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Med Clin (Barc). 2014;142(11):493496

ww w.els evier .es /mestudios prospectivos y de intervencion para extender la nocion delposible papel causal de la vitamina D en el desarrollo del sndromemetabolico y, potencialmente, de diabetes.

Las concentraciones sericas de 25 (OH) D constituyen unmarcador util del estado corporal de la vitamina D, incluyendo lasntesis endogena de vitamina D tras la exposicion solar, lavitamina D de la dieta, los suplementos de vitamina D y otrosfactores. Por el contrario, la 1,25-dihidroxi vitamina D representaun parametro endocrino mas complejo, regulado por el calcio, laPTH y la funcion renal. No existe un consenso denitivo sobre losterminos de deciencia o suciencia de 25 (OH) D. El Comitedel Instituto de Medicina Americano considera que las concen-traciones sericas de 25 (OH) D de 16 ng/ml (40 nmol/l) cubrenlos requerimientos de, aproximadamente, la mitad de lapoblacion. Las concentraciones de 20 ng/ml (50 nmol/l) cubren

D es aun mas elevada en pacientes en hemodialisis cronica, con unincremento de mas del 40% durante el invierno5.

Entre las enfermedades estudiadas con mayor importancia enrelacion con el decit de vitamina D esta la diabetes mellitus (DM).Existe relacion entre la vitamina D y el metabolismo de la glucosa,de manera que el decit de vitamina D puede estar implicado en eldesarrollo de la DM3,4. Esta relacion se basa en diferentes factoresbiologicos.

Un signo indirecto de la importancia de esta hormona en lafuncion pancreatica es la presencia del vitamin D receptor (VDR,receptor de la vitamina D) en las celulas pancreaticas, incluidaslas celulas beta. En estas celulas la vitamina D tiene accionautocrina y son capaces de producir localmente 1-alfa hidroxilasa ysintetizar la 1-25 vitamina D6. Por lo tanto, la vitamina D ha sidopropuesta como un posible agente terapeutico en la prevencion y eltratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2.

En animales de experimentacion la deciencia de vitamina Dinhibe la secrecion de insulina pancreatica, por lo que parece quees esencial en la funcion endocrina pancreatica. Los pacientescon hipovitaminosis D tienen una disfuncion de las celulas

Vease contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.049

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jegido@fjd.es (J. Egido).

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.024Editorial

Vitamina D, sndrome metabolico y dia

Vitamin D, metabolic syndrome and diabetes

Emilio Gonzalez-Parra a,b y Jesus Egido *,a,b,c

a Servicio de Nefrologa e Hipertension, Instituto de Investigacion Sanitaria-Fundacion b Instituto Reina Sofa de Investigacion en Nefrologa (IRSIN), Madrid, EspanacCentro de Investigacion Biomedica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabolicas A

El decit de vitamina D, estimado mediante la determinacion delas concentraciones sericas de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D ocalcidiol), es muy frecuente en la mayora de los pases, incluidosalgunos con teorica mayor exposicion al sol como Espana. Diversosestudios poblacionales han demostrado una cierta relacion entrelas concentraciones sericas de vitamina D y la presencia desndrome metabolico. Sin embargo, la alta frecuencia de ambassituaciones en la poblacion general hace difcil obtener datosconsistentes. En el trabajo que acompana este editorial, Gonzalez-Molero et al.1 estudian la relacion entre concentraciones devitamina D y existencia de sndrome metabolico en una cohorte delestudio Pizarra que incluye 1.226 pacientes con sndromemetabolico seguidos desde 1996-1998 hasta 2005-2007. Losresultados conrman la alta prevalencia de ambas situacionesen la poblacion espanola. Los autores observaron, ademas, unamayor frecuencia de concentraciones sericas disminuidas devitamina D en pacientes con sndrome metabolico, apoyando,por tanto, una posible relacion entre ambas situaciones. Sinembargo, a lo largo del perodo de seguimiento no encontraron unmayor riesgo de desarrollar sndrome metabolico en los pacientescon decit de vitamina D. Los autores plantean la necesidad detes mellitus

ellitus

nez Daz, Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Espana

das (CIBERDEM), Madrid, Espana

los requerimientos de, al menos, el 97,5% de la poblacion. Estasconcentraciones se consideran de utilidad para los clnicos quetratan y siguen a este tipo de pacientes. Aunque no estan biendenidos los efectos toxicos a largo plazo de concentracioneselevadas, se estima que concentraciones sericas de 25 (OH) Dsuperiores a 50 ng/ml (125 nmol/l) deberan alertar a los clnicosacerca de efectos adversos potenciales2.

La vitamina D es conocida por su importante papel en elmetabolismo mineral, pero tambien ha sido ampliamente descritasu relacion con varios trastornos sistemicos, incluido el cancer yenfermedades infecciosas y autoinmunitarias3. Igualmente, se haobservado una asociacion inversa entre las concentraciones de 25(OH) D y el riesgo cardiovascular4.

El decit de vitamina D es muy frecuente en todo el mundo.Aunque se ha estimado que existen mas de 1.000 millones desujetos con decit de vitamina D, algunos autores creen que estascifras estan sobrestimadas2. En nuestro pas, a pesar de tenermuchas horas de radiacion solar, el decit de vitamina D estambien frecuente. En un estudio aun no publicado, el 57% de 710pacientes coronarios cronicos tenan concentraciones sericas de 25(OH) D inferiores a 20 ng/ml. La prevalencia de decit de vitamina

ed i c in ac l in i c a

E. Gonzalez-Parra, J. Egido / Med Clin (Barc). 2014;142(11):493496494pancreaticas con alteracion en la secrecion de insulina y aumentode la resistencia a esta. El papel que desempena la vitamina D en lasecrecion de insulina parece deberse a un efecto directo de estahormona sobre el receptor VDR en las celulas pancreaticas, oindirecto a traves de las protenas jadoras de calcio. El aumento decalcio intracelular aumenta la conversion de proinsulina a insulina.Ademas, mejora la sensibilidad a la insulina tisular. Por esosmotivos, el decit de vitamina D podra ser responsable de lasusceptibilidad de desarrollar diabetes, como demuestran estudiosque correlacionan inversamente vitamina D y diabetes7.

Sin embargo, no existe un descenso de 25 (OH) D mayor en lapoblacion diabetica, aunque en estos pacientes s se ha visto unarelacion inversa entre 25 (OH) D y desarrollo de ateroesclerosis8. Ladeciencia de vitamina D es mas frecuente en pacientes con DMtipo 2 que en la tipo 1, pero es mas conocido el papel de estahormona en la tipo 1.

La DM tipo 1 es una enfermedad cronica autoinmunitaria, en laque existe destruccion de las celulas pancreaticas por el sistemainmunitario, lo que ocasiona deciencia de insulina. En este tipo dediabetes, el principal determinante genetico se encuentra en laregion del sistema mayor de histocompatibilidad, en el cromosoma6p21, aunque parece que otros multiples genes tambien contri-buyen a la susceptibilidad a desarrollar DM tipo 1. Entre otros, seha descrito la presencia de polimorsmos del gen CYP27B1,implicados en su desarrollo, que pueden disminuir la expresionlocal de la 1-alfa hidroxilasa reduciendo la sntesis local de 1-25 OHvitamina D, aumentando el riesgo de desarrollar DM tipo 1 ehipovitaminosis D simultaneamente9.

Existe similitud en la epidemiologa de la DM tipo 1 y el decitde vitamina D. Ambas alteraciones son mas prevalentes en areasgeogracas con menos exposicion solar10. La existencia dehipovitaminosis D durante el desarrollo del sistema inmunologicopuede desempenar un importante papel en el desarrollo de lasenfermedades autoinmunitarias. Por este motivo, la suplemen-tacion con vitamina D o activadores selectivos del receptor de lavitamina D puede reducir el riesgo de desarrollar este tipo dediabetes. No se conoce como la vitamina D puede interferir con lapatogenesis de la DM tipo 1, aunque existen varias teoras sobre losposibles mecanismos.

Uno de los mecanismos por los que la vitamina D podraintervenir en el desarrollo de DM tipo 1 es la modicacion de larespuesta inmunitaria. Se ha visto que la 1,25 (OH) vitamina D2actua como un modulador del sistema inmunitario. Uno de losprimeros indicios de este papel fue el hallazgo de la expresion delVDR en una amplia gama de celulas inmunitarias como monocitoso linfocitos activados. Ademas, la activacion del VDR nuclearmodica la transcripcion a traves de varias vas intracelulares einuye en la proliferacion y diferenciacion de las celulasinmunitarias11. Igualmente, la vitamina D ejerce sus efectosinmunomoduladores en las celulas T12.

Otro de los mecanismos es modicando la sntesis de citocinasinamatorias. La vitamina D activa reduce la produccion de variascitocinas inamatorias, tales como IL-2, IL-6, IL-12, IFN-g, factor denecrosis tumoral a y , mientras que aumentan las citocinasantiinamatorias como IL-4, IL-10, y TGF-. Esta modulacion es degran relevancia para la patogenesis de la DM tipo 1, especialmenteIFN-g e IL-12, que son marcadores de la respuesta inmunitaria queparticipa en la respuesta necesaria para la destruccion de lascelulas productoras de insulina13.

Los estudios de intervencion sobre la hipovitaminosis D enpacientes con DM tipo 1 han producido resultados contradictorios.No existen ensayos a gran escala que evaluen la ecacia de lavitamina D en la prevencion de la DM tipo 1, pero existeinformacion obtenida a partir de observaciones epidemiologicasy ensayos de pequeno tamano. As, varios estudios retrospectivoshan encontrado efectos beneciosos de la suplementacion convitamina D en la infancia sobre el riesgo de desarrollar DM tipo 1 enel futuro14. Incluso este efecto preventivo benecioso se haobservado en su uso durante el embarazo15. Sin embargo, los datossobre la intervencion con vitamina D activa (1,25 [OH] 2D) cuandoel dano de celulas ya esta presente son decepcionantes, y noexiste ninguna evidencia de mejora.

La relacion entre vitamina D y DM tipo 2 es diferente. Existenvarios factores que las relacionan. La obesidad relaciona vitamina Dy DM tipo 2. De los factores implicados en el desarrollo de DM tipo2, uno de los mas importantes es la obesidad. Existe una estrecharelacion entre hipovitaminosis D y obesidad. Es posible que elacumulo de esta hormona en los adipocitos descienda los valorescirculantes. Una disminucion de las concentraciones plasmaticasde la vitamina D, tanto 25 como 1,25, aumenta el calcio intracelulary estimula la adipogenesis, y, por ello, el aumento de la obesidad.Por lo tanto, no esta claro si la hipovitaminosis D es origen oconsecuencia del sobrepeso.

En el presente numero de MEDICINA CLINICA, Gonzalez-Moleroet al. analizan la relacion entre vitamina D y sndrome metabolico,observando una mayor incidencia de hipovitaminosis D en lospacientes con sndrome metabolico. Sin embargo, el decit devitamina D no predijo la aparicion de este sndrome1. Los autorescreen probable que la existencia de obesidad y diabetes sea el nexode union entre hipovitaminosis D y sndrome metabolico. El papelde la suplementacion de la vitamina D en la prevencion delsndrome metabolico y/o la diabetes, as como en la del cancer o laenfermedad cardiovascular no es aun consistente, a pesar de losmultiples estudios realizados. En la actualidad hay disenados 2estudios de grandes dimensiones que podran proporcionarnosinformacion en los proximos anos. El estudio VITAL, apoyadopor los NIH en EE. UU., pretende estudiar el papel de laadministracion de la vitamina D3 a 20.000 sujetos adultos depoblacion general seguidos durante 5 anos (ClinicalTrials.govidentier: NCT01704859). El estudio Finnish Vitamin D Trial(ClinicalTrials.gov identier: NCT01463813) estudiara 18.000 suje-tos seguidos tambien durante 5 anos suplementados con vitaminaD3. Aunque el objetivo primario en ambos estudios es determinar elefecto de la vitamina D en la prevencion de la enfermedadcardiovascular y el cancer, tambien se obtendra informacion sobreel desarrollo de diabetes. Ambos estudios se estima que nalicenentre 2017 y 2019.

Existen varios indicios de que los polimorsmos de la protenatransportadora de la vitamina D y del VDR estan relacionados conla intolerancia a la glucosa y la obesidad16. Estudios observacio-nales han reportado una asociacion entre los polimorsmos deVDR y la DM tipo 2. Los polimorsmos del VDR se relacionan conconcentraciones sericas de calcitriol, glucemia en ayunas, intole-rancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina y secrecion deinsulina17. Por este motivo, los polimorsmos del VDR parecendesempenar un papel en la patogenesis de la DM tipo 2, al inuir enla capacidad secretora de las celulas pancreaticas.

La Encuesta Nacional de Salud y Nutricion, en un estudio decorte transversal con una gran poblacion, mostro una correlacioninversa entre 25 (OH) D serica e incidencia de DM tipo 2 yresistencia a la insulina18.

Varios estudios realizados en animales y seres humanosobservan una correlacion positiva entre la deciencia de vitaminaD y la intolerancia a la glucosa, con un descenso en la secrecion deinsulina19. Pero este parece ser un efecto especco sobre lainsulina y no en otras hormonas, como el glucagon.

Los resultados de los estudios de intervencion en la DM tipo 2han sido igualmente poco concluyentes, como ocurre con la DMtipo 1. Los ensayos preclnicos y los estudios de observacionparecen considerar que el estado de la vitamina D inuye en laincidencia de diabetes tipo 2, y que la suplementacion convitamina D podra prevenir o mejorar la enfermedad, al menos en

E. Gonzalez-Parra, J. Egido / Med Clin (Barc). 2014;142(11):493496 495los casos leves. Algunos ensayos han mostrado una reduccion enlos requerimientos de insulina y en la reduccion del peptido C20,21.Por otro lado, algunos estudios no muestran ningun efectobenecioso de la suplementacion con vitamina D en la DM tipo222. Estos resultados contradictorios pueden deberse a variosfactores. As, la dosis y el metodo de la suplementacion de lavitamina D, como los antecedentes geneticos y las concentracionesde vitamina D de los individuos antes del tratamiento, parecen serimportantes en los resultados del uso de vitamina D en pacientescon DM tipo 2.

Durante el embarazo, la relacion entre vitamina D y metabo-lismo hidrocarbonado adquiere una importancia singular. Lasmujeres embarazadas con deciencia de vitamina D23 puedensufrir resistencia a la insulina. Los estudios sobre el papel de lavitamina D y la regulacion de la homeostasis de la glucosa en elembarazo son escasos y con resultados poco consistentes. Sinembargo, se ha observado como la disminucion en las concen-traciones de 25 (OH) D puede aumentar el riesgo de diabetesgestacional, y que los suplementos con vitamina D pueden reducirel riesgo de padecer diabetes24.

La relacion observada en poblacion sana entre hipovitaminosisD y mortalidad se ha conrmado en el paciente diabetico. En unestudio de 15 anos de seguimiento, las concentraciones plasma-ticas muy bajas de vitamina D son un potente predictor de todas lascausas de mortalidad, especialmente de mortalidad cardiovascularen el paciente diabetico25. En un reciente metaanalisis que analizo18 ensayos aleatorizados controlados con vitamina D que inclua57.311 participantes, se concluye que la ingesta de suplementos devitamina D (de 300 a 2.000 UI) se asocia con un menor riesgo demortalidad26.

Varios estudios en marcha estan tratando de evaluar los efectosde la suplementacion con vitamina D sobre la funcion de la celulapancreatica, la resistencia a la insulina en pacientes con alto riesgode desarrollar diabetes tipo 2 (Vitamin D and Calcium Homeostasisfor Prevention of Type 2 Diabetes, NCT00436475) y en pacientes conprediabetes o reciente diagnostico de diabetes tipo 2 (Effects ofVitamin D on Beta Cell Function and Insulin Sensitivity in Pre-diabetes

and Diabetes Mellitus Type 2 NCT01497132)27.La relacion entre rinon y vitamina D es bien conocida. El rinon

tiene una gran importancia en la accion endocrina sistemica de lavitamina D, pues esta hormona precisa de la hidroxilacion por la 1-alfa hidroxilasa renal en los tubulos proximal y distal para lasntesis de calcitriol. La imposibilidad de esta hidroxilacion en lospacientes con enfermedad renal cronica ocasiona que estosenfermos presenten un descenso de las concentraciones decalcitriol. Este decit no solo se debe a un descenso de la masarenal funcionante, sino que se debe en gran medida a unainactivacion de la 1-alfa hidroxilasa, as como a un aumento de laactividad de la 24 hidroxilasa. Ambas enzimas son moduladas enambos sentidos por la accion del factor de crecimiento broblastico23. La 24 hidroxilasa es la enzima necesaria para la inactivaciontanto del calcidiol como del calcitriol.

Sin embargo, la estrecha relacion entre vitamina D y rinonparece tener aun mayor importancia, pues se conoce como laactivacion del VDR puede reducir la proteinuria y contribuir a lanefroproteccion28. En modelos experimentales se ha observado elefecto de la vitamina D sobre el bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, la proteccion sobre podocitos y celulasmesangiales, la inamacion renal y la brosis tubulointersticial3.

Varios estudios clnicos en pacientes con nefropatas protei-nuricas han analizado el papel de la activacion del VDR en relacioncon el descenso de la proteinuria, de la progresion de laenfermedad renal y de la morbimortalidad. Alguno de ellos, enla nefropata diabetica. Uno de los de mas repercusion ha sido elestudio VITAL, en pacientes con diabetes tipo 2 con albuminuria einsuciencia renal en estadios 2-429. Fue un estudio doble ciego,aleatorizado, de casos y controles, usando 2 mg diarios deparicalcitol, un activador especco de los VDR, en combinacioncon un inhibidor del SRA. Demostro un mayor descenso de laproteinuria, un mejor control de la presion arterial y un descensoen la progresion de la insuciencia renal. La proteinuria predice laaparicion de sucesos cardiovasculares, mortalidad e ingresoshospitalarios, pero ademas existe relacion entre proteinuria ydeterioro del ltrado glomerular. Diferentes estudios han mos-trado que la vitamina D tiene un efecto nefroprotector en pacientescon diabetes mellitus, debido posiblemente a la reduccion de laproteinuria, a la reduccion de la actividad del sistema renina-angiotensina, o por un efecto renal directo3. Sin embargo, unmetaanalisis reciente, que inclua 18 estudios de tratamiento convitamina D, observo una reduccion de la proteinuria pero sinmodicacion sobre la funcion renal30.

La vitamina D esta incluida en multiples ensayos clnicos paraprevenir la destruccion autoinmunitaria de los islotes pancreati-cos. El uso de anticuerpos anti-CD3 es una de las lneas deinvestigacion mas prometedoras en el tratamiento de la diabetestipo 1. Como su ventana terapeutica es muy estrecha, los estudiosactuales usan vitamina D con el n de mejorar sus resultadosminimizando los efectos secundarios31. Actualmente esta enmarcha un estudio europeo con este n.

Financiacion

Los trabajos citados del grupo han sido subvencionados por lassiguientes entidades: Instituto de Salud Carlos III (PI10/00072) yFundacion Lilly.

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