17 de junio 2009Química medicinal

Christian De FordIntercaladores de ADN II parte

Con el descubrimiento de la actividad citotoxica de las campotecinas, fue que se descubrió lo que son las enzimas topoisomerasa 1 y 2. Viendo esta molécula de campotecina se ve que es poco polar y poco soluble con mucha toxicidad. Se ha comprobado que se debe a una falla en el metabolismo ya que el cuerpo le cuesta mucho hacerlo polar para poder excretarlo.

En lo que es SAR, la lactona del anillo E es esencial y los sustituyentes tanto en A como en posición 7 del anillo B pueden ser muchas cosas. Así, se hace mas soluble sustituyendo en estas posiciones como se ve en el Topotecan el cual es mas soluble en agua y menos tóxico que la campotecina original.

El irinotecan es sumamente popular en cáncer colorectal. Es una prodroga de una campotecina, la cual sufre bioactivacion por una carboxilesterasa al compuesto SN-38. Esta enzima puede ser intestinal o no. Tiene sinergismo con cisplatino lo cual también se usa para cáncer colorectal, así se hace una terapia más agresiva con un sinergismo importante. La enzima lo que hace es clivar al carbamato para formar la especie activa que posee la actividad terapéutica. Produce muchos malestares del TGI debido a que actúa a este nivel. Tiene además excreción biliar por lo que tiene una circulación enterohepática constante, además cuando se glucoronida llega aquí al intestino pero la carboxilesterasa lo va a volver a clivar y se vuelve a absorber por lo que es como un ciclo y hace que se observen los efectos secundarios más frecuentemente a este nivel. Pero aun así, es de las opciones más seguras para el cáncer colorectal.

Entre las nuevas campotecinas tenemos las homocampotecinas que son especificas de fase S. al tener una lactona de 7 miembros se dice que son más estables a la hidrólisis. Van a mejorar su estabilidad en plasma.

Para que un compuesto de estos nos inhiba lo que es la topoisomerasa 1 debe tener cierta afinidad por el ADN. Se ha visto que la parte que interactua con la ADN topoisomerasa 1 son las partes extremas, y estos otros sitios en anillo A y B quedan fuera de la enzima y tampoco interaccionan con el ADN por eso es q se pueden sustituir y cambiar fácilmente para aumentar polaridad y disminuir toxicidad.

La unión de una antraciclina o de un intercalador al ADN va a ser termodinámicamente positiva porque representa un aumento en la entropía. Ya que en solución son bastante no polares por los anillos aromáticos que forman interacciones π-π. Entonces las moléculas de agua forman una capa externa ordenada de hidratación. Así, al unirse al ADN se pierde esta capa de hidratación haciendo que haya más orden en el ambiente y se pierda en cierto grado la entropía ya que hay orden o mejor dicho menos desorden.

Microtubulos

Funciones de los microtubulos: formación del huso mitótico, citoesqueleto que le da forma y morfología a la célula, migración celular por cambios en estructuras internas.

A la hora de la formación del huso mitótico, se da un equilibrio entre la polimerización y despolimerización de dímeros de tubulina por medio de adición no covalente y formado por 13 protofilamentos. A este nivel es donde actúan los taxanos, los alcaloides de la vinka y colchicina. Los microtubulos son esenciales en división celular. Las drogas pueden unirse a la tubulina o al microtubulo inhibiendo polimerización y estabilizando el huso respectivamente. Entonces, los microtubulos son el principal blanco de los productos naturales y estos se unen a muchos sitios bloqueando lo q es la mitosis. A altas concentraciones tenemos los inhibidores de polimerización de microtubulos y los estimuladores de polimerización pero a bajas concentraciones ambos interactúan estabilizando el huso mitótico. Esto se da debido a que afectan la dinámica del huso y no la unión como tal. Es importante ver que estos fármacos son los primeros que vemos que afectan la mitosis como tal. En una quimioterapia se busca meter medicamentos que actúan en diferentes niveles para así atacar al cáncer desde varios puntos y crear sinergismos.

Hay otra clasificación que se hace por sitios de unión con la tubulina así tenemos sitios para la Vinka y sitios para la colchicina así como sitios de unión para el Taxol. Es la misma diana con diversos puntos de acción. Hay más sitios que se han descubierto pero hasta el momento son menos importantes.

La vinka es muy similar a la china se llama Catharanthus roseus. Los alcaloides se extraen de las hojas que son Vincristina y Vinblastina mayoritariamente, estos tienen una estructura y mecanismo similar pero distinto espectro antitumoral. HW!!!! CUAL POSEE MAS NEUROTOXICIDAD…

Además de esto hay análogos sintéticos de estos alcaloides como la vindesine, vinflunine y vinorelvine. Los importantes son los naturales y son los que hay en la CCSS. Los alcaloides de la vinka a altas concentraciones se unen a la tubulina, a la unidad beta de la tubulina del dominio vinka de la proteína desplazando el equilibrio a la despolimerización. En concentraciones bajas se detiene la mitosis.

La neurotoxicidad es una de las desventajas más grandes, y se da principalmente ya que los microtubulos son muy importantes en las neuronas. La forma en que se transportan las partículas en las neuronas es dependiente de los microtubulos por eso es que son esenciales en todo lo que es transmisión sináptica.

Importante es la resistencia por sobreexpresión de la PGP-17. Existen productos naturales de origen marino que actúan también en el sitio Vinka como

las halicondrinas, dolastatinas, hemiasterlinas, criptoficinas, espongistatinas que están en investigación. Son compuestos producidos para defensa más que todo. PEDRO DIJO QUE ESTO ERA TEMA EXTRA A LA CLASE Y QUE ADEMÁS NO HAY FARMACOS DE ESTE TIPO TODAVIA SINO QUE TODO ESTA EN INVESTIGACIÓN De las siguientes filminas de estos compuestos no dijo nada importante que no estuviera en las filminas

Colchicina Es un alcaloide proveniente del Colchicum autumnale y que tiene actividad sobre los microtubulos, y como vieron con el Dr. Alonso se usa en malaria, además se usa para la gota. Es importante ver los anillos A B y C, si se corta el enlace que une los anillos A y C la actividad se mantiene. No siempre debido a que el enlace puede girar y no en todas las conformaciones se une a la enzima. Pero si se hace un doble enlace cerca de la posición 7 que me restringa el movimiento y cambios conformacionales mantengo la actividad, así el farmacóforo no son los tres anillos, sino el anillo A con una unión alifática y el anillo C.

La colchicina se une al sitio de la colchicina y posee una alta toxicidad, se usa en dosis altas como anticancerígeno. Al igual que la vinka actúa en despolimerización de microtubulos y estabiliza la dinámica de microtubulos a bajas concentraciones. Se une a la tubulina soluble,

formando complejo que copolimeriza al final del microtúbulo e interfiere en la dinámica evitando la formación adecuada del túbulo.

Esta filmina la leyó tal cual está en la presentación.

Combrestatinas

Forma parte de la familia de las colchicinas, provienen del árbol Combrestum caffrum. Presenta rápida unión a tubulina el enlace cis es vital para su actividad y es poco soluble por lo que se dan prodrogas de este fármaco. Aquí se ve como el enlace que les decía para la colchicina está ausente pero con el doble enlace que restringe las conformaciones se mantiene la actividad y su unión al mismo sitio activo de la enzima, o sea, el dominio para la colchicina.