MACRLIDOSDr. C. Vctor Armando Tamez RodrguezDepartamento de Farmacologa y ToxicologaFacultad de Medicina de la U.A.N.L.

MACRLIDOS Son antibiticos naturales, semisintticos y sintticos tiles para infecciones causadas por bacterias intracelulares.

Medicamentos constituidos por un anillo lactnico macrocclico unido por enlaces glucosdicos al que se le unen 1 ms desoxiazucares aminados.

ORIGEN 1952 se descubri la Eritromicina.

Aislado por Mc Guire y cols en los productos metablicos de una cepa de Streptomyces erythreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archipilago filipino.

CLASIFICACINLa diferencia va estar dada por la cantidad de tomos que componen la molcula.

Anillo de 14 tomos de carbono:

Eritromicina Claritromicina

Anillo de 15 tomos de carbono:

AzitromicinaDiritromicinaFluritromicina RoxitromicinaOleandomicinaContina

CLASIFICACIN Anillo de 16 tomos de carbono:

EspiramicinaJosamicinaMiocamicina Raquitamicina

MECANISMO DE ACCIN Inhiben la sntesis de protenas de la bacteria por unin a la fraccin ribosmica 50 S de la bacteria.

Impiden la reaccin de translocacin en la cual la cadena del pptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador.

Bacteriostticos o bactericidas, depende de su concentracin, del microorganismo, del inculo, su sensibilidad y de la fase de proliferacin.

MECANISMO DE ACCIN Se concentran dentro de los macrfagos y PMN, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patgenos intracelulares.

ERITROMICINA FORMAS Administracin oral

Eritromicina base: Inactivada por jugo gstrico. Presentacin capa entrica. steres: estearato, propionato, estolato, etinilsuccinato (no afecta alimentacin).

DOSIS 1 2 g/da 30 50 mg/kg/da Fraccionada cada 6 horas

ERITROMICINA FORMAS Administracin IV: Gluceptato de eritromicina

Lactobionato de eritromicina

DOSIS 0.5 1 g cada 6 horas

FARMACOCINTICA Absorcin digestiva buena (mejora con el ayuno).

Los alimentos dificultan la absorcin (estearato, propionato).

Distribucin:

Lquido asctico y pleural 50% de la Cp. Lquido prosttico 40% de la Cp. Atraviesa BP (leche materna 50% de la Cp). No atraviesa BHE (no til en infecciones del SNC). Ausente en lquido sinovial y LCR. Vida media 1.5 horasContina

Metabolismo: Heptico Cit P450

Parcialmente desmetilada.

Eliminacin: bilis en forma activa 80%

Principal va de eliminacin: heces en forma inactiva. Orina 2 5% en forma activa.

EFECTOS ADVERSOS

Reacciones alrgicas: fiebre, eosinofilia y erupciones cutneas.

TGI: Dolor epigstrco, nuseas, vmitos, diarrea, superinfecciones.

Hgado: Hepatitis colestsica. Ms frecuente con estolato.

USOS Infecciones respiratorias:

Infecciones por Mycoplasma pneumoniae. Enfermedad de los legionarios: Legionella pneumoniae Legionella micdadei Infecciones de transmisin sexual: Chlamydia trachomatis

N. gonorrhoeae Ureaplasma urealyticum Difteria en estado de portador agudo o crnico.

Contina

USOS Tos ferina por Bordetella pertussis. Gastroenteritis por Campylobacter jejuni Pacientes alrgicos a Penicilina:

Infecciones por estreptococos (faringitis, escarlatina, erisipelas por Streptococcus pyogenes). Infecciones por Clostridium tetani Infecciones por Treponema pallidumContina

USOS Profilctico: Endocarditis en Pacientes alrgicos a Penicilina: Otitis media causada por Haemophilus (combinada con sulfonamidas). Infecciones por Staphylococcus (alternativo 2 eleccin).

INTERACCIONESInhibidor enzimtico: Potencia los efectos de: Astemizol, carbamazepina, corticoesteroides, ciclosporina, digoxina, alcaloides del cornezuelo de centeno, terfenadina, teofilina, tiazolam, valproato y warfarina.

ESTRUCTURA QUMICADerivados semisintticos de la eritromicinaClaritromicina Metilacin en el C #6Azitromicina Adicin de un tomo de N en el anillo de lactona.Mejor: Estabilidad en medio cido. Penetracin tisular.Amplio espectro de accin.

AZITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA

Dosificacin 1 vez/da 2 veces/da 2 veces/da

Tiempo de 3 das 7 10 das 7 10 dasTratamiento

Actividad + + + + + + + +in vitro

Concentracin + + + + + + + + + Tisular

Interacciones < < < < < < < < <

CLARITROMICINASEMISINTTICOCARACTERSTICAS Ms estable en medio cido. Macrlido de mejor absorcin digestiva. Los alimentos no retrasan su absorcin. Biodisponibilidad oral 50% ya que sufre metabolismo rpido de primer paso. Vida media 8.5 horas. Penetra y se concentra en macrfagos alveolares y PMN, pulmn e hgado. Se elimina va renal y heces.

Ms potente contra cepas de estreptococos, estafilococos sensibles a Eritromicina.

Activo contra M. catarrhalis, especies de Chlamydia, Legionella pneumophilia, B. burgdorferi y Micoplasma pneumoniae.

Poca actividad contra H. influenzae y N. gonorrhoeae.

AZITROMICINASemisintticoFARMACOCINTICA Se absorbe con rapidez.

La biodisponibilidad disminuye con el alimento 43%. Se administra 1 2 horas antes de los alimentos. Vida media larga 60 horas.Contina

Distribucin tisular amplia Vd 31 L/kg Paciente 70 kg 2170 L

Penetracin tisular excelente. Concentraciones 300 veces mayor en clulas que en el LEC. Se concentra en el fagocito y por mecanismos quimiotcticos llega al sitio de la infeccin. Eliminacin: heces y en menor grado por orina.

Menos activa que Eritromicina contra microorganismos Gram positivos. Ms activa que Eritromicina contra H. influenzae y especies de Campylobacter. Muy activa contra M. catarrhalis, Pasteurella multocida, especies de Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, B. burgdorferi, especies de Fusobacterium y N. gonorrhoeae.

ROXITROMICINA Espectro similar a Eritromicina, pero con mayor actividad contra esos grmenes. Tiene menor efecto sobre la flora intestinal. Vida media 13 horas.

OTROS ANTIBITICOS LINCOSANIDOS

CLASIFICACIN Lincomicina Clindamicina

CARACTERSTICAS Lincomicina: Solo tiene valor histrico.

Aislada en 1962 del Streptomyces lincolnensis, en suelos de Lincoln, Nebraska E.E.U.U.Efecto similar a eritromicina (estructura qumica distinta).Es un aminocido unido a un azcar (cido trans-L-4-n-propil-higrnico) Clindamicina: Tiene mejor absorcin va oral.

Tiene mayor actividad antibacteriana.

CLINDAMICINAEs un congnere de la Lincomicina.Derivado de la lincomicina (metil-a-tiol-lincosamina).Fue introducida para reemplazar a la lincomicina.Es ms activa y menos txica que la lincomicina.

CLINDAMICINA

MECANISMO DE ACCIN Inhiben la sntesis de protenas de la bacteria por unin a la fraccin ribosmica 50 S de la bacteria.

Igual que Eritromicina y Cloranfenicol.

FARMACOCINTICA Absorcin: Oral completa.

Alimento no influye su absorcin, pero si la retarda. Vida media 3 horas. Distribucin: No pasa BHE. Si pasa BP

Se acumula en PMN y macrfagos alveolares. Se concentra en tejido seo. 94% unin a protenas.Contina

Metabolismo: Heptico. Metabolitos activos

N-desmetil-clindamicina y sulfxido-clindamicina Eliminacin: 10% intacta en orina. 90% metabolizada.

FORMAS Palmitato (hidrlisis rpida). Ester de fosfato para administracin IM o IV Uso local, gel o locin (Cleocin T MR)

crema vaginal (Cleocin MR)

DOSIS Adultos 150 a 300 mg cada 6 horas Infecciones graves 300 a 450 mg cada 6 horas. Nios8 a 12 mg/kg/da fraccionada cada 6 horas.

USOS Espectro igual que Eritromicina pero su uso es limitado por su toxicidad. La indicacin ms importante es el tratamiento por Bacteroides fragilis y B. melaninogenicus. Infecciones por anaerobios (Clostridium diferentes a Cl. perfringens, y Peptococcus). Osteomielitis (por su buena penetracin a tejido seo).

EFECTOS ADVERSOS Piel (exantemas, eritema multiforme). TGI Colitis seudomembranosa desarrollada por una toxina de Clostridium difficile (limita su uso) Tratamiento Vancomicina. Diarrea (10%), nuseas, vmito, esofagitis. Hepatopatas (ictericia, aumento de PFH). Alteracin en los glbulos blancos (neutropenia, eosinofilia).

VANCOMICINAEs un medicamento producido por el Streptococcus orientalis, aislado de muestras de tierra obtenidas en Indonesia e India.

MECANISMO DE ACCIN Inhiben la sntesis de la pared celular.

FARMACOCINTICA Absorcin: Administracin IV (administracin lenta).

Oral escasa. No IM (dolor y necrosis). Distribucin: LCR, pleural, pericrdico, sinovial y asctico. Metabolismo: Heptico. Eliminacin: Heces gran cantidad VO, Renal 90% IV.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Bacterias Gram (+).

Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus viridans. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hemolyticus. Corynebacterium.

USOS Colitis pseudomembranosa

Dosis: 500 mg/da fraccionada c/6 horas VO Sintomtico y rehidratacin. Tratamiento de infecciones severas producidas por Staphylococcus resistentes a penicilinas isoxazlicas. Pacientes alrgicos a penicilinas y cefalosporinas.

EFECTOS ADVERSOS Reacciones de hipersensibilidad. Sndrome del Hombre Rojo (Hiperemia facial, rubor, taquicardia e hipotensin) por goteo IV rpido. Ototoxicidad y Nefrotoxicidad. No administrar junto con aminoglucsidos. Neutropenia.

POLIMIXINA B Y COLISTINASon polipptidos catinicos y bsicos.Son medicamentos extraordinariamente nefrotxicos cuando se dan va parenteral, por lo que se utiliza en raras ocasiones salvo por va local.

ORIGEN Polimixina B Bacillus polymixa Colistina (Polimixina E)Bacillus colistinus

DAB = Acido L-alfa,gamma-DiaminobutricoPolimixina B1R=(+)-6-MetiloctanoilX=PheY=Leu Z=DABPolimixina B2R=6-MetilheptanoilX=PheY=Leu Z=DABPolimixina D1R=(+)-6-MetiloctanoilX=LeuY=D-Ser Z=DABPolimixina B1R=6-MetiloctanoilX=LeuY=D-Ser Z=DABCola liposoluble que se une a los fosfolpidos de la membrana.

MECANISMO DE ACCIN Son medicamentos tensoactivos que interactan potentemente con fosfolpidos y penetran en la estructura de membrana de las bacterias. Se comportan como detergentes catinicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmticas.

FARMACOCINTICA No se absorben va oral. Uso tpicamente como ungentos o como soluciones oftlmicas u ticas. Su absorcin es pequea en mucosas y en superficies de grandes quemaduras.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Bacterias Gram ( - )

Enterobacter, E. Coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Pasteurella, Bordetella, y cepas de Pseudomona aeruginosa.

USOS Sulfato de polimixina B

Uso oftlmico, tico y local en combinacin con otros compuestos. Otitis externa causada por Pseudomonas aeruginosa. lceras corneales causadas por Pseudomonas aeruginosa.

ESPECTINOMICINAEs un aminoglucsido.

ORIGEN Streptomyces spectabilis.

MECANISMO DE ACCIN Inhibe la sntesis de protenas por unin a la fraccin ribosmica 30 S.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Bacterias Gram ( - ) pero inferior a otros frmacos.

USO nico uso: Gonorrea N. gonorrhoeae causado por cepas resistentes al medicamento de primera eleccin o por contraindicacin de stos (Beta lactmicos y quinolonas).

Ceftriaxona, Ceftixima, Ciprofloxacina, Ofloxacina.

DOSISDosis nica 2 g IM profunda.

EFECTOS ADVERSOSUrticaria, escalofros, fiebre, mareo, nusea e insomnio.

RECOMENDACIONES La primera decisin del mdico es saber si realmente est indicada la administracin del antimicrobiano. El uso imprudente de antimicrobianos ocasiona aparicin de microorganismos resistentes. Cuando est indicado un antimicrobiano, la meta es seleccionar un producto que sea activo de manera selectiva contra los microorganismos infectantes ms frecuentes y que tenga la mnima capacidad de ocasionar toxicidad o reacciones alrgicas al individuo que lo recibe.

MIL GRACIAS SUERTE !

Depto. Farmacologa y ToxicologaFacultad de Medicina U.A.N.L.rea de BioensayosTel: 83 29 42 01 Ext. 2741 vtamez@ hotmail.comwww.geocities.com/vtamez2002