Prevención de exacerbaciones en EPOC: ¿Estamos tratando la inflamación específica?

Dr. Daniel Colodenco Jefe de Alergia e Inmunología

Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer Director Asociado carrera de Especialistas en Neumonología UBA

Ex – Presidente de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria

Magnitud del Problema

EPOC en el mundo

1100 millones Fumadores

400 millones Rinitis sin asma

300 millones Asma

210 millones EPOC

>100 millones Apneas del sueño

>50 millones: Otras enfermedades respiratorias crónicas

OMS 2007.

Fuente: Departamento Programas de Salud. INER “Emilio Coni”. Con base en información de mortalidad provista por la Dirección Nacional de Estadísticas de Salud. Ministerio de Salud de la Nación

Mortalidad por EPOC y Asma en Argentina 1980-2010

Más de 5500 muertes anuales por EPOC

Según sexo

Relevancia de la inflamación

Guía GOLD 2011 e inflamación

Es una enfermedad común prevenible y tratable, caracterizada por

una limitación al flujo aéreo persistente que usualmente es

progresiva y que se asocia con una respuesta inflamatoria crónica

incrementada en los bronquios y el pulmón ante partículas nocivas

o gases. Las exacerbaciones y las comorbilidades contribuyen a la

gravedad general en pacientes individuales

La inflamación es producto de varios mecanismos

1. Daño por proteasas

2. Stress oxidativo

3. Inmunidad Innata

4. Inmunidad adquirida y autoinmunidad

5. Catabasis defectuosa

6. Apoptosis

7. Envejecimiento acelerado

8. Regeneración anormal

9. Fallas en mantenimiento tisular programado

La inflamación ocurre tempranamente

Adapted from Hogg JC, Chu F, Utokaparch S ,et al. Thorax 2006;61:96-97.

Presenta dos componentes esenciales

Hogg et al. N Engl J Med 2004;24:2645

Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida

Su rol en EPOC es central

Se expresa más allá del pulmón

Disnea Bronquitis: Tos, expectoración

Enfisema: Hiperinsuflación, disnea

Pérdida de músculo esquelético Co-morbilidades

(e.g. diabetes, enfermedades CV, osteoporosis)

Sustancias inhaladas+ Susceptibilidad genética

Inflamación sistémica

Obstrucción bronquial

Inflamación bronquial

Cambios estructurales

Disfunción mucociliar

Adapted from Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from www.goldEPOC.org

La inflamación en EPOC es diferente a la del asma

Rol de los neutrófilos

Hipersecreción

mucosa

Enfisema

Proteasas de

Serina

Elastasa

Catepsina G

Proteinasa-3

O2-

MPO

LTB4, IL-8, GRO-

LTB4, IL-8

Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: 269-280

Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003; 22: 672-688

El número de neutrófilos en esputo correlaciona con la declinación funcional

Reproduced with permission of Thorax from “Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils,” Stanescu et al, Vol 51, Copyright © 1996; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.

> 30 < 20

100

0

Neu

tró

filo

s en

EI(

%)

90

20 – 30

80

60

70

50

40

Declinación del FEV1 (En mL/año)

P<0.01

Las células CD8+ en EPOC

Berke G. Ann Rev Immunol. 1994; 12: 735-773. Cosio MG, et al. Chest. 2002;121:160S-165S Grumelli S, et al PLoS Med. 2004;1: 75-83. Majo J, et al. Eur Respir J. 2001;17:946-953

Célula T citotóxica (CD8+: Tc1 Célula)

Macrófago

Células del epitelio bronquiolar

IP-10, Mig, I-TAC

CXCR3

Perforinas y Granzima B Enfisema

(Apoptosis de Neumonocitos tipo I)

IFN-

Más infiltración por CD8+

mayor obstrucción bronquial

Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:822-826. Reproduced with permission from American Thoracic Society. Copyright © 1998.

1000

P=0.01

rho=–0.63

N=16

0

200

400

600

0 50 60 70 80 90 110

FEV1 (% del predicho)

CD

8+

(cél

ula

s/m

m2)

100

800

Enfisema y % de células inflamatorias

Células/mm No-Fumadores

N=6

Fumadores sin enfisema

N=5

Fumadores con enfisema

N=10

Elastasa+ 2.24 1.61 1.40

CD3+ 0.95 0.75 1.81

CD4+ 0.41 0.25 0.71

CD8+ 0.20 0.26 0.63

Majo J, et al. Eur Respir J. 2001;17:946-953.

Mayor severidad, mayor inflamación

Porcentaje de bronquios con células inflamatorias mensurables (%) según estadío GOLD

Tipo celular / Estadio

1 2 3 4

Neutrófilos 67 55 84 100

Macrófagos 54 66 73 92

Eosinófilos 25 33 29 32

CD4+ 63 87 77 94

CD8+ 85 80 88 98

Linfocitos B 7 8 45 37

Hogg JC, et al. N Engl J Med. 2004;350:2645-2653.

La inflamación puede ser sistémica

Los niveles de PCR se incrementan con la gravedad

Serum CRP (mg/L)

0 20 30 40 50 60 70 10

EPOC

Grave

(N=1; n=19)

EPOC

Moderada

(N=2; n=33)

EPOC

Leve

(N=3; n=129)

Sanos

(N=1; n=22)

Reprinted from Pulm Pharmacol Ther, 19, Franciosi LG et al, Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease, 189-199, Copyright (2006), with permission from Elsevier. Pinto-Plata VM, et al. Thorax. 2006;61:23-28. Permiso solicitado

Fenotipo con inflamación sistémica persistente

• ECLIPSE demostró que: – 16 % presentan inflamación sistémica persistente (ISP)

– 30 % nunca la presentaron

– Ergo: La inflamación sistémica NO es una constante en EPOC

• Grupo con Inflamación Sistémica Persistente (ISP) – Mayor mortalidad de toda causa: 13% vs. 2% (p < 0.001)

– Mayor frecuencia de exacerbaciones 1.5 vs. 0.9 (p < 0.001)

– Edad, sexo y nivel de tabaquismo similar

– Menor tolerancia al esfuerzo y más disneicos

– Más obesos

– Un índice BODE mayor

– Más exacerbaciones

– Más enfermedad CV pese a uso similar de estatinas

– Función levemente peor

Agusti et al. PlOS One 2012

La inflamación neutrofílica sistémica se asocia por conglomerados con distintos marcadores de EPOC

Consecuencia clínicas de la inflamación

Sistémicas

• Pérdida de peso

• Hipoxemia

• Disfunción del músculo esquelético

• Riesgo de enfermedad y muerte CV

• Depresión

• Osteoporosis

• Anemia de enfermedad crónica

Agusti AG, et al. Eur Respir J. 2003;21:347-360.

Pulmonares

• Disnea

• Tos

• Producción de esputo

• Exacerbaciones

La inflamación en EPOC es peculiar

Genera resistencia a los corticoides

Los niveles de Histonadesacetilasa (HDAC) se reducen con la gravedad de EPOC

Ito K, et al. Lancet. 2005;352:1967-1976.

Gravedad de EPOC

0

.5

1.0

1.5

2.0

No-Fumador N=11

P<0.001

Exp

resi

ón

de

HD

AC

2(v

s. la

min

A/C

)

P=0.04

P<0.001

P<0.001

4 N=6

O N=9

1 N=10

2 N=10

■ ■

■

■

■

• Los linfocitos TH1 en EPOC son menos sensibles a CSS

• Inhiben menos la producción de IFN- que en normales y que en fumadores sanos

M Kaur R Respir Research 2012

La exacerbación es el peor escenario posible en EPOC

Las exacerbaciones tienen consecuencias

Adapted from Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.

Exacerbaciones frecuentes

Mayor Mortalidad

Declinación funcional

más rápida

Peor Calidad de Vida

Mayor inflamación

bronquial

5% 9%

11%

16%

23%

32%

39%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

30 días 60 días 90 días 180 días 1 Año 2 Años 3 Años

Tiempo luego de internación

Porc

enta

je d

e m

ort

alid

ad

Mortalidad luego de visita a ER por exacerbación

Adapted from Kim S, et al. EPOC. 2006;3:75-81.

Soler-Cataluña et al. Thorax 2005; 60: 925-931

No de Exacerbaciones y mortalidad

Tiempo(meses)

p<0.0001

p<0.0002

A

B

C

p=0.069

0 10 20 30 40 50 60

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

bab

ilid

ad d

e s

ob

revi

da

Group A: No exacerbaciones Group B: 1–2 exacerbaciones Group C: ≥3 exacerbaciones

La inflamación durante las exacerbaciones

Número de neutrófilos se incrementa en exacerbaciones

* P<0.01 versus estable

Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652.

Exacerbaciones

*

Enfermedad Estable

300

0

250

200

100

150

50

Y en algunas exacerbaciones los eosinófilos

* P<0.001

Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652.

60%

150

100

50

*

EG2

(+)

Cél

ula

s/m

m2

0

200

Exacerbaciones Enfermedad estable

1,55

4 3,25

15,6

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

IL-6 (pg/mL) CRP (g/dL)

Basal

Exacerbación

Los marcadores de inflamación sistémica aumentan en exacerbaciones

Hurst JR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-874.

* P<0.001 versus basal

*

Co

nce

ntr

ació

n S

éric

a *

Fenotipos y exacerbaciones

Riesgo OR P

Seemungal, AJRCCM 1998 3,80 0,009

Miravitlles, Qual Life Res 2006 1,53 0,009

Burgel, Chest 2009 3,30 0,019

Riesgo de insuficiencia

Niewoehner, Chest 2007 1,32 0,003

Miravitlles. Respir Med 2011; 105: 1118-1128

Fenotipo Bronquitis crónica Factor de riesgo de exacerbaciones

Tener tos y esputo predice exacerbaciones

Adapted from Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P et al. Chest 2009;135:975-982.

Tasa total de exacerbaciones Historia de exacerbaciones graves

Tos y esputo incrementan riesgo de exacerbaciones

Adapted from Kim V , Han MK, Vance GB, et al. Chest 2011;140: 626-633.

El fenotipo “exacerbador frecuente” Introducción

• Fundamentos

– Las exacerbaciones de EPOC son un componente importante en la historia natural de la enfermedad:

• Aceleran la declinación funcional1,2

• Reducen la actividad física y la calidad de vida4

• Incrementan el riesgo de muerte5 (Impacto pronóstico)

• Generan importantes costos sanitarios6

• Diagnóstico fácil, rápido, barato y fiable

• Racional

– La cohorte ECLIPSE fue utilizada para probar la hipótesis sobre la existencia de un fenotipo exacerbador frecuente7

1. Kanner et al. AJRCCM 2001. 2. Donaldson et al. Thorax 2002. 3. Donaldson et al. AJRCCM 2005.

4. Seemungal et al. AJRCCM 1998. 5. Soler-Cataluna et al. Thorax 2005. 6. Sullivan et al. Chest 2000.

7. Hurst et al. N Engl J Med 2010

7

18

33

22

33

47

0

10

20

30

40

50

GOLD II (N=945)

GOLD III (N=900)

GOLD IV (N=293)

% d

e p

acie

nte

s

El “fenotipo exacerbador”: ECLIPSE Frecuencia/Severidad de Exacerbaciones por estadio GOLD

Las exacerbaciones son más frecuentes y más severas con el aumento de

la severidad de la EPOC

Pero puede haber exacerbadores en cualquier severidad

El fenotipo exacerbador frecuente denota peor pronóstico

¿Cuáles son los pronosticadores de la frecuencia de exacerbaciones?

Haber tenido una exacerbación previa

Es un fenotipo estable en 3 de cada 4 pacientes

p<0,01 Ambos

Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38 Reproducido con permiso de Massachusetts Medical Society (MMS), Copyright © MMS

Hospitalizaciones por exacerbación en año1 Exacerbaciones frecuentes (2 o más)

ECLIPSE: datos de 1 año

Soler-Cataluña JJ, Rodríguez-Roisin R. EPOC 2010; 7: 276-84

Susceptibilidad genética

Exacerbaciones frecuentes

Susceptibilidad adquirida

Inflamación

Tos y expectoración

Colonización

Bronquiectasias

ERGE y alter deglutoria

Comorbilidades

Polimorfismo CCL1

Polimorfismo MBL2

Tos y expectoración

Polimorfismo HHIP

Factores en exacerbadores frecuentes

Tabaco

Inflamación

Mayor inflamación

Exacerbaciones recurrentes

Infección bronquial latente

Microaspiraciones

Adquisición de nueva cepa bacteriana

Infección aguda (gérmen no erradicado)

Mecanismos de exacerbaciones recurrentes

Alteración Reflejo

deglutorio

“Colonización” e Inflamación Local y Sistémica

• La presencia de “colonización bacteriana” se asocia con mayor inflamación

• 39/133 (29 %) de pacientes que sufrieron EAEPOC en etapa estable mostraron colonización en su esputo

• En ese 29 % de colonizados había niveles mayores en esputo de:

– IL-1β (462 vs 154 pg/ml p> 0.002)

– IL-6 (147 vs 109 pg/ml)

– IL-8 (15 vs 8 pg/ml)

• Y de PCR en sangre

• Ese grupo de pacientes mostró:

– Peores niveles de calidad de vida

• Quienes tenían Haemophilus tenían más inflamación y aún peor C de V

Marín et al, Grupo PAC-EPOC J of EPOC Abril 2012

• El pulmón no es estéril • Presenta un microbioma diferente (Diferencias

micro-anatómicas) en regiones diferentes y bastante variado (en un 72%)

• El microbioma en EPOC es menos variado y protagonizado por Haemophilus y Pseudomonas (JR Erb-Downward PlOS One 2012)

EPOC no debe tratarse como asma

Tratamiento EPOC Asma

CI como monoterapia Nunca Si

LABAs como monoterapia

Si Nunca

Betabloqueantes Si en la mayoría No en la mayoría

Corticoides sistémicos

Sólo en exacerbaciones

En asma cortico-dependiente y exacerbaciones

Algunas observaciones sobre inflamación, exacerbaciones y tratamiento

¿Dónde poner las expectativas en el tratamiento farmacológico?

• Mejorar los síntomas

• Mejoría del FEV1 (?)

– En general es pobre o nula (Algunos mejoran bastante)

– Evitar declinación (Algunos no declinan, otros mejoran)

• Mejoría del atrapamiento aéreo y la hiperinsuflación

• Evitar las exacerbaciones

• Mejorar calidad de vida y estado de salud

• Mejorar capacidad y tolerancia al ejercicio

• Mejorar el índice BODE y el CAT

• Reducir la mortalidad

Lo que implica que

• Ningún tratamiento funciona para todos

• La Medicina del Futuro o de las 4 P será:

1. Personalizada

2. Predictiva

3. Preventiva

4. Participativa

¿Porque se necesitan nuevos tratamientos?

• Eficacia limitada de tratamientos

disponibles

• No afectan todos los mecanismos

involucrados

• No consideran diversidad fenotípica

Cambio de paradigma

• Paradigma actual: CIs a dosis altas para todos los pacientes con

EPOC, FEV1<50% (o 60%) y más de una agudización.

Miravitlles. Arch Bronconeumol 2011;47:271-273

•

• Paradigma futuro: CIs a la mínima dosis eficaz para los

pacientes con antecedente de asma sea cual sea su FEV1

Células afectadas por los inhibidores de PDE4

Inhibidor de PDE IV

CD8+ Macrófago Neutrófilo CD4+ Th2 Mastocito Eosinófilo

MLB Epiteliales Capilares Nervios NANC Fibroblasto

C Exacerbador con

enfisema

Tratamiento según fenotipos

B Mixto

Broncodilatadores

iPDE4

Antibióticos

A No Exacerbador

D Exacerbador con

BC

CIs

Mucolíticos

(Gentileza Dr. Marc Miravitlles)

Sintetizando

• En EPOC la inflamación ocupa un lugar central

• Es diferente a la del asma (PMN, CD8+)

• Es menos sensible a corticoides inhalados

• Tiene expresión sistémica en ciertos pacientes

• El fenotipo BC y el exacerbador frecuente han sido caracterizados

• Las exacerbaciones presentan mayor expresión de actividad inflamatoria

• Las exacerbaciones son el escenario mas temible en EPOC

• Su prevención es un objetivo de primera línea

• Debe basarse en la peculiaridad inflamatoria de la enfermedad

1. Tan SL, Wood AM. Panminerva Med. 2009;51:81-93. 2. Snoeck-Stroband JB, et al. Eur Respir J. 2008;31:70-77

3. Guerra S, et al. Thorax. 2009;64:894-900. 4. Watz H, et al. Chest. 2009;136:1039-1046.

No olvidar que los pacientes…

• No perciben la enfermedad como

inflamación

• Ni tampoco como FEV1 bajo

• Ni como obstrucción al flujo aéreo

• EPOC es para ellos una limitación,

un impedimento para hacer las

cosas que otros pueden hacer