8/10/2021

1

AcromegalyA rational approach to the medical management of patients with residual and recurrent disease 

Lewis S. Blevins, Jr., M.D.

Director, California Center for Pituitary Disorders at UCSF

San Francisco, CA

Rondo Hatton starred in “The Pearl of Death”And “The House of Horrors.”

Acromegaly Epidemiology

Paisley A, Trainer PJ. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(3):251-256. Colao A, et al. Endocrinol Rev. 2004;25(1):102-152. Melmed S. N Engl J Med. 2006;355(24):2558-2573.Clemmons D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(10):4759-4767.

• Incidence: 3‐4/million annually  

• Prevalence: 40‐90 cases/million 

• Diagnosis delayed:  ~4‐10 yrs 

• Primary cause: pituitary tumor 

• >75% macroadenomas 

• Rare genetic syndromes

• GHRH secreting tumors (Pancreatic, Bronchial)

AcromegalyPituitary Adenomas

Macroadenomas 75%Microadenomas 25%

“Micromegaly”“Giant” adenomas

Co-secreting Tumors (PRL, TSH)Double Adenomas

1 2

3 4

8/10/2021

2

AcromegalyWhat defines remission and recurrence? 

• Goals of treatment have evolved throughout the past three decades… there are still some disagreements

• Many of the older papers employ less stringent criteria and speak of high success rates  

• 25 years ago:• Random GH < 5 ng/mL• GH < 2 ng/mL post oral glucose

• Most of us now demand a normal age and sex adjusted IGF 1 level and a random sensitive GH < 1.0 ng/mL 

• GH during OGTT using a sensitive assay<0.4 ng/mL

• Not all modern studies have employed stringent criteria

Cox model predicted survival

Long-term Mortality After Transsphenoidal Surgery

Years after surgery

Normal IGF-I

Elevated IGF-I0.8

0.4

0.2

1.0

0.6

Patient in remissionPatient not in remission

0 5 10 15 20

Swearingen, B. et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3419

Survival as a function of IGF‐1 levels

Holdaway et al. JCEM 89:667-674,2004

Survival as a function of GH levels

Holdaway et al. JCEM 89:667-674,2004

5 6

7 8

8/10/2021

3

Scope of the problem

• Remission achieved… • 75‐95% of intrasellar microadenomas

• 45‐68% of noninvasive macroadenomas

• Recurrence rates vary widely

Roelfsema et al.  Pituitary 15:71‐83, 2012.Swearingen B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3419-3426; Freda PU, et al. J Neurosurg. 1998;89(3):353-358; Beauregard C, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(1):86-91; Shimon I, et al. Neurosurgery. 2001;48(6):1239-1243; Krieger MD, et al. J Neurosurg. 2003;98(4):719-724

Predictors of residual and recurrent disease

Roelfsema et al.  Pituitary 15:71‐83, 2012.

20

40

60

80

100 micro macro overall

8 8 8

8 surgeons, n=78

% post-opGH <2.5 ng/ml

54

30 33

11 1

1 surgeon, n=66

86

52

66

Gittoes et al QJM 1999:92;741-5

Birmingham England Experience with Acromegaly AcromegalyConsiderations in patients with residual and recurrent disease

• Improve symptoms and signs and treat co‐morbidities

• Improve overall survival• Normalize IGF‐1 and GH

• Control tumor• Resolution of mass effects

• Prevention of progression

• Preserve or improve pituitary function

Most patients require one or more therapeutic modalities (surgery, radiotherapy, medical therapy) combining the art and science of medicine. 

9 10

11 12

8/10/2021

4

What about guidelines and algorithms in Acromegaly?

• Treat a population and not the individual

• Biased by those who write and sponsor them

• Do not consider individual caveats of therapy

• Do not consider ramifications of resulting third party payor mandates

• Do not consider medicolegal ramifications

• Too evidenced‐based…eliminate the “art of medicine”

• Efficacy of drugs not always as touted

• There never really is a consensus!

Acromegaly: optimizing control

Clemmons et al. J Clin Endocrinol Metab 88:4759-4767,2003

Acromegaly:Consensus Group 2009AcromegalyFactors to consider/ What the guidelines and algorithms omit

• Age

• Overall health

• Education and understanding

• Willingness to accept side‐effects

• Ability to accept, implement, and monitor treatment

• Tumor size and character• Small vs large

• Noninvasive vs invasive

• Co‐secreting

13 14

15 16

8/10/2021

5

AcromegalyFactors to consider/ What the guidelines and algorithms omit

• Prior interventions and responses

• Co‐morbidities• DM?   May prefer pegvisomant

• Cardiomyopathy?   May choose to avoid DA agonists

• Radiotherapy is beneficial to many patients 

• Financial constraints • Insurance coverage• Co‐pays

AcromegalyMedical management

• Usually reserved for those who fail to achieve control with surgery or radiotherapy

• May be useful preoperatively in patients with severe respiratory or cardiac compromise 

• May be used as sole therapy

• May be used in addition to radiotherapy (with caveats)

AcromegalyMedical management

• Dopamine Agonists• Bromocriptine• Cabergoline

• Somatostatin Analogues• Somatostatin sc• Sandostatin LAR• Somatuline depot• Signafor LAR• Mycappsa

• GH receptor Antagonist• Pegvisomant/Somavert

Dopamine Agonists

• Bind to DA receptors on tumor cells and inhibit GH and PRL production and release

• Possible candidates for treatment• Prolactin co‐secretion

• Mild elevations in IGF‐1

• Elderly

• Women

• One might argue, from an economic perspective, that some patients with invasive tumors and normal pituitary function with no visual compromise should be treated with Dopamine agonists before attempts at surgery

17 18

19 20

8/10/2021

6

AcromegalyEfficacy of DA Agonist drugs

• Bromocriptine • High doses (30 mg/d) oft required

• 15% of patietns normalize IGF‐1

• Cabergoline• 3‐5 mg/week in divided doses

• 20‐40% normalize IGF‐1 

• Greater likelihood of response in patients with mixed tumors that co‐secrete PRL

• Take care employing high doses in patients with Acromegalic Cardiomyopathy

200

400

600

800

1000

Patients

serumIGF-I(ng/ml)

Serum IGF-I in patients with acromegaly on cabergoline (max. dose 3.5 mg/week)

pre-cabergoline

on cabergoline

1200

Abs JCEM 1998:83;374-8

Somatostatin Analogues

• Bind to SSTR receptors on cells of pituitary adenomas and block GH production and release

• Side‐effect profiles similar

• Multiple benefits associated with normalization of GH and IGF‐1 have been described

• I prefer this class in patients with significant residual tumor and/or for  those with high SSTR‐2 immunostaining on histopathology 

• Marked differences in products re: devices, routes of administration, pharmacokinetics, etc.

Ca2+ channel

Ca2+

Hormone secretion

–

Ca2+ channelK+ channel

+

Adenylatecyclase

cAMP

–

Somatostatin Antisecretory Effects1

Somatostatin

Gi

1. Guillermet-Guibert J et al. Somatostatin receptors as tools for diagnosis and therapy: Molecular aspects. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:535–51.

21 22

23 24

8/10/2021

7

Somatostatin Antiproliferative Effects

Direct1

Inhibition of autocrine secretion of growth factors and hormones

Inhibition of growth-factor-

induced cell cycle progression

Possible induction ofcell death

Indirect1Inhibition of secretion of growth factors and

trophic hormones

Inhibition of angiogenesis

Modulation of immune system

Specific somatostatin receptor subtype (sst)

Somatostatin

1. Guillermet-Guibert J et al. Somatostatin receptors as tools for diagnosis and therapy: molecular aspects. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:535–51

Long‐Acting Somatostatin Analogues – GH and IGF‐1 Control

1. Somatuline Depot (lanreotide) [prescribing information]. Brisbane, CA: Tercica; 2008.2. Cozzi R et al. Four-year treatment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results? J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3090–8.

38–68% of patients experienced both GH <2.5 ng/mL + IGF-1 normalization1,2

54–75% of patients experienced IGF-1 normalization1,2

0 20 40 60 80 100

38–68%

0 20 40 60 80 100

54–75%

SSA’s are effective in normalizing IGF‐I and GH levels in approximately 55% of patientsIn unselected populations, SRLs reduce GH to less than 2.5 ng per milligram normalize IGF‐I and 44 and 34% of patients, respectively.

Long‐Acting Somatostatin Analogues – Proven Efficacy in Symptom Control

1. Lancranjan I et al. Results of a European multicentre study with Sandostatin LAR in acromegalic patients. Pituitary 1999;1:105–14.2. Guisti M et al. Effectiveness and tolerability of slow release lanreotide treatment in active acromegaly: six-month report on an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab

1996;81:2089–97.

Headache

Sweating

Arthralgias

Paresthesia

0 10 20 30 40 50

% of patients with symptom control

60 70

18–43%

35–63%

26–28%

46–47%

Improvements in cardiac function, hypertension, sleep apnea also well described. 

48 (122/256)327Primary therapy

17 (33/194)111Lanreotide SR

43 (22/51)350Octreotide LAR

% with any shrinkage20-50%> 50%

Freda PU. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3013-3018.

Tumor regression with SSAs

25 26

27 28

8/10/2021

8

Tumor regression due to SSA therapy for 8mos Tumor regression due to SSA therapy for 8 mos

SSAs: Additional Considerations

• Side effects include cholelithiasis, maldigestion, malabsorption, hypothyroidism, glucose intolerance, and diabetes mellitus (50% with one drug), delayed A‐V conduction

• Educate your patients and allow them to choose amongst the different products

• LAR products generally take 3 mos of Rx to determine efficacy

• Gel and oral products take 6‐8 weeks to determine dose efficacy

• Oral product about 80% efficacious in patients proved to respond to an injectable

GH Receptor Antagonist

• Binds to and incapacitates the GH receptor on cells

• Liver function test abnormalities and skin changes in some patients   

• Occasional latex allergy

• Best efficacy of all drugs with over 90% of patients achieving control of IGF‐1

• I prefer this class of drug in patients with glucose intolerance, DM, and in those with biochemical evidence for disease with small or unidentifiable residual tumors

29 30

31 32

8/10/2021

9

Serum IGF-I(ng/mL)

500

1000

1500

2000

2500

Age (years)

55+16-24 25-39 40-54

IGF‐I at baseline and after 12 months pegvisomant

(N=90)

van der Lely et al Lancet 2001:358;1754

Percentage of Patients Achieving a Normal Age‐Related Serum IGF‐I with Pegvisomant

20

40

60

80

100

placebo 10 mg 15 mg 20 mg

% *

**

* P <0.0001v. placebo54

7

8981

Trainer et al NEJM 2000:342;1171-1177

with doses up to 40 mgIGF-1 normal in 97%

AcroStudyPegvisomant in routine clinical use• 1288 treated patients

• Mean of 3.7 years on treatment

• Pituitary tumor increased in size in 3.2% of patients

• Abnormal LFT’s in 2.5%

• Injection site reactions in 2.2% of patients

• 63% of patients after 5 years had a normal IGF‐1 on a mean dose of 18 mg (this may represent underutilization of the drug)  

Van der Lely et al. J Clin Endocrinol Metab Feb 22, 2012

Residual or Recurrent Acromegaly

No residual tumor Definite residual tumor

SSTR2 + or unknown

SSTR2 ‐Planning XRT 

SSTR2 + or unknownNo XRT

SSTR2 ‐

SSA or Pegvisomant

DA agonist if PRL +

PRL immunostaining 

Pegvisomant SSA DA Agonist if PRL+

PRL immunostaining

33 34

35 36

8/10/2021

10

SSTR2 –PRL 

immunostaining

Positive Negative

DA agonist or Pegvisomant Pegvisomant

Combination Therapy in Acromegaly

• Basic rules….• Ensure treatment with first drug has been optimized with maximum recommended dose

• If a drug doesn’t work at all then don’t use it…. simply switch to another drug• If there was a partial response to first drug and combination therapy is considered then think about switching to a second drug first unless there is a reason to continue first drug 

• If combination therapy deemed necessary then employ low doses of second drug at the outset and titrate as required

• Several combinations have proved effective.

• My preferred combination is an SSA and Pegvisomant starting at twice a week

Considerations during Pregnancy• IGF‐1 levels improve or remain stable in most pregnant women with active acromegaly due to estrogen‐induced hepatic GH resistance

• Tumor size increases noted in 6 of 69 patients (9%) in one review of the literature

• Only a slightly higher proportion of patients develop GDM or hypertension compared to non‐acromegalic women

• Use of DA agonists, SSAs and a GHRA have not been associated with adverse fetal or maternal outcomes 

• SSAs may increase risk of GDM • SSAs do cross placenta and may cause mild microsomia• GHRA does not readily cross the placenta • Octreotide sc can greatly improve headaches

Laway et al Ther adv Endocrinol Metab 6:267‐272,2015

AcromegalyIGF‐I data and treatment history in a challenging patient

TSATSA&

CPK

Start-Sandostatin LAR-Stop

Start-Somavert-Stop

Cabergoline

37 38

39 40

8/10/2021

11

Question 1.  Which of the following is an INCORRECT statement regarding pregnancy in women with acromegaly?  

A. IGF‐1 levels usually decline or remain stable

B. The risk of gestational diabetes mellitus is greatly increased

C. SSA therapy may be associated with microsomia

D. The risk of tumor growth is mild (about 9%) and is more common inpatients with macroadenomas

E. Headaches can effectively be managed with sc octreotide via 3‐4daily injections or continuous subcutaneous infusion

Question 1. 

Correct answer is B.

The risk of gestational diabetes mellitus in pregnant women who have acromegaly is only slightly increased.   In one study, only 6.8% of affected patients developed GDM whereas just less than 6% of non‐diseased individuals developed same.   

Caron et al. J Clin Endocrinol Metab 95:4680‐4687,2010.

Question 2. A 56 year old man with a 27‐year history of acromegaly and 3 mm residual tumor in the right cavernous sinus after surgery  was treated with a somatostatin analogue.  Three months after escalating to the maximum recommended dose his IGF‐1 measured 575 ng/mL. This result is 95% of the pre‐treatment level.   He complains of arthralgias, hyperhidrosis, and  headaches.   He does not wish to be treated with radiotherapy.  Which of the following is the most appropriate next step in his management?

A. Continue the SSA at the current dose

B. Continue the SSA and also treat with a GH receptor antagonist twice a week

C. Discontinue the SSA and treat with a GH receptor antagonist daily

D. Discontinue the SSA and treat with Bromocriptine 2.5 mg daily

E. Discontinue the SSA and try a different SSA

41 42

43 44

8/10/2021

12

Question 2. 

Correct answer is C. 

This patient clearly has not responded to treatment with an SSA.   Continuing treatment or transitioning to another SSA is not only fiscally irresponsible but also would not likely result in any clinical benefit.  Bromocriptine 2.5 mg daily would not likely have any significant degree of efficacy as most patients require 15‐30 mg daily in divided doses to achieve, at best, normalization in 15% of patients.   Discontinuing the SSA and treating with a GH receptor antagonist is the approach most likely to normalize his IGF‐1 and resolve his active symptoms of acromegaly.  

Colao et al. Eur J Endocrinol 154:467‐477,2006.

Question 3. Which of the following parameters is NOT associated with a greater likelihood of residual or reccurrent acromegaly?  

A. Degree of elevation of GH level

B. Skill and experience of the operating neurosurgeon

C. Tumor invasion of the cavernous sinus

D. Larger tumor size

E. Degree of elevation of the IGF‐1 level

Question 3. Correct answer is E. 

The likelihood of residual disease after surgery and recurrent disease after initially successful surgery is greater in patients with higher GH levels, invasion in the cavernous sinuses, and in patients with larger tumors.  The experience and skill of the operating neurosurgeons also has an effect on remission and recurrence rates.   The absolute value of the preoperative elevations in IGF‐1 is not a predictor of residual or recurrent disease nor is it directly proportional to tumor size of GH levels.  

Roelfsema et al.  Pituitary 15:71‐83, 2012.

45 46

47