14 Marzo, 2014. Fármacos inmunosupresores Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of...

Efecto de inmunosupresores

sobre el SNCReunión clínica

Servicio de Neuropsiquiatría Infantil- HBSA

14 Marzo, 2014

Dra Andrea Godoy P.Residente Psiquiatría Infantil CPUSupervisor: Dra Alejandra Hernandez G.

Fármacos inmunosupresores

• Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254

• Dougan, C., Ormerod, I. (2004). J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

• Los fármacos inmunosupresores son drogas capaces de inhibir o prevenir la actividad del sistema inmune

• Su uso es amplio, así como sus efectos a nivel de múltiples sistemas, tanto como agentes antineoplásicos, como para tratar enfermedades inflamatorias crónicas y enfermedades donde la respuesta autoimnune juega un rol preponderante.

• La inmunosupresión adquirida puede ser una meta deliberada de un tratamiento médico, cuando el objetivo es reducir la respuesta inmune inapropiada, por ejemplo al tratar la miastenia gravis con corticoides y azatioprina


Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254

Clasificación de los inmunosupresores

Glucocorticoides Predominio inmunosupresorPredominio anti inflamatorio

Citostáticos Agentes alquilantes (nitrosureas, ciclofosfamida, platino)Antimetabolitos

Anticuerpos MonoclonalesPoliclonales

Drogas que actúan como inmunofilinas

CiclosporinaTacrolimusSirolimus

Otras drogas InterferonesProteínas de unión a TNFAgentes biológicos pequeños

Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254

Mecanismo de acción general de inmunosupresoresGlucocorticoides

Supresión de respuesta de linfocitos TSupresión de respuesta de linfocitos BInhibición de respuesta mediada por COX 1 y COX 2 Inhibe la cascada inflamatoria y migración celular

Citostáticos Alquilantes Adhiere grupos alquilo a las bases del DNA, el que se fragmenta, previniendo la síntesis de DNA y la transcripción del RNA

Antimetabolitos Impiden la síntesis de ácidos nucleicos por ser análogos de ácido fólico (metotrexato), purinas (azatioprina), pirimidina (fluoruracilo) e inhibidores de la síntesis de proteínas

Anticuerpos Policlonales Inhiben la respuesta de LT y causan su lisis

Monoclonales Específicos contra el receptor de los LT o contra la IL2

Drogas que se unen a las inmunofilinas

CiclosporinaTacrolimusSirolimus

Se une a la proteína ciclofilina citoplasmática, en especial de LT, inhibiendo la calcineurina, que induce la transcripción de la IL2. También inhibe la liberación de linfoquinas e interleuquinas

Otras drogas Interferones

TNF binding proteins

Desencadena apoptosis de linfocitos, inhibe la producción de citoquinas Th1

Receptor circulante o anticuerpo monoclonal que una TNF (previene la síntesis de IL1 e IL6


Halloran, P. (2004). Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. The new england journal of medicine. 351;26

González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

3 tipos de efecto

Consecuencias de la

inmunodeficiencia

Efecto terapéutico

Toxicidad no inmune

sobre otros tejidos


Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´s approach to the immunosupressed patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

Neurotoxicidad de inmunosupresores

CorticoidesEfectos

neurológicos

Glucocorticoides

• Los fármacos glucocorticoides son usados en un amplio espectro de patologías en pediatría

• Niveles variables de glucocorticoides circulantes han demostrado influir en el cerebro en todas las fases de la vida, desde la etapa fetal, hasta la vejez.

Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Glucocorticoides


Administración sistémica de GC penetran la BHE por difusión simple. La farmacocinética de los GC depende de algunos factores como la composición corporal, la función renal, hepática y los niveles de albúmina plasmática.

Metilprednisolona y dexametasona son los que se unen menos a proteínas y su fracción libre no se ve afectada por cambios en la concentración de albúmina.

La BHE de los RN es más permeable, lo que junto a una menor capacidad de unión a proteínas, se espera una mayor exposición del tejido cerebral y efectos adversos más severos

Receptor de glucocorticoides

• MR une GC endógenos con 10 veces mayor afinidad que GCr. • Sexo y hormonas y edad afectan la distribución de receptores.

GR > en corteza prefrontal durante infancia


Receptores intracelulare

s

Glucocorticoides

Neuronas y glias de la

corteza y el hipocampo

Corteza prefrontal,hipófi

sis, cerebelo, hipotálamo

Mineralocorticoides

Sistema límbicoHipocampo


Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

• Acción activando la expresión de genes que regulan la respuesta inflamatoria (NF-kβ, AP-1, STAT, NFTA, c-Jun, Fos,)

• Inhiben la producción de citoquinas y proteínas pro inflamatorias (quimiotácticas y adhesinas)

• Hay identificados ≈550 polimorfismos para el receptor



Altos niveles de cortisol= atrofia hipocampal, disfunción cognitiva.

Corteza prefrontal

HipocampoAmígdala

Serotonina Dopamina

Receptores en el

SNC

Regulación de emociones, memoria emocional

Apetito, comportamiento, ciclo sueño vigilia

Efectos sistémicos GC

Metabolismo de la glucosa

Metabolismo de lípidos

Metabolismo de proteínas

Funcionamiento de huesos, cartílagos y

músculos

Balance HE

Secreción gástrica

Sistema cardiovascular

Sistema hematopoyético

Sistema reproductiv

o

Procesos de aprendizaje y memoria

ApetitoCiclo

sueño vigilia


Neurotoxicidad de los glucocorticoides

Amplio uso farmacológico

20% de quienes los reciben en altas dosis desarrolla trastornos psiquiátricos (depresión, manía y psicosis)

75% reporta síntomas psiquiátricos que remiten con la suspensión de la terapia.

Los efectos adversos más conocidos están en relación con el aumento de peso, las alteraciones del matabolismo óseo y la hiperglicemia, existiendo cada vez más estudios sobre los efectos sobre el SNC.

Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology

and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Efectos tiempo dependientes: se calcula un riesgo de 22,2% x persona x año con el 1º tratamiento, 14% x persona x año para el 2º curso y 11,7% por persona al año para el 3º curso.

Los efectos pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento; 86% dentro de los primeros 5 días, en promedio 11,5 días. El 89% desarrolló síntomas dentro de 6 semanas

La duración de los efectos neuropsiquiátricos es variable, depende de la severidad de los síntomas, la discontinuación del tratamiento y el consumo concomitante de otros fármacos.

Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of

Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1


Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of

Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1


Factores que aumentan el riesgoVía de

administración:Sistémica, intratecal,

intraarticular

DosisMayor a 80 mg x

día

Sexo femenino(Se desconoce la

causa)

EdadMenores de 10

años

Efectos sobre el comportamiento

Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and

Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Cortisona 70% de los pacientes reportó aumento del apetito con 4-8% aumento de peso en 2 años.

(DaSilva 2006)

Trastornos del sueño insomnio e inquietud en 73% de los casos

Prednisolona “bienestar “ o “euforia esteroidal”, disminución de síntomas depresivos y ansiosos

(transitorio)

Catatonía

Efectos psíquicos



• El uso crónico de prednisona disminuye los niveles de corticotrofina, norepinefrina y β endorfina en el LCR

• Autoreporte: síntomas depresivos 40,5%; manía 27,8%, psicosis13,9%, delirio 10,1% .

• Trastorno depresivo o ansioso 2-4%, dosis y tiempo de uso dependiente.

• Remiten con la suspensión del tratamiento o disminución de la dosis.

• Frecuente irritabilidad y labilidad emocional

• Alteración de conciencia y desorientación casos aislados

Efectos cognitivos

Déficit en la concentración y memoria, en especial tras tratamientos prolongados con altas dosis

Disminución del volumen del hipocampo y atrofia cerebral, acompañado de disminución del flujo sanguíneo hacia áreas responsables de las funciones cognitivas.



Efectos de la administración prenatal

RatonesEn ratones que recibieron una sola dosis alta de dexametasona, se observaron cambios estructurales donde se reduce la proliferación y la plasticidad neuronal

Monos

Defectos en la mielinización y un menor tamaño cerebral en especial del hipocampo

NiñosEn niños hijos de madres que recibieron dosis antenatales, se observó dificultades en la atención, peor desarrollo cognitivo, del comportamiento social y del lenguaje.

Niños de 3 años con dosis antenatales repetidas de corticoides eran más agresivos y destructivos. Sin evidencia para cuestionar la dosis para prevenir distress respiratorio. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse

cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Estudios en prematuros han descartado un mayor riesgo de PC, pero mantienen la relación con un peor rendimiento en evaluaciones neurocognitivas a los 4 y 11 años, principalmente cuando se administra la 1º semana de vida.

Efectos de la administración en neonatos

Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology.

15,465-477

Efectos de la administración en niños


15,465-477

• Estudios de uso de ACTH y prednisona han mostrado atrofia cerebral, disminución del volumen cortical, reducción del flujo sanguineo cerebral y pérdida neuronal (disminución de N-acetil aspartato)

• Estudios en niños con TEPT encontraron disminución del volumen del hipocampo

• Adultos tratados con corticoides en la niñez donde no se encontró diferencias en el volumen del hipocampo con imágenes funcionales, si se encontró diferencias significativas en la memoria de trabajo, la memoria declarativa, y una mayor cantidad de síntomas psiquiátricos.

Mecanismos de neurotoxicidad


15,465-477

GCAumento del influjo de calcio a las neuronas (hipocampo con una enzima que aumenta

localmente la concentración de GC)

GC disminuye la captación de glucosa en glía y neuronas del hipocampo. Cuando el deterioro metabólico es severo o prolongado, se detiene la proliferación

celular o la célula induce apoptosis.

Disminuye la excitabilidad

neuronal, aumenta la concentración de

glutamato extracelular neurotoxicidad

Regulación anormal persistente de la

actividad sináptica en los sistemas

dopaminérgico y serotoninérgico.

Interfiere con el proceso de

diferenciación de oligodendrocitos a

productores de mielina

MetotrexatoEfectos

neurológicos

Metotrexato: mecanismo de acción

- Análogo estructural del ácido fólico, actúa inhibiendo competitivamente a la diihidrofolato reductasa (DHFR).

- Depriva a las células de ácido tetrahidrofólico, e inhibiendo el metabolismo de las purinas necesarios para la reproducción celular.

- Es altamente iónico y no liposoluble, no penetra la BHE con facilidad



http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014.

• Inhibe la proliferación celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S

• La inhibición de la timidilato-sintasa es uno de los efectos más importante del metotrexato resultando en una inhibición de la síntesis del DNA.

• Inhibe la síntesis de proteínas por la reducción de los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de metotrexato paran las células en la fase G1.

• Un factor crítico sobre los efectos citotóxicos del metotrexato es la duración de la exposición al mismo, por lo que una exposición prolongada, incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas.

Vía metabólica del ácido fólico


http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014.

Mecanismo de neurotoxicidad

Se ha propuesto un aumento de la homocisteína generando lesión endotelial.

E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

Metabolitos de la homocisteína, que son aminoácidos que actúan como neurotrasmisores, afectan reacciones de trasmetilación de neurotrasmisores y de la proteína básica de mielina y reduciendo la producción de lípidos de membranas neuronales causando desmielinización.

Factores predisponentes para neurotoxicidad por

metotrexato

- González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183 - C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

Vía de administración

Dosis altas. Dosis acumulativa de metotrexato= 2190 mg

Asociación con irradiación cranial

Tratamiento prolongado (daño de la BHE)

Diarrea y trastornos hidroelectrolíticos

Enfermedades autoinmunes, que en sí mismas exacerban el daño endotelial.

Interacciones farmacológicas que aumentan los niveles de MTX

Cudmore, J., Seftel, M., Sisler, Zarychanski, J. (2014). Methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole: Toxicity from this combination continues to occur. Canadian Family Physician. Vol 60


metotrexato

Sulfonamidas

(TMP-SMX)Salicilatos Fenitoína

50% del MTX se une a albúmina

Es fácilmente desplazado drogas que se unen a albúmina con alta

afinidad


metotrexato

- C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

- E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

Factores idiosincráticos genéticos

• Polimorfismo más común: sustitución C > T en el nucléotido de la posición 677, resultando en la sustitución de valina x alanina en la enzima funcional.

• Disminuye la actividad de la enzima en un 35% en heterocigotos y 70% en homocigotos.

• Este genotipo TT-677 resulta en un desbalance entre el pool de folatos intracelulares y el tratamiento con antimetabolitos, como el MTX, que al aumentar la homocisteinemia incrementa adicionalmente la toxicidad (isquemia de la sustancia blanca), microangiopatía y déficit neurológicos focales.


metotrexato

- C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

- E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

Factores idiosincráticos genéticos

La susceptibilidad podría deberse a una mayor vulnerabilidad en el sitio de acción del metotrexato, menor funcionamiento de bombas de eflujo en la barrera hematoencefálica con acumulación del fármaco y genotipos que afectan las enzimas de la vía del folato y de la metionina. Se han descrito polimorfismos asociados a neurotoxicidad por metotrexato en la metilentetrahidrofolato reductasa, metionina reductasa y transcobalamina.

Leucoencefalopatía por metotrexato

La leucoencefalopatía es poco frecuente, y puede presentarse desde leve y reversible, hasta necrotizante, irreversible y con resultado de muerte.


Patologías Dosis MTX Síntomas

Soriasis y AR 4-25 mg x sem

CognitivosVisualesMotores

PiramidalesAlteraciones de

concienciaVisión borrosaEncefalopatía

Déficit cognitivo

Ataxia

Leucoencefalopatía por metotrexato


Mecanismos

de daño

Acumulación de

adenosina

Alteraciones en el

metabolismo de las

biopterinas

Elevación de la

homocisteína y de su

efecto excitatorio

sobre el receptor NMDA de glutamato

Leucoencefalopatía: RNM


RNM típico: lesiones de la sustancia blanca hiperintensas, simétricas, localizadas preferentemente en la región parieto occipital, en T2 y Flair.

T2 DWI

FLAIR axial

PRES por metotrexato(posterior reversible encephalopathy

syndrome)

C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

Incluso ceguera cortical

Síntomas

Cefalea

Convulsiones (88%)

Alteraciones visuales

(60% visión borrosa)Alteraciones del

estado mental (coma)

Presión arterial normal (30%)

PRES por metotrexato: Patogenia


Daño endotelial de

la BHE

Circulación posterior con disminución relativa de la

inervación simpática

Aumento de la permeabilidad

capilar y edema vasogénico

Puede explicar la alta prevalencia de déficit

visuales como forma de presentación

RNM con lesiones simétricas corticales y subcorticales localizadas en áreas de circulación posterior. Sin embargo puede existir compromiso de áreas frontales, tálamo e incluso medular.


PRES por metotrexato: Neuroimágenes

Las lesiones son reversibles , con resolución clínica e imageneológica al suspender el MTX entre 1 y 5 meses.

Hemiparesia y parálisis facial transitoria por metotrexato


Literatura reporta 2 casos

Ambos pacientes con leucemia linfocítica

aguda en quimioterapia

Síntomas comenzaron a los 20

días de iniciado el protocolo de metotrexatoSe plantea que la baja frecuencia de síntomas

del SNC se explica por el uso de corticoides concomitantes usados en el tratamiento de la

leucemia


RNMHiperintensidad simétrica en las imágenes de difusión ponderada (DWI), con disminución del coeficiente de difusión aparente (ADC) de la sustancia blanca, sin compromiso de la corteza y sustancia gris profunda. Estas alteraciones son previas a las vistas en FLAIR, y aparecen desde 1 hora de instalados los síntomas.

Efectos neuropsicológicos del metotrexato a largo

plazo

Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervous system late effects in childen treated on Pediatric Oncology Group (POG) P96605 (standard risk) and P9201 (lesser risk) acute lynphoblastic leukemia protocols (ACCL0131): A Methotrexate consequence? A report from the Children´s Oncology Group. Jornal of pediatric hematology/oncology. 36,1; 8-15.

Protocolo Tratamiento de leucemia

Altas dosis de metotrexato“intensa directa”

(intratecal)

Dosis moderada de metotrexato

(menor dosis, vía EV)

≥ 2,6 años desde el fin del tratamiento

• RNM• Evaluación neuropsicológica

Efectos neuropsicológicos del metotrexato a largo

plazo Los niños del protocolo “Intenso directo” presentaron significativamente más leucoencefalopatía, indentificada incluso hasta 7,7 años desde en fin del tratamiento.

40% del mismo grupo obtuvo CI < 85 total o verbal.

Los niños de ambos protocolos presentaron más problemas en la atención en comparación con datos epidemiológicos, pero los niños del protocolo intensivo obtuvieron puntaje significativamente más bajos que los del protocolo menos agresivo.

Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervous system late effects in childen treated on Pediatric Oncology Group (POG) P96605 (standard risk) and P9201 (lesser risk) acute lynphoblastic leukemia protocols (ACCL0131): A Methotrexate consequence? A report from the Children´s Oncology Group. Jornal of pediatric hematology/oncology. 36,1; 8-15.

Aproximación clínica del paciente

inmunodeprimido con síntomas neurológicos


inmunodeprimido con síntomas

neurológicos


1

• ¿La causa de la inmunosupresión afecta en forma directa o indirecta al sistema nervioso?

2• ¿El problema

puede ser secundario a una infección del sistema nervioso? (la inmunosupresión cambia la relación entre huesped y microorganismos)

3

• Hay alguna complicación médica (no farmacológica) que pueda provocar las alteraciones neurológicas que presenta el paciente?


inmunodeprimido con síntomas

neurológicos


ConsiderarLas complicaciones específicas del diagnóstico primario

Los potenciales efectos adversos del tratamiento

La complicaciones de la respuesta inmune alterada:• Presentación inusual de infecciones por patógenos

comunes• Infección por un patógeno inusual (infecciones

oportunistas)

Estado médico general del paciente

Naturaleza específica de la infección, así como anticiparse a evolución particular (por ejemplo otitis externa maligna en diabetes)

Volviendo al caso clínico…

Caso clínicoFactores de riesgo para neurotoxicidad en la paciente

Recibe dosis altas por un tiempo prolongadoDosis total recibida vía parenteral=2288 mg (dosis acumulativa máxima=2190 mg)

Interacción farmacológica con cotrimozaxol

Uso crónico de glucocorticoides, con repercusión sistémica

Elementos que no apoyan la sospecha de neurotoxicidad farmacológica en la paciente

La vía de administración oral y subcutánea tienen bajo riesgo de neurotoxicidad

Los estudios imageneológicos resultaron normales

No mejora la sintomatología, pese a la suspención de metotrexato

Caso clínicoDiagnósticos con origen altamente probable por neurotoxicidad farmacológica

Trastorno del ánimo

Amenorrea

Deterioro cognitivo/discapacidad intelectualDiagnósticos con origen medianamente probable por neurotoxicidad farmacológica

Síndrome piramidal

Síndrome cerebeloso

Enuresis y encopresis

Caso clínico

Interacción metotrexato-cotrimoxazol

• Cotrimixazol es un antimicrobiano bacteriostático

• Al igual que el metotrexato, inhibe el metabolismo del ácido fólico.

• Puede causar depresión y supresión medular

• Disminuye la excreción renal de metotrexato (90% se excreta vía urinaria sin alteracion en 48 hrs)

• Manifestaciones frecuentes: diarrea, disfunción renal, depresión medular, mucositis

Cudmore, J., Seftel, M., Sisler, Zarychanski, J. (2014). Methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole: Toxicity from this combination continues to occur. Canadian Family Physician. Vol 60

¿Cuál es el plan con la paciente?

Estudio de polimorfismo genético TT-

677

Observar evolución clínica tras suspender metotrexato y cotrimoxazol Manejo de

disfunción familiar y emocional

Manejo multidisciplinario¿¿motivacio

n?

Referencias1. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F.

(2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4

2. González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

3. http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014.

4. C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

5. E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

6. Halloran, P. (2004). Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. The new england journal of medicine. 351;26

7. Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervous system late effects in childen treated on Pediatric Oncology Group (POG) P96605 (standard risk) and P9201 (lesser risk) acute lynphoblastic leukemia protocols (ACCL0131): A Methotrexate consequence? A report from the Children´s Oncology Group. Jornal of pediatric hematology/oncology. 36,1; 8-15.

8. Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254.

9. Wijdicks, E. (2001).Neurotoxicity of Immunosuppressive Drugs. Liver Transplantation. Vol 7, No 11 pp 937-942

10. Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´s approach to the immunosupressed patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

11. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

12. Cudmore, J., Seftel, M., Sisler, Zarychanski, J. (2014). Methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole: Toxicity from this combination continues to occur. Canadian Family Physician. Vol 60.

GRACIAS

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