t a c t i v a t i o n ,
C 4b a n d C 3b
a r e
d e p o s i t e d
i n d i s c r i m i n a t e l y
on
b o t h
h o s t
a n d m i c r o b i a l
c e l l s u r f a c e s .
I n
a d d i t i o n t o
t h e
c o m p l e m e n t - d e p e n d e n t ,
membrane-bound
p r o t e i n s d i s c u s s e d
a b o v e , h o s t
c e l l s
h a v e
c o m p l e m e n t - i n d e -
p e n d e n t
mechanisms
t h a t
p r o t e c t
them
a g a i n s t
c o m p l e m e n t
a c t i o n s .
F o r e x a m p l e ,
t h e
b i n d i n g a f f i n i t y o f C4b
o r
C3 b
f o r
i t s
p a r t n e r i n
t h e
C3 c o n v e r t a s e i s
i n f l u e n c e d b y t h e compo-
s i t i o n
o f t h e m e m b r a n e .
T h u s ,
C3b b o u n d
t o a
n o n a c t i v a t i n g
p a r t i c l e
b i n d s
f a c t o r
H
w i t h a b o u t
1 0 0 - f o l d - g r e a t e r a f f i n i t y
t h a n C 3b bound
t o an
a c t i v a t i n g p a r t i c l e ( 1 9 2 ) . T h i s d i f f e r -
e n c e
seems
t o
b e
m e d i a t e d
t h r o u g h a
b i n d i n g
s i t e
f o r
p o l y a n i o n s
o n
f a c t o r
H
t h a t
i n c r e a s e s
i t s
a f f i n i t y
f o r C 3b
( 2 2 8 ) . On h o s t c e l l s
c o n d i t i o n s f a v o r s l o w
a c t i v a t i o n a n d
r a p i d d e c a y
o f C 3
c o n v e r t a s e s ,
w h e r e a s
m i c r o b i a l
c e l l s
u s u a l l y p r o v i d e
a
f a v o r a b l e
s u r f a c e
f o r
a c t i v a t i o n
a n d
a m p l i -
f i c a t i o n . C h e m i c a l
c o n s t i t u e n t s
t h a t
h a v e
b e e n
shown
t o
p a r t i c i p a t e
i n
t h i s m o d u l a t i o n
i n c l u d e
s i a l i c
a c i d
a n d
s u l f a t e d
a c i d
m u c o p o l y s a c c h a r i d e s
( e . g . ,
h e p a r a n
s u l f a t e )
( 1 0 8 ,
1 1 2 ) .
Of
i n t e r e s t ,
s i a l i c a c i d
i s
a
m a j o r c o m p o n e n t o f
t h e c a p s u l e o f
s e v e r a l
b a c t e r i a
( 1 1 4 ) .
T h e s e
c a p s u l e s p r o v i d e a f o r m o f
m o l e c u l a r
m i m i c r y
w i t h
t h e h o s t , a n d
b o t h
a c t i v a t e
c o m p l e -
m e n t
p o o r l y
a n d i n d u c e a
l i m i t e d
i m m u n e
r e s p o n s e .
Tw o
o f
t h e s e
o r g a n i s m s , K - 1
E s c h e r i c h i a c o l i
a n d t y p e
III,
group B
s t r e p t o c o c c u s , a r e i m p o r t a n t
c a u s e s
o f
n e o n a t a l
s e p s i s a n d
m e n i n g i t i s . S i n c e t h o s e neonates w h o
c o n t r a c t e a r l y - o n s e t
s e p s i s
d u e
t o E . c o l i o r
g r o u p B s t r e p t o c o c c u s t y p i c a l l y l a c k
t r a n s p l a c e n t a l m a t e r n a l
a n t i b o d i e s a g ai n s t t h e K - 1 o r s t r e p -
t o c o c c a l
c a p s u l a r p o l y s ac ch a r i d es , t h e y
m u s t
r e l y
a l m o s t
RC A GENE CLUSTER PROTEINS
C R 1 A
C4BP
c j ~ J
MC P
KE Y
I
TH
T H Y R O I D
PEROXIDASE
r - - - - - - - - - - - - - -
FACTOR C
, , , , , , .
_HORSESHOE
CRAB
_~ HAPTOGLOBIN
CARTILAGE
W
PROTEOGLYCAN
CORE PROTEIN
RAT/CHICKEN
TRANS
CCPSC
C t
CI S
SERINE VO N
WILLEBRAND
MEMBRANE C
S P E C I F I C
EPROTEASE
U
FACTOR
E J C Y T O P L A S M I C
T H R O B O S P O N D I N E G F
* F A C T O R /
L D L r
NO
HOGt
Y
C 9 I P E R F O R I N
5
J N O G L O B U U N
PIN L E C T I N
E ] K N O W N
E lPO NG
E
KERATAN SULPHATE
CHRONDROITIN
SJLPHATE
ATTACHMENT
DOMAIN
IzJ
B I N D I N G
DOMAIN
W 1 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 2 9 2 E M P I
V O L .
4 ,
1 9 9 1
-
8/16/2019 2 Infectious Diseases Associated With Complement Deficiencies
8/37
3 6 6
FIGUEROA
AND DENSEN
e n t i r e l y o n a c t i v a t i o n
o f
t h e
a l t e r n a t i v e
p a t h w a y
f o r c o m p l e -
m e n t - d e p e n d e n t p r o t e c t i o n .
T h i s c l i n i c a l s i t u a t i o n m a y
p r o -
v i d e t h e
i d e a l
s e t t i n g
f o r i n f e c t i o n c a u s e d b y
t h es e o r g a n-
i s m s .
E v i d e n c e
s u g g e s t s
t h a t o t h e r
c h e m i c a l
c o n s t i t u e n t s
a l s o
p l a y a r o l e i n c o n t r o l l i n g t h e c o m p e t i t i o n b e t w e e n f a c t o r s B
a n d H
f o r
C 3 b . F o r e x a m p l e , b o t h s h e e p
a n d
human
e r y t h -
r o c y t e s
h a v e s i a l i c a c i d o n t h e i r s u r f a c e s
a n d
f a i l t o a c t i v a t e
t h e
human a l t e r n a t i v e p a t h w a y ( 1 1 2 , 2 6 2 ) . D e s p i t e t h e s e
s i m i l a r i t i e s , o n l y s h e e p c e l l s a c t i v a t e t h e a l t e r n a t i v e p a t h w a y
a f t e r s i a l i c
a c i d
i s r e m o v e d b y n e u r a m i n i d a s e t r e a t m e n t .
M o r e o v e r , t h e
i n s e r t i o n
o f l i p o p o l y s a c ch a r i d e
i n t o
s h e e p
e r y t h r o c y t e
m e m b r a n e s
c o n v e r t s t h e
c e l l s
f r o m
n o n a c t i v a t o r
t o a c t i v a t o r
s t a t u s d e s p i t e t h e
c o n t i n u ed p r e s e n c e
o f
s i a l i c
a c i d
( 2 6 2 ) .
T h e r e f o r e , t h e s e
c e l l s
m u s t c o n t ai n o t h e r
f a c t o r s ,
s o m e a s y e t u n c h a r a c t e r i z e d ,
t o
e x p l a i n t h e s e
p h e n o m e n a .
T h e
f i n a l
m a j o r c o n t r o l
p o i n t
f o r t h e c o m p l e m e n t
c a s c a d e
i s a t t h e l e v e l o f t h e membrane a t t a c k c o m p l e x .
F i r s t ,
d u r i n g
f l u i d - p h a s e a c t i v a t i o n , S p r o t e i n i n
p l a s m a
b i n d s
t o
l i p o p h i l i c
s i t e s o n t h e C S b - 7 c o m p l e x a n d p r e v e n t s
i t s
b i n d i n g
t o
m e m b r a n e s o n b y s t an d e r c e l l s ( 2 3 8 ) .
S e c o n d ,
h o m o l o g o u s
r e s t r i c t i o n f a c t o r s ( C D 5 9 a n d C 8 b i n d i n g
p r o t e i n
[ C 8 b p ] ;
T a b l e
2 )
p r e s e n t
o n
p e r i p h e r a l b l o o d
a n d
e n d o t h e l i a l
c e l l s
b i n d C 8 a n d p r e v e n t C9 p o l y m e r i z a t i o n ( 1 6 3 , 2 5 7 ,
3 2 2 ,
3 2 6 ,
3 8 8 ) . T h e s e p r o t e i n s t e n d t o a c t
i n
a s p e c i e s - s p e c i f i c m a n n e r
i n t h a t t h e y a r e m o s t e f f e c t i v e when
t h e
c e l l s a n d c o m p l e -
m e n t s o u r c e a r e
o b t a i n e d f r o m t h e s a m e s p e c i e s ( 1 4 8 ) .
I n a d d i t i o n , n u c l e a t e d e u k a r y o t i c
c e l l s a r e
h i g h l y
r e s i s t a n t
t o c o m p l e m e n t - m e d i a t e d c y t o l y s i s
e v e n i n t h e
f a c e o f a
n o n h o m o l o g o u s c o m p l e m e n t
s o u r c e .
R e s i s t a n c e i s c o r r e -
l a t e d
w i t h
a h i g h r e p l a c e m e n t r a t e o f c e l l
m e m b r a n e l i p i d s
a n d t h e
a b i l i t y
t o
s h e d
t h e membrane a t t a c k c o m p l e x f r o m
t h e
c e l l s u r f a c e ( 5 6 , 2 8 3 , 3 1 9 ) . I n s e r t i o n o f
t h i s
c o m p l e x
i n t o
e u k a r y o t i c c e l l s c a u s e s a n i n f l u x o f
C a 2 a n d
s t i m u l a t i o n
o f
a r a c h i d o n i c a c i d m e t a b o l i s m ( 2 5 , 5 2 , 1 5 0 , 1 7 0 , 3 5 3 ) . T h e s e
n o n l e t h a l
s t i m u l a t o r y e v e n t s m a y c o n t r i b u t e
t o
h o s t c e l l
r e s p o n s e s i n c e r t a i n
d i s e a s e
s t a t e s ( 5 2 ) .
F a m i l i e s
o f
C o m p l e m e n t
P r o t e i n s
S e v e r a l c o m p l e m e n t c o m p o n e n t s d e m o n s t r a t e
f u n c t i o n a l
a n d s t r u c t u r a l h o m o l o g y
among t h e m s e l v e s a n d
w i t h o t h er
f u n c t i o n a l l y u n r e l a t e d
p r o t e i n s ( F i g .
3 )
( 2 9 1 ) .
T h e s e c o m p o -
n e n t s c a n
b e
g r o u p e d i n t o f a m i l i e s
t h a t p r o b a b l y h a v e
s i m i l a r
o r i g i n s
( 2 7 3 ,
2 9 1 ) : i ) t h e s e r i n e p r o t e a s e s ( C l r , C l s ,
C 2 ,
f a c t o r
D ,
f a c t o r B , a n d f a c t o r I ) : i i ) d i s u l f i d e - l i n k e d ,
m u l t i -
c h a i n e d p r o t e i n s , s o m e
p o s s e s s i n g a n i n t e r n a l t h i o l e s t e r
b o n d ( C 3 ,
C 4 ,
a n d C 5 ) ;
i i i ) p r o d u c t s
o f c l a s s I I I m a j o r
h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x (MHC)
g e n e s o n c h r o m o s o m e 6
( C 2 ,
f a c t o r
B , C 4 A ,
a n d C 4 B ) ; ( i v ) p r o t e i n s , a l l o f
w h i c h b i n d
C 3
( C 4 b p , f a c t o r
H ,
DAF, MCP, C R 1 , a n d C R 2 ) a n d a r e
e n c o d e d b y a s u p e r f a mi l y o f g e n e s o n
c h r o m o s o m e 1 ;
a n d ( v )
a m p h i p a t h i c
p r o t e i n s
t h a t
b e a r
s t r u c t u r a l
h o m o l o g y
t o
t h e
l o w - d e n s i t y l i p o p r o t e i n r e c e p t o r , e p i d e r m a l
g r o w t h f a c t o r
p r e c u r s o r ,
a n d t h r o m b o s p o n d i n ( C 6 ,
C 7 ,
C 8 a ,
C 8 , B , a n d C 9 ) .
Of
t h e s e
f a m i l i e s ,
c o n s i d e r a b l e
a t t e n t i o n
h a s b e e n p a i d t o t h e
p r o d u c t s
o f
t h e
c l a s s
I I I MHC
g e n e s , t h e r e g u l a t o r y
p r o t e i n s
f o u n d o n c h r o m o s o m e
1 , a n d
t h e
f a m i l y o f
l o w - d e n s i t y
l i p o p r o t e i n r e c e p t o r
h o m o l o g s .
T h e c